專利名稱：(2R,3R,11bR)-二氫丁苯那嗪及相關(guān)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2R，3R，IlbR)- 二氫丁苯那嗪及相關(guān)化合物的制備方法，所述化合物是囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAT2)的抑制劑。
背景技術(shù)：
丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ)(化學名為 3_異丁基 _9，10-二甲氧基-I，3，4，6， 7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉_2_酮)(圖1)作為運動機能亢進性運動障礙的治療藥物已在英國、加拿大、澳洲運用多年，并在2008年通過FDA認證成為美國首個用于治療亨廷頓舞蹈癥的藥物。其主要作用機制是通過與囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2 (VMAD)可逆性結(jié)合， 抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)被攝取入突觸前神經(jīng)元的囊泡中，使這些單胺類殘留在細胞漿中而被單胺氧化酶迅速降解(Pettibone 等，Eur. J. Pharmacol. 1984，102 :425-30)。TBZ 含有兩個手性中心3位和lib位。市場上銷售的TBZ是兩個對映異構(gòu)體(3R，IlbR)-TBZ和(3S， IlbS)-TBZ的外消旋體混合物(圖2)，也是熱力學最穩(wěn)定的異構(gòu)體。TBZ在體內(nèi)迅速而廣泛的被肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為2位羰基還原產(chǎn)物二氫丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine, DHTBZ)，其化學名為 3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4， 6,7, lib-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇。DHTBZ同樣具有較高的VMAT2親和活性， 且血藥濃度高于母藥TBZ，因而也被認為是TBZ的主要活性形式。其化學成分包括(2R, 3R， IlbR)-DHTBZ(圖 3 式 I)、(2S，3S，IlbS)-DHTBZ(圖 3 式 II)、(2S，3R，IlbR)-DHTBZ(圖 3 式 III)和(2R，3S，IlbQ-DHTBZ(圖 3 式 IV)。在這四個代謝物中，(2R，3R，IlbR)-DHTBZ 具有最強的 VMAT2 親和力(Ki = 0. 97 士 0. 48nM)，是 QS，3S，IlbS) -DHTBZ (Ki = 2. 2 士 0. 3 μ Μ) 的 2000 多倍(Eur. J. Pharmacol. 1995，278 :249-252)。因此，(2R，3R，lib -DHTBZ 被公認為是TBZ最重要的活性代謝產(chǎn)物，并可能是TBZ在體內(nèi)產(chǎn)生藥效的主要活性物質(zhì)。以 (2R，3R，IlbR)-DHTBZ為活性藥的前藥NBI-98854已經(jīng)進入I期臨床實驗(中國專利申請 200780039579. 0)。中國專利申請200780039579. 0描述了(2R，3R，IlbR) -DHTBZ的制備方法，即以硼氫化鈉為還原劑，在零度下對(3R，IlbR)-TBZ進行還原反應，得到(2R，3R，IlbR)-DHTBZ和 (2S，3R，IlbR) -DHTBZ的4 1的混合物，再通過柱層析分離得到(2R，3R，IlbR) -DHTBZ純品。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這個柱層析純化過程極為繁瑣，且分離收率非常低，因而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，由于在粗產(chǎn)品中OS，3R，IlbR)-DHTBZ的含量較高(約為20% )，因此很難通過重結(jié)晶的方式去除該異構(gòu)體而得到OR，3R，IlbR)-DHTBZ的純品。