專利名稱：一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法。
背景技術(shù)：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯是由美國Glead Scierices公司研發(fā)，可用于治療HIV感染的核昔酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，于2001年10月被FDA批準首次上市，商品名VireadJ!己在歐洲、澳大利亞和加拿大等國家和地區(qū)上市。富馬酸替諾福韋二吡呋酯己獲得中國上市，用于治療慢性乙肝，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟
2.如權(quán)利要求I所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 A、摩爾比為I:1 5的化合物I與氨基保護基試劑在堿作用下，0 100°C溫度下反應(yīng)I 24小時，生成化合物II，化合物I、氨基保護基試劑與堿的摩爾比為I :1 5 :1 5 ; B、化合物II與化合物III在溶劑中，堿存在下發(fā)生酯化反應(yīng)，生成化合物IV，化合物II、化合物III與堿的摩爾比為I :1 5 :1 5 ; C、化合物IV脫除氨基保護基生成化合物V。
3.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟A中，所述的氨基保護基試劑選自苯甲酰氯，乙酸酐，乙酰氯，芐氯或二碳酸二叔丁酯。
4.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟A中，所述的堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，二乙胺或吡啶。
5.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟B中，所述的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
6.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟B中，所述的堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，二乙胺或吡啶。
7.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟B中，所述的酯化反應(yīng)的溫度為20 100°C，反應(yīng)時間為I 24小時。
8.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟B中，所述的酯化反應(yīng)的溫度為50°C，反應(yīng)時間為12小時。
9.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟B中，所述的脫除氨基保護基方法為酸水解，堿水解或氫解。
10.如權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟A中，所述的化合物I與氨基保護基試劑的摩爾比為I :2，化合物I與堿的摩爾比為I :2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替諾福韋二吡呋酯的合成方法，包含下列步驟在溶劑中，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤與氨基保護基試劑在堿存在下，生成氨基保護的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤；在溶劑中，氨基保護的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤在堿存在下與氯甲基異丙基碳酸酯發(fā)生酯化反應(yīng)，得到氨基保護的替諾福韋二吡呋酯；在溶劑中，氨基保護的替諾福韋二吡呋酯用適當?shù)姆椒摮Ｗo基生成替諾福韋二吡呋酯。本發(fā)明原料易得，操作簡單，且避免了現(xiàn)有技術(shù)中會產(chǎn)生的兩個雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品純度，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/6561GK102757465SQ201210229399
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者劉威加, 戚太林, 朱義, 王一茜 申請人:四川百利藥業(yè)有限責任公司