專利名稱：頭孢呋辛鈉及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，涉及一種頭孢菌素類抗生素及其制備方法，具體 涉及頭孢呋辛鈉及其制備方法。
背景技術：
頭孢呋辛鈉為頭孢呋辛的鈉鹽，屬于第二代頭孢菌素類抗生素藥物。它的抗菌譜 廣，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌有效，包括流感嗜血桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、克雷 伯桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬以及某些吲哚陽性變性桿 菌等。對革蘭氏陽性菌的抗菌譜類似于頭孢氨芐，主要包括葡萄球菌和鏈球菌。本品對 3 “內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，其穩(wěn)定性不亞于第三代頭孢菌素，對幾乎所有的標準酶和從臨床分 離的陰性桿菌中提取的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，許多產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的細菌包括革蘭氏陽性和 陰性菌均對其敏感。本品對陰性桿菌酶穩(wěn)定，抗陰性桿菌作用與第三代頭孢菌素相當，而且 對金葡菌酶穩(wěn)定，抗金葡菌作用強于第三代頭孢菌素，這些優(yōu)點使其成為治療革蘭氏陰性 菌或革蘭氏陰陽性菌混合感染的首選用藥。此外，本品還具有良好的藥代動力學特性，如蛋 白結(jié)合率低、游離血濃度高、體內(nèi)分布廣、組織滲透性好、肌注生物利用度高、腎毒性較低等 特點。中國發(fā)明專利申請CN101054386A公開了 一種頭孢呋辛鈉的合成方法，該方法包 括以下步驟將以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料制得的3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸 與順式-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氯反應，生成3-去氨基甲酰基頭孢呋辛 酸，3-去氨基甲酰基頭孢呋辛酸再與氯磺酸異氰酸酯反應得到頭孢呋辛酸，頭孢呋辛酸直 接成鹽后經(jīng)過精制獲得頭孢呋辛鈉成品。在該合成方法中，生成的中間產(chǎn)物頭孢呋辛酸未 經(jīng)處理直接成鹽，導致產(chǎn)物收率偏低，僅為85%。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種提高產(chǎn)物收率和純度的頭孢呋辛鈉的制備方法。用于實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術方案如下一種頭孢呋辛鈉的制備方法，其包括以下步驟(1) 7-氨基頭孢烷酸與2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氯反應生成3-脫 乙?；?7-氨基頭孢烷酸；(2) 3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸與氯磺酸異氰酸酯反應生成頭孢呋辛酸后進行 結(jié)晶操作；(3)頭孢呋辛酸成鹽得到頭孢呋辛鈉，其中結(jié)晶采用的溶劑選自石油醚、正己烷、環(huán)己烷、溶劑油和四氫呋喃中的一種或 多種。 在上述制備方法中，溶劑優(yōu)選為石油醚。 上述制備方法還可以包括結(jié)晶前的減壓濃縮反應產(chǎn)物的步驟和/或結(jié)晶后的干燥步驟。具體來說，上述制備方法包括以下步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸溶解在pH為8. 0 10. 0的堿性水溶液中，與甲氧亞胺呋 喃乙酸銨和五氯化磷進行縮合反應制得3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸；(2)向3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸溶液中滴加氯磺酸異氰酸酯，低溫下進行反 應，加酸調(diào)PH值至1. 0 3. 0，反應生成頭孢呋辛酸，減壓蒸餾濃縮后加入石油醚結(jié)晶，抽 濾、干燥得到頭孢呋辛酸；(3)將頭孢呋辛酸用適量丙酮和水攪拌溶解后，加活性炭吸附脫色，過濾后加入混 合鈉鹽溶液生成頭孢呋辛鈉，滴加丙酮結(jié)晶，抽濾，干燥，制得頭孢呋辛鈉成品。