專利名稱：二聚體smac模擬物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及針對(duì)細(xì)胞凋亡的二聚體和二聚體樣小分子促進(jìn)劑。這些化合物模擬了被稱為Smac的蛋白的作用，由此能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)。因此這些化合物可用于治療期望啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的病癥，如病態(tài)細(xì)胞或組織。本發(fā)明還部分涉及使用此類化合物的方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡在所有多細(xì)胞生物體的發(fā)育和體內(nèi)平衡方面起著核心作用。細(xì)胞凋亡的異常抑制是癌癥和自身免疫性疾病的標(biāo)志，而細(xì)胞死亡的過度激活會(huì)涉及神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病。促凋亡的化療藥物提供了一種克服抗藥性的臨床問題的新方法；參見例如 Makin 等，Cell Tissue Res. (2000 年 7 月)301 (I) : 143-152 (“Apoptosis and cancerchemotherapy，，)。細(xì)胞凋亡的機(jī)理在物種間保持不變，并伴隨稱作半胱天冬酶(caspase)的蛋白酶的一系列順序激活而進(jìn)行。一旦被激活，這些半胱天冬酶負(fù)責(zé)最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的大范圍的細(xì)胞靶標(biāo)的蛋白水解裂解。IAP (凋亡抑制蛋白)是一族通過抑制半胱天冬酶來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白。病毒和細(xì)胞IAP含有I 3個(gè)N端桿狀病毒IAP重復(fù)(BIR)基序和一個(gè)C端RING指結(jié)構(gòu)域。人IAP的實(shí)例包括X連鎖IAP (XIAP)、cIAP2 (也稱作HIAPl或BIRC3)和 cIAPl (也稱作 HIAP2 或 BIRC2)。稱作Smac ( “第二線粒體來源的半胱天冬酶激活劑”)的線粒體蛋白已經(jīng)顯示連接于并抑制許多種IAP，由此促進(jìn)了半胱天冬酶的激活，并被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。參見 Du 等，Cell (2000) 102:33-43 ;Verhagen 等，Cell (2000) 102:43-53 ;和 Vucic等，Biochem. J. (2005)385(1) : 11-20。N端Smac來源肽和模擬物已經(jīng)顯示出可類似地抑制IAP，和促進(jìn)半胱天冬酶激活。IAP是TNFR(腫瘤壞死因子受體)的組分，因此IAP抑制劑可以使TNFR由發(fā)出NfkB介導(dǎo)的促炎性信號(hào)轉(zhuǎn)向發(fā)出抗炎性細(xì)胞凋亡信號(hào)。有缺陷的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)會(huì)阻礙許多當(dāng)前的治療方案，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。這可能由于IAP的過度表達(dá)而發(fā)生，其抑制了會(huì)以其他方式啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的半胱天冬酶。另一方面，由于起抑制IAP活性作用的Smac肽產(chǎn)生不足，可能發(fā)生失調(diào)。因此，Smac的缺乏可使IAP導(dǎo)致細(xì)胞凋亡在其應(yīng)該發(fā)生時(shí)而不發(fā)生。Smac模擬物，如本發(fā)明的化合物，可以代替Smac的作用，并由此促進(jìn)所期望的細(xì)胞凋亡。Debatin等在WO 03/086470中描述了作為用于針對(duì)癌癥和自身免疫性疾病的治療劑的Smac肽；據(jù)報(bào)道，它們通過使細(xì)胞對(duì)于TRAIL誘導(dǎo)的或抗癌藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感化而發(fā)揮作用(TRAIL代表TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體)。還參見Li等，Science (2004年9月3日)305:1471-14744。Debatin提供了 Smac在與TRAIL組合施用時(shí)在動(dòng)物中誘導(dǎo)某些腫瘤(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型)的根除的體內(nèi)證據(jù)。據(jù)Debatin所述，源于信號(hào)通道的失調(diào)的惡性癌癥表型通常不會(huì)進(jìn)行若非如此則會(huì)進(jìn)行的細(xì)胞凋亡，這導(dǎo)致迅速且異常的組織生長(zhǎng)。Bockbrader等公開了 Smac模擬化合物在與TRAIL或依托泊苷聯(lián)用時(shí)或者在以較高水平表達(dá)TRAIL的細(xì)胞中使用時(shí)對(duì)于乳腺癌細(xì)胞株的功效。Oncogene (2005) 24:7381-7388。類似地，據(jù)Debatin所述，細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的缺陷在包括播散性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵作用。因此，模擬Smac的作用的化合物可以治療此類病癥的一些影響。二聚體化合物已在美國(guó)專利第7，309, 792號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng)US 2008/0119532、US 2008/0051389和US 2009/0104151中披露。該些化合物具有通過廣泛記載的連接基團(tuán)連接的兩個(gè)結(jié)合域。二聚體Smac抑制劑也已在美國(guó)專利第7，547，724號(hào)、第7，579，320號(hào)、第 7，589，118 號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng) US 2007/0093429,US 2007/0219140 和 US 2009/0192140中披露。另一美國(guó)專利申請(qǐng)US 2006/0025347描述了具有與促進(jìn)細(xì)胞凋亡相關(guān)的活性的小分子化合物。然而，盡管后一篇參考文獻(xiàn)提到可以使用二聚體化合物，但是其所披露的化合物都不具有二聚體結(jié)構(gòu)。幾個(gè)近期的專利申請(qǐng)，例如US 2006/0025347,US 2005/0197403,W02006/069063,US 2006/0014700、WO 2005/094818和WO 2005/097791，在此通過援引將其各自整體并入
本說明書中，它們公開了單體IAP抑制劑，但并未描述二聚體結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供擁有兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的結(jié)合域的式(I)所示的二聚體和二聚體樣化合物。這些結(jié)合域通過連接基團(tuán)連接，雖然這兩個(gè)域相似，但不必相同。在某些實(shí)施方式中，各結(jié)合域相同，因而分子相對(duì)于其連接基團(tuán)對(duì)稱。在另一些實(shí)施方式中，兩個(gè)結(jié)合域是不同的。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式并且包括其任何立體異構(gòu)形式
