專利名稱：一種依替米星的連續(xù)分離純化工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于半合成化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及一種硫酸依替米星的連續(xù)分離純化方法，該方法利用圓盤傳送式連續(xù)色譜或模擬移動(dòng)床連續(xù)色譜從依替米星水解液中他離純化依替米星的方法。分離純化后采用納濾膜技術(shù)，通過控制純化過程的溫度條件，從而減少依替米星的降解產(chǎn)物產(chǎn)生。屬于有機(jī)化合物連續(xù)色譜分離純化領(lǐng)域結(jié)合膜濃縮技術(shù)。
背景技術(shù)：
硫酸依替米星(Etimicin sulfate),結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.ー種硫酸依替米星的連續(xù)分離純化方法，其特征在于，分離純化步驟如下 a)將制備硫酸依替米星最后步驟得到的含有硫酸依替米星的反應(yīng)水解液通過連續(xù)色譜法進(jìn)行純化； b)再用膜分離濃縮法獲得高純度的硫酸依替米星。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其特征在于，其中步驟a)所述連續(xù)色譜法是指采用連續(xù)色譜用圓盤傳送式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)或者模擬移動(dòng)床式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)對(duì)硫酸依替米星水解液進(jìn)行分離純化，其中硫酸依替米星水解液中硫酸依替米星的質(zhì)量濃度為19TlO%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其特征在于其中步驟a)所述連續(xù)色譜法所用的色譜柱數(shù)量是2(T30根，采用的樹脂為丙烯酸系列、苯こ烯系列、醇酸系列、酚醛系列、陽離子樹脂或者大孔吸附樹脂，各區(qū)的色譜柱采用串聯(lián)或并聯(lián)方式連接；洗雜區(qū)用去離子水或氨水洗滌；解析區(qū)采用梯度洗脫或者定量濃度洗脫的方式洗脫，解析溶劑為0. n. 5M的氨水或25wt°r40wt%こ醇溶液；再生活化區(qū)采用的活化洗滌劑依次用0. 2^3. OM的氨水，水交替活化洗滌或用こ醇洗滌。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在30 80目，均勻度95%以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于其中所述樹脂選自JK006，732，DK110，D110，DK-I，HD-2, HZD-2 或 D101。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其特征在于其中步驟b)所述膜分離濃縮法，使用截留相對(duì)分子量為400以下的納濾膜，操作步驟如下 在操作壓カ為0. 12^0. 35Mpa，操作溫度為5 40° C的條件下，將硫酸依替米星濃縮到59^15% ;再用蒸汽加熱真空薄膜濃縮，其真空度0. 02、. 15Mpa，操作溫度為30 70° C，濃縮至硫酸依替米星的質(zhì)量濃度為159^35%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于濃縮后得到的濃縮液用冷凍干燥或噴霧干燥的方法得硫酸依替米星，其純度> 95%，水分< 5%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述納濾膜的材質(zhì)為醋酸纖維素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚こ烯醇，截留分子量為150100。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其特征在于采用以下方法 模擬移動(dòng)床式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)分離提純依替米星的エ藝 其中樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在3(T80目，均勻度95%以上； 模擬移動(dòng)床式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)分為吸附區(qū)、洗雜區(qū)、解析區(qū)、再生清洗區(qū)四個(gè)區(qū)； 1)吸附區(qū)3 8根柱；控制流速，依替米星水解液從2或8號(hào)柱進(jìn)入，I號(hào)柱出； 2)洗雜區(qū)3飛根柱；經(jīng)吸附后，樹脂罐轉(zhuǎn)到洗雜區(qū)，控制流速，同樣為逆向進(jìn)柱； 3)解析區(qū)7 12根柱；各柱子之間為串、并連接?？