專(zhuān)利名稱(chēng):取代的嘧啶-5-甲酰胺281的制作方法
取代的嘧啶-5-甲酰胺281本發(fā)明涉及化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物具有人ll-β-羥基類(lèi)固 醇脫氫酶1型酶(11 β HSD1)抑制活性,因此在包括代謝綜合征的疾病狀態(tài)的治療中具有價(jià) 值,可用于溫血?jiǎng)游?如人)的治療方法。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法,含有所述 化合物的藥物組合物以及所述化合物在制備抑制溫血?jiǎng)游?如人)的Ili^HSDl的藥物中 的用途。糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇,嚙齒動(dòng)物的皮質(zhì)酮)是反調(diào)節(jié)激素,即,它們對(duì)抗胰 島素的作用(Dallman MF, Strack AM,Akana SF 等人,1993 ;FrontNeuroendocrinol 14, 303-347)。它們調(diào)節(jié)涉及葡糖異生作用的肝臟酶的表達(dá),通過(guò)從脂肪組織釋放甘油(增 加的脂解)和從肌肉釋放氨基酸(降低的蛋白質(zhì)合成和增加的蛋白降解)而增加底物供 應(yīng)。糖皮質(zhì)激素在前脂肪細(xì)胞向能夠儲(chǔ)存甘油三酯的成熟脂肪細(xì)胞的分化中也是重要的 (Bujalska IJ 等人,1999 Endocrinology 140,3188-3196)。這可能在其中由“應(yīng)激”誘導(dǎo) 的糖皮質(zhì)激素與向心性肥胖(central obesity)有關(guān)的疾病狀態(tài)中是關(guān)鍵的,向心性肥胖 本身是2型糖尿病、高血壓和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素(Bjorntorp P &Rosmond R 2000 ; Int. J. Obesity 24,S80-S85)。現(xiàn)已充分確立,糖皮質(zhì)激素活性并不簡(jiǎn)單地受皮質(zhì)醇的分泌來(lái)控制,而且在組織 水平上還受活性皮質(zhì)醇和非活性可的松通過(guò)ll-β羥基類(lèi)固醇脫氫酶11 β HSDl (其活化 可的松)和11日把02(其活化皮質(zhì)醇)的細(xì)胞內(nèi)相互轉(zhuǎn)化來(lái)控制(Sande印TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12,446-453)。使用甘珀酸(抑制 11 β HSDl 和 11 β HSD2 二者的抗?jié)兯幬?的治療最初表明,該機(jī)制對(duì)于人可能重要(Walker BR等人, 1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80,3155-3159),甘珀酸治療導(dǎo)致增加的胰島素敏感性, 這表明IliiHSDl通過(guò)降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平而可以很好地調(diào)節(jié)胰島素的效果 (Walker BR 等人,1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80,3155-3159)。臨床上,庫(kù)欣綜合征與皮質(zhì)醇過(guò)量有關(guān),皮質(zhì)醇過(guò)量進(jìn)而與葡萄糖不耐受、向心性 肥胖(由該貯庫(kù)中的前脂肪細(xì)胞分化的刺激所引起)、血脂異常和高血壓有關(guān)。庫(kù)欣綜合征 與代謝綜合征顯示許多清楚的類(lèi)似點(diǎn)。即使代謝綜合征通常與過(guò)量的循環(huán)皮質(zhì)醇水平無(wú) 關(guān)(Jessop DS 等人,2001 ;J. Clin. Endocrinol. Metab. 86,4109-4114),但預(yù)期組織內(nèi)的異 常高的Ili^HSDl活性將具有相同的效果。肥胖的人中顯示,相比于瘦人對(duì)照,盡管具有類(lèi) 似或更低的血漿皮質(zhì)醇水平,但皮下脂肪中的11 β HSDl活性大大增強(qiáng)(Rask E等人,2001 ; J.Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。此外,與代謝綜合征有關(guān)的中心脂肪(central fat)比皮下脂肪表達(dá)高得多的水平的Il^HSDl活性(Bujalska IJ等人,1997 ;Lancet 349,1210-121 。因此,在糖皮質(zhì)激素、11 β HSDl和代謝綜合征之間似乎存在聯(lián)系。敲除IliiHSDl的小鼠顯示削弱的響應(yīng)禁食的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的糖異生酶的活 化和較低的響應(yīng)應(yīng)激或肥胖的血漿葡萄糖水平(Kotelevtsev Y等人,1997 ;Proc. Natl. Acad. Sci USA 94,14924-14929),這表明了抑制11 β HSDl在降低2型糖尿病的血漿葡萄糖 和肝臟葡萄糖排出量(output)中的效用。此外,這些小鼠表達(dá)抗-致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白譜 (anti-atherogenic lipoproteinprofile),具有低甘油三酯、增加的HDL膽固醇和增加的載脂蛋白AI水平(Morton NM等人,2001 J. Biol. Chem. 276,41四3_41300)。該表型歸因于 增加的脂肪分解代謝的酶和PPARa的肝臟表達(dá)。另外,這表明抑制Ili^HSDl在代謝綜合 征的血脂異常的治療中的效用。代謝綜合征與11 β HSDl之間的聯(lián)系的最令人信服的證明來(lái)自超表達(dá)11 β HSDl的 轉(zhuǎn)基因小鼠的最近研究(Masuzaki H等人,2001 ;Science 294,2166-2170)。在脂肪特異性 啟動(dòng)子的控制下表達(dá)時(shí),11 β HSDl轉(zhuǎn)基因小鼠具有高的脂肪皮質(zhì)酮水平、向心性肥胖、胰島 素抵抗型糖尿病、高脂血癥和飲食過(guò)度。最重要的是,這些小鼠脂肪中的增加的Ili^HSDl 活性水平類(lèi)似于在肥胖對(duì)象中見(jiàn)到的那些水平。肝臟11 β HSDl活性和血漿皮質(zhì)酮水平是 正常的,然而,肝門(mén)靜脈皮質(zhì)酮水平增加3倍,且認(rèn)為這是肝臟中代謝作用的原因??傊?,現(xiàn)已清楚,在小鼠中可簡(jiǎn)單地通過(guò)單獨(dú)在脂肪中超表達(dá)類(lèi)似于肥胖人的 11 β HSDl水平的11 β HSDl來(lái)模擬完全代謝綜合征。11 β HSDl組織分布廣泛,并與糖皮質(zhì)激素受體的分布重疊。因此,抑制11 β HSDl 可潛在地對(duì)抗糖皮質(zhì)激素在許多生理/病理作用中的效果。Ili^HSDl存在于人的骨骼肌 中,糖皮質(zhì)激素對(duì)抗胰島素對(duì)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的合成代謝作用和葡萄糖代謝的作用在文獻(xiàn)中有 充分描述(Whorwood CB 等人,2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86,2296-2308)。因此骨 骼肌必須是基于11 β HSDl的治療的重要靶標(biāo)。糖皮質(zhì)激素也降低胰島素分泌,這可加劇糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗的效果。 胰島表達(dá)ll^HSDl,甘珀酸可以抑制11-脫氫皮質(zhì)酮(dehydocorticosterone)對(duì)胰島素 釋放的效果(Davani B等人,2000 J. Biol. Chem. 275,34841-34844)。因此在糖尿病的治療 中,11 β HSDl抑制劑可以不僅在組織水平上對(duì)胰島素抵抗起作用,而且增加胰島素分泌本身。骨骼發(fā)育和骨功能也受糖皮質(zhì)激素作用調(diào)節(jié)。11 β HSDl存在于人骨破骨細(xì)胞和成 骨細(xì)胞中,用甘珀酸治療健康志愿者顯示了骨再吸收標(biāo)記物的減少,且骨形成標(biāo)記物沒(méi)有 變化(Cooper MS等人,2000 ;Bone 27,375-381)。