專利名稱：辣椒堿同系物的人工合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物的人工合成領(lǐng)域，涉及辣椒堿同系物的人工合成方法。
背景技術(shù)：
自從1876年用溶劑抽提法從辣椒中制取辣椒素以來，已經(jīng)有133周年。1919 年鑒定了辣椒堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，到1955年才鑒定出二氫辣椒堿的結(jié)構(gòu)。到1968年 同時公布了 5個辣椒堿同系物的結(jié)構(gòu)(包括高辣椒堿Homoc即saicin，高二氫辣椒堿 Homodihydrocapsaicin禾口降二氫辣椒堿nordihydrocapsaicin)。辣椒堿的主要成員被證 明是誘變活性物質(zhì)。1995年有美國專利5， 397， 385， (James I. ， Anti-fouling Coating Composition Containing Capsaicin)表明，辣椒堿是海洋船舶的有效防污劑。
從辣椒提取出來的辣椒素是一個很復(fù)雜的混合物，不同地方出產(chǎn)的辣椒素成分及 相對比例有較大差別，但其中的三種主要成分都是一樣的辣椒堿(capsaicin)是辣椒素 中最主要的組分，占辣椒素含量的60X 65wtX;二氫辣椒堿(dihydroc即saicin)占辣椒 素含量的30wt^左右；降二氫辣椒堿(nordihydroc即saicin)占辣椒素含量的5wt^左右。 在辣度方面，辣椒堿和二氫辣椒堿最大，降二氫辣椒堿次之。鑒于天然辣椒素的價格比較高 (5年前3. 5 4. 5人民幣萬元/公斤，近1 2年降到1 2人民幣萬元/公斤)，作為防 污劑來使用，這種價位難以為廣大漁民所承受。因此，本發(fā)明人決定用人工合成的方法來制 備辣椒堿的同系物，即辣椒堿，二氫辣椒堿及降二氫辣椒堿的制備。 在辣椒堿人工合成方面，先后有以下專利文獻(xiàn)報道美國的LaHa皿等人，USP 4.493.848(1985);美國的McLLvain等人，USP 60.460. 164(2003);挪威的埃納爾巴克斯培 等人，CN1849068A(2006);中國的孔學(xué)、遲建國等人，CN20061004810. 2 (2006)。
在上述的發(fā)明中，對于長鏈酸化合物的合成，不外乎走的是兩條路一條是通過三 苯基膦來合成，另外一條路是借助"新型炔類中間體"的合成來制備。除了上述專利文獻(xiàn)以 外，還有幾篇代表性的學(xué)術(shù)論文。 對于辣椒堿同系物的人工合成，美國Nebraska大學(xué)(Peter M. Gannet， Donald LNagel， Pam J. Reilly， Terence Lawson， Jody Sharpe， and Bela Toth， The C即saicinoids :their separation, Synthesis, and Mutagenicity, J. Org. Chem. 1988,53， 1064 1071)以及日本北海道大學(xué)(Harumi Kaga，Masakatsu Miura，andKazuhiko Orito， A Facile Procedure for Synthesis of Capsaicin, J. Org. Chem. 1989，54，3477 3478) 的科研人員曾提出過實驗室的合成方法。這些方法對于實驗室少量樣品制備而言，無疑是 頗有參考價值的，但對于工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模而言，則不能完全照搬。這些方法步驟繁瑣，有的產(chǎn) 率較低，有的對環(huán)境不友好，很難適用于工業(yè)生產(chǎn)過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種辣椒堿同系物的人工合成方法，本發(fā)明采用與上述專利 文獻(xiàn)和論文不同的方法來合成長鏈酸，最后與4-羥基-3-甲氧基_苯甲胺鹽酸鹽(合成方法可參見Harumi Kaga， Masakatsu Miura， and Kazuhiko Orito， J. Org. Chem. 1989,54， 3477 3478)反應(yīng)，合成了辣椒堿，二氫辣椒堿及降二氫辣椒堿三種同系物。
本發(fā)明中所述的辣椒堿同系物的具體結(jié)構(gòu)為
(D辣椒堿 (n)，二g辣被堿
(m)降二氫辣椒堿 本發(fā)明的辣椒堿同系物的人工合成方法是由4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽 與對應(yīng)的長鏈酸反應(yīng)而得。 對于辣椒堿(I)，相應(yīng)的長鏈酸為(E)-8-甲基-6-壬烯酸
對于二氫辣椒堿(II)，相應(yīng)的長鏈酸為8-甲基壬酸
<formula>formula see original document page 6</formula> 對于降二氫辣椒堿(III)，相應(yīng)的長鏈酸為7-甲基辛酸
<formula>formula see original document page 6</formula> 所述的辣椒堿(I)是由以下方法制備得到的，其合成路線為