刂屏魉?，采用不同濃度的氨水こ醇解析，且全部采用正進(jìn)料； 4)再生清洗區(qū)4 7根柱；控制流速，正、逆向單獨(dú)進(jìn)料；洗脫劑回收利用； 其中步驟I)所述的模擬移動(dòng)床式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)一般包括恒流泵、帶夾套離子交換柱、控制閥、pH計(jì)、溫度計(jì)；所述的模擬移動(dòng)床式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)，需要將各個(gè)區(qū)的進(jìn)出ロ沿著料液流動(dòng)方向分別進(jìn)行周期性切換，收集洗脫液；所述的周期性切換是指，通過調(diào)節(jié)進(jìn)料液、洗雜劑、洗脫劑、再生劑的流量，使得各區(qū)的第一根柱子處理完全后，同時(shí)切換進(jìn)入下一區(qū)，成為下一區(qū)的最后ー根柱子，執(zhí)行下一區(qū)流程；所述的各區(qū)第一根柱子是指各區(qū)液體進(jìn)ロ處的柱子；所述的各區(qū)第一根柱子處理完全是指吸附區(qū)第一根柱子吸附飽和，洗雜區(qū)第一根柱子雜質(zhì)完全洗掉；解析區(qū)第一根柱子Pl完全被洗脫；再生區(qū)第一根柱子樹脂完全被再生，能滿足下ー輪吸附。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其特征在于采用以下方法 圓盤傳送式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)分離提純依替米星エ藝 樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在3(T80目，均勻度95%以上。
圓盤傳送式連續(xù)色譜分離系統(tǒng)分為吸附區(qū)、洗雜區(qū)、解析區(qū)、再生清洗區(qū)四個(gè)區(qū)； 1)吸附區(qū)該區(qū)共有31個(gè)單元，通過流速控制，原料首先進(jìn)入并聯(lián)的色譜柱組，再通過串聯(lián)的其余柱單元，I號(hào)ロ的流出液為廢液，進(jìn)三廢中心處理； 2)洗雜區(qū)(I個(gè)單元):經(jīng)過吸附后，各樹脂罐需要水洗，位于吸附區(qū)后；樹脂罐轉(zhuǎn)到吸附水洗區(qū)后，夾帶在樹指間的料液被水頂出，流出液與吸附區(qū)I號(hào)ロ的流出液混合一同進(jìn)入4(9)號(hào)単元對(duì)應(yīng)的樹脂罐；洗去夾在樹脂空隙處的料液并盡量帶走雜質(zhì)，防止料液夾帶進(jìn)行解析區(qū)，提高解析液的純度，并將其水液并入吸附區(qū)，再次吸附水洗液中的有效成分，通過取4 (9)號(hào)出口樣經(jīng)TLC檢測后以確定洗滌效果； .3)解析區(qū)(12 22個(gè)單元)在該解析區(qū)，用連續(xù)、梯度解析方式，解析區(qū)全部采取正進(jìn)料，分別收集各出ロ解析液，根據(jù)エ藝方法設(shè)計(jì)分為如下幾個(gè)部分 ①首先進(jìn)0.ro. 3N稀氨水I，解析液收集，主要含Cla堿； ②然后進(jìn)0.3^0. 6N稀氨水2，解析液收集主要為依替米星； ③最后進(jìn)0.6^0. 8N稀氨水3，解析液收集主要為1，3-N, N- ニこ基加洛糖胺，.1，3-N, N- ニこ基慶大霉素Cla堿；. 4)再生清洗區(qū)(41個(gè)單元):均單獨(dú)進(jìn)料，且為順、逆向進(jìn)料，每ー步再生后的沖洗水均運(yùn)用混合器來配制試劑從而達(dá)到再利用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫酸依替米星的連續(xù)分離純化方法，即利用連續(xù)離子色譜工藝實(shí)現(xiàn)硫酸依替米星的高效分離，將合成所得的硫酸依替米星的水解液，進(jìn)入連續(xù)色譜系統(tǒng)經(jīng)吸附、洗雜、洗脫硫酸依替米星、收集洗脫液及色譜柱再生，收集的洗脫液經(jīng)鈉濾濃縮、減壓真空濃縮，再經(jīng)成鹽脫色得硫酸依替米星，采用本法分離提純的依替米星收率高，純度高，成本低，環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/06GK102796149SQ201210258960
公開日2012年11月28日 申請日期2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月25日
發(fā)明者鄒濟(jì)高, 姜迎慶, 王云龍, 郭永忠, 劉鳳珍, 聶昌勝 申請人:無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司, 江西濟(jì)民可信金水寶制藥有限公司