鑒于(2R，3R，IlbR)-DHTBZ及其衍生物具有非常好的藥用前景，且現(xiàn)有的(2R，3R， IlbR)-DHTBZ制備方法難于滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要，本領(lǐng)域亟需開發(fā)(2R，3R，IlbR)-DHTBZ 及其相關(guān)化合物的適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供QR，3R，IlbR)-二氫丁苯那嗪(QR，3R，IlbR)-DHTBZ)及相關(guān)化合物的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及OR，3R，IlbR)-DHTBZ(式 I)>(2S,3S,1 IbS) -DHTBZ (式 II)和(士)- α -DHTBZ 的制備方法。其中，QR，3R, 1 IbR) -DHTBZ 的化學名是(2R，3R，IlbR) -3-異丁基_9，10- 二甲氧基-1,3,4,6,7, lib-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇；QS，3S，1 IbS)-DHTBZ 的化學名是(2S，3S，IlbS)-3-異丁基-9， 10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇；(士)-α-DHTBZ 是(2R,3R, IlbR) -DHTBZ ^P (2S，3S，IlbS)-DHTBZ 的外消旋體混合物。本發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，當采用硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑對(3R， IlbR)-TBZ進行還原時，反應具有高度的立體選擇性，主要產(chǎn)物為QR，3R，llbR)-DHTBZ，其與次要產(chǎn)物(2S，3R，IlbR)-DHTBZ的比例可達到19 1甚至更高，這一比值要遠遠高于采用硼氫化鈉作為還原劑所得到的比值G 1)。正是由于該反應的高度立體選擇性，使得OR，3R，llbR)-DHTBZ粗產(chǎn)品的純度很高，因而很容易通過重結(jié)晶的方式得到(2R，3R， llbR)-DHTBZ純品，從而避免了極為繁瑣的多次柱層析純化，并大大提高了產(chǎn)品收率。當反應底物是(3S，llbS)-TBZ時，通過上述還原反應可以很方便地得到高純度的(2S，3S， llbS)-DHTBZ。當反應底物是(士)_TBZ時，通過上述還原反應可以很方便地得到高純度的 (士)-a -DHTBZ。在上述反應中，所采用的還原劑可以是硼烷或各種硼烷絡(luò)合物，包括硼烷、乙硼烷、硼烷-四氫呋喃、硼烷二甲硫醚、嗎啉硼烷、二甲胺硼烷、硼烷二乙胺、吡啶硼烷、硼烷-N，N- 二乙基苯胺、硼烷-N，N- 二甲基苯胺、硼烷-三乙胺、硼烷-三甲胺和硼烷氨絡(luò)合物。在上述反應中，反應溫度范圍可以是_60°C至30°C，優(yōu)選的反應溫度范圍是_30°C 至0°c。所采用的反應溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、異丙醚、正己烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六環(huán)或上述溶劑的混合物。上述還原方法對9-位具有不同取代基的TBZ衍生物同樣可以進行高度立體選擇性的還原。總之，本發(fā)明所提供的制備OR，3R，IlbR)-二氫丁苯那嗪及相關(guān)化合物的方法大大地提高了還原反應的立體選擇性和化學收率，從而避免了非常繁瑣的柱層析純化過程， 可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1所示的是丁苯那嗪(TBZ)的化學結(jié)構(gòu)。圖2所示的是丁苯那嗪的兩個對映異構(gòu)體(3R，IlbR)-TBZ和(3S，IlbS)-TBZ的化學結(jié)構(gòu)。圖 3 所示的是(2R，3R，IlbR)-DHTBZ (式 I)、(2S，3S，IlbS)-DHTBZ (式 II)、(2S，3R， IlbR)-DHTBZ (式 III)和(2R，3S，IlbS)-DHTBZ (式 IV)的化學結(jié)構(gòu)。圖4所示的是QR，3R，IlbR)-DHTBZ的手性HPLC譜圖。圖5所示的是(2S，3S，1 IbS)-DHTBZ的手性HPLC譜圖。圖6所示的是(士)- α -DHTBZ的手性HPLC譜圖。
具體實施方式