(1)在氮氣保護(hù)下，將等摩爾的2-溴丙烷與金屬鎂在乙醚中回流反應(yīng)，金屬鎂消 失后用冰水浴冷卻；然后加入與2-溴丙烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液，反應(yīng)完畢后加入與 2-溴丙烷等摩爾的稀鹽酸(2N)得到混合液，分離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚 萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后可在溫 度為122 124t:的常壓下蒸餾得到4-甲基-3-羥基-1-戊烯； (2)將步驟(1)得到的4_甲基-3-羥基-l-戊烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合， 加熱回流反應(yīng)，其中，4_甲基-3-羥基-i-戊烯原乙酸三乙酯丙酸的摩爾比值為
i : 6.5 : o. i ;反應(yīng)完畢后在常壓下蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的乙醇和加入的過量原乙酸三乙
酯；減壓蒸餾(可在溫度為87 89°C ，壓力為16mmHg)得到(E) -6-甲基-4-烯庚酸乙酯；
(3)將步驟(2)得到的(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯加入到含有氫化鋰鋁的乙醚中 室溫下還原，其中，(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯與氫化鋰鋁的摩爾比值為l : 1.2;反應(yīng)完 畢后加入飽和硫酸鈉溶液得到混合液，分離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取 得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓蒸餾出 乙醚，然后減壓蒸餾(可在溫度為88 90°C ，壓力為16mmHg)得到(E) -6-甲基_4_烯-l-庚 醇； (4)將步驟(3)得到的(E)-6-甲基_4_烯_1_庚醇與氫溴酸混合，并在硫酸
為催化劑下回流反應(yīng)，其中，(E)-e-甲基-4-烯-i-庚醇?xì)滗逅崃蛩岬哪柋戎禐?i : 1.2 : 1.2;反應(yīng)完畢后用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用無水硫酸鈉干燥后
過濾，常壓蒸餾出乙醚后減壓蒸餾(可在溫度為68 72t:，壓力為13mmHg)得到(E)-6-甲 基-1-溴_4-庚烯；
(5)室溫下，在氮氣保護(hù)下將金屬鈉加入到無水乙醇中，金屬鈉消失后滴加丙二酸 二乙酯，然后滴加步驟(4)得到的(E)-6-甲基-l-溴-4-庚烯，其中，金屬鈉丙二酸二
乙酯(E)-e-甲基-i-溴-4-庚烯的摩爾比值為i : i : i ;回流反應(yīng)完畢后蒸餾出乙
醇，然后將產(chǎn)物加入到水中得到混合物，用乙醚萃取混合物得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用
無水硫酸鈉干燥后過濾，常壓下蒸餾出乙醚，減壓蒸餾(可在溫度為ioi 102t:，壓力為
0. 6mmHg)得到(E)_8_甲基-2-乙氧基羰基_6_壬烯酸乙酯； (6)將步驟(5)得到的(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與氫氧化鉀水 溶液(質(zhì)量濃度為50%)回流反應(yīng)，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與 氫氧化鉀水溶液的摩爾比值為l : 3.7;反應(yīng)完成后，常壓下蒸餾出反應(yīng)產(chǎn)生的乙醇與水共 沸物，用水稀釋反應(yīng)產(chǎn)物后加入硫酸(質(zhì)量濃度為40% )，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰 基-6-壬烯酸乙酯與硫酸的摩爾比值為1 : 3.8，在酸性條件下回流反應(yīng)，分離出有機(jī)相， 水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，合并有機(jī)相和乙醚萃取液后用無水硫酸鈉干燥，過濾后 常壓下蒸餾出乙醚，減壓蒸餾(可在溫度為111 113"，壓力為19mmHg)得到(E)-8-甲 基_6-壬烯酸； (7)在氮氣保護(hù)下，將步驟(6)得到的(E)-8-甲基_6_壬烯酸與亞硫酰氯先在室 溫下反應(yīng)，然后回流反應(yīng)，其中，(E)-8-甲基-6-壬烯酸與亞硫酰氯的摩爾比值為l : 3.6; 反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除去加入的過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，室 溫下，加入到4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽在三乙胺和二氯甲烷的懸浮液中，其中，懸 浮液中的4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽和三乙胺的含量是以(E)-8-甲基-6-壬烯
酸4-羥基-3-甲氧基苯甲胺鹽酸鹽三乙胺的摩爾比值為i : 0.9 : 2.5為準(zhǔn)；反應(yīng)完
畢后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干
