專利名稱：脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的制作方法
脂肪酸酰胺水解酶抑制劑交叉參考相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2010年2月3日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/301，181的美國臨時(shí)申請(qǐng)以及2010年11月11日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/412，734的美國臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時(shí)申請(qǐng)均以引用方式全部并入本文。
背景技術(shù)：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)(也稱為油酰胺水解酶和花生四烯酸こ醇胺酰胺水解酶)是ー種整合膜蛋白，其負(fù)責(zé)幾種重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)神經(jīng)的脂肪酸酰胺(FAA)(包含花生四烯酸こ醇胺、油酰こ醇胺和十六酰胺こ醇)的水解并密切參與其調(diào)節(jié)。因?yàn)檫@些FAA與大麻素和辣椒素受體相互作用，它們通常被稱為“內(nèi)源性大麻素”或者“內(nèi)源性辣椒素”。在這方面最初的興趣集中在開發(fā)FAAH抑制劑，以提高FAA的作用以及減輕疼痛。進(jìn)ー步的研究發(fā)現(xiàn)FAAH抑制劑通過使FAA與獨(dú)特的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)受體相互作用，可以用來治療各種疾 病，包括但不僅限于炎癥、代謝紊亂(例如，與肥胖有關(guān)的疾病和消耗性疾病(如惡病質(zhì)和厭食癥))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如，與神經(jīng)毒性和/或神經(jīng)外傷相關(guān)的紊亂、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、脊髄損傷、運(yùn)動(dòng)障礙(例如基底神經(jīng)節(jié)疾病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥、癲癇)、精神障礙(例如焦慮、抑郁癥、學(xué)習(xí)障礙和精神分裂癥)、睡眠障礙(例如失眠癥)、惡心和/或嘔吐以及藥物成癮)、心臟疾病(如高血壓、循環(huán)性休克、心肌再灌注損傷和動(dòng)脈粥樣硬化)以及青光眼(Pacher 等人，“The Endocannabinoid System as an Emerging Targetof Pharmacotherapy” Pharmacological Reviews (2006) 58:389-462; Pillarisetti 等人，“Pain and Beyond:Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors inCardiovascular and Metabolic Diseases，，Drug Discovery Today(2009)597:1-14)。發(fā)明概述化合物I是ー種強(qiáng)效FAAH抑制劑，因此可用于治療FAAH介導(dǎo)的疾病。此外，本文還提供晶體化合物I ;其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物和/或其酐；制造化合物I、包括化合物I和/或其酐的藥物組合物的改進(jìn)方法；以及將上述物質(zhì)用于治療FAAH介導(dǎo)的疾病的方法。本文對(duì)這類實(shí)施方式以及其他實(shí)施方式進(jìn)行了描述。
權(quán)利要求
1.一種固體形式，其包括式I的晶體化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體形式,其中該固體形式基本上不含式頂P-1、式頂P-2、式IMP-3或者式MP-4的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含無定形化合物I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2和3任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含式IMP-I的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有小于約O.05%a/a的式IMP-I的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含式MP-2的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有小于約O.05%a/a的式IMP-2的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含式MP-3的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有小于約O.05%a/a的式IMP-3的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含式MP-4的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有小于約O.05%a/a的式IMP-4的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中式I的晶體化合物是晶體形態(tài)為形態(tài)A的化合物I。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含其他晶體形態(tài)的化合物I。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有X射線粉末衍射圖，該X射線粉末衍射圖具有位于1、2、3、4、5、6個(gè)或者所有如下近似峰位的峰9.68 + 0. 10，17. 26±O. 10,21. 60 + 0. 10,24. 68 + 0. 10,25. 48±O. 10,27. 73±O. 10 和29. 08±0· 10 度 2 Θ。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有包括大約17.26,21. 60和27. 73度2 Θ處的峰的X射線粉末衍射圖。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的固體形式，其中該固體形式具有進(jìn)一步包括大約24.68和25.48度2 Θ處的峰的X射線粉末衍射圖。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的固體形式，其中該固體形式具有進(jìn)一步包括大約9.68和29.08度2 Θ處的峰的X射線粉末衍射圖。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有與圖I、