抑制骨中的11 β HSDl活性可用作骨質(zhì)疏 松癥治療中的保護(hù)機(jī)制。糖皮質(zhì)激素還可能涉及眼的疾病,如青光眼。已經(jīng)表明,11 β HSDl影響人的眼 內(nèi)壓,且可預(yù)期抑制Ili^HSDl來(lái)減輕與青光眼有關(guān)的增高的眼內(nèi)壓(Rauz S等人,2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42,2037-2042)。在嚙齒動(dòng)物和人的11 β HSDl與代謝綜合征之間似乎均有令人信服的聯(lián)系。證據(jù) 表明,特異性抑制2型肥胖糖尿病患者的11 β HSDl的藥物將通過(guò)降低肝臟糖異生作用而降 低血糖,減輕向心性肥胖,改善致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白表型,降低血壓和減小胰島素抵抗。 將增強(qiáng)肌肉中的胰島素作用,也可能增加來(lái)自胰島的β細(xì)胞的胰島素分泌。目前存在代謝綜合征的兩種主要的公認(rèn)定義。1)代謝綜合征的成人治療組(ATP III 2001 JMA)定義顯示,如果患者具有以下癥 狀中的三種或更多種,則存在代謝綜合征男性至少為40英寸(102cm)、女性至少為35英寸(88cm)的腰圍測(cè)量值;至少150mg/dl (1. 69mmol/l)的血清甘油三酯水平;男性低于40mg/dl(1.04mmol/l)、女性低于 50mg/dl(U9mmol/l)的 HDL 膽固醇 水平;
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至少135/80mm Hg的血壓;和/或至少110mg/dl (6. lmmol/1)的血糖(血清葡萄 糖)。^WHO咨詢(xún)組(WHO consultation)推薦以下定義,所述定義不意味著因果關(guān)系, 并且作為及時(shí)改進(jìn)的工作性定義患者具有以下?tīng)顩r中的至少一種葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低(IGT)或糖尿 病和/或胰島素抵抗;連同以下?tīng)顩r中的兩種或更多種升高的動(dòng)脈壓;升高的血漿甘油三酯;向心性肥胖;微量白蛋白尿。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),本發(fā)明定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的Ili^HSDl 抑制劑,并因此在與代謝綜合征有關(guān)的疾病狀態(tài)的治療中具有價(jià)值。因此,提供了用作用于產(chǎn)生11 β HSDl抑制效果的藥物的式(1)化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所定義的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Q是單鍵。
3.權(quán)利要求1或2所定義的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1選自C3_7環(huán) 烷基和雜環(huán)基,[其各自任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取 代(;_3烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cp3烷氧基和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、 羧基和Cu烷氧基的取代基取代的C"烷基;且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自Cy烷基和 C2_4烷酰基的取代基所取代]。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4 是-NR11R12,且其中R11和R12如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求4所定義的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4是-NHR11,且R11 選自 Ci-6焼基、C3—7環(huán)焼基、雜環(huán)基、芳基C^3焼基、雜芳基C^3焼基、C3—7環(huán)焼基C^3焼基禾口 c3_7環(huán)烷基[其各自任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自Ci_3烷基、羥基、鹵素、氧 代、氰基、三氟甲基、C1^3烷氧基、C1^烷基3(0)(1-(其中(1是0、1、2或;3)、R14CON(R14')-和 (R14’ ) (R14^)NC(O)-的取代基取代,(其中R14是Ch烷基,以及R14’、R14”和R14”’獨(dú)立地選自氫和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CV3烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基,或者R14’和R14”與它們所連接的氮原子一起形成 4-7元飽和環(huán)),且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4烷基和C2_4烷?;娜〈〈鷀。
6.權(quán)利要求1所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物選自以下化合物4-環(huán)丙基--N-[(2s,5r)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺4-環(huán)丙基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺;4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺;4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_嗎啉-4-基-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_甲基-4-丙硫基嘧啶_5_甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺;N- (2-金剛烷基)-4-環(huán)丙基-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺;N- (2-金剛烷基)-4-環(huán)丙基-2-嗎啉代-嘧啶-5-甲酰胺;N- (2-金剛烷基)-4-叔丁基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺;N- (2-金剛烷基)-4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2,4-雙(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺;2- 二甲基氨基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺;4- 二甲基氨基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺; {(3S)-l-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基]哌啶_3_基}乙酸; N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基_4_丙硫基嘧啶_5_甲酰胺; N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-甲基氨基_2_丙硫基嘧啶_5_甲酰胺; 2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-4-丙硫基 嘧啶-5-甲酰胺;4- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-丙硫基 嘧啶-5-甲酰胺;4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲 酰胺;2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲 酰胺;2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- (2-金剛烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺; N- (2-金剛烷基)-2- (4-甲基磺?;哙?1-基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺; N-(2-金剛烷基)-2-W-(二甲基氨基甲?;?