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式并且包括其任何立體異構(gòu)形式，所述化合物具有式(II)所示的結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，(a)m和m’各自為O或I;03)儼和1^’各自為H ; (c) R2和R2’各自為H ; (d) Z和Z’各自為由式-CH(R3) NR42表示的I-氨基烷基；R3和R4各自獨(dú)立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基；(e) J和J’各自為-C(O)-;和/或(f) J和J’各自為-ch2-。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式并且包括其任何立體異構(gòu)形式，所述化合物具有式(III)所示的結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，Z為由式-CH(R3)NR42表示的I-氨基烷基，R3和R4各自獨(dú)立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基，和/或J為-C(O)-或-CH2-，和/或m為O或I。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式并且包括其任何立體異構(gòu)形式，所述化合物具有式(IV)所示的結(jié)構(gòu)
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，或其任何立體異構(gòu)形式，其中，J為C(O)-或-CH2-, m為0，Rla為C1-C4烷基，R3和R4各自獨(dú)立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基，和/或K為
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式并且包括其任何立體異構(gòu)形式，所述化合物具有式(V)所示的結(jié)構(gòu)芳基或C5-C20芳烷基，或其中一種的雜形式，它們均可以可選地具有取代基；或者為適合于烷基的任何其他取代基； 并且，位于同一或相鄰原子上的兩個(gè)Y基團(tuán)可以環(huán)化而形成可選地具有取代基的3-7元環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳香族的，并且所述環(huán)可以包含選自O(shè)、S和N的一個(gè)雜原子作為環(huán)組成部分； Rla 為 H，或 C1-C8 烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C5-C12 芳基、C5-C20芳烷基，或其中一種的雜形式，它們各自可以可選地具有取代基； J 為-C (O) -、-CH2-或-CHR"-，其中 R” 為 C1-C4 烷基； K 選自由—NR，-(CRx2)p-NR, -、-NR，-(CRx2)p-O-, -O-(CRx2)p-NR, -、-O- (CRx2)p_0-> -NR，- (CRx2) p_S-、-S- (CRx2) P_NR，、O- (CRx2) P_S-、-S- (CRx2) p-0-和-S- (CRx2) p-S-組成的組， 其中各R’獨(dú)立地為H或CV4烷基； 各Rx獨(dú)立地為H，或可選地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8雜烷基、C2-C8雜烯基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20雜芳烷基、C3-C8環(huán)烷基或C3-C8雜環(huán)基；或者 兩個(gè)Rx取代基結(jié)合在一起而形成可選地具有取代基的飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)型環(huán)；并且 各P獨(dú)立地為2 4 ; m為O 4 ; R3為H，或可選地具有取代基的C1-C8烷基，C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基或C2-C8雜炔基； 各R4為H，或可選地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基或C2-C8雜炔基；并且 L表示C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C5-C21環(huán)烷基亞烷基、C5-C12亞芳基、C5-C21亞芳烷基、C5-C21亞芳烯基、C5-C21亞芳炔基、C1-C14雜亞烷基、C1-C14雜亞烯基、C1-C14雜亞炔基、C3-C8雜環(huán)基、C5-C21雜環(huán)基亞烷基、C5-C12雜亞芳基、C5-C21雜亞芳烷基、C5-C21雜亞芳烯基或C5-C21雜亞芳炔基連接基團(tuán)，它們各自可以可選地具有取代基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，或其任何立體異構(gòu)形式，其中，J為C(O)-或-CH2-, m為0，Rla為C1-C4烷基，R3和R4各自獨(dú)立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基，和/或K為
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，L選自由以下基團(tuán)組成的組
11.一種式(X)所示的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式并且包括其任何立體異構(gòu)形式
12.一種化合物，所述化合物選自由如表I 5中所示的化合物I 213組成的組，包括其游離堿形式，或者其任何藥用可接受的鹽；并包括其任何立體異構(gòu)形式。
13.—種化合物，所述化合物選自由表11 14中所示的化合物組成的組，包括其游離堿形式，或者其任何藥用可接受的鹽；并包括其任何立體異構(gòu)形式。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和至少一種藥用可接受的賦形劑，可選地還包含至少一種其他治療劑，所述其他治療劑可選地選自由TRAIL、依托泊苷、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF- α和TNF- β組成的組。
15.—種減少細(xì)胞增殖或誘發(fā)細(xì)胞死亡的方法,所述方法包含將細(xì)胞與有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物接觸，由此減少細(xì)胞增殖或誘發(fā)細(xì)胞死亡，并且可選地使用選自由TRAIL、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、依托泊苷、TNF-α和TNF-β組成的組中的其他治療劑接觸處理。
全文摘要
本發(fā)明提供Smac肽的小分子模擬物，其為具有通過連接基團(tuán)連接的兩個(gè)結(jié)合域的二聚體或二聚體樣化合物。這些化合物可用于促進(jìn)細(xì)胞凋亡。本發(fā)明包括包含此類化合物的藥物組合物，及使用它們來治療包括癌癥和自身免疫性疾病等病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102958928SQ201080058719
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者孫海洲, 徐小明, 周明, 蘇珊·哈蘭, 古納·詹姆斯·漢森 申請(qǐng)人:焦陽特制藥股份有限公司