燥；過濾，蒸餾除去二氯甲烷溶劑后用硅膠柱層析得到辣椒堿(1)。 所述的二氫辣椒堿(II)是由以下方法制備得到的，其合成路線為<formula>formula see original document page 8</formula> (1)在氮氣保護(hù)下，將等摩爾的1-溴-3-甲基丁烷與金屬鎂在乙醚中反應(yīng)，金屬鎂 消失后用冰水浴冷卻，然后加入與1-溴_3-甲基丁烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液，反應(yīng)完畢后加入與1-溴_3-甲基丁烷等摩爾的稀鹽酸(2N)得到混合液，分離出混合液中的上層乙 醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉 干燥，過濾后蒸餾除去乙醚(可在溫度為73 75t:，壓力為16mmHg)得到6-甲基-3-羥 基-1-庚烯； (2)將步驟(1)得到的6_甲基-3-羥基-l-庚烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合，
加熱回流反應(yīng)，其中，e-甲基-3-羥基-i-庚烯原乙酸三乙酯丙酸的摩爾比值為 i : 6.5 : o. i ;反應(yīng)完畢后在常壓下蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的乙醇和加入的過量原乙酸三乙
酯，減壓蒸餾(可在溫度為101 103"，壓力為0.6mmHg)得到(E)-S-甲基_4_烯壬酸乙 酯； (3)將步驟(2)得到的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯與甲醇混合，并在藍(lán)尼鎳催化 下進(jìn)行常壓氫化反應(yīng)，其中，藍(lán)尼鎳的加入量是每l摩爾的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加 入10克藍(lán)尼鎳；反應(yīng)完成后，過濾除去藍(lán)尼鎳催化劑后加入質(zhì)量濃度為15%的氫氧化鈉水 溶液，在堿性條件下水解，其中氫氧化鈉的加入量是每1摩爾(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯 加入300毫升氫氧化鈉水溶液；水解完成后，在常壓下蒸餾出甲醇，剩余的水溶液用濃鹽酸 (質(zhì)量濃度為37X)酸化至pH二3，用石油醚-乙醚(體積比為l : l混合溶劑)萃取，萃 取出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸餾出溶劑，減壓蒸餾(可在溫度為100 102"，壓力為12mmHg)得到8-甲基壬酸； (4)在氮氣保護(hù)下，將步驟(3)得到的8-甲基壬酸與亞硫酰氯先在室溫下反應(yīng)， 然后回流反應(yīng)，其中，S-甲基壬酸與亞硫酰氯的摩爾比值為1 : 3.6;反應(yīng)完畢后減壓蒸 餾除去加入的過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，室溫下，加入到4-羥 基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽在三乙胺和二氯甲烷的懸浮液中，其中，懸浮液中的4-羥 基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽和三乙胺的含量是以8-甲基壬酸4-羥基-3-甲氧基苯甲
胺鹽酸鹽三乙胺的摩爾比值為i : 0.9 : 2.5為準(zhǔn)；反應(yīng)完畢后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄
去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸餾除去二氯甲烷
溶劑，用硅膠柱層析得到二氫辣椒堿(11)。 所述的降二氫辣椒堿(III)是由以下方法制備得到的，其合成路線為
<formula>formula see original document page 9</formula>
(1)在氮氣保護(hù)下，將等摩爾的1-溴-2-甲基丙烷與金屬鎂在乙醚中反應(yīng)，金屬鎂
消失后用冰水浴冷卻，然后加入與1-溴_2-甲基丙烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液，反應(yīng)完畢
后加入與1-溴_2-甲基丙烷等摩爾的稀鹽酸(2N)得到混合液，分離出混合液中的上層乙
醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉
干燥，過濾后蒸餾(可在溫度為135 147°C )得到5-甲基-3-羥基-1-己烯； (2)將步驟(1)得到的5-甲基-3-羥基-1_己烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合，
加熱回流反應(yīng)，其中，5-甲基-3-羥基-i-己烯原乙酸三乙酯丙酸的摩爾比值為 i : 6.5 : o. i ;反應(yīng)完畢后在常壓下蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的乙醇和加入的過量原乙酸三乙
酯，減壓蒸餾(可在溫度為87 89t:，壓力為0. 6mmHg)得到(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯；
