專利名稱：制備5,5-二苯基-2-硫代海因的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬雜環(huán)化合物制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種以苯偶酰和硫脲為起始原料， 在堿性條件下，合成5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法。
背景技術(shù)：
2-硫代海因衍生物具有廣泛的生物活性，如抗癌、抗病原體、抗細(xì)菌、抗真菌、抗驚 厥、抗痙攣、抗誘變和誘導(dǎo)淋巴增生等作用。而且，對于治療HSV、HIV和白血病也有很好的 療效，在有機(jī)合成中占據(jù)重要的地位。其中，較為常見的5，5_ 二苯基-2-硫代海因(英文 名5，5-DIPHENYL-2-THI0HYDANT0IN)是一種白色晶體，分子式為 C15H12N2OS,熔點(diǎn) 234°C，分 子量為268. 33，結(jié)構(gòu)式為 在5，5- 二苯基-2-硫代海因合成工藝的設(shè)計中，普遍采用乙醇作溶劑，在具體技 術(shù)方案中，乙醇的用量較大，一般平均每投料1摩爾苯偶酰需3 6L乙醇，而且重結(jié)晶后， 產(chǎn)率較低。上述工藝原料成本高，溶劑量大，難以滿足環(huán)保要求，不適于工業(yè)上規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和， 產(chǎn)率高，成本低，適于工業(yè)上規(guī)?；a(chǎn)制備5，5-二苯基-2-硫代海因的方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種制備5，5_ 二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步驟依次進(jìn)行(1)將苯偶酰、硫脲、堿及溶劑加入到反應(yīng)釜中；(2)在常壓條件下回流反應(yīng)；(3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、稀釋、酸化、分離、重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述步驟(1)中，堿為氫氧化物和碳酸鹽中的一種或 其混合物。作為另一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述步驟(1)中，溶劑為水、二甲基亞砜、丙酮、四氫 呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇中的一種或兩種以上的混合物。進(jìn)一步地，本發(fā)明所述步驟(1)中，苯偶酰與硫脲的摩爾比為1 1 10，優(yōu)選為 1 1 2 ；所述步驟(1)中，苯偶酰與堿的摩爾比為1 0.1 5，優(yōu)選為1 0.5 1.5; 所述步驟(1)中，溶劑的用量按每投料1摩爾苯偶酰加溶劑0. 5L 5L計算，優(yōu)選為0. 5L 2L0
更進(jìn)一步地，本發(fā)明所述步驟(2)中，常壓條件下回流反應(yīng)時間為0. 5h 5h。另外，本發(fā)明所述步驟(3)中，稀釋步驟采用的溶劑為水。其次，本發(fā)明所述步驟(3)中，酸化步驟采用質(zhì)量濃度為 35%的鹽酸或質(zhì)量 濃度為 35%的硫酸。
再次，本發(fā)明酸化后溶液的pH值控制在3 7范圍內(nèi)。本發(fā)明所述步驟(3)中，分離過程采用水或質(zhì)量濃度為 10%的碳酸鈉水溶 液或質(zhì)量濃度為 10%碳酸氫鈉水溶液洗滌濾餅至中性。本發(fā)明所述步驟(3)中，重結(jié)晶步驟采用的溶劑為水、乙醇、甲醇及乙酸中的一種 或兩種以上的混合物。本發(fā)明與以往技術(shù)相比具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)(1)擴(kuò)大了溶劑范圍，甚至采用純水作溶劑，仍可得到85%的純產(chǎn)品收率，在大幅 度降低成本的同時，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率，目標(biāo)產(chǎn)物的純度>99%。(2)降低了原料的摩爾比，提高了產(chǎn)品產(chǎn)率，降低了生產(chǎn)成本，工藝綠色環(huán)保，更適 于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)的要求。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅局限于下 列內(nèi)容的表述。本發(fā)明是以苯偶酰和硫脲為起始原料，加入堿和適宜的溶劑，在常壓條件下回流 反應(yīng)1 5h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、稀釋、酸化、分離、重結(jié)晶，制得目標(biāo)產(chǎn)物5，5-二 苯基-2-硫代海因。實(shí)施例1 在250mL帶有冷凝管的錐形瓶中加入50mL水，再將苯偶酰(50mmol)，硫脲 (SOmmol)和氫氧化鈉(60mmol) —起加入，回流反應(yīng)2h，停止加熱，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液溫度 為50 60°C時補(bǔ)加50mL水。然后緩慢滴加質(zhì)量濃度為10%的鹽酸，至溶液PH值為6 7。冷卻至室溫，抽濾、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品13.4g，收率為 100%。乙醇重結(jié)晶得到白色純品11.4g，收率為85%，熔點(diǎn)為234-237°C。經(jīng)液相色譜測 定，純度為99. 5%。產(chǎn)品經(jīng)IR/H NMR, 13C NMR，質(zhì)譜進(jìn)行表征。分析結(jié)果如下IR(KBr 壓片法)3260，3161，1748，1725，1598，1584，1531，1496，1447，1382， 1168，730，694,53401^。1H NMR (DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ H 12. 15 (s，1H，NH)，11. 32 (s，1H，NH)，7. 44—7. 31 (m， 10H)ppm013C NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ c :181. 2，175. 1，138. 3，128. 7，128. 3，126. 5，72. 8ppm。MS (ESI) :m/z 269 (M+H)+。實(shí)施例2:在250mL帶有冷凝管的錐形瓶中加入30mL水和20mL甲醇，再將苯偶酰(50mmol)， 硫脲(80mmol)和氫氧化鉀(60mmol) —起加入，回流反應(yīng)0. 8h，停止加熱，繼續(xù)攪拌至反應(yīng) 液溫度為50 60°C時補(bǔ)加65mL水。然后緩慢滴加質(zhì)量濃度為10%的硫酸，至溶液PH值 為4 5。冷卻至室溫，抽濾、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品13. 4g，收率為100%。乙醇重結(jié)晶得到白色純品10. lg，收率為75%，熔點(diǎn)為232-236°C。經(jīng)液相 色譜測定，純度為99.4%。產(chǎn)品經(jīng)IR/H NMR, 13C NMR，質(zhì)譜進(jìn)行表征，表征結(jié)果與實(shí)施例1一致。實(shí)施例3
