專利名稱：6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑合成方法的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及阿爾茨海默病顯像劑前體化合物的制備方 法。更具體的說(shuō)，是述及阿爾茨海默病顯像劑前體6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的 制備方法。阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease，AD)亦稱老年性癡呆癥，是一種常見(jiàn)的中 樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙以及性格改變等癥 狀。有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制，目前普遍認(rèn)為是淀粉樣蛋白(日-amylcidprotein，0-AP)病 因?qū)W說(shuō)。當(dāng)人體患有AD時(shí)，大腦內(nèi)部會(huì)出現(xiàn)過(guò)量的日-AP，而這些蛋白質(zhì)會(huì)在患者大腦內(nèi)部 形成一種錯(cuò)誤折疊的片狀物，聚集在負(fù)責(zé)神經(jīng)細(xì)胞間傳導(dǎo)的突觸表面，妨礙了神經(jīng)元之間 的正常通信，從而阻止了“記憶”的產(chǎn)生。老年斑的主要成分，由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng) 3 -分泌酶剪切加工后生成，在AD發(fā)病中起核心作用。因此，如果能定量測(cè)定腦內(nèi)淀粉樣物 質(zhì)沉積物，將大大提高檢測(cè)AD進(jìn)展和評(píng)估治療效果的能力。0 -樣淀粉斑塊顯像劑對(duì)于AD 的早期診斷具有重要的臨床意義。nC-6-0H-BTA常被用于PET顯像中AD的定位診斷。6_羥基_2_(4，-氨基苯基) 苯并噻唑是顯像劑的合成前體，同時(shí)也具有抗癌，殺菌的作用。文獻(xiàn)J.Med. Chem. 2003,46(13) 2740-2754 報(bào)道，"C-6-0H-BTA 標(biāo)記前體合成路 線 <formula>formula see original document page 3</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝條件和制備方法進(jìn)行改進(jìn)，提供一種阿爾 茨海默病顯像劑前體物2-(4’ -氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的新的制備方法，使之更加實(shí)用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的技術(shù)方案2-(4’ -氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的合成路線
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產(chǎn)物2，產(chǎn)物3，產(chǎn)物4的工藝與文獻(xiàn)報(bào)道的相同，本發(fā)明采用氫碘酸，紅磷為還原 齊U，與產(chǎn)物4加熱回流反應(yīng)3小時(shí)后，合成目標(biāo)產(chǎn)物5。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成2-(4’ -氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的路線，對(duì) 文獻(xiàn)報(bào)道的路線進(jìn)行改進(jìn)。采用一鍋法將脫甲基和硝基還原一步完成得到目標(biāo)化合物。簡(jiǎn) 化了反應(yīng)步驟，使用原料均為市售試劑，性質(zhì)穩(wěn)定，避免了文獻(xiàn)中使用的三溴化硼和二氯化 錫，三溴化硼為強(qiáng)腐蝕性液體，毒性大，性質(zhì)也不穩(wěn)定；二氯化錫還原后得到四價(jià)錫鹽形成 大量乳化液體，影響萃取分液，后處理很繁瑣，本發(fā)明避免了這些步驟，步驟簡(jiǎn)單，后處理容 易，本文得到的黃色固體，mp 264-267°C，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)MS，HNMR得到確證。


附圖1 :6_羥基-2-(4’ -氨基苯基)苯并噻唑分子結(jié)構(gòu)圖。附圖2 :N-(4'-甲氧基苯基)-4_硝基苯甲酰胺1H-NMR(DMSO)圖。附圖3 :N-(4'-甲氧基苯基)-4_硝基硫代苯甲酰胺1H-NMR(DMSO)圖。附圖4 6-羥基_2-(4，-氨基苯基)苯并噻唑1H-WR(DMSO)圖。附圖5 :6-羥基-2-(4’ -氨基苯基)苯并噻唑質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施方式

N-(4’ -甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(2)的合成取化合物1(6. 20克，0. 05mmol)加入到75ml吡啶中，攪拌使完全溶解，分批加入對(duì) 硝基苯甲酰氯(9. 3克，0. 05mmol)，待溶解完全，升溫加熱回流2小時(shí)后冷卻，將反應(yīng)液倒入 150克的冰中，過(guò)濾，濾餅用水，5%的碳酸氫鈉秩洗，再水洗至中性。干燥后得綠色粉末狀固 體，甲醇重結(jié)晶，干燥。得綠色固體10.0克(產(chǎn)率為73. 5%),mp 199-202 °C ^H-NMR (300MHzDMS0-d6) 8 10. 472 (s, 1H，_NH)，8. 386 (d, J = 8. 5Hz，2H)，8. 18(d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 69 (d, J = 8. 6Hz，2H)，6. 972 (d, J = 8. 4Hz，2H)，3. 755(s，3H，_0CH3)。