(3)將步驟(2)得到的(E)_7-甲基_4_烯辛酸乙酯與甲醇混合，并在藍(lán)尼鎳催化 下進(jìn)行常壓氫化反應(yīng)，其中，藍(lán)尼鎳的加入量是每1摩爾的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加 入10克藍(lán)尼鎳；反應(yīng)完成后，過濾除去藍(lán)尼鎳催化劑后加入質(zhì)量濃度為15%的氫氧化鈉水 溶液，在堿性條件下水解，其中氫氧化鈉的加入量是每l摩爾(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯 乙酯加入300毫升氫氧化鈉水溶液；水解完成后，在常壓下蒸餾出甲醇，剩余的水溶液用濃 鹽酸(質(zhì)量濃度為37%)酸化至pH二 3，用石油醚-乙醚(體積比為1 : l混合溶劑)萃 取，萃取出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸餾出溶劑，減壓蒸餾(可在溫度為 100 102"，壓力為12mmHg)后得到7-甲基辛酸。 (4)在氮氣保護(hù)下，將步驟(3)得到的7-甲基辛酸與亞硫酰氯先在室溫下反應(yīng)， 然后回流反應(yīng)，其中，7_甲基辛酸與亞硫酰氯的摩爾比值為1 : 3.6;反應(yīng)完畢后減壓蒸 餾除去加入的過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，室溫下，加入到4-羥 基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽在三乙胺和二氯甲烷的懸浮液中，其中，懸浮液中的4-羥 基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽和三乙胺的含量是以7-甲基辛酸4-羥基-3-甲氧基苯甲
胺鹽酸鹽三乙胺的摩爾比值為i : 0.9 : 2.5為準(zhǔn)；反應(yīng)完畢后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄
去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸餾除去二氯甲烷
溶劑，用硅膠柱層析得到降二氫辣椒堿(III)。 本發(fā)明中所用各種反應(yīng)物質(zhì)原料均為市售產(chǎn)品。所述的辣椒堿(I)和它的兩個 (II與III)同系物的表征方法是采用HPLC保留時間(RT)和力NMR譜圖來區(qū)分的。
本發(fā)明中所述的長鏈酸合成方法的特點是避免使用那些現(xiàn)存專利中普遍使用的 三苯基膦等有毒物質(zhì)，以及副產(chǎn)物中有毒物質(zhì)三苯基氧膦，對環(huán)境比較友好。對于不同的辣 椒堿同系物，所需要的起始原料是不同的。尤其是二氫辣椒堿適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1.辣椒堿的人工合成
(1)4-甲基-3-羥基-l-戊烯 在一個二升圓底燒瓶上安裝回流冷凝管，滴液漏斗和攪拌器，然后加入24. 3克鎂 條(l.O摩爾)和l升干燥的乙醚。在氮氣保護(hù)下滴加100毫升2-溴丙烷(131克，1.06摩 爾)，控制滴加速度以維持回流。滴加完畢后加熱回流20分鐘，用冰水浴冷卻下滴加70毫升 干燥的丙烯醛在100毫升乙醚中的溶液，控制滴加速度以維持反應(yīng)溫度低于15°C。滴加完 畢后室溫下繼續(xù)反應(yīng)一小時。在冰水浴冷卻下慢慢加入500毫升2N HC1，乙醚溶液分離出來，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸鈉干燥過濾， 過濾后先蒸溜出乙醚，在溫度為122 124°C的常壓下蒸餾，得到4-甲基-3-羥基-1-戊烯 75g，產(chǎn)率75%。 (2) (E) -6-甲基-4-烯庚酸乙酯 在一個二升圓底燒瓶上安裝回流冷凝管和攪拌器，然后加入100克4-甲基-3-羥 基-l戊烯(1.0摩爾)，1.2升原乙酸三乙酯，10毫升丙酸。加熱至14(TC回流反應(yīng)3小時 后在常壓蒸餾出乙醇和過量的原乙酸三乙酯，在溫度為87 89°C ，壓力為16mmHg下減壓蒸 餾分離，得到(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯138克，產(chǎn)率81%。
(3) (E) -6-甲基-4-烯_1_庚醇 3. 08克氫化鋰鋁(81. 2毫摩爾)懸浮于250毫升干燥的乙醚中，在冰水浴冷卻下， 滴加11. 52克(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯(67. 7毫摩爾)在50毫升干燥乙醚中的溶液。 在室溫下反應(yīng)18小時后滴加飽和硫酸鈉溶液，分離出乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚 萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸鈉干燥，過濾，常壓下蒸餾出乙醚，產(chǎn)物在 溫度為88 90°C ，壓力為16mmHg下減壓蒸餾分離，得到(E) -6-甲基-4-烯-1-庚醇7. 5g， 產(chǎn)率86%。 (4) (E) -6-甲基-1-溴-4-庚烯 在攪拌下向25克濃度為48wt^氫溴酸中加入4毫升濃硫酸(質(zhì)量濃度為98% )， 及15. 4克(E) -6-甲基-4-烯-1-庚醇(120. 3毫摩爾)，然后再加入3. 5毫升濃硫酸(質(zhì)量 濃度為98% )，回流反應(yīng)3小時后冷卻至室溫，反應(yīng)混合物用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙 醚萃取液用硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸掉乙醚。產(chǎn)物在溫度為68 72t:，壓力為13mmHg 下減壓蒸餾分離，得到(E) -6-甲基-1-溴-4-庚烯21. 8克，產(chǎn)率95% 。
