專利名稱：新型化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有式(I)的新型甲狀腺類化合物，用于制備其的方法、包含這種化合物的組合物、以及這種化合物及組合物在治療中的應(yīng)用其中R1、R2、R3、R4以及Z在下文中予以限定。此外，式(I)的化合物對于甲狀腺受體具有明顯地較低的結(jié)合親和性，并因此顯著地避免了甲狀腺中毒效應(yīng)。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物用于制備治療各種疾病病癥的藥物的應(yīng)用，所述病癥例如是肥胖癥、血脂障礙、代謝綜合征以及與代謝綜合征相關(guān)的并存病。


背景技術(shù)：
肥胖癥是一種體內(nèi)能量過度累積的病癥，其中存儲于人體或其他哺乳動(dòng)物脂肪組織中的天然能量儲備增加至與某些健康狀況或發(fā)病率增加有關(guān)的程度。肥胖癥由于能量消耗與能量攝入的不平衡而形成，對于肥胖癥的生理學(xué)上的治療方法是達(dá)到能量與脂肪的反向平衡。通過節(jié)食來減輕體重對于多數(shù)患者確實(shí)是有效的，但只有極少數(shù)人能在長時(shí)間內(nèi)控制保持開始時(shí)的體重減輕。
肥胖癥已經(jīng)達(dá)到全球性流行性的比例，超過16億的成年人超重，其中至少4億人臨床上過度肥胖，并且肥胖癥是造成慢性疾病和喪失勞動(dòng)能力的全球性問題的主要原因(WHO情況說明(WHOfact sheet)，2006)。WHO進(jìn)一步預(yù)計(jì)，到2015年，將有約23億成年人超重，并且其中將有超過7億人過度肥胖。在2005年，全球有至少2千萬的5歲以下兒童超重。肥胖癥及超重造成了嚴(yán)重慢性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)，所述慢性疾病包括II-型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂障礙、代謝綜合征、中風(fēng)以及某些形式的癌癥。影響健康狀況的后果包括從增加過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，到降低整個(gè)生命質(zhì)量的嚴(yán)重慢性病癥。
盡管長期以來肥胖癥與嚴(yán)重健康問題相關(guān)，然而僅在最近其才被認(rèn)為是一種在某種意義上說的出于特定目標(biāo)而需要藥物治療的疾病。因此，開發(fā)以新途徑為目標(biāo)的肥胖癥治療方法已經(jīng)逐漸成為生物醫(yī)藥以及醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的新焦點(diǎn)。(Melnikova I.&Wages DNature Reviews Drug Discovery(2006)；5369-370) 已經(jīng)證明，已有的用于肥胖癥的治療方法的價(jià)值是有限的，這是由于其有效性不足或由于不良反應(yīng)的比率較高，因此需要一種具有更好的所想要的效果且具有較低副作用的方法。
在早期開發(fā)階段使用各種新的治療方法的許多化合物，諸如NPY受體拮抗劑、β3激動(dòng)劑等。目前也正探討將選擇性的甲狀腺受體配體用于肥胖癥治療。
流行病學(xué)證據(jù)(epidemiological evidence)清楚地顯示了改變的碳水化合物與脂類代謝、體脂肪和膽固醇的累積與隨之而來的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)(諸如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等)之間的關(guān)系。動(dòng)脈粥樣硬化是一種動(dòng)脈疾病，其被認(rèn)為是全世界的一種主要的死亡致因。流行病學(xué)證據(jù)已經(jīng)清楚地將高血脂癥確立為由于動(dòng)脈粥樣硬化造成的心血管疾病的主要危險(xiǎn)誘因。在近些年來，醫(yī)療界已經(jīng)對降低血漿膽固醇水平，更具體的是低密度的脂蛋白膽固醇給予了更新的重視，以作為預(yù)防心血管疾病的必不可少的步驟。目前已經(jīng)知道“正?！钡纳舷揎@著地低于以往的理解。因此，可以意識到大部分人現(xiàn)在處于尤其高的風(fēng)險(xiǎn)中。對于男性而言，這種的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素包括葡萄糖耐受不良、左心室肥大、高血壓。心血管疾病在糖尿病患者中更為普遍，至少部分原因是由于這個(gè)群體中存在多個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此在一般群體中，尤其是糖尿病患者中成功地治療血脂障礙具有極大的臨床重要性。
高血壓是一種發(fā)生在人群中作為各種其他異常的附帶癥狀的病癥。然而，高血壓在許多誘因不明的患者中也是常見的。然而，這樣的“原發(fā)性(essential)”高血壓通常與諸如肥胖癥、糖尿病以及高甘油三酸酯血癥相關(guān)聯(lián)，這些異常之間的關(guān)系目前尚未清楚確定。許多患者在完全沒有其他疾病或病癥的跡象時(shí)顯現(xiàn)出高血壓的癥狀。已經(jīng)知道高血壓會直接導(dǎo)致各種并發(fā)癥，諸如心臟衰竭、腎衰竭以及中風(fēng)(腦出血)。高血壓還能促成動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病的形成。高血壓很少單獨(dú)地顯現(xiàn)而是通常與其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素相伴，諸如胰島素抗性、內(nèi)臟肥胖以及血脂障礙。這些病癥逐漸地使患者虛弱并可能導(dǎo)致死亡。盡管有效的血壓控制通常被看作是降低高血壓長期并發(fā)癥的最重要的手段，但是治療指南現(xiàn)正開始結(jié)合全球心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的概念以改善對患者的治療成效。
代謝綜合征(代謝異常的集合)是胰島素抗性、血脂障礙、肥胖癥以及高血壓的組合，其由心血管疾病(CVD)引起的發(fā)病率和死亡率的增加。在一般人群中，代謝綜合征使得CVD的風(fēng)險(xiǎn)因子增加了1.65。代謝綜合征的存在預(yù)示了總死亡率及心血管疾病死亡率的增加(Eberhard Ritz，Am.J Cardiol(2007)；100[Suppl]53-60)。在其中一項(xiàng)研究中，經(jīng)預(yù)測，超過20％的美國成年人存在代謝綜合征(Young-Woo Park et al.Arch intern Med(2003)；163427-436)。
在II型糖尿病中，肥胖癥及血脂障礙也極為普遍，且大約70％的2型糖尿病患者還患有高血壓，這再一次使得心血管疾病的死亡率增加。
影響葡萄糖和脂質(zhì)代謝的代謝異常諸如高脂血癥、肥胖癥、糖尿病、胰島素抗性、高血糖癥、葡萄糖耐受性、以及高血壓具有導(dǎo)致慢性病癥的長期健康影響，包括心血管疾病及過早的發(fā)病率。這種代謝異常及心血管異?？梢员舜岁P(guān)聯(lián)、惡化或引發(fā)，并產(chǎn)生仍然不太清楚的反饋機(jī)制。
因此，多因素干預(yù)對于預(yù)防II型糖尿病及降低與代謝綜合征相關(guān)的全球性心血管風(fēng)險(xiǎn)是很關(guān)鍵的(Richard Ceska，Diabetes andVascular Disease Research(2007)；4(suppl)S2-S4)。此外，已經(jīng)證明多因素干預(yù)比降低全球性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低的單獨(dú)風(fēng)險(xiǎn)因子更有益。目前，還無法提供同時(shí)處理代謝綜合征的多種組成的單獨(dú)治療。
對TSH的刺激作出反應(yīng)的甲狀腺產(chǎn)生T4、T3以及rT3。盡管T4、T3及rT3在甲狀腺中產(chǎn)生，但是T4在數(shù)量上是主要的次級產(chǎn)物。甲狀腺中的T3和rT3的量被調(diào)節(jié)至非常小，且此產(chǎn)量與周圍的產(chǎn)生量(peripheral production)相比是不顯著的。T4經(jīng)轉(zhuǎn)化為T3或rT3，或通過結(jié)合、脫氨或脫羧而被除去。據(jù)估計(jì)，超過70％的產(chǎn)生于甲狀腺中的T4在周圍組織中最終經(jīng)脫碘而形成T3或rT3。盡管在甲狀腺中產(chǎn)生一些T3，但是大約80％-85％的T3在甲狀腺外主要由肝及腎臟中T4的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生。T3和rT3的進(jìn)一步降解導(dǎo)致形成許多不同的二碘甲腺原氨酸3，5-T2、3，3′-T2以及3，5′-T2(KellyGS.Altern Med Rev(2000)；5(4)306-333)。在結(jié)構(gòu)上所有的甲狀腺激素可分成兩類環(huán)，即主環(huán)(prime ring)和非主環(huán)(non-prime ring)，其SAR表明分別在主環(huán)和非主環(huán)上的(3′-、5′-、3-和5-)處的取代基的不可預(yù)見的作用行為(Burger′6th edition，vol 3，第564-565頁)。T3被認(rèn)為是代謝最活躍的甲狀腺激素。各種實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明甲狀腺激素的主要作用是通過T3來調(diào)節(jié)的。甲狀腺激素實(shí)質(zhì)上影響身體中每個(gè)細(xì)胞的新陳代謝。這些激素在正常水平時(shí)能夠維持體重、代謝速率、體溫、以及情緒，并且影響血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲狀腺功能減退時(shí)會發(fā)生體重增加、高水平的LDL膽固醇、以及抑郁。在甲狀腺功能過度減退的情況下，這些激素會導(dǎo)致體重減輕、新陳代謝亢進(jìn)、血清LDL水平降低、心臟心律不齊、心臟衰竭、肌肉無力、絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松、以及焦慮(WO200703419)。大腦也是甲狀腺激素的一種重要的靶標(biāo)，這主要在發(fā)育過程中并且成年動(dòng)物中也是這樣。嚴(yán)重的新生兒甲狀腺功能減退與小腦中，尤其是粒細(xì)胞及浦肯野(氏)細(xì)胞上的變化有關(guān)，其顯示出分化及遷移受損；浦肯野(氏)細(xì)胞減生，以及粒細(xì)胞不能從外胚層充分地遷移至內(nèi)胚層。
有趣的是，人們知道作為甲狀腺素的甲狀腺激素(“T4”)在人體皮膚中通過脫碘酶I(一種含硒蛋白)而轉(zhuǎn)化成甲腺原氨酸(“T3”)。硒缺乏會造成由于脫碘酶I活性的降低而導(dǎo)致的T3水平降低；這種T3水平的降低與脫發(fā)有極大的關(guān)系。與此觀察相一致的是，頭發(fā)的生長經(jīng)報(bào)道是給予T4的一種副作用。此外，T3及T4已經(jīng)成為與脫發(fā)治療相關(guān)的許多公開專利的主題，包括例如國際專利申請公開第WO00/72號以及第WO00/72811號。
目前甲狀腺激素的使用僅限于作為甲狀腺功能減退患者的替代療法。然而，替代療法在老年個(gè)體中尤其受到某些甲狀腺激素不利效應(yīng)的限制。如果不利效應(yīng)可以被最小化或消除，則甲狀腺激素的某些作用就可用于非甲狀腺異常的治療。這些可能有用的特征包括用于治療肥胖癥的減肥、降低膽固醇以治療高血脂癥、改善抑郁以及刺激骨質(zhì)疏松的骨形成(Liu Ye et al.，JMC(2003)；461580-88)。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)與總血清膽固醇低有關(guān)，這歸因于甲狀腺激素增加了肝臟LDL受體表達(dá)并刺激膽固醇代謝為膽酸(Abrams JJ et.al.J.Lipid Res.(1981)；22323-38)。而甲狀腺功能減退又與高膽固醇血癥相關(guān)，并且已知甲狀腺激素替代治療是為了降低總膽固醇(Aviram M.et.al.CUn.Biochem.(1982)；1562-66；Abrams JJ et.al.J.Lipid Res.(1981)；22323-38)。在動(dòng)物模型中已經(jīng)顯示出甲狀腺激素通過增加apo A-I(HDL的一種主要的載脂蛋白)的表達(dá)而具有增加HDL膽固醇并改善LDL與HDL的比率的有益作用(Ness GC.et.al.Biochemical Pharmacology，(1998)；56121-129；Grover GJ.et.al.Endocrinology，(2004)；1451656-1661；Grover GJ.et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(2003)；10010067-10072)。通過其對于LDL以及HDL膽固醇的作用，甲狀腺激素還可以降低動(dòng)脈粥樣硬化以及其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有證據(jù)證明甲狀腺激素降低了作為一種重要的風(fēng)險(xiǎn)因子的脂蛋白質(zhì)(a)，其在患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者體內(nèi)升高(Paul Webb.Expert Opin.Investig.Drugs，(2004)；13(5)489-500；de Bruin et.al.J.CUn.Endo.Metab.，(1993)；76121-126)。
利用甲狀腺激素在藥理學(xué)上治療這些異常的之前的嘗試受到甲狀腺功能亢進(jìn)現(xiàn)象的限制，尤其受到心血管毒性(甲狀腺毒癥)的現(xiàn)象的限制(Liu Ye et al.，JMC(2003)；461580-88)。
甲狀腺激素通過甲狀腺受體發(fā)揮這些作用。位于細(xì)胞核中的甲狀腺受體有兩種主要的亞類TRα和TRβ(基因效應(yīng))。TRα1、TRβ1以及TRβ2同種型結(jié)合甲狀腺激素并作為配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子。TRα2同種型普遍存在于在垂體及CNS的其他部分中，其不結(jié)合甲狀腺激素，在許多情況下作為轉(zhuǎn)錄阻抑物。TRα1同樣分布廣泛。文獻(xiàn)表明了甲狀腺激素對于心臟的許多或最多的作用，特別是通過TRα1同種型調(diào)節(jié)心律及心節(jié)律。另一方面，這些激素對于肝臟或其他組織的大部分作用更多地通過受體的β型來調(diào)節(jié)(Liu Ye et al.，JMC(2003)；461580-88)。
已經(jīng)證明甲狀腺激素能夠調(diào)整與基礎(chǔ)代謝率可能相關(guān)的許多代謝途徑的行為。在總體上，主要的候選機(jī)制(candidate mechanism)包括三磷酸腺苷(ATP)合成的細(xì)胞代謝的解耦聯(lián)或線粒體下游的代謝過程效率的改變。因此，人們已經(jīng)致力于合成用于治療代謝異常的甲狀腺激素β選擇性和/或組織選擇性化合物，它們不受Tra受體調(diào)節(jié)的甲狀腺毒性副作用。
因此，為了制造特定的TRβ選擇性甲狀腺配體，許多研究人員已經(jīng)在嘗試合成甲狀腺模擬物(mimetic)，其中，已經(jīng)研究了各種主環(huán)及非主環(huán)及其上的取代基的作用并披露于US20050085541、US20040039028、WO2007003419、WO2006128056、WO200709913、US20010051645、US20020049226以及US20030040535中，所有這些內(nèi)容并入本文中作為參考。
直到最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)T3在生物學(xué)上比T4的活性更強(qiáng)，并且其目前被認(rèn)為是甲狀腺激素受體主要的激活劑(Burger′第6版，第3卷，第564-565頁)。最近十年左右，已經(jīng)積累了碘化甲腺氨酸是天然存在的而不是T3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的證據(jù)。其中，3，5-二碘甲狀腺激素似乎是通過直接與線粒體結(jié)合部位相互作用而對細(xì)胞氧化能力及呼吸率產(chǎn)生快速、短期作用的原因。已經(jīng)累積的證據(jù)使得如下的結(jié)論成為可能T2的功能不是簡單地模仿T3的功能，相反，其功能是通過獨(dú)立于由T3通過甲狀腺激素受體促使的那些機(jī)制的機(jī)制所發(fā)揮的特定的功能(A.Lombardi.lmmun Endoc and MetabAgents in Med Chem(2006)；6255-65；WO200509433)。
目前越來越多的證據(jù)正表明3，5-二碘甲狀腺激素能夠誘發(fā)代謝效能低下，這可能是經(jīng)由與線粒體器官(mitochondrial apparatus)而不是細(xì)胞核受體有關(guān)的機(jī)制來促使能量損失而實(shí)現(xiàn)的。T2的這樣的功能很有可能通過增加流入線粒體及脂肪酸氧化反應(yīng)的脂肪酸，導(dǎo)致肥胖癥減少以及更少的體重增加，同時(shí)不誘發(fā)與甲狀腺毒性狀態(tài)有關(guān)的臨床綜合征(A.Lombardi.lmmun Endoc and Metab Agentsin Med Chem(2006)；6255-65；Horst C，Biochem J.(1989)；261945-950)。從臨床觀點(diǎn)來看，包括高水平脂肪酸氧化反應(yīng)、減少的脂肪存儲、血清甘油三酸脂以及膽固醇水平的降低、脂肪肝的降低、不減少卡路里/脂肪攝入的同時(shí)降低體重增加的情況對于頑固性肥胖癥是一種有吸引力的預(yù)期(A.Lombardi.lmmun Endoc and MetabAgents in Med Chem(2006)；6255-65)。
WO2005/009433披露了治療有效量的3，5-T2的組合物，其主要用于肥胖癥、肝脂肪變性以及血脂障礙。