N_(4’ -甲氧基苯基)-4_硝基硫代苯甲酰胺(3)的合成取產(chǎn)物2(27. 2克， 0.25mol)，溶解于200ml的氯苯中，分批加入Lawesson' s試劑(24. 3克，0. 081mol)。加 熱回流反應(yīng)4小時(shí)，蒸出100ml氯苯，冷卻，過(guò)濾，干燥，用乙醇/水重結(jié)晶，得橙黃色固 體 20. 1 克(產(chǎn)率 70% )，mp 173-175 °C, 'H-NMR (300MHz DMS0_d6) 8 :12. 018 (s，1H，_NH)， 8. 316 (d, J = 8. 5Hz,2H)，8. 007-7. 978 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 787-7. 757 (d, J = 8. 6Hz,2H)， 7. 034-76. 983 (d, J = 8. 4Hz,2H)，3. 792 (s, 3H, _0CH3)。2-(4’ -硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑⑷的合成取產(chǎn)物3(5. 77克，0. 02mol)，加入13ml水、4ml的乙醇和6. 36克30%的氫氧化鈉 溶液，攪拌使之完全溶解，將此溶液滴加到鐵氰化鉀水溶液(26. 3克的鐵氰化鉀溶于85ml 水)中，滴加完畢，在80-90°C加熱反應(yīng)30min，冷卻至室溫，過(guò)濾反應(yīng)液，濾餅水洗，干燥后 得黃色固體(5. 65克)，用正丁醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物4(3. 2克)，產(chǎn)率56%，mp 216_217°C，不 需精制直接向下反應(yīng)。2-(4’ -氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑(5)的合成取產(chǎn)物4 (1. 0克，3. 5mmol)，加入到12ml的乙酸中，加入1. 8克紅磷和10ml的氫碘 酸(過(guò)量)，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，濾液濃縮得到黃色固體，10ml水溶解后，碳酸 氫鈉調(diào)節(jié)PH8-9，用乙酸乙酯萃取(25ml X 4)，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥 后，蒸干溶劑得 0. 80 克的黃色固體，mp264-267°C ；MS (EI)m/z 242. 0 ；1HNMR(300MHz, DMS0) 8 9. 694 (s, 1H, -OH)，7. 702-6. 627 (m, 7H, ArH)，5. 787 (br, 2H, _NH2)。
權(quán)利要求
本發(fā)明所說(shuō)是一種阿爾茨海默病標(biāo)記前體化合物2-(4’-氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑合成方法的改進(jìn)，其特征是工藝路線為采用對(duì)甲氧基苯胺(化合物1)為原料合成化合物2，化合物2合成化合物3，化合物3合成化合物4，化合物4加入紅磷和氫碘酸，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，合成2-(4’-氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑(化合物5)。F2009100681257C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物5的合成為取產(chǎn)物4(1. 0克，3. 5mmol)，加入到12ml的 乙酸中，加入1. 8克紅磷和10ml的氫碘酸，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，濾液濃縮得到 黃色固體，碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH8-9，用乙酸乙酯反復(fù)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú) 水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑得0. 80克的化合物5。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物5合成的反應(yīng)溫度為25°C_150°C，優(yōu)選130°C。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物5合成的反應(yīng)試劑為氫碘酸，氫溴酸，硫化氫等還原性 酸，優(yōu)選氫碘酸。
5.如權(quán)利要求2所述的氫碘酸的濃度為20%-68%。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物5合成的溶劑可以為甲醇、乙醇等低級(jí)醇，二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、乙酸、乙酸酐等極性溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種阿爾茨海默病PET顯像劑11C-6-OH-BTA前體6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的合成方法的改進(jìn)。主要是對(duì)關(guān)鍵步驟脫甲基和硝基還原的步驟進(jìn)行改進(jìn)，以氫碘酸為還原劑，一鍋法得到了脫甲基和硝基還原的產(chǎn)物，避免了三溴化硼和二氯化錫的使用。反應(yīng)簡(jiǎn)單易行，原料易得，總收率高于文獻(xiàn)報(bào)道。
文檔編號(hào)C07D277/66GK101830864SQ20091006812
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者周曉靚, 施培基, 武明芬, 王浩, 王榮先 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所