(5) (E) -8-甲基-2-乙氧基羰基_6_壬烯酸乙酯 室溫下(25°C )，在氮氣保護(hù)下往100毫升干燥的無水乙醇中加入3. 5克鈉(152. 1 毫摩爾)，然后滴入23. 5毫升丙二酸二乙酯(24. 8克，155毫摩爾)，及滴加28. 65克 (E)-6-甲基-l-溴-4-庚烯(150毫摩爾)?；亓鞣磻?yīng)3小時后蒸餾出乙醇，然后加入到 100毫升水中得到混合物，混合物用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用無水硫酸鈉干 燥過濾，常壓下蒸餾出乙醚，產(chǎn)物在溫度為101 102t:，壓力為0. 6mmHg下減壓蒸餾分離， 得到(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯34克，產(chǎn)率84%。
(6) (E) -8-甲基-6-壬烯酸 在20毫升水中溶解20克氫氧化鉀(0. 35摩爾)，慢慢加入25. 7克(E)_8_甲 基_2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯(95毫摩爾)，回流反應(yīng)3小時后常壓下蒸餾出反應(yīng)產(chǎn)生 的乙醇與水共沸物，然后再向反應(yīng)混合物中加入20毫升水，蒸餾出20毫升溶液后冷卻至室 溫，將38克濃硫酸(質(zhì)量濃度為40% )和45毫升水混合冷卻后慢慢加入到反應(yīng)混合物中， 回流反應(yīng)3 4小時后冷卻至室溫，分離有機(jī)相，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液；合并有 機(jī)相和乙醚萃取液后用硫酸鈉干燥，過濾，常壓下蒸餾出乙醚，產(chǎn)物在溫度為111 113°C， 壓力為19mmHg下減壓蒸餾分離，得到(E)-S-甲基_6_壬烯酸14.5克，產(chǎn)率89%。 [OOM] (7)辣椒堿(I) 1克(E) -8-甲基-6-壬烯酸(5. 88毫摩爾)禾P 2. 5克亞硫酰氯(21毫摩爾)在氮 氣保護(hù)下室溫反應(yīng)3小時，然后加熱回流反應(yīng)半小時。減壓蒸餾除去過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物酰氯溶解在10毫升干燥的二氯甲烷中，室溫下，加入到1. 0克4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(5. 27毫摩爾)在20毫升干燥的二氯甲烷和2.0毫升三乙胺的懸浮液中(氮氣保護(hù)下)。在室溫下反應(yīng)12小時后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去二氯甲烷溶劑后用硅膠層析分離(石油醚/乙酸乙酯的體積比=1/1)得到具有前述結(jié)構(gòu)的辣椒堿(1)1. 1克，產(chǎn)率61%。
(8)鑒定HPLC條件C18色譜柱，150X4. 6mm，流速1. 5ml/分，檢測波長280nm，流動相水(含質(zhì)量濃度為1%的冰醋酸)/乙腈的體積比=60 : 40。從美國Sigma公司進(jìn)口的辣椒堿的保留時間為10. 023分鐘，本發(fā)明得到的辣椒堿(I)的樣品的保留時間為9. 900分鐘，純度> 97. 5 % ，核磁共振氫譜和文獻(xiàn)報道相同。
實施例2. 二氫辣椒堿的合成
(1) 6-甲基-3-羥基-1-庚烯 在一個二升圓底燒瓶上安裝回流冷凝管，滴液漏斗和攪拌器，然后加入24. 3克鎂條(1. 0摩爾)和1升干燥的乙醚。在氮氣保護(hù)下滴加126毫升1-溴-3-甲基丁烷(159克1.05摩爾)?？刂频渭铀俣纫跃S持回流。滴加完畢后加熱回流20分鐘，用冰水浴冷卻下滴加70毫升干燥的丙烯醛在100毫升乙醚中的溶液，控制滴加速度以維持反應(yīng)溫度低于15°C 。滴加完畢后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)一小時。在冰水浴冷卻下慢慢加入500毫升2N HC1，乙醚溶液分離出來，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸鈉干燥過濾，過濾后在溫度為73 75t:，壓力為16咖他下蒸掉乙醚，得到6-甲基-3-羥基-l-庚烯115g，產(chǎn)率90X。[OOSO] (2) (E) -8-甲基-4-烯壬酸乙酯 在一個二升圓底燒瓶上安裝回流冷凝管和攪拌器，然后加入128克6-甲基-3-羥基-l戊烯(1.0摩爾)，1.2升原乙酸三乙酯，10毫升丙酸。加熱至14(TC回流反應(yīng)3小時后在常壓下蒸餾出乙醇和過量的原乙酸三乙酯，在溫度為101 103°C ，壓力為0. 6mm Hg下減壓蒸餾分離，得到(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯182克，產(chǎn)率92%。
(3)8-甲基壬酸 19. 8克(E)-8-甲基_4-烯庚酸乙酯，100毫升甲醇，1克藍(lán)尼鎳在室溫常壓下催化氫化5小時。過濾掉藍(lán)尼鎳催化劑后加入30毫升質(zhì)量濃度為15%的氫氧化鈉水溶液，加熱回流5小時，常壓下蒸餾出大部分甲醇，向剩余的水溶液中加入30毫升水，然后用質(zhì)量濃度為37X的鹽酸將pH調(diào)至3。用石油醚-乙醚(體積比為1 : l)萃取，萃取出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后過濾。常壓下蒸餾出溶劑，產(chǎn)物在溫度為100 102t:，壓力為12mmHg下蒸餾分離，得到8-甲基壬酸15. 7克，產(chǎn)率91%。