總的來說，甲狀腺激素以及其他碘化甲腺氨酸一起或單獨(dú)地影響體內(nèi)基本上每個(gè)細(xì)胞的新陳代謝。這些激素具有重要的生理作用，諸如保持體重、代謝速率、體溫、以及情緒，并影響血清低密度脂蛋白(LDL)水平等。因此，甲狀腺激素(T4、T3)可借助增加的代謝速率并通過LDL受體的上調(diào)和由膽固醇代謝增加導(dǎo)致的LDL膽固醇降低而使體重下降。然而，甲狀腺激素尤其是對于心動(dòng)加速?zèng)]有足夠?qū)挼闹委煷翱?，以用于治療諸如肥胖癥和脂質(zhì)障礙等多種異常。根據(jù)最新的報(bào)道，可利用TRβ選擇性激動(dòng)劑作為一種降低體重及血漿總膽固醇同時(shí)不誘發(fā)對心臟有害影響的有效的治療手段。然而，近來也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TRβ選擇性激動(dòng)劑誘發(fā)增殖反應(yīng)，如導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖同時(shí)也誘發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞增殖(Amedeocolumbano.Endocrinology(2006)；147(7)3211-8)。還有報(bào)道稱，T3獨(dú)立于其核效應(yīng)外，其在動(dòng)物體內(nèi)，以低劑量增加食物消耗(WingMay Kong et al.Endocrinology(2004)；1455252-5258)，且T2還顯示出了能量攝入的增加(Horst et al.，J Endocrinology(1995)；145291-297)，其在肥胖癥治療中可作為補(bǔ)充。
因此，存在一種對于新型甲狀腺類化合物的需求，所述新型甲狀腺類化合物可用于治療代謝異常，諸如肥胖癥、胰島素抗性、糖尿病、血脂障礙、脂肪肝、代謝綜合征、以及甲狀腺功能改變的異常，同時(shí)不具有不希望的影響，諸如甲狀腺毒癥以及食物消耗的增加。
因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型的甲狀腺樣化合物，預(yù)期其能證明對于治療或預(yù)防與不相適的甲狀腺激素活性有關(guān)的疾病或異常的應(yīng)用，例如1)與過度的脂肪堆積、線粒體功能改變相關(guān)的疾病或病狀有關(guān)的病癥2)肥胖癥3)由血液或組織脂質(zhì)水平失衡造成的脂質(zhì)病癥，諸如血脂障礙、動(dòng)脈粥樣硬化4)葡萄糖耐量降低5)II型糖尿病6)替代治療7)抑郁8)心血管疾病以及9)皮膚病癥，并且顯著地避免不希望的影響，如甲狀腺毒性以及食物消耗的增加。
WO2007027842涉及一種用于治療糖尿病及相關(guān)異常的苯氨基吡唑(anilinopyrazole)化合物。US2004110816披露了用于治療HIV的某些吡唑衍生物的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，并且WO9716422披露了某些具有類維生素A樣活性的色滿基化合物以及硫代色滿基化合物。



圖1給出了在OGTT(口服葡萄糖耐力試驗(yàn))中，試驗(yàn)化合物B的效果的圖示。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式
是一種式(I)的化合物
其中，R1與R3相同或不同，且獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-O-(C1-C6)烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、COOH、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-C1-C3烷基-芳基、-(C1-C3)烷基-R6、-NH-(C1-C6)烷基、-NH芳基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-CH2-NH-(C1-C6)烷基、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-C1-C3烷基-NR5、R6、R7，其中C1-C6烷基以及C3-C7環(huán)烷基可選地被選自如下取代基中的一種或多種所取代(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧代、-COOH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芐基、-COO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基或-CH2NR5； R2選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、-C(O)-(C1-C3)烷基-COOH、-(C1-C3)烷基-COOH、-C(O)-(C1-C3)烷基-COO-烷基、-C(O)-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)NR5、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基-R6、R6、R7，其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代全鹵烷基、氧、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-芳基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-R6、-CONH2、-CONH(C1-C3)烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-R6、-CONR5-CONHNH2、-C(＝NH)NH-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、-C(O)-R8、-C(O)NHSO2(C1-C6)烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2-R6、-C(O)NHNH-(C1-C6)烷基、-C(O)NHNH-芳基、-CONH-(C1-C2)烷基-芳基、-C(O)NH-(C1-C2)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-NH-C(O)-(C1-C3)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-(C1-C3)烷基芳基、-NHC(O)-R6、-NH-C(O)NR5、-NH-C(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-R6、鹵素、氰基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C2)烷基-芳基、-SO3H、-SO2NH-芳基、-SO2NH-R6或-SO2NH-(C1-C6)烷基、R6或R7； R5與連接在其上的氮原子一起形成了飽和或不飽和的(C3-C6)元環(huán)，其還可以包含1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，并且其可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代氧、-COOH、鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷基； R6選自苯基或包括1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-8元環(huán)雜芳基，其中，所述雜芳基或苯環(huán)可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-全鹵烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-CONH(C1-C3)烷基、硝基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8； R7是包含1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代氧代、鹵素、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-SO2芳基(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8； R8是一種通過其氮原子連接的氨基酸； Z＝O、CH2或NH； R4選自P、Q或T
R9選自-OH、-O-烷基、-OSO3H、鹵素、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)NHR8、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-O-全鹵烷基、-OC(O)O-(C1-C6)烷基、-CONR5、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHCONR5或
R10選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、烷氧基、芳氧基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHSO2-(C1-C6)烷基或-NH-SO2-芳基； R11是-CO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或-SO2-芳基； G′選自H、鹵素或(C1-C6)烷基； G″選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、鹵素、全鹵烷基、CN、CHO、-(C1-C3)烷基芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-SO2NR5、-SO2NH-(C1-C6)烷基、-SO2NH-芳基；n可以是1或2；包括其藥用鹽及其水合物、溶劑化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物(polymorph)及它們的前藥，條件是當(dāng)R4為Q時(shí)，R2不能是R6及R7； 在另一種具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及一種以上的化合物，然而僅包括其藥用鹽。
在另一種具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明包括通過向包括人類的活的哺乳動(dòng)物有機(jī)體給予治療有效量的一種化合物，而將式(IA)的化合物用于治療與不適當(dāng)?shù)募谞钕偌に鼗钚韵嚓P(guān)的病癥，所述疾病選自肥胖癥、胰島素抗性、血脂障礙、代謝綜合征、II型糖尿病、甲狀腺功能減退的老年患者的替代治療、抑郁、心血管疾病以及皮膚病癥。

其中，R1和R3相同或不同，并且獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-O-(C1-C6)烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、COOH、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-C1-C3烷基-芳基、-(C1-C3)烷基-R6、-NH-(C1-C6)烷基、-NH芳基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-CH2-NH-(C1-C6)烷基、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-C1-C3烷基-NR5、R6、R7、其中，C1-C6烷基以及C3-C7環(huán)烷基可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧、-COOH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芐基、-COO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基或-CH2NR5； R2選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、-C(O)-(C1-C3)烷基-COOH、-(C1-C3)烷基-COOH、-C(O)-(C1-C3)烷基-COO-烷基、-C(O)-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)NR5、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基-R6、R6、R7，其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代全鹵烷基、氧、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-芳基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-R6、-CONH2、-CONH(C1-C3)烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-R6、-CONR5-CONHNH2、C(＝NH)NH-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、-C(O)-R8、C(O)NHSO2(C1-C6)烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2-R6、-C(O)NHNH-(C1-C6)烷基、-C(O)NHNH-芳基、-CONH-(C1-C2)烷基芳基、-C(O)NH-(C1-C2)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-NH-C(O)-(C1-C3)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-(C1-C3)烷基芳基、-NHC(O)-R6、-NH-C(O)NR5、-NH-C(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-R6、鹵素、氰基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C2)烷基芳基、-SO3H、-SO2NH-芳基、-SO2NH-R6或者-SO2NH-(C1-C6)烷基、R6或R7； R5與連接于其上的氮原子一起形成了飽和或不飽和(C3-C6)元環(huán)，其還可包含1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，并且其可選擇地被選自如下的取代基中的一種或多種所取代氧、-COOH、鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷基； R6選自苯基或包含1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-8元環(huán)雜芳基，其中，所述雜芳基或苯基環(huán)可選擇地被選自如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-全鹵烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-CONH(C1-C3)烷基、硝基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8； R7是包含1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可選地被選自如下取代基中的一種或多種所取代氧、鹵素、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-SO2芳基(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8； R8是一種通過其氮原子相連的氨基酸； Z＝O、CH2或NH； R4選自P、Q或T
R9選自-OH、-O-烷基、-OSO3H、鹵素、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)NHR8、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-O-全鹵烷基、-OC(O)O-((C1-C6)烷基、-CONR5、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基-、-NHCONR5或
R10選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、烷氧基、芳氧基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHSO2-(C1-C6)烷基或-NH-SO2-芳基； R11是H、(C1-C6)烷基、-CO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或-SO2-芳基； G′選自H、鹵素或(C1-C6)烷基； G″選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、鹵素、全鹵烷基、CN、CHO、-(C1-C3)烷基芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-SO2NR5、-SO2NH-(C1-C6)烷基、-SO2NH-芳基；n可以是1或2； 包括它們的藥用鹽及其水合物、溶劑化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物及它們的前藥。
在另一種具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明包括用于制備式(I)化合物的合成中間體以及用于制備這種中間體的方法。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是一種用于制備如本文中方案(Scheme)1、2及3中描述的式(I)化合物的方法。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是包括式(I)化合物的一種藥物組合物，其可選擇地與藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是一種通過將式(I)化合物給予到需要其的哺乳動(dòng)物以用于治療肥胖癥的方法。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是一種通過將式(I)化合物給予到需要其的哺乳動(dòng)物以用于改善胰島素抗性和/或預(yù)防或延緩顯性糖尿病(frank diabetes)的發(fā)展的方法。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是一種通過將式(I)化合物給予需要其的哺乳動(dòng)物以用于預(yù)防和治療血脂障礙的方法。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是一種通過將式(I)化合物給予到需要其的哺乳動(dòng)物以預(yù)防和治療代謝綜合征的方法。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是式(I)化合物在制備一種用于治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是式(I)化合物在制備一種用于改善胰島素抗性和/或預(yù)防或延緩顯性糖尿病的發(fā)展的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是式(I)化合物在制備一種用于預(yù)防和治療血脂障礙的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
