專利名稱：一種2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩是一種無色液體，它是雷洛昔芬的一條側(cè)鏈的原料， 雷洛昔芬是一種對骨骼和部分對膽固醇代謝(降低總膽固醇和LDL-膽固醇)的激動劑?，F(xiàn)有2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工藝主要采用將2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷直接滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸鉀中進(jìn)行室溫反應(yīng)，處理后，得到(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后在三氟化硼-乙醚與二氯甲烷溶液體系中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，處理后，得到4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后在純乙醚中用n-BuLi和液溴反應(yīng)，得到 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩成品。然而，上述工藝存在的不足之處是1，直接將2-溴-1，
1-二乙氧基乙烷滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸鉀中進(jìn)行室溫反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行的不夠徹底，有較多3-甲氧苯硫酚未反應(yīng)完全；2，原工藝中用三氟化硼-乙醚與二氯甲烷溶液體系做為環(huán)化體系，對反應(yīng)條件苛刻，甚至不反應(yīng)，使合成工藝中斷。鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，以克服其存在的不足。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明主要對原工藝中的2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的關(guān)鍵中間體4-甲氧基苯并[b]噻吩的環(huán)化體系進(jìn)行了改進(jìn)，降低了反應(yīng)條件的苛刻性，同時優(yōu)化了工藝的第一步，從而提高了 4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率，降低成本。本發(fā)明所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用優(yōu)化的第一步反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到(2，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，將0，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的環(huán)化劑中關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)1. 5小時，之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量1，2_二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥濃縮，與1，2_ 二氯乙烷蒸干后的產(chǎn)物合并，層析硅膠柱純化，之后，將所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氫呋喃溶液中， 干冰丙酮降溫至-70°C，滴加n-BuLi，滴加完后，_70°C攪拌30分鐘，然后，滴加液溴，-70°C 反應(yīng)2小時后，升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化， 得無色液體產(chǎn)物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于所述優(yōu)化的第一步反應(yīng)是指
2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中，所述環(huán)化劑是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述優(yōu)化的第一步反應(yīng)是2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中，其一定溫度為35°C，若干小時為3小時。
上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述環(huán)化劑是指1， 2-二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，以體積質(zhì)量比計為1，2-二氯乙烷多聚磷酸=0. 04。上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得 取20g 3-甲氧苯硫酚，40. 4g碳酸鉀和400mL丙酮后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌3個小時，然后， 緩慢滴加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，滴加完后，升溫至35°C，反應(yīng)過夜。然后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到23g純品(2，2-二乙氧基乙基) (3-甲氧基苯基)噻吩。然后，將23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到， 回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2_ 二氯乙烷混合溶液中進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)1. 5小時， 之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量1，2_二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥，與1， 2-二氯乙烷蒸干后的產(chǎn)物合并濃縮，層析硅膠柱純化，得1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，將1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL四氫呋喃溶液中，干冰丙酮降溫至-70°C后， 滴加6mL2. 4M的n-BuLi，滴加完后，_70°C攪拌30分鐘，然后，滴加1. 9g液溴，-70V反應(yīng)2 小時后，升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得1. 9g 無色液體產(chǎn)物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。上述以3-甲氧苯硫酚，2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，液溴等為原料合成2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下(1)3-甲氧苯硫酚，2-溴-1，1-二乙氧基乙烷和碳酸鉀35°C在丙酮中反應(yīng)，其反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用優(yōu)化的第一步反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后， 向反應(yīng)液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到(2，2- 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，將(2，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的環(huán)化劑中關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)1. 5小時，之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量 1，2_ 二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥濃縮，與1，2_ 二氯乙烷濃縮后的產(chǎn)物合并，層析硅膠柱純化，然后，將所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氫呋喃溶液中，干冰丙酮降溫至-70 0C，滴加n-BuLi，滴加完后，-70 °C攪拌30分鐘，然后，滴加液溴，-70 °C反應(yīng)2小時后， 升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得無色液體產(chǎn)物 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于所述優(yōu)化的第一步反應(yīng)是指2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中， 所述環(huán)化劑是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。
2.如權(quán)利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述優(yōu)化的第一步反應(yīng)是2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中，其一定溫度為5 56°C，若干小時為1 8小時。
3.如權(quán)利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述環(huán)化劑是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，但所述溶劑不僅限于1，2_ 二氯乙烷，二氯乙烷，氯仿，1，4_ 二氧六環(huán)等均可適用。以體積質(zhì)量比計為1，2_ 二氯乙烷多聚磷酸= 0. 04 0. 1。
4.如權(quán)利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得取20g 3-甲氧苯硫酚，40. 4g碳酸鉀和 400mL丙酮后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌3個小時，然后，緩慢滴加2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，滴加完后，升溫至35°C，反應(yīng)過夜，然后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到2 純品(2，2_二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，將23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2_ 二氯乙烷混合溶液中進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)1. 5小時，之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量1， 2-二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥濃縮，與1，2_ 二氯乙烷蒸干后的產(chǎn)物合并，層析硅膠柱純化，得1. 8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，將1. 8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL 四氫呋喃溶液中，干冰丙酮降溫至_70°C后，滴加6mL2. 4M的n_BuLi，滴加完后，-70°C攪拌 30分鐘，然后，滴加1. 9g液溴，-70°C反應(yīng)2小時后，升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得1.9g無色液體產(chǎn)物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，在原有工藝基礎(chǔ)上用多聚磷酸與二氯甲烷成環(huán)體系代替原工藝中的成環(huán)體系，以合成中間體4-甲氧基苯并[b]噻吩，原工藝成環(huán)條件苛刻，極易失??；另對工藝的第一步進(jìn)行優(yōu)化，使3-甲氧苯硫酚反應(yīng)率提高。本發(fā)明主要對2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的關(guān)鍵中間體4-甲氧基苯并[b]噻吩的成環(huán)體系進(jìn)行了改進(jìn)，降低了反應(yīng)條件的苛刻性，同時優(yōu)化工藝的第一步，從而提高4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率。
文檔編號C07D333/62GK102408406SQ20111044014
公開日2012年4月11日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 毛羽 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司