專利名稱：制備6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中間體。
背景技術(shù)：
已知6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物具有優(yōu)良的胰島素抗性改善活性、 降血糖活性、抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)活性、醛糖還原酶抑制活性、5-脂氧合酶抑制活性、脂質(zhì)過(guò)氧化物生成抑制活性、PPAR激活活性、抗骨質(zhì)疏松活性、白三烯拮抗活性、脂肪形成促進(jìn)作用、癌細(xì)胞增殖抑制活性、鈣拮抗活性等。已知這些6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物是這樣合成的將其中N-甲基氨基被保護(hù)的4-取代的-N2-甲基苯-1，2-二胺與相應(yīng)的羧酸衍生物縮合，然后脫保護(hù)和進(jìn)行分子內(nèi)脫水(例如參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1和2)。其中N-甲基氨基被保護(hù)的4-取代的-N2-甲基苯-1，2- 二胺可以由例如N- (5_取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺合成。作為制備N- (5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺的方法，制備方法是在或不在堿存在下用親核試劑取代N-(5-鹵代-2-硝基苯基)-N-甲基胺的鹵素原子，該方法是已知的 (非專利文獻(xiàn)1)。作為在上述制備方法中用作原料的N-(5-鹵代-2-硝基苯基)-N-甲基胺的制備方法，例如制備N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺的方法，已知是用甲基胺取代 2，4_ 二氯硝基苯的2-位上的氯原子(專利文獻(xiàn)幻。因?yàn)檫@些N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺是用作制備具有高藥理活性的6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物的原料，已經(jīng)希望開發(fā)出用于制備這樣的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺的，與常規(guī)方法相比在工業(yè)上更加實(shí)用，并且另外還適于大規(guī)模合成的方法。此外，作為從通過(guò)上述反應(yīng)制得的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺來(lái)制備6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物的方法，由其中甲基氨基被保護(hù)的N-(5-取代的-2-氨基苯基)-N-甲基胺(其是通過(guò)將其中甲基氨基已經(jīng)被提前保護(hù)的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺還原而制得的)進(jìn)行制備的方法是已知的(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)2)， 但是希望開發(fā)出通過(guò)更簡(jiǎn)短的過(guò)程來(lái)制備6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物的更有效率方法。[專利文獻(xiàn) 1]日本專利公開(Kokai)Number Hei 9-295970[專利文獻(xiàn)2]日本專利公開(Kokai)Number Hei 11-193276[專利文獻(xiàn)3]歐洲專利申請(qǐng)No.385850[非專禾U 文獻(xiàn) 1] Journal of Medicinal Chemistry (USA) Vol. 39，p.3971-3979(1996)

發(fā)明內(nèi)容
[本發(fā)明解決的主題]本發(fā)明的發(fā)明者們已經(jīng)辛勤地研究了用于制備6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪 唑衍生物(I)以及在6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物⑴的制備中作為新的關(guān)鍵 中間體的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(IIa)及其衍生物的多種不同方法，并且 發(fā)現(xiàn)了用于以高產(chǎn)率制備高純度N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(IIa)的方法，以 及通過(guò)“ー罐式”反應(yīng)經(jīng)由N- (5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺制備N- (5-取代的-2-硝基苯 基)-N-甲基胺(II)的方法，其中N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺是通過(guò)將2，4-ニ氯硝 基苯與甲基胺在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)而制得的，和通過(guò)簡(jiǎn)短步驟用于由N-(5-取代的-2-硝 基苯基)-N-甲基胺(II)制備所需6-取代的-1-甲基-I-H-苯并咪唑衍生物(I)的高效 方法，由此本發(fā)明者們完成了本發(fā)明。[解決本發(fā)明主題的方法]本發(fā)明提供了(1)具有下面所示通式(IIa)的化合物，
權(quán)利要求
1.具有下面所示通式(III)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任選被1-3個(gè)選自取代基α、C1-C6烷基和鹵代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或鹵素原子)，且X代表氧原子。
3.用于制備具有以下通式(I)的化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于將具有以下通式(III)的化合物的硝基還原，然后進(jìn)行分子內(nèi)脫水縮合，
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任選被1-3個(gè)選自取代基α W1-C6烷基和商代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、 C1-C6烷基氨基或鹵素原子)，且X代表氧原子。
5.用于制備具有下列通式(III)的化合物的方法，其特征在于，將具有以下通式(II) 的化合物與4-[(2，4_ 二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸縮合
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制備化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任選被1-3個(gè)選自取代基α W1-C6烷基和商代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、 C1-C6烷基氨基或鹵素原子)，且X代表氧原子。
7.N- [5- (3，5- 二甲基-4-硝基苯氧基)-2-硝基苯基]_2_ {4- [(2,4- 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺。
8.4-{3-[({4-[(2，4_ 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙?；?(甲基) 氨基]-4-硝基苯氧基} -2，6- 二甲基苯基氨基甲酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了是已知藥物活性組分的6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的新的制備中間體(IIa)和(III)。本發(fā)明還公開了適于合成作為制備中間體的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)的方法。本發(fā)明還公開了通過(guò)簡(jiǎn)短步驟用于由制備中間體(II)制備6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的高效方法。本發(fā)明涉及制備下式所示化合物(I)和所述化合物(I)的制備中間體的方法(在式中，R2代表可任選被取代基例如C1-C6烷基等取代的苯基，且X代表氧原子、硫原子或氮原子)。
文檔編號(hào)C07D417/12GK102391203SQ20111030981
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月28日
發(fā)明者岡崎令, 宮本大志, 梶野久喜, 池內(nèi)豐 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社