專利名稱：5-{1-[1-甲基-5-(2氫-[1,2,3]三氮唑)-1氫-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基類化合物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-{1-[1-甲基-5-(2氫-[1，2，3]三氮唑)_1氫-吲唑]-乙基}_苯并噁唑-2-氨基類化合物的合成，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抗腫瘤藥物的發(fā)展起源于四十年代，以氮芥治療惡性淋巴瘤開始，經(jīng)六十多年的發(fā)展，抗腫瘤藥物治療已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，成為抗腫瘤治療中非常重要的一環(huán)。通過聯(lián)合化療和綜合化療，可治愈病人或能夠明顯地延長病人的生命。由于對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展，為抗腫瘤藥物的研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)。5-{I-[I-甲基-5-(2氫-[1，2，3]三氮唑)_1氫-吲唑]-乙基}_苯并噁唑-2-氨基類化 合物做為抗乳腺癌類藥物的重要母環(huán)在近期的抗癌新藥研發(fā)上正在逐步引起市場的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本專利發(fā)明了 5-{1-[1_甲基-5-(2氫-[1，2，3]三氮唑)-I氫-吲唑]-乙基}_苯并噁唑-2-氨基類化合物的合成工藝即以已經(jīng)批量生產(chǎn)的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯為原料經(jīng)與硅炔取代，關(guān)成三氮唑，保護(hù)，活化酯基，格式化引入羰基，再格式化引入R(R=甲基，乙基，異丙基，苯基等)，消除羥基，脫保護(hù)，硝化，還原，最后關(guān)環(huán)。所述的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯(化合物I)與三甲基硅炔偶聯(lián)后水解把苯環(huán)上的鹵素變成炔(化合物2)，催化劑包含但不限于二三苯基膦鈀，四三苯基膦鈀等。所述的化合物2與三甲基硅氰關(guān)環(huán)后水解成三氮唑(化合物3)，關(guān)環(huán)溫度不限于170攝氏度。所述的化合物3經(jīng)芐基保護(hù)(化合物4)水解(化合物5)?；?化合物6)后做成活性韋伯酰胺(化合物7)后與苯基格式試劑反應(yīng)成化合物8的工藝路線。所述的化合物8與格式試劑上烷烴的方法，包括但不限于甲基，乙基，異丙基，苯基等，反應(yīng)溶液包含但不限于四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)等。所述的化合物8用三氯化鋁和硼氫化鈉消除羥基的方法，二者比例包含但不限于I :1，溶劑包含但不限于四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，異丙醇，反應(yīng)溫度不限于25攝氏度到100攝氏度。所述的化合物12用乙酸和硝酸硝化成化合物13，反應(yīng)溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應(yīng)溶液不限于乙酸，硫酸，三氟乙酸，二氯甲烷等。所述的化合物14與溴化氰關(guān)環(huán)成化合物15，反應(yīng)溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應(yīng)溶液不限于四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，異丙醇等。上述以5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯(化合物I)為起始原料的化學(xué)反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.所述的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯(化合物I)與三甲基硅炔偶聯(lián)后水解把苯環(huán)上的鹵素變成炔(化合物2)，催化劑包含但不限于二三苯基膦鈀，四三苯基膦鈀等。
2.所述的化合物2與三甲基硅氰關(guān)環(huán)后水解成三氮唑(化合物3)，關(guān)環(huán)溫度不限于170攝氏度。
3.所述的化合物3經(jīng)芐基保護(hù)(化合物4)水解(化合物5)?；?化合物6)后做成活性韋伯酰胺(化合物7)后與苯基格式試劑反應(yīng)成化合物8的工藝路線。
4.所述的化合物8與格式試劑上烷烴的方法，包括但不限于甲基，乙基，異丙基，苯基等，反應(yīng)溶液包含但不限于四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)等。
5.所述的化合物8用三氯化鋁和硼氫化鈉消除羥基的方法，二者比例包含但不限于I:1，溶劑包含但不限于四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，異丙醇，反應(yīng)溫度不限于25攝氏度到100攝氏度。
6.所述的化合物12用乙酸和硝酸硝化成化合物13，反應(yīng)溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應(yīng)溶液不限于乙酸，硫酸，三氟乙酸，二氯甲烷等。
7.所述的化合物14與溴化氰關(guān)環(huán)成化合物15，反應(yīng)溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應(yīng)溶液不限于四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，異丙醇等。
全文摘要
本發(fā)明公開了5-{1-[1-甲基-5-(2氫-[1,2,3]三氮唑)-1氫-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基類化合物的合成工藝，即以已經(jīng)批量生產(chǎn)的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯為原料經(jīng)與硅炔取代，關(guān)成三氮唑，保護(hù)，活化酯基，格式化引入羰基，再格式化引入R(R=甲基，乙基，異丙基，苯基等)，消除羥基，脫保護(hù)，硝化，還原，最后關(guān)環(huán)等一系列反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物的方法。
文檔編號C07D413/14GK102675301SQ20121016249
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 張福治 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司