是式(I)化合物在制備一種用于預(yù)防和治療代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。
在另一種具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明提供了一種通過給予治療有效量的甲狀腺樣化合物(thyroid like compound)以治療與不適當(dāng)甲狀腺激素活性相關(guān)的病癥的方法，而不會顯著影響食欲。
在另一種具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明提供了一種通過給予治療有效量的式(IA)化合物以治療與不適當(dāng)甲狀腺激素活性相關(guān)的病癥的方法，而不會顯著影響食欲。

具體實(shí)施例方式 定義 除非在具體實(shí)例中有其他限定，說明書全文中所使用的術(shù)語定義如下。
本文中使用的術(shù)語“甲狀腺樣化合物(thyroid like compound)”表示結(jié)構(gòu)上類似于二碘甲腺原氨酸的化合物，其很可能以類似于甲狀腺激素的方式起作用，但明顯沒有甲狀腺激素的毒性效果。
本文中使用的術(shù)語“甲狀腺受體配體”或“甲狀腺配體”包括可以連接至甲狀腺受體上的任何化學(xué)物質(zhì)。該配體可作為拮抗劑、激動(dòng)劑、部分拮抗劑或部分激動(dòng)劑起作用。
本文中使用的術(shù)語“甲狀腺受體”代表這樣的分子，其接受甲狀腺激素并允許其?？吭诩?xì)胞核上，其起到激素活化的轉(zhuǎn)錄因子的作用并通過調(diào)控基因的表達(dá)起作用。THR在不存在激素的條件下連接DNA，通常抑制基因的轉(zhuǎn)錄。激素結(jié)合涉及受體中的構(gòu)象變化，其使得受體發(fā)生活化轉(zhuǎn)錄。
在描述本發(fā)明的情況下，尤其是在所附權(quán)利要求中，所使用的術(shù)語“一個(gè)”及“一種”及“該”及類似的詞語可解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非文中另有指明或與上下文明顯相悖。
本文中所使用的術(shù)語“化合物”指的是本文中披露的通式所包含的任何化合物。本文中描述的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，因此可以立體異構(gòu)體的形式存在，諸如雙鍵異構(gòu)體(即，幾何異構(gòu)體)。因此，本文中描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含所說明的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)的純形式(例如純的幾何異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體混合物。這些化合物還可以一些互變異構(gòu)體的形式存在，包括烯醇式、酮式及它們的混合物。因此本文中描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含所說明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)體形式。所描述的化合物還可包含同位素標(biāo)定的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子具有不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子量的原子量?？山Y(jié)合到本發(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O?；衔锟梢圆蝗艿男问揭约叭軇┗男问酱嬖冢ㄋ闲问?。一般而言，該化合物可以是水合的或溶劑化的。某些化合物可以多晶形式或非晶態(tài)形式存在。總體上，所有的物理形態(tài)對于本文中所考慮的用途都是等效的，其意在包括于本發(fā)明的范圍中。
術(shù)語“區(qū)域異構(gòu)”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的術(shù)語，其在諸如《有機(jī)合成(Organic Synthesis)》(Smith，M.，(McGraw Hill))的課本中予以定義，書中將區(qū)域異構(gòu)體定義為“具有相同經(jīng)驗(yàn)式，但具有不同的原子連接(不同連結(jié)性)的兩個(gè)或多個(gè)分子”。
本文中使用的術(shù)語“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”指的是一種其中手性的元素位于分子平面或軸上的立體異構(gòu)體。
此外，應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)說明化合物的局部結(jié)構(gòu)時(shí)，破折號(“-”)或“*”表示該部分結(jié)構(gòu)與該分子的其余部分的連接點(diǎn)。本文中陳述的本發(fā)明的化合物的命名是根據(jù)MDL

Draw Version 2.2進(jìn)行的。
“藥用鹽”包括已披露的化合物的衍生物，其中通過制備其無毒酸加成鹽或無毒堿加成鹽使母體化合物改性，此外，其還可以指這些化合物及這些鹽的藥用溶劑化物，包括水合物。藥用鹽的實(shí)例包括但不限于，諸如胺之類的堿性殘基的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽；諸如羧酸之類的酸性殘基的堿性的加成鹽或有機(jī)加成鹽等，以及包含一種或多種上述鹽的組合。藥用鹽包括例如由無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的無毒鹽及季銨鹽。例如，無毒的酸式鹽包括那些來自諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的無毒酸式鹽；其他可接受的無機(jī)鹽包括諸如如下的金屬鹽鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；以及諸如如下的堿土金屬鹽鈣鹽、鎂鹽等，以及包括上述這些鹽中的一種或多種的組合。藥用有機(jī)鹽包括由諸如如下的有機(jī)酸制備的鹽乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸(mesylicacid)、乙磺酸(esylic acid)、苯磺酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中，n為0-4等；有機(jī)胺鹽諸如三乙胺鹽、嘧啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等；以及氨基酸鹽諸如精氨酸鹽、天冬酰胺鹽、谷氨酸鹽等，以及包含上述一種或多種鹽的組合。
單獨(dú)使用或與其他基團(tuán)相連接使用的術(shù)語“烷基”指的是一種具有標(biāo)明的碳原子數(shù)的飽和脂肪族烴基，其為未取代的或可選取代的。當(dāng)烷基或其他基團(tuán)使用下角標(biāo)時(shí)，該下角標(biāo)指的是該基團(tuán)可包含的碳原子數(shù)量。例如，“C1-C6烷基”指的是在結(jié)構(gòu)中包含1至6個(gè)碳原子的任何烷基。烷基可以是直鏈的或支鏈的。
單獨(dú)使用或與其他基團(tuán)相連接使用的術(shù)語“烯基”指的是一種具有標(biāo)明的碳原子數(shù)的不飽和(＝鍵)脂肪族烴基，其為未取代的或可選取代的。
當(dāng)對于烴基或其他基團(tuán)使用下角標(biāo)時(shí)，該下角標(biāo)指的是該基團(tuán)可包含的碳原子數(shù)量。例如，“C3-C6烯基”指的是在結(jié)構(gòu)中包含3至6個(gè)碳原子的任何烯基。烯基可以是直鏈的或支鏈的。
單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)連接使用的術(shù)語“炔基”指的是一種具有標(biāo)明的碳原子數(shù)的不飽和的(≡鍵)脂肪族烴基，其為未取代的或可選取代的。當(dāng)對于烴基或其他基團(tuán)使用下角標(biāo)時(shí)，該下角標(biāo)指的是該基團(tuán)可包含的碳原子數(shù)。例如，“C3-C6炔基”指的是在結(jié)構(gòu)中包含3至6個(gè)碳原子的任何炔基。炔基可以是直鏈的或支鏈的。
“環(huán)烷基”指的是一種具有標(biāo)明的碳原子數(shù)的飽和脂肪族烴基，其為未取代的或可選取代的。當(dāng)對于一種烴基或其他基團(tuán)使用下角標(biāo)時(shí)，該下角標(biāo)指的是該基團(tuán)可包含的碳原子數(shù)。例如，“C3-C6環(huán)烷基”指的是在結(jié)構(gòu)中包含3至6個(gè)碳原子的任何環(huán)烷基。
術(shù)語“芳基”指的是芳香族基團(tuán)，例如其為6元至10元的單環(huán)或雙環(huán)體系，其為未取代的或取代的。代表性的芳基可以是苯基、萘基等。當(dāng)所述的環(huán)被取代時(shí)，取代基選自鹵素(例如F、Cl、Br、I)、羥基、烷氧基、硝基、羧酸、CF3、NHSO2烷基、NHCO烷基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基以及?；?。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”指的是一種這樣的芳基，其例如是5元至10元單環(huán)或雙環(huán)體系，其環(huán)中包含有至少一個(gè)雜原子以及至少一個(gè)碳原子。該雜芳基可連接至任何環(huán)的任何可連接的氮原子或碳原子。示例性的單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、噁二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。示例性雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(亞甲二氧基苯基，benzodioxolyl)、苯丙噁唑基、苯丙噻唑基(benzothiazolyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并嘧啶基等。
“烷氧基”指的是如上所定義的烷基通過氧橋連接至母體分子部分的基團(tuán)。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基等。
如本文中所使用的，術(shù)語“鹵”或“鹵素”代表氟、氯、溴、或碘基團(tuán)。
所有的取代基(R1、R2......)及本文中描述的更多的取代基可連接至任意雜原子或碳原子的主結(jié)構(gòu)上，其導(dǎo)致了穩(wěn)定的化合物的形成。
如本文中所使用的，術(shù)語“哺乳動(dòng)物”指的是人類或動(dòng)物，諸如猴類、靈長類動(dòng)物、犬類、貓科動(dòng)物、馬、牛等。
如本文中所使用的，術(shù)語“多晶型物”指的是具有相同化學(xué)式、具有相同的鹽類型(type)以及具有相同形式的水合物/溶劑化物但具有不同晶體學(xué)性能的化合物。
如本文中所使用的，術(shù)語“水合物”指的是具有一定數(shù)量連接于分子上的水分子的化合物。
如本文中所使用的，術(shù)語“溶劑化物”指的是具有一定數(shù)量連接于分子上的溶劑分子的化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，即在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第一化合物的第二化合物。
在體內(nèi)可解離的酯是母體分子的一種前藥類型。包含羧基的本發(fā)明化合物的一種體內(nèi)可水解(或可解離)的酯例如是一種藥用酯，其在人類或動(dòng)物體內(nèi)經(jīng)水解產(chǎn)生母體酸(parent acid)。對于羧基而言，合適的藥用酯包括C1-C8烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯、C1-C8烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；酞酯；C3-C8環(huán)烷氧基羰酰氧基-C1-C8烷基酯，例如1-環(huán)己基羰酰氧基乙基酯；1，3-二氧雜-2-酮基甲基(1，3-dioxolen-2-onylmethyl)酯，例如，5-甲基-1，3-二氧雜-2-酮基甲基(5-methyl-1，3-dioxolen-2-onylmethyl)酯；以及C1-C8烷氧基羰酰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰酰氧基甲基酯；并且其可形成于本發(fā)明化合物中的任意羰基處。
在本說明書的上下文中，除非有相反的具體指明，術(shù)語“醫(yī)治”或“治療”也包含“預(yù)防”。術(shù)語“醫(yī)治”或“治療”在本發(fā)明的上下文中還包括給予治療有效量的本發(fā)明的化合物，從而減輕已存在的急性或慢性病癥或復(fù)發(fā)性癥狀。這種定義還包括對于防止復(fù)發(fā)性病癥的預(yù)防治療以及對于慢性病癥的持續(xù)性治療。
短語“治療有效量”表示當(dāng)將一定劑量的化合物給予患者以治療疾病時(shí)，這個(gè)劑量足以起到治療疾病的作用的量?！爸委熡行Я俊睂㈦S著給予的化合物、給藥方式以及待治療患者的疾病及其嚴(yán)重性以及年齡、體重等而變化。
當(dāng)使用“包括”及“包含”時(shí)，其表示“包括”及“包含”但不限于此。因此，可存在其他成分、載體以及添加劑。
在一種具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物
其中，R1、R2、R3、Z以及R4如上述所定義。
本發(fā)明還提供了藥用鹽及其水合物、溶劑化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物及它們的前藥。
本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式是一種如上提到的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和Z如上所定義，且R4選自P或T。
藥物組合物 在本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
中提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種式(I)的化合物。盡管可以單獨(dú)地或組合地不以任何配方的形式直接給予治療有效量的式(I)化合物，但通常以包含藥用賦形劑及至少一種活性成分的藥物制劑形式的化合物進(jìn)行給藥。這些劑型可通過許多途徑給藥，包括口服給藥、局部給藥、透皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈給藥、鼻內(nèi)給藥、肺部給藥等。
口服組合物可為固體或液體劑型。固體劑型可包括丸劑、藥袋、囊劑或離散單元(discrete unit)，諸如片劑、多顆粒單元、膠囊(軟膠囊及硬膠囊)等。液體劑型可以酏劑、混懸液、乳劑、溶液、糖漿劑等形式。意在用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域的用于制備組合物的任何已知的方法制得，并且這種藥物組合物除包含活性成分之外還包含賦形劑，諸如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、混懸劑、乳化劑、絡(luò)合劑、穩(wěn)定劑、香料、增甜劑、色素等。合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、纖維素、及其衍生物，諸如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、磷酸二鈣、甘露醇、淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種樹膠(膠體，gum)，如阿拉伯膠、黃芪膠、黃原膠、藻(朊)酸鹽(凝膠)及其衍生物、山梨醇、右旋糖、木糖醇、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅膠體、礦物油、單硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、各種乳化劑諸如聚乙二醇、山梨醇脂肪酸、酯類、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯基聚氧丙基嵌段共聚物、聚乙氧化脂肪酸單酯、二酯以及它們的混合物。
用于注射的無菌組合物可根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐配制，即通過使活性物質(zhì)溶解或懸浮于賦形劑中，諸如注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及其他二醇類、乙醇、天然植物油如麻油、椰子油、花生油、棉籽油或合成脂肪賦形劑，如油酸乙酯等?？梢愿鶕?jù)需要加入緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、絡(luò)合劑如纖維素衍生物、肽、多肽以及環(huán)糊精等。除了立即釋放劑型之外，該劑型可具有活性成分的緩慢釋放、延遲釋放或控釋。
達(dá)到治療效果所需要的活性成分的劑量隨著具體化合物、給藥途徑、治療對象、治療的具體病癥或疾病而有所不同。本發(fā)明的化合物可經(jīng)口服或腸胃外給藥，按每日0.001mg/kg至1500mg/kg的劑量，優(yōu)選地，每日0.01mg/kg至1500mg/kg，更優(yōu)選地，每日0.1mg/kg至1500mg/kg，最優(yōu)選地，每日0.1mg/kg至500mg/kg。成人的劑量范圍通常是每日5mg至35g，優(yōu)選地，每日5mg至2g。以離散單元形式提供的片劑或其他劑型的配方中通常可包含一定量的本發(fā)明的化合物，以這樣的劑量或該劑量的倍數(shù)而起效，例如，包含5mg至500mg的(多個(gè))單位。