(4) 二氫辣椒堿 1. 0克8-甲基-壬酸(5. 81毫摩爾)與2. 5克亞硫酰氯(21毫摩爾)在氮氣保護(hù)下室溫反應(yīng)3小時，然后加熱回流反應(yīng)半小時，減壓蒸餾除去過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物酰氯溶解在二氯甲烷(IO毫升)中，并在室溫下加入到干燥好的1.0克4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(5. 27毫摩爾)在20毫升干燥的二氯甲烷和3. Oml三乙胺的懸浮液中(氮氣保護(hù)下)?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)12小時后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去二氯甲烷溶劑后用硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯的體積比=1/1)得到具有前述結(jié)構(gòu)的二氫辣椒堿(II) 1.0
克，產(chǎn)率61%。
(5)鑒定 HPLC所有操作條件同實施例1。從美國Sigma公司進(jìn)口的二氫辣椒堿的保留時間
15. 552分鐘，本發(fā)明得到的二氫辣椒堿(II)的樣品的保留時間15. 642分鐘，純度98. 5%，
核磁共振氫譜和文獻(xiàn)報道相同。 實施例3.降二氫辣椒堿的合成 (1)5-甲基-3-羥基-1_己烯 在一個二升圓底燒瓶上安裝回流冷凝管，滴液漏斗和攪拌器，然后加入24. 3克鎂條(1. 0摩爾)和1. 0升干燥的乙醚。在氮氣保護(hù)下滴加115毫升異丁基溴(140克，1. 02摩爾)?？刂频渭铀俣纫跃S持回流。滴加完畢后加熱回流20分鐘，用冰水浴冷卻下滴加70毫升干燥的丙烯醛在100毫升乙醚中的溶液，控制滴加速度以維持反應(yīng)溫度低于15°C。滴加完畢后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)一小時。在冰水浴冷卻下慢慢加入500毫升2N HC1，乙醚溶液分離出來，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸鈉干燥過濾，蒸掉乙醚。產(chǎn)物在溫度為135 147°〇下蒸餾分離，得到5-甲基-3-羥基-l-己烯96g，產(chǎn)率84X。 在一個二升圓底燒瓶上安裝回流冷凝管和攪拌器，然后加入114克4_甲基-3-羥基-l戊烯(1.0摩爾)，1.2升原乙酸三乙酯，10毫升丙酸。加熱至14(TC回流反應(yīng)3小時后在常壓下蒸餾出乙醇和過量的原乙酸三乙酯，產(chǎn)物在溫度為87 89t:，壓力為0. 6mmHg下蒸餾分離，得到(E)_7-甲基-4-烯辛酸乙酯166克，產(chǎn)率90%。
(3)7-甲基辛酸 18.4克(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯(0. 1摩爾)，100毫升甲醇，1克藍(lán)尼鎳在室溫常壓下催化氫化5小時。過濾掉固體藍(lán)尼鎳催化劑后加入30毫升質(zhì)量濃度為15%氫氧化鈉水溶液，加熱回流5小時，常壓下蒸餾出大部分甲醇，向剩余的水溶液中加入30毫升水，然后用質(zhì)量濃度為37X的鹽酸將pH調(diào)至3。用石油醚-乙醚(體積比為1 : l)萃取，萃取出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后過濾。常壓下蒸餾出溶劑，產(chǎn)物在溫度為100 102°C，壓力為12mmHg下蒸餾分離，得到7-甲基辛酸14. 5克，產(chǎn)率92%。
(4)降二氫辣椒堿 1. 0克7-甲基辛酸(6. 33毫摩爾)與2. 5克亞硫酰氯(21毫摩爾)在氮氣保護(hù)下室溫反應(yīng)3小時，然后加熱回流反應(yīng)半小時。減壓蒸餾除去過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物酰氯溶解在IO毫升干燥的二氯甲烷中，并在室溫下加入到1. 0克4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(5.27毫摩爾)在20毫升干燥的二氯甲烷和2.0毫升三乙胺的懸浮液中(氮氣保護(hù)下)。混合物在室溫下反應(yīng)12小時后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去二氯甲烷溶劑后用硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯的體積比=1/1)得到具有前述結(jié)構(gòu)的降二氫辣椒堿(111)0.95克，產(chǎn)率61%。
(5)鑒定 HPLC操作條件與實施例1相同。本發(fā)明得到的降二氫辣椒堿(III)樣品的保留時
13間是9. 002分鐘，純度> 99% (基本上沒有雜質(zhì)的小小峰)。核磁共振氫譜和文獻(xiàn)報道相同。
權(quán)利要求