圖19A、圖22或者圖23中所示的X射線粉末衍射圖基本上類似的XRPD圖。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)所述的固體形式，其具有與如下的近似晶胞參數(shù)一致的晶胞參數(shù)ο = 5.45 A;Z, = 5.16 = 36,12 A; α =90。； β =90 ° ； y =90 ° ；F- 1016.5 人'和 Z=4。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)所述的固體形式，其具有通過差示掃描量熱法測(cè)定的選自128±5° C和約244±2° C的一種或多種轉(zhuǎn)變溫度。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項(xiàng)所述的固體形式，其具有與圖2中所示的差示掃描量熱法溫譜圖基本上類似的差示掃描量熱法溫譜圖。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含化合物I的一種或多種酐。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的固體形式，其中該一種或多種酐是化合物2
24.一種固體形式，其包括式2的晶體化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含式MP-I、式MP-2、式MP-3或者式MP-4的化合物
26.根據(jù)權(quán)利要求24和25任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含無定形化合物2。
27.根據(jù)權(quán)利要求24-26任意一項(xiàng)所述的固體形式，其是晶體形態(tài)為形態(tài)I的化合物.2，其中該固體形式基本上不含其他晶體形態(tài)的化合物2。
28.根據(jù)權(quán)利要求24-27任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式基本上不含化合物I或者化合物I的其他酐。
29.根據(jù)權(quán)利要求24-28任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有包括大約.6.32、12. 69和26. 77度2 Θ處的峰的X射線粉末衍射圖。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的固體形式，其中該固體形式具有進(jìn)一步包括大約6.32、.12. 69和26. 77度2 Θ處的峰的X射線粉末衍射圖。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-28任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有的X射線粉末衍射圖具有至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少.12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30個(gè)或者全部的如下近似 XRPD 圖峰6. 3,9. 6,11. 2,11. 5,12. 7,13. 1,14. 7,15. 2,16. 9,17. 3,17. 4,17. 7,18. O、.18.6,19. 0,19. 4,20. 4,20. 8,21. 6,22. 5,22. 7,23. 0,23. 4,24. 5,24. 7,25. 1,25. 5,26. 8、.27.7,28. 3,29. O 度 2 Θ。
32.根據(jù)權(quán)利要求24-31任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有與圖8、圖28或者圖29中所示的X射線粉末衍射圖基本上類似的XRPD圖。
33.根據(jù)權(quán)利要求24-32任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有與圖18中所示的差示掃描量熱法溫譜圖基本上類似的差示掃描量熱法溫譜圖。
34.根據(jù)權(quán)利要求24-33任意一項(xiàng)所述的固體形式，其中該固體形式具有通過差示掃描量熱法測(cè)定的選自約112±5° C和約241±2° C的一種或多種轉(zhuǎn)變溫度。
35.包括權(quán)利要求1-34的任何固體形式和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
36.制備化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物，或者酐的方法 HOvd^OH
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括使步驟(b)的化合物I結(jié)晶，以提供晶體化合物I。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中該結(jié)晶步驟包括使化合物I從包含水、極性非極性溶劑或者其混合物的極性溶液中結(jié)晶。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中該結(jié)晶步驟包括使化合物I從水和丙酮的混合物中結(jié)晶。
40.根據(jù)權(quán)利要求37-39任意一項(xiàng)所述的方法，其中該晶體化合物I用非極性溶液進(jìn)一步清洗。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中該非極性溶液包括己烷、庚烷或者其混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求36-41任意一項(xiàng)所述的方法，其中E-I是E-Ib
43.根據(jù)權(quán)利要求36-42任意一項(xiàng)所述的方法，其中E-2是E_2a
44.根據(jù)權(quán)利要求36-43任意一項(xiàng)所述的方法，其中E-3是E_3a
45.根據(jù)權(quán)利要求36-44任意一項(xiàng)所述的方法，其中該偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中該鈀催化劑選自Pd(PPh3) 4、Pd (OAc)2,Pd2 (dba) 3、Pd (dppf) 2C12 和 PdCl2 (PPh3) 2。