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，上述制備方法可以包括以下步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸加入水中，用15% (重量/體積)NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至 8. 0 10. 0，使其完全溶解，與甲氧亞胺呋喃乙酸銨和五氯化磷進行縮合反應，滴加鹽酸析 晶，抽濾、干燥制得3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸；(2)將3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸溶解于四氫呋喃中，攪拌降溫，滴加氯磺酸異 氰酸酯，保持低溫反應0. 5 1. 5小時，滴加鹽酸調(diào)pH值至1. 0 3. 0，反應生成頭孢呋辛 酸，減壓蒸餾濃縮，加入石油醚結(jié)晶，抽濾、干燥得到頭孢呋辛酸；(3)將頭孢呋辛酸用適量丙酮和水攪拌溶解后，加活性炭吸附脫色，過濾，濾液中 加入包含異辛酸鈉、醋酸鈉和乳酸鈉的混合鈉鹽溶液生成頭孢呋辛鈉，滴加丙酮結(jié)晶，抽 濾，干燥，制得頭孢呋辛鈉成品。上述制備方法的具體合成路線如下
H2Nws、2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氯 3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸
COOH O 7-ACA
4<formula>formula see original document page 5</formula>相對于已有的頭孢呋辛鈉的制備方法，本發(fā)明的制備方法在制備頭孢呋辛酸的過 程中采用了石油醚等溶劑進行結(jié)晶，有效地提高了產(chǎn)物的收率，產(chǎn)品純度進一步提高，雜質(zhì) 含量降低，產(chǎn)品質(zhì)量符合2005版《中國藥典》的規(guī)定，而且該方法操作簡單，原料易得，成本 相對較低，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1 :3_脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸的制備在四口瓶中加入230ml純化水和50g 7_ACA(7_氨基頭孢烷酸)，控溫0 5°C滴 加15% (重量/體積)NaOH溶液，調(diào)pH至8.0 10.0，將其完全溶解待用；另一四口瓶中 加入五氯化磷51. 3g，二氯甲烷350ml，控溫-12°C加入二甲基乙酰胺(DMA) 75ml，呋喃胺鹽 (即甲氧亞胺呋喃乙酸銨)41g，保溫反應1小時，加入純化水175ml，攪拌lOmin后靜置分 層，將有機相合并入7-ACA溶液中，控溫0 10°C反應3小時，并滴加15% (重量/體積) NaOH溶液維持反應體系pH值在6 8范圍內(nèi)至反應完全，靜置分層。水相加入250ml 二氯 甲烷，快速攪拌，lOmin滴加15% (重量/體積)HC1溶液調(diào)pH至2.0結(jié)晶。抽濾，真空干 燥15小時，得到3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸。HPLC檢測純度為98. 5%，最大雜質(zhì)含量 為 0. 5%。實施例2 頭孢呋辛酸的制備將制得的3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸投入1000ml四口瓶中，加入四氫呋喃 240ml，控溫至-40 -50°C加入氯磺酸異氰酸酯15. 8ml，保溫反應40min后，加入54ml純 化水將過量氯磺酸異氰酸酯水解完全，加入53gNaHC03，攪拌lOmin，靜置分層，摒棄水相，有 機相滴加30 % (重量/體積)HC1溶液16ml調(diào)pH至2. 0，加入5g活性炭攪拌lOmin過濾， 減壓濃縮至有晶體小量析出，加入石油醚析晶，抽濾，真空干燥4小時，得到頭孢呋辛酸。純 度為99. 0%，最大雜質(zhì)含量0. 2%。實施例3 頭孢呋辛酸鈉的制備向500ml三口瓶中加入丙酮200ml、純化水30ml，投入頭孢呋辛酸40g，控溫25°C攪拌到全溶，加入4g活性炭，抽濾，控溫25 -30°C向濾液中加入溶解完全的異辛酸鈉、醋 酸鈉和乳酸鈉混合溶液，加完攪拌15min，滴加丙酮600ml結(jié)晶，慢速攪拌30min養(yǎng)晶，抽濾、 丙酮洗滌，40°C干燥2小時，得到頭孢呋辛鈉成品39. 9g，收率達99. 75%,純度為99. 8%，最 大雜質(zhì)含量為0. 2%，質(zhì)量符合2005版《中國藥典》的規(guī)定。
權利要求
