專(zhuān)利名稱(chēng)：制備恩替卡韋及其中間物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及恩替卡韋(entecavir)及其中間物的合成。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Baraclude )是環(huán)戊基鳥(niǎo)苷核苷類(lèi)似物，或稱(chēng)為新的碳環(huán)2 '-脫氧鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，其已顯示對(duì)抗B型肝炎病毒(HBV)的有效及選擇性活性。恩替卡韋由Bristol-Myers Squibb (BMS)開(kāi)發(fā)且其在2005年3月由美國(guó)食品及藥物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)核準(zhǔn)。恩替卡韋的化學(xué)名稱(chēng)為2-胺基-1,9-二氫-9- [ (1S，3R, 4S) -4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮且以單水合物形式使用，其分子式為C12H17N5O4，對(duì)應(yīng)于295. 29g/mol的分子量。恩替卡韋為白色至灰白色粉末，微溶于水(2. 4mg/mL)，且在25 °C ±0. 5 °C下于水中的飽和溶液pH值為7. 9。W02004052310A2(BMS專(zhuān)利申請(qǐng)案)公開(kāi)了制備恩替卡韋的方法(參見(jiàn)BMS流程15及16，其在W02004052310A2的第41頁(yè)及第44頁(yè)公開(kāi)且顯示于下文中，在下文中稱(chēng)為“BMS方法”)。W02004052310A2亦公開(kāi)通過(guò)使用科里(Corey)內(nèi)酯作為起始物質(zhì)制備具有硅烷 基保護(hù)基的中間物。BMS流程15 :BMS恩替卡韋合成途徑
權(quán)利要求
1.一種制備下式恩替卡韋的方法，
2.如權(quán)利要求I的方法，其中所述式M5化合物為具有下式之一的化合物
3.如權(quán)利要求I的方法，其中所述式M5化合物為具有下式的化合物
4.如權(quán)利要求I的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包含使所述式(Μ5)化合物與式(A)化合物反應(yīng)
5.如權(quán)利要求4的方法，其中所述式(M5)化合物與所述式㈧化合物制備所述式(M6)化合物的反應(yīng)可為在選自由以下組成的群的試劑偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)及其組合，三取代膦及有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的光延反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中所述式(M6)化合物是從由所述式(M5)化合物與所述式(A)化合物反應(yīng)形成的混合物中通過(guò)結(jié)晶分離。
7.如權(quán)利要求4的方法，其中式(A)化合物
8.如權(quán)利要求7的方法，其中R1為鹵素。
9.如權(quán)利要求I的方法，其中該式(M5)化合物是通過(guò)包含以下的方法制備 還原式(Ml)化合物
10.如權(quán)利要求9的方法，其進(jìn)一步包含從由轉(zhuǎn)化步驟(b)產(chǎn)生的混合物中通過(guò)結(jié)晶分離所述式(M5)化合物的步驟。
11.如權(quán)利要求9的方法，其中轉(zhuǎn)化所述式(M2)化合物產(chǎn)生所述式(M5)化合物的步驟包含 氧化所述式(M2)化合物，獲得式(IMl)化合物
12.如權(quán)利要求9的方法，其中所述轉(zhuǎn)化所述式(M2)化合物產(chǎn)生所述式(M5)化合物的步驟包含 使所述式(M2)化合物脫水以提供式(M3)化合物；
13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述使式(M4)化合物脫水成所述式(M5)化合物的步驟包含 轉(zhuǎn)化所述式(M4)化合物以產(chǎn)生經(jīng)保護(hù)的式(M5a)化合物
14.如權(quán)利要求I的方法，其中所述式(Ml)化合物是通過(guò)將下式(+)-科里二醇
15.如權(quán)利要求14的方法，其進(jìn)一步包含從由將(+)_科里二醇轉(zhuǎn)化成所述式(Ml)化合物的反應(yīng)產(chǎn)生的混合物中通過(guò)結(jié)晶分離所述式(Ml)化合物的步驟。
16.—種制備下式化合物的方法， ，其包含氧化式(2)化合物
17.如權(quán)利要求16的方法，將所述式(ΙΜ2)中間物轉(zhuǎn)化成所述式(5)化合物的步驟包含水解所述式(ΙΜ2)中間物。
18.如權(quán)利要求16的方法，其中所述氧化步驟及所述將所述式(ΙΜ2)中間物轉(zhuǎn)化成所述式(5)化合物的步驟以一鍋方式進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求16的方法，其中所述式(5)化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成抗病毒藥物。
20.如權(quán)利要求19的方法，其中所述抗病毒藥物為恩替卡韋。
21.如權(quán)利要求16的方法，其中所述氧化步驟是在選自由以下組成的群的氧化劑存在下進(jìn)行Pb (OAc) 4/CuCl2、PhI (OAc)2 (二乙酸碘苯)/CuCl2、Pb (OAc)4/CuBr2, PhI(OAc)2/CuBr2, Pb (OAc) 4/CuI2、PhI (OAc) 2/CuI2、Pb (OAc) 4/CuS04、PhI (OAc) 2/CuS04、I2/AIBN、PbI (OAc)2/I2/AIBN、Mn (OAc) 3、硝酸鈰銨(CAN)、Fe (OAc) 3、PhI (OAc)2、戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane ;DMP)、2_ 二氧碘基苯甲酸(IBX)及其組合。
22.一種式(Ml)化合物，
23.一種化合物，其具有下式之一
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種制備恩替卡韋的方法，其包含將式(M5)化合物轉(zhuǎn)化成恩替卡韋，其中該式(M5)上的兩個(gè)PG一起形成任選取代的6元或7元環(huán)狀環(huán)。
文檔編號(hào)C07C35/06GK102741254SQ201180006575
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月16日
發(fā)明者胡聰成, 黃宏聰 申請(qǐng)人:臺(tái)灣神隆股份有限公司