一種辣椒堿同系物的人工合成方法，其特征是在氮氣保護(hù)下，將(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸與亞硫酰氯先在室溫下反應(yīng)，然后回流反應(yīng)，其中，(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸與亞硫酰氯的摩爾比值為1∶3.6；反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除去加入的過量的亞硫酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，室溫下，加入到4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽在三乙胺和二氯甲烷的懸浮液中，其中，懸浮液中的4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽和三乙胺的含量是以(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸∶4-羥基-3-甲氧基苯甲胺鹽酸鹽∶三乙胺的摩爾比值為1∶0.9∶2.5為準(zhǔn)；反應(yīng)完畢后用水洗滌反應(yīng)混合物，棄去水溶液，分離出的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸餾除去二氯甲烷溶劑后用硅膠柱層析得到具有以下結(jié)構(gòu)的辣椒堿(I)、二氫辣椒堿(II)或降二氫辣椒堿(III)；F2009100877050C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是，所述的(E)-8-甲基-6-壬烯酸是由以下方法制備得到的(1) 在氮氣保護(hù)下，將等摩爾的2-溴丙烷與金屬鎂在乙醚中回流反應(yīng)，金屬鎂消失后用冰水浴冷卻；然后加入與2-溴丙烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液，反應(yīng)完畢后加入與2-溴丙烷等摩爾的稀鹽酸得到混合液，分離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后在溫度為122 124°C的常壓下蒸餾得到4-甲基-3-羥基-1-戊烯；(2) 將步驟(1)得到的4-甲基-3-羥基-l-戊烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合，加熱回流反應(yīng)，其中，4-甲基-3-羥基-i-戊烯原乙酸三乙酯丙酸的摩爾比值為i : 6.5 : o.i;反應(yīng)完畢后在常壓下蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的乙醇和加入的過量原乙酸三乙酯；減壓蒸餾得到(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯；(3) 將步驟(2)得到的(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯加入到含有氫化鋰鋁的乙醚中室溫下還原，其中，(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯與氫化鋰鋁的摩爾比值為l : 1.2;反應(yīng)完畢后加入飽和硫酸鈉溶液得到混合液，分離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓蒸餾出乙醚，然后減壓蒸餾得到(E) -6-甲基-4-烯-1-庚醇；(4) 將步驟(3)得到的(E)-6-甲基-4-烯-l-庚醇與氫溴酸混合，并在硫酸為催化劑下回流反應(yīng)，其中，(E)-6-甲基-4-烯-i-庚醇?xì)滗逅崃蛩岬哪柋戎禐閕 : 1.2 : 1.2;反應(yīng)完畢后用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用無水硫酸鈉干燥后過濾，常壓蒸餾出乙醚后減壓蒸餾得到(E) -6-甲基-1-溴-4-庚烯；(5) 室溫下，在氮氣保護(hù)下將金屬鈉加入到無水乙醇中，金屬鈉消失后滴加丙二酸二乙酯，然后滴加步驟(4)得到的(E)-6-甲基-l-溴-4-庚烯，其中，金屬鈉丙二酸二乙酯(E)-6-甲基-i-溴-4-庚烯的摩爾比值為i : i : i ;回流反應(yīng)完畢后蒸餾出乙醇，然后將產(chǎn)物加入到水中得到混合物，用乙醚萃取混合物得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用無水硫酸鈉干燥后過濾，常壓下蒸餾出乙醚，減壓蒸餾得到(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯；(6) 將步驟(5)得到的(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與氫氧化鉀水溶液回流反應(yīng)，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與氫氧化鉀水溶液的摩爾比值為l : 3.7;反應(yīng)完成后，常壓下蒸餾出反應(yīng)產(chǎn)生的乙醇與水共沸物，用水稀釋反應(yīng)產(chǎn)物后加入硫酸，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與硫酸的摩爾比值為l : 3.8，在酸性條件下回流反應(yīng)，分離出有機(jī)相，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，合并有機(jī)相與乙醚萃取液后用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸餾出乙醚，減壓蒸餾得到(E)-8-甲基-6-壬烯酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述的8-甲基壬酸是由以下方法制備得到的(1) 