哌嗪-1-基]-4-丙硫基-嘧啶-5-甲 酰胺;4-環(huán)戊基-N-[( ,5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺; N-[(2s, 5r) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_嗎啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-[(3R)-四氫呋喃_3_基氨基]嘧 啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]4-環(huán)丙基-2-[(3 -四氫呋喃_3_基]氨基]嘧 啶-5-甲酰胺;N-[( ,5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2,4-二嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_甲氧基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-硫代嗎啉_4_基嘧啶-5-甲酰胺 4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(1-氧代_1,4_噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)己基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-硫代嗎啉_4_基嘧啶-5-甲酰胺 4-環(huán)丙基-2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2- (3,3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-環(huán)丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺;2-(環(huán)丁基氨基)-4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2-(環(huán)丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 2-(環(huán)戊基氨基)-4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N-[ Qr,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_[ (1S,4 -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2-( 二甲基氨基)-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-2- [ (3R,5S) -3,5- 二甲基哌嗪基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2-[ (2R, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (異丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ [ (2-羥基-1,1- 二甲基乙基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2- [ (1,1- 二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2- -甲基磺?;哙夯?嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2-( {2-K2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙基}氨基)-N_“2r,k)-5-輕 基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ {[2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 氨基}嘧啶-5-甲酰胺;2-(環(huán)丁氧基)-4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-異丙氧基嘧啶_5_甲酰胺; 2-(環(huán)戊氧基)-4-環(huán)丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丙基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺;(4-環(huán)丙基-2-嗎啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮1-(4- (4-環(huán)丙基-5- (3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 乙酮;(4-環(huán)丙基-2-( QS,6R)-2,6-二甲基嗎啉代)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯 烷-1-基)甲酮;4-環(huán)丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;2-氨基-4-環(huán)丁基-N-[Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺;2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4-環(huán)丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-2-( 二甲基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-2-(環(huán)丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-2- (3,3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N- [ (2r,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-2-[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (異丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ [ (2-羥基-1,1- 二甲基乙基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]4-環(huán)丁基-2-(環(huán)丁基氨基)嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-2- [ (3R,5S) -3,5- 二甲基哌嗪 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-2- [ (2R, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-2-(環(huán)戊基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N-[ Qr,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_[ (1S,4 -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基_2-[ (1,1- 二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丁基-2-(環(huán)戊氧基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-異丙氧基嘧啶_5_甲酰胺; 4-環(huán)丁基-2-(環(huán)丁氧基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)丁基-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺; 