本發(fā)明的化合物可作為藥物中唯一的活性成分，該化合物也能夠與一種或多種其他的活性藥劑組合使用。這種其他的活性藥劑可以是根據(jù)本發(fā)明的其他的化合物，或它們可以是不同的治療劑，例如抗肥胖藥劑或抗血脂障礙藥劑或其他藥物活性劑。
本發(fā)明的化合物可與選自由降血脂藥劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗糖尿病劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗肥胖藥劑、抗焦慮劑、抗抑郁藥劑、抗高血壓劑、強(qiáng)心苷類、食欲抑制劑、生長促進(jìn)劑、用于治療皮膚病的藥劑、骨再吸收抑制劑以及甲狀腺擬態(tài)藥物(thyroid mimetic)組成的組中的一種或多種其他適用的治療劑組合使用。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的降血脂劑的實(shí)例包括但不限于MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體的增量調(diào)節(jié)劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑、膽酸螯合劑、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)-α激動(dòng)劑、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)-δ激動(dòng)劑、過氧化物酶體增生物激活劑受體(PPAR)-γ/δ雙激動(dòng)劑、過氧化物酶體增生物激活劑受體(PPAR)-α/δ雙激動(dòng)劑和/或煙酸及其衍生物，或它們的藥用鹽。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗糖尿病劑的實(shí)例包括但不限于，雙胍諸如二甲雙胍、苯乙雙胍、磺酰脲類諸如甲磺雙環(huán)脲、α葡萄糖苷酶抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑諸如噻唑烷二酮、PPARα激動(dòng)劑諸如纖維酸衍生物、α-淀粉酶抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、PPARδ激動(dòng)劑或拮抗劑、PPARα/γ雙激動(dòng)劑、aP2抑制劑、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物、葡萄糖激酶激活劑、VPAC2受體激動(dòng)劑、PTP-1B(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B)抑制劑、11β-HSD 1(11β羥類固醇脫氫酶1)抑制劑、氯茴苯酸、糖皮質(zhì)激素(GR)的拮抗劑以及胰島素、或它們的藥用鹽。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗骨質(zhì)疏松劑的實(shí)例包括但不限于，阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、PTH、PTH片段、雷洛昔芬、降鈣素、RANK配體拮抗劑、鈣敏感受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和AP-1抑制劑或它們的藥用鹽。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗肥胖劑的實(shí)例包括但不限于，5HT(血清素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、CB-1(大麻素-1受體)拮抗劑/反向激動(dòng)劑、腦腸肽(ghrelin，一種生長激素促泌素受體)拮抗劑、H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑、NPY1(神經(jīng)肽YY1)拮抗劑、NPY2(神經(jīng)肽YY2)激動(dòng)劑、NPY5(神經(jīng)肽YY5)拮抗劑、來普汀或其衍生物、類阿片拮抗劑、食欲肽拮抗劑、BRS3(蛙皮素受體同種型3)激動(dòng)劑、CCK-A(縮膽囊素-A)激動(dòng)劑、CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)、CNTF衍生物、GHS(生長激素分泌受體)激動(dòng)劑、5HT2c(羥色胺受體2c)激動(dòng)劑、Mc3r(黑色素3受體)激動(dòng)劑、Mc4r(黑色素4受體)激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑、β3(β腎上腺素受體3)激動(dòng)劑、DGAT1(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑、DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑、FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑、PDE(磷酸二酯酶)抑制劑、甲狀腺激素β激動(dòng)劑、UCP-1(解偶聯(lián)蛋白1)、2、或3激活劑、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、SCD-1(硬脂酰-CoA脫氫酶-1)抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、食欲抑制劑，諸如右旋苯異丙胺、苯異丙胺、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚或它們的藥用鹽。
可以將本發(fā)明的化合物與生長促進(jìn)劑相結(jié)合，所述生長促進(jìn)劑諸如，但不限于TRH、己烯雌酚膽茶堿、腦啡肽、E系列前列腺素或它們的藥用鹽。
本發(fā)明的化合物還可與生長激素促分泌素諸如GHRP-6、GHRP-1、GHRP-2，或與生長激素釋放因子及其類似物或生長激素及其類似物，或者包括IGF-1和IGF-2的生長調(diào)節(jié)素，或者與α-腎上腺素激動(dòng)劑諸如可樂定或者羥色胺5-HT同種型D激動(dòng)劑諸如舒馬普坦，或者阻止生長激素抑制素或其釋放的藥劑，諸如毒扁豆堿以及吡斯的明(3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶)組合使用。本發(fā)明已披露的化合物的其他用途是與甲狀旁腺素、PTH(1-34)或二碳磷酸鹽化合物諸如MK-217(阿倫膦酸鹽)的組合使用。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗焦慮劑的實(shí)例包括地西泮、勞拉西泮、丁螺環(huán)酮、奧沙西泮、以及雙羥萘酸羥嗪等。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗抑郁劑的實(shí)例包括西酞普蘭、氟西汀、萘法唑酮、舍曲林、帕羅西丁等。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗高血壓劑的實(shí)例包括但不限于，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、腎素抑制劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、α-腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鉀通道激活劑、醛固酮合成酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶(NEP)的抑制劑、雙血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)的抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、雙血管緊張素和內(nèi)皮素受體拮抗劑(DARA)、利尿藥或它們的藥用鹽。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的強(qiáng)心苷的實(shí)例包括洋地黃以及毒毛花苷G。
與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的甲狀腺類似物的實(shí)例包括但不限于KB-2115、MB07811或它們的藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或可選擇地與諸如維甲酸或維生素D類似物的類維生素A類組合使用，用于治療如上描述的皮膚病或皮膚疾病。
以上其他治療劑當(dāng)與本發(fā)明的化合物組合使用時(shí)，其可以按照例如在內(nèi)科醫(yī)生案頭參考資料(Physicians′Desk Reference，PDR)中標(biāo)明的劑量使用或者以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員之一另外確定的劑量使用。
當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他治療劑組合給藥的情況下，其可同時(shí)地、連續(xù)地或以固定單位劑型給藥。
縮寫 TSH-促甲狀腺激素刺激激素，也稱為促甲狀腺激素， T4-甲狀腺素， T3-三碘甲腺原氨酸， T2-二碘甲腺原氨酸， rT3-反三碘甲腺原氨酸， SAR-結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(構(gòu)效關(guān)系)， NPY-神經(jīng)肽Y。
本發(fā)明化合物的合成的反應(yīng)圖解 以下給出根據(jù)本發(fā)明的另一種具體實(shí)施方式
的化合物的合成的反應(yīng)方案 方案1
其中R1、R2、R3、R4以及Z如上文所定義，并且Y是鹵素或任何其他離去基團(tuán)。
在一種具體實(shí)施方式
中，式(I)的化合物是由方案1中所示的式(II)吡唑衍生物或式(III)二酮類的衍生物得到的。
在選自金屬氫化物或金屬碳酸鹽的堿的存在下，使式(II)的衍生物與取代的鹵代烴基或包含合適的離去基團(tuán)的其他烴基衍生物在諸如四氫呋喃之類的極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(I)的化合物。
類似地，式(III)二酮類衍生物在醇溶劑中一經(jīng)與取代的肼衍生物反應(yīng)即產(chǎn)生式(I)化合物。
在文獻(xiàn)中的已知條件下，通過使用水合肼處理如方案1中示出的式(III)化合物，得到式(II)化合物。在諸如金屬氫化物或金屬碳酸鹽的堿的存在下，使式(IV)的化合物與式(XII)、(XIV)、(XVI)或(XVII)的取代的羥基茚滿或與取代的羥基吲哚在諸如四氫呋喃的極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，制得式(III)的化合物。在合適的試劑，如三甲基氯硅烷及二甲基亞砜的存在下，通過將式(V)的二酮類衍生物溶解于諸如乙腈的合適的溶劑中，可得到式(IV)的化合物。
可替換地，通過使式(V)的化合物與式(XIII)的醛衍生物在哌啶乙酸存在下反應(yīng)，隨后在氫氣氛中，在諸如Pd/BaSO4的催化劑存在下進(jìn)行氫化作用可直接得到式(III)的化合物，或者通過使式(V)的化合物在金屬氫化物或金屬碳酸鹽存在下，與式(XV)的氯衍生物反應(yīng)，可直接得到式(III)的化合物。
在一種可替換的工藝中，還可通過將式(VI)的化合物與合適的?；然蛞阴ピ谥T如金屬氫化物或金屬醇鹽的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)制得式(III)的化合物。通過使式(VII)的化合物與合適的羥基或式(XII)、(XIV)、(XVI)或(XVII)的氨基茚滿或吲哚衍生物在優(yōu)選地選自金屬氫化物或金屬碳酸鹽的堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VI)的化合物。通過使式(VIII)的甲基酮在諸如甲醇的合適溶劑中溴化可得到如方案1中所示的式(VII)的化合物。
通過式(IX)的酮類衍生物或通過式(X)的氰基衍生物可制得式(II)及式(I)的化合物。在醇溶劑存在下，使式(IX)的化合物與合適的取代或非取代肼反應(yīng)，從而分別制得式(I)及式(II)的化合物。通過使式(VI)的化合物與二甲基甲酰胺二乙縮醛反應(yīng)得到式(IX)的化合物。
可替代地，在諸如金屬氫化物的堿存在下，使式(X)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng)，隨后在醇溶劑存在下，用合適的取代或非取代肼進(jìn)行處理，從而分別得到式(I)的化合物及式(II)的化合物。
如方案1中所示，在氰化鈉存在下，通過使式(VII)的化合物溶解于諸如二甲基甲酰胺的有機(jī)溶劑中，得到式(X)的氰衍生物。根據(jù)方案1得到的式(I)的化合物為最終化合物或可通過合適的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換或使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)換為式(I)。
本文中以下在方案2中示出了可獲得的式(XII)、(XIII)、(XIV)以及(XV)的中間體。
方案2
如方案2中所示，由取代的二氫香豆素X1或4-羥基茚滿得到中間體(XII)。在一種具體實(shí)施方式
中，使式(X1)的取代二氫香豆素與三氯化鋁經(jīng)加熱，隨后在三氟醋酸中用三乙基硅烷還原茚酮的酮基團(tuán)以得到式(XII)的化合物。還可以按照US2005/0037925、WO9943647及US2002/0040016披露的方法進(jìn)行茚酮的還原?？商娲?，使4-羥基茚滿與多聚甲醛反應(yīng)以得到醛取代的化合物，其在氫氣氛下，在諸如NH2NH2-KOH-乙二醇或Pd/C的合適的試劑存在下，還原成甲基，或通過使用諸如氨基磺酸及亞氯酸鈉的溫和氧化劑對醛基進(jìn)行氧化以生成酸。在無機(jī)酸存在下，使由此得到的酸基團(tuán)進(jìn)一步與合適的醇反應(yīng)，以得到酯類，或使用合適的胺以及選自碳化二亞胺的偶聯(lián)劑以得到酰胺。還可以通過使用常規(guī)方法，進(jìn)一步利用式(XII)的醛基以得到氰基衍生物。在另一種可替代的工藝中，式(XII)的鹵素取代的羥基茚滿衍生物還可通過如下制得在催化量的二異丙胺存在下，使4-羥基茚滿與N-鹵代琥珀酰亞胺在優(yōu)選為四氫呋喃或二鹵代烷烴(G″＝鹵素)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)或通過磺酰氯(G″＝氯)處理而制得。
在三氟醋酸中使式(XII)的化合物或4-羥基茚滿(G″＝氫)與六胺反應(yīng)以得到式(XIII)的化合物。
在另一種具體實(shí)施方式
中，可通過使式(XIII)的化合物與碘代甲烷在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后在諸如硼氫化鈉之類的還原劑存在下進(jìn)行還原反應(yīng)，并且使由此得到的中間體分別與四溴化碳及三苯基膦或亞硫酰氯進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。在一種可替代的工藝中，還可以在醋酸存在下通過利用硝酸處理式(XII)的化合物或4-羥基茚滿得到式(XIV)的化合物。
可按照下文中描述的方案3所示，得到式(XVI)及式(XVII)的中間體。
方案3
通過使用三乙基硅烷或Pd-C還原茚滿酮(indanone)的酮基，隨后使之與三溴化硼反應(yīng)，由二甲氧基茚滿酮得到式(XVI)的中間體。
通過使用多聚甲醛處理7-甲氧基-茚滿-4-醇(XVI)，再在氫氣氛下，在選自甲醇的一種合適的醇溶劑存在時(shí)，通過諸如Pd/C的催化還原劑還原該中間體，可得到G″＝甲基的式(XVII)的化合物。可替代地，對于G″＝酯或酰胺的式(XVII)的化合物，使式(XVI)的化合物與多聚甲醛反應(yīng)，其在本文以上描述的溫和條件下經(jīng)進(jìn)一步氧化可轉(zhuǎn)化為G″＝酸。在無機(jī)酸存在下，酸基團(tuán)可進(jìn)一步與合適的醇反應(yīng)，以得到酯類，或該酸基團(tuán)與合適的胺基及選自碳化二亞胺的偶聯(lián)劑反應(yīng)以得到酰胺?？墒褂贸Ｒ?guī)的方法，通過合適地選擇氰基取代茚滿酮或通過將酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為氰基可得到式(XVII)中的G″＝氰基。
可替代地，在催化劑量的二異丙胺存在下，通過使7-甲氧基-茚滿-4-醇(XVI)與N-鹵代琥珀酰亞胺在選自四氫呋喃的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，或通過磺酰氯(G″＝Cl)處理得到式(XVII)的鹵素取代的化合物。
制備實(shí)施例 通過以下非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。
這些實(shí)施例說明了式(I)的化合物的制備，但這些不應(yīng)看作或解釋為限制本文所附的權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(1號化合物) 3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 步驟I4，7-二甲氧基茚滿的制備 在10℃-15℃下，向經(jīng)冷卻和攪拌的三乙基硅烷(105.7gm，0.909mol)的4，7-二甲氧基茚滿-1-酮(35gm，0.182mol)懸浮液中加入三氟醋酸(350ml)。在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)，并使之在水中驟冷。用醋酸乙酯對其進(jìn)行萃取。使用碳酸氫鈉溶液沖洗該醋酸乙酯層，并經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)后，產(chǎn)生粗料，使用己烷(22.5gm)中的5％乙酸乙酯并通過柱色譜對粗料進(jìn)行純化。