在250mL帶有冷凝管的錐形瓶中加入35mL水和15mL 二甲基亞楓，再將苯偶酰 (50mmol)，硫脲(IOOmmol)，無水碳酸鉀(15mmol)和氫氧化鈉(30mmol) —起加入，回流反應(yīng) 3h，停止加熱，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液溫度為50 60°C時補(bǔ)加70mL水。然后緩慢滴加質(zhì)量濃度 為15%的鹽酸，至溶液PH值為5 6。冷卻至室溫，抽濾、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯 基-2-硫代海因粗品10. 6g，收率為79%。乙醇重結(jié)晶得到白色純品9. lg，收率為68%，熔 點(diǎn)為233-237°C。經(jīng)液相色譜測定，純度為99. 3%。產(chǎn)品經(jīng)IR/H NMR, 13C NMR，質(zhì)譜進(jìn)行表 征，表征結(jié)果與實(shí)施例1 一致。實(shí)施例4 在250mL帶有冷凝管的錐形瓶中加入25mLL水和25mL丙酮，再將苯偶酰 (50mmol)，硫脲(lOOmmol)和無水碳酸鉀(30mmol) —起加入，回流反應(yīng)3h，停止加熱，繼續(xù) 攪拌至反應(yīng)液溫度為50 60°C時補(bǔ)加SOmL水。然后緩慢滴加質(zhì)量濃度為5%的硫酸，至 溶液PH值為3 4。冷卻至室溫，抽濾、水洗、干燥，得到白色5，5- 二苯基-2-硫代海因粗 品9. lg，收率為68%。乙醇重結(jié)晶得到白色純品8. 3g，收率為62%，熔點(diǎn)為231-235°C。經(jīng) 液相色譜測定，純度為99.0%。產(chǎn)品經(jīng)IR/H NMRj13C NMR，質(zhì)譜進(jìn)行表征，表征結(jié)果與實(shí)施 例1 一致?？梢岳斫獾厥?，以上關(guān)于本發(fā)明的具體描述，僅用于說明本發(fā)明而并非受限于本 發(fā)明實(shí)施例所描述的技術(shù)方案，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，仍然可以對本發(fā)明進(jìn)行 修改或等同替換，已達(dá)到相同的技術(shù)效果；只要滿足使用需要，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之 內(nèi)。
權(quán)利要求
一種制備5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于，按如下步驟依次進(jìn)行(1)將苯偶酰、硫脲、堿及溶劑加入到反應(yīng)釜中；(2)在常壓條件下回流反應(yīng)；(3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、稀釋、酸化、分離、重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步驟 (1)中，堿為氫氧化物和碳酸鹽中的一種或其混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步驟(1)中，溶劑為水、二甲基亞砜、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇 中的一種或兩種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的制備5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步 驟(1)中，苯偶酰與硫脲的摩爾比為1 1 10 ；所述步驟(1)中，苯偶酰與堿的摩爾比為 1 0.1 5;所述步驟(1)中，溶劑的用量按每投料1摩爾苯偶酰加溶劑0.5L 5L計算。
5.如權(quán)利要求4所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步驟(2)中，常壓條件下回流反應(yīng)時間為0.5h 5h。
6.如權(quán)利要求5所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步驟(3)中，稀釋步驟采用的溶劑為水。
7.如權(quán)利要求6所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步驟 (3)中，酸化步驟采用質(zhì)量濃度為 35%的鹽酸或質(zhì)量濃度為 35%的硫酸。
8.如權(quán)利要求7所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于酸化后溶 液的PH值控制在3 7范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求8所述的制備5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步驟 (3)中，分離過程采用水或質(zhì)量濃度為 10%的碳酸鈉水溶液或質(zhì)量濃度為 10% 碳酸氫鈉水溶液洗滌濾餅至中性。
10.如權(quán)利要求1 9之任一所述的制備5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(3)中，重結(jié)晶步驟采用的溶劑為水、乙醇、甲醇及乙酸中的一種或兩種以上 的混合物。
全文摘要
本發(fā)明屬雜環(huán)化合物制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種以苯偶酰和硫脲為起始原料，在堿性條件下，合成5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其可按如下步驟依次進(jìn)行(1)將苯偶酰、硫脲、堿及溶劑加入到反應(yīng)釜中；(2)在常壓條件下回流反應(yīng)；(3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、稀釋、酸化、分離、重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述步驟(1)中，堿為氫氧化物和碳酸鹽中的一種或其混合物；所述步驟(1)中，溶劑為水、二甲基亞砜、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，成本低，適于工業(yè)上規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D233/86GK101863836SQ201010211558
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者宋志國, 王敏 申請人:渤海大學(xué)