2-環(huán)丁氧基-4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-2-環(huán)戊氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Os,5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-硫代嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(1-氧代_1,4_噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶_5_甲酰胺; 4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺; 4-環(huán)戊基-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qr,5s)-5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_[ (1S,4 -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-2-(環(huán)丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2- [ (3S) _3_甲基嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2- [ (2S, 6S) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]8嘧啶-5-甲酰胺;2- (4-乙?;哙?1-基)-4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲 酰胺;4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2- (3-氧代-4-丙-2-基哌嗪-1-基) 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基_3_氧代哌嗪-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2-(環(huán)丁基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-2-(環(huán)戊基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲 酰胺;4-環(huán)戊基羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2-二甲基氨基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-2- [ (3S,5R) -3,5- 二甲基哌嗪基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;2-氨基-4-環(huán)戊基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基_2-[ (1,1- 二氧代四氫噻喃-4-基)氨基]-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2- (2-羥乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_[ (1-羥基-2-甲基丙_2_基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_(噁烷-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-K2rjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ [ [ (3R)-四氫呋喃_3_基]氨基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2- -甲基磺?;哙?1-基)嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ [ [ (3S)-四氫呋喃_3_基]氨基] 嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-K2rjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2- (3,3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-N-[(2r,5s)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-2-[ (2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2-( {2-K2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙基}氨基)_N_“2r,k)-5-輕 基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)戊基-2-環(huán)丙基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊基-N-[ Qr,5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_丙-2-基嘧啶-5-甲酰胺; 2-(1-氨基環(huán)丙基)-4-環(huán)戊基-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 2-(氨基甲基)-4-環(huán)戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲酰胺; 4-(3,3-二氟環(huán)丁基)-N-[ Os,5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4- (3,3- 二氟環(huán)丁基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺;2-(環(huán)丙基氨基)-4-(3,3-二氟環(huán)丁基)-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧 啶-5-甲酰胺;4- (3,3- 二氟環(huán)丁基)-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金 剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;2-環(huán)丁氧基-4-(3,3-二氟環(huán)丁基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲 酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基_4_(四氫呋喃_2_基)嘧啶-5-甲酰胺; N- [ (2r,5s) -5-羥基金剛烷-2-基]-4-(四氫呋喃-2-基)-2-(丙-2-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺;2-(環(huán)丙基氨基)-N-K2r,k)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-(四氫呋喃_2_基)嘧 啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基_4_(四氫呋喃_2_基)嘧啶-5-甲 酰胺;2-(環(huán)丁基氨基)-N- [ Qr,k) -5-羥基金剛烷-2-基]-4-(四氫呋喃-2-基)嘧 啶-5-甲酰胺;2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基]_4_ (四氫 呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-4-(四氫呋 喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ (四氫呋喃_2_基)_2_丙-2-基氧基嘧啶_5_甲 酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲硫基-4- [ (2R)-四氫呋喃_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基-4-R2R)-四氫呋喃_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;2-(環(huán)丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷-2-基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基]嘧 啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基]_2_ (丙-2-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺;2-[(3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪-1-基]-N-[ (2r,5s)-5-羥基金剛 烷-2-基]-4- [ (2R)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (氧雜環(huán)丁烷_(kāi)3_基氨基)~4~ [ (2R)-四氫呋 喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_2_ (噁烷-4-基氨基)-4- [ (2R)-四氫呋喃_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;2-(環(huán)丁基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基]_2_丙-2-基氧基嘧 啶-5-甲酰胺;N-[(2r, 5s) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲硫基_4_[ 0 -四氫呋喃_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基_4_
嘧 啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ [ (2S)-四氫呋喃_2_基]_2_ (丙-2-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺;2-(環(huán)丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ [ (2S)-四氫呋喃_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]_4_ [ (2S)-四氫呋喃_2_基]_2_丙-2-基氧基嘧 啶-5-甲酰胺;2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r,5s)-5-羥基金剛 烷-2-基]-4- [ (2R)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r,5s)-5-羥基金剛 烷-2-基]-4-[(2S)_四氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-(3,3-二氟環(huán)戊基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-4-(1-甲基環(huán)丙基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-4-(1-甲基環(huán)丙基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺;(Z)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金剛烷基) 丙-2-烯酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺; 4-(2-氯苯基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4-(環(huán)戊基甲基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4- 丁基-N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; N-[( ,5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-異丁基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4-(2,2-二甲基丙基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4-(環(huán)丙基甲基)-N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 4-環(huán)己基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;`4-環(huán)己基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-硫代嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)己基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]-2-(1-氧化硫代嗎啉-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺;`4-環(huán)己基-2-(1,1- 二氧化硫代嗎啉-4-基)-N-[(2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;`2,4-雙(二甲基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; 2,4-雙(3,3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基]嘧啶-5-甲 酰胺;`2,4-雙(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺; N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-4-丙-2-基氧基嘧啶_5_甲酰胺; 4-環(huán)丁氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 4-環(huán)戊氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺; 2-[(2R,6S) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7] 癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺;`2-(環(huán)丙基氨基)-N-K2r,k)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧 啶-5-甲酰胺;`2-(環(huán)丁基氨基)-N-K2r,k)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧 啶-5-甲酰胺;`2_(環(huán)丁氧基)-N-K2r,k)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]-4-甲氧基嘧 啶-5-甲酰胺;`2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-4-乙氧基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;`2-(環(huán)丙基氨基)-4-乙氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;`4-乙氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基 氨基)嘧啶-5-甲酰胺;`2-(環(huán)丁基氨基)-4-乙氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;`2_(環(huán)丁氧基)-4-乙氧基-N-K2r,k)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺;`2-[(2R,6S) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7] 癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺;`2-(環(huán)丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]-4-(1-甲基乙氧 