產(chǎn)率69.3％ 1H-NMR(400MHz，CDCI3)δ6.67(2H，s)，3.70(6H，s)，2.74-2.78(4H，m)，1.95-2.02(2H，m) 步驟-II7-甲氧基茚滿-4-醇的制備 在0℃下，向4，7-二甲氧基茚滿(22.5gm，0.126摩爾)的二氯甲烷(400ml)溶液的澄清溶液中加入三溴化硼(12.27ml，0.13摩爾)。在0℃-10℃下攪拌2小時(shí)后，加入水(100ml)，再使用二氯甲烷對反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取。使該二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉干燥且蒸餾，以產(chǎn)生粗料，通過使用己烷(9.0gm)中的7％乙酸乙酯的柱色譜對粗料進(jìn)行純化。
產(chǎn)率43.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(1H，s)，6.493-6.558(2H，m)，3.66(3H，s)，2.71-2.75(4H，m)，1.92-2.00(2H，m) 步驟-III4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-1H-吡唑的制備 在室溫下，向60％的氫化鈉的四氫呋喃(20ml)懸浮液(2.0gm，0.051摩爾)中加入7-甲氧基茚滿-4-醇(7.0gm，0.042摩爾)的四氫呋喃(30ml)溶液。攪拌一小時(shí)后，加入3-氯2，4-戊二酮(9.0ml，0.075摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液，隨后，加入溴化鉀(3.0gm，0.025摩爾)。在70℃下將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。加入水，并使用乙醚進(jìn)行萃取。對該醚層進(jìn)行分離及蒸餾以產(chǎn)生一種油狀物質(zhì)，通過使用己烷中的2％乙酸乙酯的柱，對該油狀物質(zhì)進(jìn)行部分純化以產(chǎn)生粗料(2.7gm)。在10℃下，在20ml乙醇中將水合肼(1ml)與所得到的粗料一起攪拌。將乙醇蒸發(fā)至干燥。將得到的殘余物分配(partition)在水和乙酸乙酯之間。使分離的乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸餾，以得到所想要的產(chǎn)物(2.0gm)。
產(chǎn)率18.1％(在兩個(gè)步驟中) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(1H，s)，6.61(1H，d)，6.29(1H，d)，3.69(3H，s)，2.88(2H，t)2.80(2H，t)，2.00-2.07(5H，m)，1.91(3H，s)。
步驟-IV3-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸乙酯的制備 在室溫下，在氮?dú)夥罩?，?0ml 60％的氫化鈉(0.372gm，0.0093摩爾)的四氫呋喃懸浮液中，加入在步驟-III中得到的吡唑衍生物(2.0gm，0.00775摩爾)在10ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入10ml四氫呋喃中的3-氯丙酸乙酯(1.15gm，0.0084摩爾)溶液。在室溫下，對其進(jìn)行攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸餾。通過使用己烷的中20％乙酸乙酯的柱色譜對得到的粗料進(jìn)行純化，以生成所想要的產(chǎn)物(0.850gm)。
產(chǎn)率30.6％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.60(1H，d)，6.26(1H，d)，4.15(2H，t)，4.05(2H，q)，3.69(3H，s)，2.88(2H，t)，2.78-2.83(4H，m)，1.99-2.08(5H，m)，1.89(3H，s)，1.16(3H，t)。
步驟-V3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸的制備 在0℃下，向在15ml二氯甲烷中的由步驟-IV得到乙酸乙酯衍生物(0.85gm，0.0023摩爾)的澄清溶液中加入三溴化硼(1.0ml，0.0105摩爾)的15ml的二氯甲烷溶液。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)；加入10ml水，并使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸餾以產(chǎn)生固態(tài)產(chǎn)物(230mg)。
產(chǎn)率30.6％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6))δ12.27(1H，bs)，8.77(1H，bs)，6.42(1H，d)，6.15(1H，d)，4.10(2H，t)，2.84(2H，t)，2.71-2.78(4H，m)，1.98-2.04(5H，m)，1.88(3H，s) 質(zhì)量315(M+-1) 實(shí)施例2(7號化合物) 3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸 步驟I2-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-1-噻吩-2-基-乙酮的制備。
在室溫下，向4-羥基-7-甲氧基茚滿(2.0gm，0.0121摩爾)的丙酮(20ml)溶液的澄清溶液中加入碳酸鉀(2.52gm，0.0182摩爾)，并攪拌1.5小時(shí)。在0℃下加入2-溴-1-噻吩-2-基-乙酮(3.75gm，0.0181摩爾)的丙酮溶液(10ml)，并在室溫下攪拌8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中并使用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，通過使用作為流動(dòng)相的己烷中的2％乙酸乙酯的柱色譜對其進(jìn)行純化。蒸發(fā)所收集的洗提液以生成所想要的粘稠油狀產(chǎn)物(2.1gm)。
產(chǎn)率59.8％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(1H，dd)，8.09(1H，dd)，7.29-7.31(1H，m)，6.63(2H，s)，5.33(2H，s)，3.70(3H，s)，2.87(2H，t)，2.78(2H，t)，1.98-2.06(2H，m)。
步驟II3-二甲氨基-2-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-1-噻吩-2-基-丙酮的制備。
在室溫下，將實(shí)施例2的步驟-I中得到的化合物(2.0gm，0.0069摩爾)加入到5ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛中，并在80℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冷水(100ml)中，并使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水沖洗該乙酸乙酯層，并使其經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以生成用于下一步驟的油狀產(chǎn)物(1.9gm)。
產(chǎn)率79.5％ 步驟III4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3-噻吩-2-基-1H-吡唑以及4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑的制備。
向由實(shí)施例2的步驟-II中得到的化合物(1.9gm，0.0055摩爾)的乙醇(30ml)溶液的澄清溶液中加入水合肼(0.5ml，0.0102摩爾)，并在60℃下攪拌4小時(shí)。在真空下使乙醇蒸發(fā)，并將水加入該反應(yīng)混合物中。利用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，通過使用作為移動(dòng)相的己烷中乙酸乙酯(20∶80)的柱色譜對其進(jìn)行純化。在真空下，使收集的洗提液進(jìn)行蒸發(fā)以生成1.0gm的所想要的產(chǎn)物。
產(chǎn)率58.13％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)對于主要的異構(gòu)體12.82(1H，s)，7.67(1H，d)，7.43(1H，d)，7.24(1H，d)，7.02-7.08(1H，m)，6.65(1H，d)，6.56(1H，d)，3.70(3H，s)，2.92(2H，t)，2.82(2H，t)，2.03-2.10(2H，m)。
步驟IV3-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸乙酯以及3-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸乙酯的合成。
使用實(shí)施例1的步驟-IV所描述的相同的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率45.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)對于主要的異構(gòu)體δ7.64(1H，s)，7.45(1H，dd)，7.26(1H，dd)，.703-7.07(1H，m)，6.67(1H，d)，6.62(1H，d)，4.30(2H，t)，4.01-4.09(2H，m)，3.72(3H，s)，2.78-2.90(6H，m)，2.04-2.07(2H，m)，1.13(3H，t)。
步驟V3-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸的制備。
向甲醇(5.0ml)中的由步驟-IV中得到的化合物(0.6gm，0.0014摩爾)的澄清溶液中加入氫氧化鈉(0.12gm，0.0029摩爾)的水(25ml)溶液，并在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下，將甲醇徹底地蒸餾，用醚(20ml)沖洗該殘留的水層，用稀鹽酸對其進(jìn)行酸化并用乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取(2×50ml)。使分離的乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下使其蒸餾以產(chǎn)生固態(tài)的酸衍生物(440mg)。
產(chǎn)率78.7％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)對于主要的同分異構(gòu)體δ12.42(1H，bs)，7.64(1H，s)，7.44(1H，d)，7.26(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.62(1H，d)14.26(2H，t)，3.72(3H，s)，2.78-2.90(6H，m)，2.01-2.06(2H，m)。
步驟-VI3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸的制備 在0℃-10℃下，向二氯甲烷(20ml)中的由實(shí)施例2的步驟-V中得到的化合物(0.44gm，0.00118摩爾)的澄清溶液中逐滴加入三溴化硼(0.35ml，0.0037摩爾)的二氯甲烷(5ml)溶液，并在室溫下(25℃-28℃)攪拌2小時(shí)。緩慢地將水(10ml)加入到該反應(yīng)混合物中，并用二氯甲烷(2×30ml)進(jìn)行萃取。使分離的二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸餾，以生成所想要的固態(tài)產(chǎn)物(200mg)。
產(chǎn)率47.1％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)對于主要的異構(gòu)體δ12.41(1H，s)，9.00(1H，s)，7.55(1H，s)，7.44(1H，d)，7.29(1H，d)，7.04-7.06(1H，m)，6.46-6.54(2H，m)，4.24(2H，t)，2.73-2.84(6H，m)，1.96-2.06(2H，m)。
質(zhì)量369(M+-1) 實(shí)施例3(3號化合物) 7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基氧]-茚滿-4-醇 步驟-I[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈的制備。
使用實(shí)施例1的步驟-IV所描述的類似的方法，使用溴乙腈代替3-氯丙酸乙酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)率96.7％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.63(1H，d)，6.31(1H，d)，5.35(2H，s)，3.70(3H，s)，2.89(2H，t)，2.80(2H，t)，2.10(3H，s)，1.98-2.07(2H，m)，1.93(3H，s)。
步驟-II5-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-四唑的制備 在室溫下(27℃-30℃)向經(jīng)攪拌的[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈(3.0gm，0.0101摩爾)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入疊氮化鈉(1.2gm，0.0185摩爾)以及三乙胺鹽酸鹽(4.0gm，0.0303摩爾)。在90℃-100℃下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并倒入稀鹽酸(100ml)中，攪拌30分鐘。對經(jīng)分離的固體進(jìn)行過濾并將其溶解于乙酸乙酯(100ml)中。該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中蒸餾以得到1.5gm的所想要的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率43.7％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.62(1H，d)，6.32(1H，d)，5.57(2H，s)，3.70(3H，s)，2.89(2H，t)，2.80(2H，t)，2.11(3H，s)，2.03-2.09(2H，m)，1.89(3H，S)。
步驟-III7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基氧]-茚滿-4-醇。
利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI所描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率31.3％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(1H，s)，6.44(1H，d)，6.21(1H，d)，5.55(2H，s)，2.84(2H，t)，2.76(2H，t)，2.11(3H，s)，2.00-2.06(2H，m)，1.88(3H，s)。
質(zhì)量325(M+-1) 實(shí)施例4(10號化合物) 5-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇 步驟I4-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯的制備。
利用與實(shí)施例1的步驟-IV所描述的類似的方法，使用4-氯-3-氧代-丁酸乙酯作為烷基化劑代替3-氯丙酸乙酯來制備。
產(chǎn)率35.7％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.64(1H，d)，6.33(1H，d)，5.11(2H，s)，4.11(2H，q)，3.69-3.70(5H，m)，2.87-2.92(2H，m)，2.80(2H，t)，2.02-2.07(2H，m)，1.92(3H，s)，1.90(3H，s)，1.19(3H，t)。
步驟-II5-[4-(7-甲氧基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇的制備 在0℃-10℃下，向經(jīng)攪拌的甲醇(20ml)中的實(shí)施例4的步驟-I的酮酸酯(0.8gm，0.00207摩爾)中加入水合肼(0.11ml，0.00227摩爾)的甲醇(5ml)溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至75℃-80℃，并攪拌12小時(shí)。在真空下對甲醇進(jìn)行蒸餾，并在乙酸乙酯(5ml)中攪拌所得到的固體。再對其進(jìn)行過濾、吸干以產(chǎn)生380mg所想要的固態(tài)產(chǎn)物。
產(chǎn)率51.8％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(1H，bs)，9.57(1H，bs)，6.61(1H，d)，6.28(1H，d)，5.27(1H，bs)，5.03(2H，bs)，3.69(3H，s)，2.88(2H，t)，2.80(2H，t)，2.01-2.08(5H，m)，1.90(3H，s)。
步驟-III5-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇的制備。
利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI所描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率60.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(1H，bs)，6.41(1H，d)，6.15(1H，d)，5.22(1H，s)，5.01(2H，s)，2.82(2H，t)，2.74(2Hlt)，1.93-2.06(5H，m)，1.84(3H，s)。
質(zhì)量339(M+-1) 實(shí)施例5(19號化合物) [3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-醋酸 步驟-I7-氯甲基-4-甲氧基-5-甲基-茚滿的制備。