下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。用干分析樣品光學鈍度的豐件HPLC分析方法手性柱ChiralpakIC 4. 6X250mm ；柱溫35°C ；流動相100% 甲醇 /0. 二乙胺；流速:0. 5ml/min ；檢測波長=UV 220nm.實施例1(2R, 3R, 1 IbR) - 二氫丁苯那嗪(QR，3R, 1 IbR) -DHTBZ)將(3R，IlbR)-TBZ(1.0g，3. 2mmol)溶于 Ilml 四氫呋喃中，待溶液冷卻至 _20°C 后，將2M硼烷-二甲硫醚-四氫呋喃(3. 2ml,6. 4mmol)滴加到反應液中。反應液在_20°C 下繼續(xù)攪拌反應池后，加入Ilml氨水，然后將該混合溶液升溫至35°C，攪拌過夜。加入飽和食鹽水，并用乙醚萃取。乙醚萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到1.07g白色固體。粗產(chǎn)品經(jīng)丙酮-水重結(jié)晶兩次，即可得到純品(2R，3R， IlbR) - 二氫丁苯那嗪(0.64g 白色固體，收率 64%)，[α ]D21 =+58. 93° (c 0. Θ,ΜθΟΗ)。1!! 匪R(300MHz，CDCl3) δ 6. 68 (s, 1H)，6. 58 (s, 1H)，3. 84 (s,6H)，3. 39 (ddd, 1H，J = 4. 6，10. 6， 10. 6Hz)，3· 15-2. 97(m，4H)，2· 66-2. 55 (m，2H)，2. 45 (ddd, 1H, J = 3. 6,11. 0,11. OHz)， 1. 98 (t, 1H, J = 11.3Hz)，1. 78-1. 43 (m，5H)，1. 14-1. 01 (m，1H)，0. 94 (d，3H，J = 6. 5Hz)， 0.92(d，3H，J = 6. 5Hz) ； 13C NMR(75MHz，CDCl3) : δ 147. 6，147. 3，129. 4，126. 5，111. 6， 108. 1,74. 6,60. 9,60. 1,56. 0,55. 9,51. 9,41. 7,40. 6,39. 7,29. 2,25. 4,24. 1,21. 8 ； ESI-MS m/z :320. 3 [M+H]+，HRMS-EIS (m/z) :320. 2240 [M+H]+ (Calcd for C19H30NO3 320. 2226) 實施例2(2S，3S，IlbS)-二氫丁苯那嗪((2S,3S, IlbS) -DHTBZ)按照實施例1所述的實驗步驟，用硼烷-二甲硫醚還原(3S，IlbS)-TBZ得到QS， 3S，llbS)_ 二氫丁苯那嗪(白色固體，收率 63% )，[α ]D22 =-56. 1 ° (c 0· 23，MeOH)。 IH NMR (300MHz, CDCl3) δ 6. 67 (s, 1H)，6· 58 (s，1Η)，3· 87(s，6H)，3· 43-3. 34 (m, 1H)， 3. 14-2. 96(m，4H)，2· 65-2. 54(m，2H)，2· 53 (ddd, 1Η, J = 11. 1,11. 1,3. 6Hz)，2· 01-1. 94 (m, 1Η)，1. 77-1. 64(m，2H)，1. 62-1. 36 (m, 2H)，1. 10-0. 99 (m, 1H)，0. 95-0. 70(m，6H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 147. 50，147. 23，129. 36，126. 42, 111. 49，107. 96,74. 63,60. 88， 60. 08，55. 94，55. 84，51. 89,41. 65,40. 58，39. 70，29. 18，25. 35，24. 12,21. 76 ； ESI-MS m/z 320. 2[M+H]+, HRMS-EIS(m/z) :320.2242[M+H] + (Calcd forC19H30N03 320.2226)。實施例3(士)-α-二氫丁苯那嗪((士)-α-DHTBZ)按照實施例1所述的實驗步驟，用硼烷-二甲硫醚還原丁苯那嗪(TBZ)得到 (士)-α - 二氫丁苯那嗪(白色固體),1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6. 68 (s, 1H)，6· 58 (s, 1H)， 3. 84(s，6H)，3. 39(m，1H)，3. 16-2. 97 (m，4H)，2. 67-2. 41 (m，3H)，1. 99 (t，J = 11. 3Hz, 1H), 1.75-1.44(m，5H)，l. 10-1. 01 (m，lH)，0.93 (t，J = 6.5Hz，6H) ； ESI-MS m/z 320. 3 [M+H] 342. 3[M+Na]+.