基)嘧啶-5-甲酰胺;N-[(2r,5s)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)_2_ (氧雜環(huán)丁 烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺;`2-(環(huán)丁基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧 基)嘧啶-5-甲酰胺;`2_(環(huán)丁氧基)-N-K2r,5s)-5-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺;N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_基]2- [ QS,6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]_4_ [ (2R)-四 氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;4-環(huán)丙基-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_(kāi)2_基] 嘧啶-5-甲酰胺;和2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基]_4_ (甲氧 基甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
7.藥物組合物,其包含權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥 學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.作為用于產(chǎn)生11β HSDl抑制效果的藥物的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Q是0、S、N(R8)或單鍵;R8選自氫、C1^4烷基、C3_5環(huán)烷基和C3_5環(huán)烷基甲基(其各自任選被1、2或3個(gè)氟原子 取代);R1選自 Ci-6 焼基、C2—6 烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、芳基Ci_3烷基、 雜芳基C^3燒基、C3_7環(huán)燒基C^3燒基、雜環(huán)基C^3燒基、C3_7環(huán)燒基C2_3烯基禾口 C3_7環(huán)燒基 c2_3炔基,[其各自任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代(V3 烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、Ci_3烷氧基、Ci_3烷基S(0)n-(其中η是0、1、2或3)、 R5CON (R5' )-、(R5,) (R5") N-, (R5,) (R5”)NC (0)-、R5,C(0)0_、R5,OC(O)-, (R5,) (R5”)NC(O) N(R5”,)-、R5SO2N(R5")-, (R5,) (R5”)NSO2-和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、羧 基和CV3烷氧基的取代基取代的C"烷基(其中R5是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、 鹵素和氰基的取代基取代的C"烷基;以及R5’、R5”和R5”’獨(dú)立地選自氫和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C"烷氧基、 羧基和氰基的取代基取代的C"烷基;或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7 元飽和環(huán)),并且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺?;娜?代基所取代,所述CV4烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺?;髯匀芜x被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選 自羥基、鹵素、Cy烷氧基、羧基和氰基的取代基取代];或者R1和R8與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)體系,其任選含有1或 2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子,且任選與飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)稠合, 其中所得環(huán)體系任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自R9的取代基取代,并且任選 在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4烷基、C2_4烷?;玩溚榛酋;娜〈〈?,所述CV4 烷基、C2-4烷?;虲y鏈烷磺?;髯匀芜x被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、商素、Cy烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代;R2選自C3_7環(huán)烷基(CH2)m-和(6_12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2,且所述環(huán)任選 含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的環(huán)原子,任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選 自R6的取代基取代,任選在有效氮上被獨(dú)立地選自Cy烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺?;?的取代基取代,所述Cy烷基、C2_4烷?;虲V4鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地 選自羥基、鹵素、C1^4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代);R3選自氫、C1^4烷基、C3_5環(huán)烷基和C3_5環(huán)烷基甲基(其各自任選被1、2或3個(gè)氟原子取代);R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)體系,其任選含有1或 2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子,且任選與飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)稠合, 其中所得環(huán)體系任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代,并且任選 在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4烷基、C2_4烷?;玩溚榛酋;娜〈〈?,所述CV4 烷基、C2-4烷?;虲y鏈烷磺?;髯匀芜x被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、商素、Cy烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代;R4 選自氫、R10、—OR10、-SRiq 和-NR11R12 ;R10選自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基CV3烷基、雜芳基CV3烷 基、雜環(huán)基CV3烷基、C3_7環(huán)烷基CV3烷基、C3_7環(huán)烷基C2_3烯基和C3_7環(huán)烷基C2_3炔基,[其各 自任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代=Ch烷基、羥基、鹵素、 氧代、氰基、三氟甲基、CV3烷氧基、C1^3烷基S(O)p-(其中ρ是0、1、2或幻、R13CON(R13')-、 (R13,)(R13”)N-、(R13,)(R13”) NC(O)-、R13,C (0) 0-、R13,OC(O)-、(R13,)(R13”)NC(0)N(R13,“)-、 R13SO2N(R13”)-、(R13’ ) (R13”)NS02-和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、羧基和C^3 烷氧基的取代基取代的C"烷基(其中R13是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素和氰 基的取代基取代的C"烷基;以及R13’、R13”和R13”’獨(dú)立地選自氫和任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、Cu烷 氧基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基,或者R13’和R13”與它們所連接的氮原子一起形 成4-7元飽和環(huán)),且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自Cy烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺?;?