在10℃-20℃下，向經(jīng)攪拌的7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-甲醛(carboxaldehyde)(39gm，0.205摩爾)的甲醇(200ml)溶液中部分地加入硼氫化鈉(9.5gm，0.225摩爾)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，并使用稀鹽酸將其酸化至pH為6。使反應(yīng)混合物在真空下經(jīng)蒸餾后，用乙酸乙酯(2×200ml)進(jìn)行萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下蒸餾以產(chǎn)生38gm粘稠的油狀物。在10℃-15℃下，向粘稠的油狀物(38.0gm)的二氯甲烷(160ml)溶液的澄清溶液中加入亞硫酰氯(29.07ml，0.396摩爾)，并在20℃-25℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中(200ml)。用飽和碳酸氫鈉沖洗該經(jīng)分離的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以生成固態(tài)的粗產(chǎn)物。將該粗制固體溶解于己烷中，對其進(jìn)行過濾，再將濾出液進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生所想要的固體化合物(36.0gm)。
產(chǎn)率83.5％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.95(1H，s)，4.66(2H，s)，3.70(3H，s)，2.85-2.98(4H，m)，2.15(3H，s)，1.99-2.05(2H，m)。
步驟-II3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-1H-吡唑的制備。
在40℃-45℃下，向經(jīng)攪拌的二甲基甲酰胺(50ml)中的3，5-庚二酮(8.7ml，0.0642摩爾)以及碳酸鉀(15.0gm，0.1086摩爾)溶液中緩慢地加入7-氯甲基-4-甲氧基-5-甲基-茚滿(15.0gm，0.0714摩爾)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液，并攪拌2.5-3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水(500ml)，再使用稀鹽酸對其進(jìn)行酸化，并使用乙酸乙酯(2×500ml)對其進(jìn)行萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下蒸餾以產(chǎn)生20gm粘稠油狀的二酮衍生物。在15℃-20℃向得到的粘稠油狀物的正丙醇(80ml)溶液的澄清溶液中緩慢地加入99％的水合肼(3.3ml，0.066摩爾)的正丙醇(20ml)溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃-85℃并攪拌1小時(shí)。加入醋酸(7.5ml)并且再持續(xù)加熱11-12小時(shí)。對異丙醇進(jìn)行蒸餾，并將殘余物分布于碳酸氫鈉水溶液(200ml)以及乙酸乙酯(2×200ml)之間。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下對其進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生一種固體。在己烷(50ml)中對所得到的固體進(jìn)行攪拌，對其進(jìn)行過濾，并在真空下干燥，以產(chǎn)生9.3gm的所想要的吡唑。
產(chǎn)率43.7％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)12.02(1H，s)，6.46(1H，s)，3.64(3H，s)，3.51(2H，s)，2.84-2.88(2H，m)，2.75(2H，t)，2.36-2.40(4H，m)，2.06(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，1.00-1.04(6H，m)。
步驟III[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯的制備。
在室溫(25℃-30℃)下，向經(jīng)攪拌的實(shí)施例5的步驟-II中得到的吡唑衍生物(9.0gm，0.0302摩爾)和溴乙酸乙酯(6.7ml，0.0604摩爾)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸銫(14.7gm，0.0453摩爾)并攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(400ml)中。對經(jīng)分離的固體進(jìn)行過濾，用水(50ml)充分沖洗并吸干。將固體塊溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并用水進(jìn)行沖洗。使乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下對其進(jìn)行蒸餾以得到粗制固體。在己烷(50ml)中將該粗制固體攪拌兩小時(shí)，過濾，用己烷沖洗(10ml)并在真空下使其干燥，以得到期望產(chǎn)物的白色固體(9.0gm)。
產(chǎn)率77.6％ 1H-NMR(40&MHz，DMSO-d6)δ6.47(1H，s)，4.90(2H，s)，4.12(2H，q)，3.64(3H，s)，3.54(2H，s)，2.85-2.89(2H，m)，2.73-2，77(2H，m)，2.44(2H，q)，2.30(2H，q)，2.06(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，1.19(3H，t)，1.00(3H，t)，0.89(3H，t). 步驟-IV[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸的制備。
在20℃-30℃下，向經(jīng)攪拌的由步驟-III得到的[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-醋酸乙酯(9.0gm，0.0234摩爾)的四氫呋喃(40ml)溶液以及甲醇(20ml)中加入氫氧化鈉溶液(1.87gm，0.0468摩爾)的水(75ml)溶液，并攪拌1.5-2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，并使用乙酸乙酯(2×200ml)對其進(jìn)行萃取。用稀鹽酸對殘留的含水層進(jìn)行酸化。在60℃-65℃下，對經(jīng)分離的固體進(jìn)行過濾，用水(50ml)充分沖洗，并在真空下干燥，以產(chǎn)生期望產(chǎn)物的白色固體(6.3gm)。
產(chǎn)率75.5％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80-13.00(1H，bs)，6.48(1H，s)，4.79(2H，s)，3.64(3HJs)，3.54(2H，s)，2.85-2.89(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，2.44(2H，q)，2.30(2H，q)，2.06(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，1.00(3H，t)，0.90(3H，t)。
步驟V[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸的制備。
在0℃-5℃下，向經(jīng)攪拌的二氯甲烷(100ml)中的[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸(6.0gm，0.0168摩爾)的懸浮液中加入三溴化硼(4.2ml，0.0442摩爾)的二氯甲烷(20ml)溶液，在20℃-30℃下攪拌2-3小時(shí)。將水(250ml)倒入反應(yīng)混合物中并攪拌1小時(shí)。在真空下，對經(jīng)分離的固體進(jìn)行過濾，用水沖洗。將得到的固體溶解于乙酸乙酯(2.0升)中，用水(1升)沖洗。在真空下，對乙酸乙酯進(jìn)行蒸餾，在乙醚(50ml)中進(jìn)一步地?cái)嚢璧玫降墓腆w，過濾，并在55℃-60℃下的真空中干燥，以產(chǎn)生4.5gm的期望產(chǎn)物。
產(chǎn)率78.3％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(1H，s)，6.39(1H，s)，4.77(2H，s)，3.48(2H，與存在于DMSO-d6中的水的峰值相結(jié)合)，2.68-2.77(4H，m)，2.43(2H，q)，2.30(2H，q)，1.94-2.01(5H，m)，1.00(3H，t)，0.90(3H，t)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ6.66(1H，s)，4.83(2H，s)，3.59(2H，s)，2.75-2.83(4H，m)，2.51(2H，q)，2.42(2H，q)，1.91-2.07(5H，m)，1.05(3H，t)，0.97(3H，t)。
質(zhì)量341(M+-1) 實(shí)施例6(33號化合物) 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-異丙基-丙酰胺 步驟I3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸的制備。
利用類似于實(shí)施例5的步驟-IV描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率54.0％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(1H，bs)，6.49(1H，s)，4.10(2H，t)，3.64(3H，s)，3.48(2H，s)，2.86(2H，t)，2.68-2.75(4H，m)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s)，1.96-2.03(2H，m)，1.92(3H，s)。
步驟-IIN-異丙基-3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酰胺的制備。
在20℃-30℃下，向3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑1-基]-丙酸(1.0gm，0.00292摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中，加入羰二咪唑(0.62gm，0.0038摩爾)。對該反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱，并在70℃-75℃下攪拌1小時(shí)。在20℃-30℃下，加入異丙胺(0.3ml，0.00367摩爾)的四氫呋喃(5ml)溶液。在70℃下，對該反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌4小時(shí)。對該反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻，將其倒入水(50ml)中，并使用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取。將該乙酸乙酯經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下對其進(jìn)行蒸餾，以得到粗產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在20ml的己烷中攪拌并過濾，以得到810mg期望的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率72.8％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(1H，d)，6.49(1H，s)，4.10(2H，t)，3.77(1Hlm)，3.64(3H，s)3.47(2H，s)，2.86(2H，t)，2.73(2H，t)，2.49(2H，與DMSO-d6的峰值相結(jié)合)，2.08(6H，s)，1.95-2.03(2H，m)1.92(3H，s)，0.98(6H，d)。
步驟III3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-異丙基丙酰胺的制備。
利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI所描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率51.9％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(1H，s)，7.76(1H，d)，6.40(1H，s)，4.08(2H，t)，3.76-3.81(1H，m)，3.42(2H，s)，2.75(2H，t)，2.69(2H，t)，2.51(2H，與DMSO-d6峰值相結(jié)合)，2.07(3H，s)，2.02(3H，s)，1.90-1.99(5H，m)，0.98(6H，d)。
質(zhì)量370(M++1) 實(shí)施例7(42號化合物) 5-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮 步驟I[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰肼的制備。
在60℃-65℃下，將經(jīng)攪拌的[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯(3.3gm，0.0085摩爾)及99％的水合肼(33ml)懸浮液加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，攪拌1小時(shí)，再對其進(jìn)行過濾。在甲醇(10ml)中對得到的固體進(jìn)行攪拌、過濾并干燥，以產(chǎn)生2.9gm期望的固態(tài)產(chǎn)物。
產(chǎn)率91.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(1H，s)，6.51(1H，s)，4.58(2H，s)，4.29-4.30(2H，d)，3.64(3H，s)，3.52(2H，s)，2.87(2H，t)，2.76(2H，t)，2.47(2H，與DMSO-d6峰值相結(jié)合)，2.30(2H，q)，2.07(3H，s)，1.97-2.04(2H，m)，1.00(3H，t)，0.90(3H，t)。
步驟II5-[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的制備。
在20℃-30℃下，向經(jīng)攪拌的[3，5-二甲基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰肼(1.5gm，0.0041摩爾)的1，4-二噁烷(70ml)溶液中加入羰二咪唑(2.0gm，0.0121摩爾)。在90℃-95℃下，對該反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并倒入水(200ml)中，攪拌2小時(shí)，再對經(jīng)分離的固體進(jìn)行過濾。在乙醚(25ml)中對該固體進(jìn)一步攪拌并過濾、干燥，以產(chǎn)生900mg期望的固態(tài)產(chǎn)物。
產(chǎn)率56.2％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(1H，bs)，6.45(1H，s)，5.20(2H，s)，3.64(3H，s)，3.54(2H，s)，2.87(2H，t)，2.74(2H，t)，2.54(2H，q)，2.31(2H，q)，2.06(3H，s)，1.98-2.01(2H，m)，1.00(3H，t)，0.92(3H，t)。
步驟III5-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的制備。
利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率70.7％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41(1H，s)，8.14(1H，s)，6.37(1H，s)，5.20(2H，s)，3.49(2H，s)，2.69-2.77(4H，m)，2.53(2H，與DMSO-d6峰值相結(jié)合)，2.31(2H，q)，1.91-2.01(5H，m)，0.99(3H，t)，0.92(3H，t)。
質(zhì)量383(M++1) 實(shí)施例8(45號化合物) 6-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮 步驟I4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯的制備。
利用類似于實(shí)施例1的步驟-IV描述的方法，用4-氯-3-氧代-丁酸乙酯作為烷基化劑代替3-氯丙烯乙酯來制備。
產(chǎn)率47.1％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，6.53(1H，s)，5.07(2H，s)，4.4.08(2H，q)，3.64(3H，s)，3.63(2H，s)，3.51(2H，s)，2.86(2H，t)，2.74(2H，t)，2.09(3H，s)，1.97-2.05(5H，m)，1.92(3H，s)，1.18(3H，t) 步驟II6-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備 向4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯(1.0gm，0.0025摩爾)的乙醇溶液(60ml)中加入鹽酸乙脒(0.71gm，0.0075摩爾)。進(jìn)一步在5℃-10℃下加入乙醇鈉(0.51gm，0.0075摩爾)，再在70℃-75℃下攪拌2小時(shí)。在真空下對乙醇進(jìn)行蒸餾，使殘余物分配于乙酸乙酯(100ml)與水(100ml)之間。再使用乙酸乙酯(2×100ml)對含水層進(jìn)行萃取。將乙酸乙酯層的結(jié)合容積減小至20ml，并對其進(jìn)行過濾，以產(chǎn)生800mg期望的產(chǎn)物。