實施例4QR，3R，IlbR)-二氫丁苯那嗪按照實施例1所述的實驗步驟，所不同的是用硼烷-四氫呋喃代替硼烷-二甲硫醚對(3R，IlbR)-TBZ進行還原反應，得到(2R，3R，IlbR)-二氫丁苯那嗪(白色固體)。實施例53-異丁基-9-芐氧基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉-2-醇按照實施例1所述的實驗步驟，用硼烷-二甲硫醚還原3-異丁基-9-芐氧基-10-甲氧基-l，3，4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉_2_酮得到3-異丁基-9-芐氧基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉_2_醇(白色固體)。
權(quán)利要求
1. 一種合成式A所示化合物及其對映異構(gòu)體或外消旋體的方法，其特征是以硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑，對式B所示化合物及其對映異構(gòu)體或外消旋體進行高度立體選擇性還原，其中，R代表H、1-6個碳的烷基或芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑，對光學活性丁苯那嗪對映異構(gòu)體或丁苯那嗪外消旋體進行立體選擇性還原，得到光學活性 3-異丁基-9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉-2-醇或相應的外消旋體化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑，對 (3R，IlbR)- 丁苯那嗪進行立體選擇性還原，得到(2R，3R，IlbR)-3-異丁基-9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，1讓-六氫-2!1-吡啶并[2，l_a]異喹啉 _2_ 醇，即( ，3R，IlbR) - 二氫丁苯那嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑，對 (3S，IlbS)- 丁苯那嗪進行立體選擇性還原，得到(2S，3S，llbS)-3-異丁基-9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，1讓-六氫-2!1-吡啶并[2，l_a]異喹啉 _2_ 醇，即(2S，3S，IlbS) - 二氫丁苯那嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑，對丁苯那嗪外消旋體進行立體選擇性還原，得到由OR，3R，llbR)_ 二氫丁苯那嗪和(2S，3S， IlbS)- 二氫丁苯那嗪所構(gòu)成的外消旋體混合物，即(士)_α - 二氫丁苯那嗪。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所采用的還原劑可以是硼烷或各種硼烷絡(luò)合物，包括硼烷、乙硼烷、硼烷-四氫呋喃、硼烷二甲硫醚、嗎啉硼烷、二甲胺硼烷、硼烷二乙胺、吡啶硼烷、硼烷-N，N- 二乙基苯胺、硼烷-N，N- 二甲基苯胺、硼烷-三乙胺、硼烷-三甲胺和硼烷氨絡(luò)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是還原反應的溫度范圍是_60°C至30°C，優(yōu)選的反應溫度范圍是_30°C至0°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2R，3R，11bR)-二氫丁苯那嗪(式I)、(2S，3S，11bS)-二氫丁苯那嗪(式II)和(±)-α-二氫丁苯那嗪的制備方法。以硼烷或各種硼烷絡(luò)合物作為還原劑，在低溫下對(3R，11bR)-丁苯那嗪進行立體選擇性還原，得到(2R，3R，11bR)-二氫丁苯那嗪。采用同樣方法分別對(3S，11bS)-丁苯那嗪和丁苯那嗪外消旋體進行還原，分別制得(2S，3S，11bS)-二氫丁苯那嗪和(±)-α-二氫丁苯那嗪。該方法大大地提高了還原反應的立體選擇性和化學收率，從而避免了非常繁瑣的柱層析純化過程，可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07B53/00GK102285984SQ20101055848
公開日2011年12月21日 申請日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月25日
發(fā)明者祁小偉, 袁方, 魏雪瑩, 龔彥春 申請人:江蘇威凱爾醫(yī)藥科技有限公司