的取代基取代,所述Cy烷基、C2_4烷酰基和CV4鏈烷磺?;髯匀芜x被1、2或3個(gè)獨(dú)立地 選自羥基、鹵素、C1^4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代];Rn選自氫、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基C"烷基、雜芳基CV3 烷基、雜環(huán)基CV3烷基、c3_7環(huán)烷基CV3烷基、c3_7環(huán)烷基c2_3烯基和c3_7環(huán)烷基c2_3炔基,[其 各自任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(;_3烷基、羥基、鹵 素、氧代、氰基、三氟甲基丄1_3烷氧基丄1_3烷基5(0)(1-(其中(1是0、1、2或3)、1 140^0 14,)-、 (R14,)(R14”) NC(O)-、R14,C (0) 0-、R14,OC(O)-、(R14,)(Rw”) NC (O)N (R14,“)-、R14S&N(R14”)-、 (R14’) (R14ONSO2-和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、羧基和C"烷氧基的取代基 取代的C"烷基(其中R14是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素和氰基的取代基取代 的Cp3烷基;以及R14’、R14”和R14”’獨(dú)立地選自氫和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CV3烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基,或者R14’和R14”與它們所連接的氮原子一起形成 4-7元飽和環(huán)),且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4烷基、C2_4烷?;虲V4鏈烷磺?;?取代基取代,所述CV4烷基、C2_4烷?;虲y鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選 自羥基、鹵素、C1^4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代];以及R12選自氫、CV4烷基、C3_5環(huán)烷基和C3_5環(huán)烷基甲基(其各自任選被1、2或3個(gè)氟原子 取代);或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)體系,其任選含有1或 2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子,且任選與飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)(任 選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子)稠合,其中所得環(huán)體系任選在有效碳原子上被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自R15的取代基取代,且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4 烷基、c2-4烷?;虲V4鏈烷磺?;娜〈〈鯟V4烷基、c2_4烷?;虲i_4鏈烷磺 ?;髯匀芜x被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、商素、CV4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代; R6> R7> R9和R15獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-, R16CO-, R16C (0)0-、R16CON(R16,)-、(R16,) (R16”)NC (0)-、(R16,) (R16”)N-、其中 a 是 0-2 的 R16S (O)a-、 R16,OC(O)-, (R16' ) (R16" ) NSO2-,R16SO2N (R16" ) (R16' ) (R16" ) NC (O)N (R16' “)_、苯基和雜芳 基[其中所述苯基和雜芳基任選與苯基、雜芳基、或任選含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧 和硫的雜原子的飽和或部分飽和的5元或6元環(huán)稠合,所得環(huán)體系任選在有效碳原子上被 1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:Ch烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵 素、CV4烷氧基、CV4烷氧基CV4烷基、氨基、N-Cp4烷基氨基、二 -N,N- (C1^4烷基)氨基、N-Ch4 烷基氨基甲?;⒍?-N,N- (Ch烷基)氨基甲酰基、CH烷基S (0) r-和CV4烷基S (0)而_4烷 基(其中r獨(dú)立地選自0、1和幻,并且任選在有效氮上被獨(dú)立地選自CV4烷基、C2_4烷?;?和Cy鏈烷磺酰基的取代基取代,所述Cy烷基、C2_4烷?;虲V4鏈烷磺?;髯匀芜x被 1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CV4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代];R16獨(dú)立地選自C"烷基,其任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CV4烷氧基、羧基 和氰基的取代基取代;R16’、R16”和R16”’獨(dú)立地選自氫和任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CV4烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基)。
9.權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其用于預(yù)防性或治療性治 療溫血?jiǎng)游?,如人的方法中?br>
10.權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其用作藥物。
11.制備式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法,該方法(其中除非另有規(guī)定,可 變基團(tuán)如權(quán)利要求1所定義)包括
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中可變基團(tuán)如說(shuō)明書(shū)所定義;它們?cè)谝种?1βHSD1中的用途、制備它們的方法以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102066335SQ200980124495
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月22日
發(fā)明者A·L·吉爾, A·萊赫, J·G·斯瓦萊斯, J·S·斯科特, M·帕克, P·R·O·懷塔摩雷, P·瑟梅 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司