產(chǎn)率81.3％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(1H，bs)，6.50(1H，s)，5.16(1H，s)，4.97(2H，s)，3.64(3H，s)，3.55(2H，s)，2.87(2H，t)，2.74(2H，t)，2.27(3H，s)，2.09(3H，s)，2.05(3H，s)，1.98-2.02(2H，m)，1.95(3H，s).. 步驟III6-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率58.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41(1H，s)，8.12(1H，s)，6.42(1H，s)，5.13(1H，s)，4.95(2H，s)，3.49(2H，s)，2.67-2.77(4H，m)，2.26(3H，s)，2.03(6H，s)，1.94-1.99(5H，m). 質(zhì)量379(M++1) 實(shí)施例-9(46號化合物) 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇 步驟I[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈的制備。
利用類似于實(shí)施例1的步驟-IV所描述的方法，用溴乙腈作為N-烷基化劑代替3-氯丙酸乙酯來制備。
產(chǎn)率52.8％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.51(1H，s)，5.31(2H，s)，3.64(3H，s)，3.52(2H，s)，2.87(2H，t)，2.73(2H，t)，2.15(3H，s)，2.09(3H，s)，1.92-2.03(5H，m)。
步驟IIN-羥基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙脒的制備。
向經(jīng)攪拌的[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈(2.0gm，0.00647摩爾)的甲醇(50ml)懸浮液中，加入鹽酸羥胺(2.29gm，0.033摩爾)以及碳酸鉀(4.37gm，0.0317摩爾)在水(20ml)中的懸浮液。在70℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌30-36小時(shí)，將其冷卻，隨后進(jìn)行過濾。用水(10ml)沖洗得到的固體，最后用己烷沖洗，在真空下使其干燥以生成1.8gm期望的產(chǎn)物。
產(chǎn)率81.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，bs)，6.52(1H，s)，5.24(2H，s)，4.51(2H，s)，3.64(3H，s)，3.49(2H，s)，2.86(2H，t)，2.74(2H，t)，2.09(6H，s)，1.98-2.05(2H，m)，1.94(3H，s)。
步驟III3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇。
在0℃-5℃下，向N-羥基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙脒(2.4gm，0.00701摩爾)的吡啶(50ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.5ml，0.0157摩爾)。將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并在真空下對吡啶進(jìn)行蒸餾。向得到的殘余物中加入水與四氫呋喃(1∶1)的混合物40ml以及1M的氫氧化鈉溶液(10ml)，在75℃下攪拌1小時(shí)并在25℃-28℃下持續(xù)24小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2M的鹽酸(200ml)并使用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取。利用硫酸鈉對乙酸乙酯層進(jìn)行干燥并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生2.0gm的固體。將得到的固體加入到四氫呋喃(5ml)及1M的氫氧化鈉(50ml)的混合物中，并使其回流24小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻并加入2N鹽酸(100ml)。對分離的固體進(jìn)行過濾，用水(20ml)沖洗并使之溶解于乙酸乙酯(100ml)中。乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生880mg期望的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率34.10％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.52(1H，s)，5.14(2H，s)，3.64(3H，s)，3.51(2H，s)，2.86(2H，t)，2.74(2H，t)，2.13(3H，s)，2.08(3H，s)，1.95-2.03(2H，m)，1.94(3H，s). 步驟-IV3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇的制備。
利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI所描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率79.5％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，6.44(1H，s)，5.14(2H，s)，3.46(2H，s)，2.68-2.77(4H，m)12.13(3H，s)，2.03(3H，s)，1.87-1.99(5H，m)。
質(zhì)量353(M+-1) 實(shí)施例10(66號化合物) 丙烷-2-磺酸{3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-l-吡唑-1-基]-丙?；鶀-酰胺. 在室溫下，向60％的氫化鈉(76mg，0.0019摩爾)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中加入3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酰胺(500mg，0.00146摩爾)的四氫呋喃(5ml)溶液，并攪拌20分鐘。在0℃-5℃下，加入異丙基磺酰氯(0.18ml，0.0016摩爾)的四氫呋喃(3ml)溶液，并在15℃-25℃下攪拌3小時(shí)。在真空下對四氫呋喃進(jìn)行蒸餾，向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸(20ml)，并用乙酸乙酯(50ml)進(jìn)行萃取。使乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，利用作為流動(dòng)相的乙酸乙酯的柱色譜進(jìn)行純化。對餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生80mg期望的固體化合物。
產(chǎn)率12.2％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(1H，bs)，6.49(1H，s)，4.12(2H，t)，3.64(3H，s)，3.51-3.55(1H，m)，3.47(2H，s)，2.80-2.88(4H，m)，2.73(2H，t)，2.09(3H，s)，2.08(3H，s)，1.96-2.03(2H，m)，1.91(3H，s)，1.20(6H，d)。
質(zhì)量446(M+-1) 實(shí)施例11(12號化合物) 7-[1-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚滿-4-醇 步驟I3-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-戊烷-2，4-二酮的制備。
向7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-甲醛(carbaldehyde)(8.0gm 0.042摩爾)以及乙酰丙酮(4.63gm，0.046摩爾)的甲苯(80ml)溶液中加入哌啶(0.5ml)及乙酸(0.5ml)。使用迪安-斯塔克(dean stark)裝置，使反應(yīng)混合物經(jīng)3A°分子篩回流24小時(shí)。在真空下將甲苯蒸餾以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，其通過使用己烷中的5％乙酸乙酯的柱色譜得以純化。對餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生3.0gm的濃縮產(chǎn)物，將其溶解于甲醇(60ml)中，并在40-50psi下，25℃-30℃時(shí)，經(jīng)5％w/w硫酸鋇(350mg)上的鈀進(jìn)行氫化。通過過濾器對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并在真空下使其蒸餾，以產(chǎn)生2.9gm期望的粘稠油狀化合物。
產(chǎn)率25.1％ 質(zhì)量274(M+-1) 步驟II2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙醇的制備。
在25℃-30℃下，向經(jīng)攪拌的3-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-戊烷-2，4-二酮(1.0gm 0.0036摩爾)的乙醇(15ml)溶液中加入2-肼基-乙醇(0.33gm，0.0043摩爾)的乙醇(5ml)溶液，將反應(yīng)混合物加熱至70℃并持續(xù)1小時(shí)。加入乙酸(2ml)。在70℃下對該反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。在真空下對乙醇進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生分布于乙酸乙酯(50ml)及水(25ml)之間的殘余物。在真空下對乙酸乙酯進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在乙醚(10ml)中攪拌之后進(jìn)行固化。在真空下過濾并干燥該固體，以產(chǎn)生700mg期望的固態(tài)化合物。
產(chǎn)率61.4％ 質(zhì)量315(M++1) 步驟-III7-[1-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚滿-4-醇的制備 利用類似于實(shí)施例2的步驟-VI描述的方法對其進(jìn)行制備。
產(chǎn)率45.4％ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(1H，s)，6.43(1H，s)，4.80(1H，t)，3.95(2H，t)，3.63(2H，q)，3.43(2H，s)，2.69-2.77(4H，m)，2.08(3H，s)，2.03(3H，s)，1.92-1.99(5H，m)。
質(zhì)量301(M++1) 以下是用于制備中間體的方法，這些中間體用于制備表格1中提到的化合物 中間體的制備 17-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-甲醛 方法-1 步驟-I8-甲基香豆素的制備 在175℃-180℃下對2-羥基-3-甲基苯甲醛(30gm，0.220摩爾)以及含水醋酸鈉(45gm，0.55摩爾)的乙酸酐(45gm，0.44摩爾)懸浮液加熱6小時(shí)。對該反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻，加入水(150ml)和己烷(60ml)。攪拌1小時(shí)并過濾。用乙醚(30ml)對得到的固體進(jìn)行攪拌。最后對懸浮液過濾并干燥，以產(chǎn)生19gm期望的產(chǎn)物。
產(chǎn)率85％ NMR(400mhz，CDCl3)δ7.69(1H，d)，7.35-7.37(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.16(1H，t)，6.39(1H，d)，2.44(3H，s). 步驟II8-甲基二氫香豆素的制備 向8-甲基香豆素(16.2gm)的乙酸乙酯(160ml)中，加入10％w/w的披鈀木炭(palladium-charcoal)(1.62gm)。在55℃-60℃下，在240-250psi下高壓蒸汽滅菌器中，使用氫氣進(jìn)行5小時(shí)的加氫。通過過濾器對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生14.5gm題述化合物的白色固體。
產(chǎn)率90％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ7.10-7.14(2H，m)，7.01(1H，t)，2.93-2.97(2H，m)，2.73-2.76(2H，m)，2.21(3H，s)。
步驟III4-羥基-5-甲基-茚滿-1-酮的制備。
在175℃-180℃下，對8-甲基二氫香豆素(20gm，0.123摩爾)和三氯化鋁(49.3gm，0.370摩爾)的混合物進(jìn)行攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中，緩慢加入水(250ml)，并攪拌1小時(shí)。再對其進(jìn)行過濾，并將得到的固體攪拌于甲醇(60ml)中。最后，對該懸浮液進(jìn)行過濾，在真空下對得到的固體進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生13.5gm期望的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率67.5％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.22(1H，s)，7.15(1H，d)，7.04(1H，d)，2.96(2H，t)，2.59(2H，t)，2.24(3H，s) 步驟-IV5-甲基-茚滿-4-醇的制備 向4-羥基-5-甲基-茚滿-1-酮(8gm)的甲醇(80ml)的懸浮液中，加入10％w/w的Pd-C。在55℃-60℃下，在200-250psi下的高壓蒸汽滅菌器中，使用氫氣進(jìn)行5小時(shí)的加氫。通過過濾床(hyflowbed)對該反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，在真空下對該濾出液進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生6.0gm期望產(chǎn)物的白色固體。
產(chǎn)率82.2％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ8.36(1H，s)，6.82(1H，d)，6.58(1H，d)，2.73-2.79(4H，m)，2.10(3H，s)，1.92-1.99(2H，m) 步驟V7-羥基-6-甲基-茚滿-4-甲醛的制備。
在25℃-28℃下，向30ml的5-甲基-茚滿-4-醇(6gm，0.0405摩爾)的三氟乙酸的清液中，加入六胺(5.7gm，0.0405摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱，并在85-90℃下攪拌6小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物注入飽和碳酸氫鈉溶液中，并使用乙酸乙酯(2×200m)進(jìn)行萃取。使該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下對其進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，利用柱色譜使用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)作為流動(dòng)相對該粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。對收集的餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生5.4gm期望的固態(tài)產(chǎn)物。
產(chǎn)率76％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.87(1H，s))9.63(1H，bs)17.44(1H，s)，3.14(2H，t)，2.79(2H，t)，2.18(3H，s)，1.99-2.08(2H，m)。
步驟VI7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-甲醛的制備 在0℃下，向經(jīng)攪拌的6-甲基-7-羥基-茚滿-4-甲醛(5gm，0.0284摩爾)及碳酸鉀(4.7gm，0.0340摩爾)的二甲基甲酰胺懸浮液中加入碘代甲烷(2.2ml，0.0312摩爾)。在25℃-30℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，加入水(200ml)并使用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生粗料，其通過使用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生4.8gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率88.9％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.97(1H，s)，7.50(1H，s)，3.84(3H，s)，3.14(2H，t)，2.96(2H，t)，2.22(3H，s)，2.01-2.08(2H，m) 質(zhì)量191(M++1) 方法2 步驟I4-羥基-茚滿-5-甲醛的制備 在室溫下，向經(jīng)攪拌的氯化鎂(71.0gm，0.745摩爾)及多聚甲醛(33.6gm，1.12摩爾)的四氫呋喃(200ml)懸浮液中加入三乙胺(104ml，0.745摩爾)，并攪拌30分鐘。在室溫下，向該反應(yīng)混合物中加入茚滿-4-醇(50gm，0.373)的四氫呋喃(100ml)溶液，并加熱6小時(shí)至70℃-75℃。向該反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(600ml)，并使用乙酸乙酯(2×500ml)進(jìn)行萃取。用水(300ml)沖洗該乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下對其進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生一經(jīng)保持即變?yōu)楣腆w的粘稠油狀物(52.0gm)。