47.根據(jù)權(quán)利要求36-46任意一項(xiàng)所述的方法，其中該偶聯(lián)步驟包括堿。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中該堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫銫、醋酸鉀、醋酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鎂。
49.根據(jù)權(quán)利要求36-48任意一項(xiàng)所述的方法，其中該硼化試劑是硼酸酯。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中該硼酸酯選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三烯丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三戊酯、硼酸三己酯、硼酸三苯甲酯、硼酸三芐酯、硼酸三苯酯、硼酸三亞甲酯、三乙醇胺硼酸酯、三甲代烯丙基硼酸酯、2-甲氧基_4，4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戍硼燒、2-甲氧基-4，4, 6-二甲基-1，3, 2-二氧雜硼環(huán)己燒、2-異丙氧基-4，4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戍硼燒、2-異丙氧基-4，4, 6-二甲基-1，3，2- 二氧雜硼環(huán)己烷、2-(2- 二甲基氨基乙氧基)-4-甲基-1，3，2- 二氧雜硼環(huán)己燒、2- 丁氧基-4，4，6- 二甲基L-1, 3，2- 二氧雜硼環(huán)己燒、二(2，2, 2- 二氟乙基)硼酸酯、二(I-異丙基-2-甲基丙基)硼酸酯和2，2’ - (2-甲基-2，4-戊烷二基二氧代)二(4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧雜硼環(huán)己烷)。
51.根據(jù)權(quán)利要求36-50任意一項(xiàng)所述的方法，其中該金屬試劑是烷基鋰試劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中該烷基鋰試劑是正丁基鋰或者己基鋰。
53.根據(jù)權(quán)利要求36-52任意一項(xiàng)所述的方法，其中該方法步驟(b)進(jìn)一步包括使化合物I脫水以提供化合物I的酐，然后使化合物I的所述酐水解以提供化合物I或者其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物的步驟。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中化合物I的酐是化合物2
55.一種治療FAAH介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向有需要的對(duì)象施用治療有效量的如權(quán)利要求I所述的固體形式。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病選自疼痛性疾病、炎癥性疾病、免疫紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、代謝紊亂、心臟疾病和青光眼。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病是選自如下的疼痛性疾病神經(jīng)性疼痛、中樞疼痛、去除傳入神經(jīng)痛、慢性疼痛、術(shù)后疼痛、術(shù)前疼痛、傷害感受性疼痛、急性疼痛、非炎癥性疼痛、炎癥性疼痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、傷口疼痛、燒傷痛、與醫(yī)療程序相關(guān)的疼痛、瘙癢引起的疼痛、膀胱疼痛綜合征、與月經(jīng)前焦慮障礙相關(guān)的疼痛、與經(jīng)前期綜合征相關(guān)的疼痛、與慢性疲勞綜合征相關(guān)的疼痛、與未足月產(chǎn)相關(guān)的疼痛、與藥物成癮禁斷癥狀相關(guān)的疼痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎性疼痛、腰骶痛、肌肉骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌痛、下背疼痛、頸部痛、牙痛性牙齒/頜面部疼痛和內(nèi)臟痛。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病是炎癥性疾病或者免疫紊舌L。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中該炎癥性疾病或者免疫紊亂是胃腸道功能障礙。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中該炎癥性疾病或者免疫紊亂是皮膚病。
61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病是選自如下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂神經(jīng)毒性和/或神經(jīng)外傷、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、癲癇、精神障礙、睡眠疾病、運(yùn)動(dòng)障礙、惡心和/或嘔吐、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥和藥物成癮。
62.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病是選自如下的代謝紊亂消耗性疾病或者與肥胖有關(guān)的疾病或者其并發(fā)癥。
63.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病是選自如下的心臟疾病高血壓、循環(huán)性休克、心肌再灌注損傷和動(dòng)脈粥樣硬化。
64.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中該FAAH介導(dǎo)的疾病是青光眼。
全文摘要
本發(fā)明提供脂肪酸酰胺水解酶抑制劑、其固體形式、其組合物以及其制造和使用的方法。
文檔編號(hào)C07F5/02GK102834401SQ201180017689
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者B·C·奧斯塔德, 路易斯·格勒涅爾, 邁克爾·J·格羅根, 劉濤, 秦·卡姆·羅, 西奧多·A·馬丁諾特, 游林乾 申請(qǐng)人:無限藥品股份有限公司