一種頭孢呋辛鈉的制備方法，其包括以下步驟(1)7-氨基頭孢烷酸與2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氯反應生成3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸；(2)3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸與氯磺酸異氰酸酯反應生成頭孢呋辛酸后進行結(jié)晶操作；(3)頭孢呋辛酸成鹽得到頭孢呋辛鈉，其中結(jié)晶采用的溶劑選自石油醚、正己烷、環(huán)己烷、溶劑油和四氫呋喃中的一種或多種。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為石油醚。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括結(jié)晶前的減 壓濃縮反應產(chǎn)物的步驟。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括結(jié) 晶后的干燥步驟。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下 步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸溶解在pH為8.O 10. 0的堿性水溶液中，與甲氧亞胺呋喃乙 酸銨和五氯化磷進行縮合反應制得3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸；(2)向3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸溶液中滴加氯磺酸異氰酸酯，低溫下進行反應，力口 酸調(diào)PH值至1. 0 3. 0，反應生成頭孢呋辛酸，減壓蒸餾濃縮后加入石油醚結(jié)晶，抽濾、干燥 得到頭孢呋辛酸；(3)將頭孢呋辛酸用適量丙酮和水攪拌溶解后，加活性炭吸附脫色，過濾后加入混合鈉 鹽溶液生成頭孢呋辛鈉，滴加丙酮結(jié)晶，抽濾，干燥，制得頭孢呋辛鈉成品。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下 步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸加入水中，用15%(重量/體積)NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8.0 10. 0，使其完全溶解后，與甲氧亞胺呋喃乙酸銨和五氯化磷進行縮合反應，滴加鹽酸析晶， 抽濾、干燥制得3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸；(2)將3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸溶解于四氫呋喃中，攪拌降溫，滴加氯磺酸異氰酸 酯，保持低溫反應0. 5 1. 5小時，滴加鹽酸調(diào)pH值至1. 0 3. 0，反應生成頭孢呋辛酸，減 壓蒸餾濃縮，加入石油醚結(jié)晶，抽濾、干燥得到頭孢呋辛酸；(3)將頭孢呋辛酸用適量丙酮和水攪拌溶解后，加活性炭吸附脫色，過濾，濾液中加入 包含異辛酸鈉、醋酸鈉和乳酸鈉的混合鈉鹽溶液生成頭孢呋辛鈉，滴加丙酮結(jié)晶，抽濾，干 燥，制得頭孢呋辛鈉成品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢呋辛鈉及其制備方法，其包括以下步驟(1)7-氨基頭孢烷酸與2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氯反應生成3-脫乙酰基-7-氨基頭孢烷酸；(2)3-脫乙?；?7-氨基頭孢烷酸與氯磺酸異氰酸酯反應生成頭孢呋辛酸后進行結(jié)晶操作；(3)頭孢呋辛酸后成鹽得到頭孢呋辛鈉，其中結(jié)晶采用的溶劑選自石油醚、正己烷、環(huán)己烷、溶劑油、四氫呋喃中的一種或多種。本發(fā)明的制備方法在制備頭孢呋辛酸過程中采用了石油醚等溶劑進行結(jié)晶，有效地提高了產(chǎn)物的收率，產(chǎn)品純度進一步提高，雜質(zhì)含量降低，產(chǎn)品質(zhì)量符合2005版《中國藥典》的規(guī)定，而且該方法操作簡單，原料易得，成本相對較低，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/34GK101812076SQ200910118718
公開日2010年8月25日 申請日期2009年2月24日 優(yōu)先權日2009年2月24日
發(fā)明者周自金, 符國慶 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司