在氮氣保護(hù)下，將等摩爾的l-溴-3-甲基丁烷與金屬鎂在乙醚中反應(yīng)，金屬鎂消失后用冰水浴冷卻，然后加入與1-溴_3-甲基丁烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液，反應(yīng)完畢后加入與1-溴-3-甲基丁烷等摩爾的稀鹽酸得到混合液，分離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去乙醚得到6-甲基-3-羥基-1-庚烯；(2) 將步驟(1)得到的6-甲基-3-羥基-l-庚烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合，加熱回流反應(yīng)，其中，6-甲基-3-羥基-i-庚烯原乙酸三乙酯丙酸的摩爾比值為i : 6.5 : o.i;反應(yīng)完畢后在常壓下蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的乙醇和加入的過量原乙酸三乙酯，減壓蒸餾得到(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯;(3) 將步驟(2)得到的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯與甲醇混合，并在藍(lán)尼鎳催化下進(jìn)行常壓氫化反應(yīng)，其中，藍(lán)尼鎳的加入量是每1摩爾的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入10克藍(lán)尼鎳；反應(yīng)完成后，過濾除去藍(lán)尼鎳催化劑后加入質(zhì)量濃度為15%的氫氧化鈉水溶液，在堿性條件下水解，其中氫氧化鈉的加入量是每1摩爾(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入300毫升氫氧化鈉水溶液；水解完成后，在常壓下蒸餾出甲醇，剩余的水溶液用鹽酸酸化至pH二3，用體積比為l : i的石油醚-乙醚混合溶劑萃取，萃取出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸餾出溶劑，減壓蒸餾得到8-甲基壬酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述的7-甲基辛酸是由以下方法制備得到的(1)在氮氣保護(hù)下，將等摩爾的l-溴-2-甲基丙烷與金屬鎂在乙醚中反應(yīng)，金屬鎂消失后用冰水浴冷卻，然后加入與1-溴_2-甲基丙烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液，反應(yīng)完畢后加入與1-溴-2-甲基丙烷等摩爾的稀鹽酸得到混合液，分離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去乙醚得到5-甲基-3-羥基-1_己烯；(2) 將步驟(1)得到的5_甲基-3-羥基-l-己烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合，加熱回流反應(yīng)，其中，5-甲基-3-羥基-i-己烯原乙酸三乙酯丙酸的摩爾比值為i : 6.5 : o.i;反應(yīng)完畢后在常壓下蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的乙醇和加入的過量原乙酸三乙酯，減壓蒸餾得到(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯。(3) 將步驟(2)得到的(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯與甲醇混合，并在藍(lán)尼鎳催化下進(jìn)行常壓氫化反應(yīng)，其中，藍(lán)尼鎳的加入量是每l摩爾的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入10克藍(lán)尼鎳；反應(yīng)完成后，過濾除去藍(lán)尼鎳催化劑后加入質(zhì)量濃度為15%的氫氧化鈉水溶液，在堿性條件下水解，其中氫氧化鈉的加入量是每1摩爾(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯乙酯加入300毫升氫氧化鈉水溶液；水解完成后，在常壓下蒸餾出甲醇，剩余的水溶液用鹽酸酸化至pH二3，用體積比為l : i的石油醚-乙醚混合溶劑萃取，萃取出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸餾出溶劑，減壓蒸餾后得到7-甲基辛酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物的人工合成領(lǐng)域，涉及辣椒堿同系物的人工合成方法。本發(fā)明的辣椒堿同系物的人工合成方法是由4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽與對應(yīng)的長鏈酸(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸反應(yīng)而得。本發(fā)明中所述的長鏈酸合成方法的特點是避免使用那些現(xiàn)存專利中普遍使用的三苯基膦等有毒物質(zhì)，以及副產(chǎn)物中有毒物質(zhì)三苯基氧膦，對環(huán)境比較友好。對于不同的辣椒堿同系物，所需要的起始原料是不同的。尤其是二氫辣椒堿適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/00GK101717346SQ20091008770
公開日2010年6月2日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者周圣澤 申請人:周圣澤;周祥鳳;彭必先