產(chǎn)率86.0％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ10.76(1H，s)，10.04(1H，s)，7.55(1H，d)，6.95(1H，d)，2.91(2H，t)，2.83(2H，t)，2.02-2.09(2H，m) 步驟II5-甲基-茚滿-4-醇的制備 向4-羥基-茚滿-5-甲醛(5gm)的甲醇(80ml)溶液中，加入10％wt/wt披鈀木炭(500mg)。在55℃-60℃下，在240-250psi下的高壓蒸汽滅菌器中，使用氫氣進(jìn)行8小時(shí)的加氫。使該反應(yīng)混合物經(jīng)過濾床過濾并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生4.0gm所述化合物的固體。
產(chǎn)率88.0％ 步驟III7-羥基-6-甲基-茚滿-4-甲醛的制備 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的相同方法來制備。
步驟IV7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-甲醛的制備 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的相同方法來制備。
27-甲氧基-6-(4-甲基-苯甲基)-茚滿-4-甲醛 步驟I4-甲氧基-茚滿-5-甲醛的制備 在0℃-5℃下，向經(jīng)攪拌的4-羥基-茚滿-5-甲醛(52.0gm，0.320摩爾)及碳酸鉀(57.2gm，0.414摩爾)的二甲基甲酰胺(200ml)的懸浮液中加入碘代甲烷(22ml，0.351摩爾)的60ml二甲基甲酰胺溶液。在25℃-28℃，將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，之后將其倒入水(200ml)中，再使用乙酸乙酯(2×500ml)對其進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，利用使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對收集到的餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生30gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率53.0％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，7.54(1H，d)，7.12(1H，d)，3.92(3H，s)，3.01(2H，t)，2.91(2H，t)，2.03-2.10(2H，m). 步驟II4-甲氧基-5-(4-甲基-苯甲基)-茚滿的制備 在氮?dú)鈿夥罩?，?0℃-40℃下，向60ml乙醚中經(jīng)攪拌的鎂屑(1.36gm，0.056摩爾)懸浮液中加入20ml的乙醚中的4-溴甲苯(8.7ml，0.071摩爾)。再在30℃-40℃下，攪拌45分鐘。在室溫下，向反應(yīng)混合物中加入20ml的4-甲氧基-茚滿-5-甲醛(5.0gm，0.0284摩爾)的乙醚溶液。經(jīng)1小時(shí)的室溫?cái)嚢韬?，加入稀鹽酸，并使用乙酸乙酯(2×100ml)對其進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生8.0gm的粗乙醇，用三乙基硅烷(40.0ml，0.250摩爾)對其進(jìn)行提取，并在0℃-5℃下加入三氟乙酸(80ml)。在70℃下攪拌5小時(shí)，之后將該反應(yīng)混合物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，并使用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。使該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸餾以產(chǎn)生粗料，通過使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。對餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生5.6gm的粘稠油狀純產(chǎn)物。
產(chǎn)率78.2％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ7.05-7.07(4H，s)，6.90(1H，d)，6.87(1H，d)，3.82(2H，s)，3.62(3H，s)，2.88(2H，t)，2.79(2H，t)，2.23(3H，s)，1.95-2.01(2H，m)。
步驟III7-甲氧基-6-(4-甲基-苯甲基)-茚滿-4-甲醛的制備。
利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的相同方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率21％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.97(1H，s)，7.49(1H，s)，7.07(4H，s)，3.89(2H，s)，3.78(3H，s)，3.16(2H，t)，2.97(2H，t)，2.24(3H，s)，2.02-2.09(2H，m)。
質(zhì)量281(M++1) 3.7-甲氧基-3，6-二甲基-茚滿-4-甲醛的制備 步驟I4-甲氧基-5-甲基-茚滿-1-酮的合成 在0℃下，向4-羥基-5-甲基-茚滿-1-酮(50.0gm，0.308摩爾)及碳酸鉀(127.0gm，0.928摩爾)的二甲基甲酰胺(250ml)懸浮液中加入硫酸二甲酯(90ml，0.928摩爾)。在60℃-65℃下，對該反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱并攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(1升)中，并使用乙酸乙酯(3×250ml)進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下蒸餾，以產(chǎn)生10.0gm的粗產(chǎn)物，使用己烷作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對所收集的餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生45.0gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率82.5％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ7.30(1H，d)，7.27(1H，d)，3.84(3H，s)，3.12(2H，t)，2.60-2.63(2H，m)，2.31(3H，s). 步驟II4-甲氧基-1，5-二甲基-茚滿的合成 在30℃-35℃下，在氮?dú)鈿夥障拢蛞颐?40ml)中的鎂屑(2.72gm，0.113摩爾)中緩慢加入碘代甲烷(13.7ml，0.219摩爾)的乙醚(10ml)溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在0℃下，加入4-甲氧基-5-甲基-茚滿-1-酮(10.0gm，0.0568摩爾)的乙醚(30ml)溶液。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，再加入稀鹽酸(50ml)。使用乙酸乙酯(3×50ml)進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生10.0gm的粗乙醇。用三乙基硅烷(41.3ml，0.258摩爾)提取得到的乙醇，并在0℃下加入三氟乙酸(100ml)。在65℃-70℃下對該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，并將其倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗料，使用己烷作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對所收集的餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生5.0gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率50％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ6.96(1H，d)，6.81(1H，d)，3.69(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.15(3H，s)，1.46-1.55(1H，m)，1.20(3H，d)。
步驟III7-甲氧基-3，6-二甲基-茚滿-4-甲醛的合成 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的相同方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率43.1％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.98(1H，s)，7.52(1H，s)，3.86(3H，s)，3.76-3.79(1H，m)，2.89-3.08(2H，m)，2.12-2.21(4H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.12(3H，d). 47-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚滿-4-甲醛的制備 步驟I2-溴-4-甲氧基-5-甲基-茚滿-1-酮的合成 在10℃-20℃下，向經(jīng)攪拌的乙酸(65ml)和氫溴酸(1ml)中的4-甲氧基-5-甲基-茚滿-1-酮(5.0gm，0.0284摩爾)溶液中加入溴(1.47ml，0.0284摩爾)的5ml乙酸溶液。在20℃-25℃下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。再將其倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，使用乙醚(3×100ml)對其進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，使用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。對餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生3.2gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率44.2％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ7.44(1H，d)，7.38(1H，d)，5.00-5.03(1H，m)，3.89-3.97(1H，m)，3.84(3H，s)，3.31-3.36(1H，與存在于DMSO-d6中的水峰相結(jié)合)，2.33(3H，s)。
步驟II4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚滿-1-酮的合成 在10℃-15℃下，向經(jīng)攪拌的2-溴-4-甲氧基-5-甲基-茚滿-1-酮(2.0gm，0.0078摩爾)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-硝基苯酚的鈉鹽(1.27gm，0.0078摩爾)。在25℃-28℃下，攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中。對經(jīng)分離的固體進(jìn)行過濾，用己烷沖洗并在真空下進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生1.8gm期望的固態(tài)產(chǎn)物。
產(chǎn)率73.4％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ8.26(2H，d)，7.30-7.43(4H，m)，5.58(1H，dd)，3.89-3.95(1H，m)，3.85(3H，s)，3.10-3.15(1H，m)，2.34(3H，s)。
步驟III4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚滿的合成 在20℃-25℃下，向4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚滿-1-酮(1.8gm，0.0057摩爾)及三乙基硅烷(9.0ml，0.0564摩爾)的混合物中加入三氟乙酸(18ml)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃-65℃，再將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶98)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對所收集的餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生1.2gm期望的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率69.7％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ8.22(2H，d)，7.18(2H，d)，7.02(1H，d)，6.91(1H，d)，5.40-5.43(1H，m)，3.71(3H，s)，3.38-3.51(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，2.18(3H，s)。
步驟IV7-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚滿-4-甲醛的合成 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的相同方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率93.1％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.95(1H，s)，8.19(2H，d)，7.61(1H，s)，7.19(2H，d)，5.47-5.50(1H，m)，3.88(3H，s)(3.55-3.70(2H，m)，3.42-3.46(1H，m)，3.17-3.21(1H)m)，2.25(3H，s)。
質(zhì)量328(M++1) 57-甲氧基-2，2，6-三甲基-茚滿-4-甲醛的制備 步驟I4-甲氧基-2，2，5-三甲基-茚滿-1-酮的制備 在0℃-5℃下，向30ml四氫呋喃中的60％的氫化鈉(2.72gm，0.068摩爾)的懸浮液中加入4-甲氧基-5-甲基-茚滿-1-酮(10.0gm，0.0568摩爾)的四氫呋喃(30ml)溶液；再在0℃下，向其中加入碘代甲烷(9.09ml，0.146摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，再加入水(100ml)并使用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取。該乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生粗物料，使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對所收集的餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生3.0gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率25.88％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ7.31(1H，d)，7.29(1H，d)，3.83(3H，s)，3.03(2H，s)，2.30(3H，s)，1.14(6H，s)。
步驟II4-甲氧基-2，2，5-三甲基-茚滿的制備 利用與用于制備中間體4的步驟-III所描述的方法相同的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率92.3％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ6.99(1H，d)，6.79(1H，d)，3.68(3H，s)，2.70(2H，s)，2.62(2H，s)，2.14(3H，s)，1.10(6H，s)。
步驟III7-甲氧基-2，2，6-三甲基-茚滿-4-甲醛的制備 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的方法相同的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率50.8％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.95(1H，s)，7.51(1H，s)，3.83(3H，s)，2.98(2H，s)，2.80(2H，s)，2.21(3H，s)，1.12(6H，s)。
67-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-甲醛的制備 步驟I4-甲氧基-茚滿-5-甲酸的制備 在25℃-28℃下，向4-甲氧基-茚滿-5-甲醛(11.5gm，0.065摩爾)的二氯甲烷(100ml)溶液的澄清溶液中加入氨基磺酸(19.0gm，0.196摩爾)。在5℃-10℃下，加入亞氯酸鈉(15.28gm，0.169摩爾)的水(50ml)溶液。在25℃-28℃下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，并用二氯甲烷(2×200ml)進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生12.0gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率96.0％ 質(zhì)量191(M+-1) 步驟-II(4-甲氧基-茚滿-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮的制備 在25℃-28℃下，向4-甲氧基-茚滿-5-甲酸(12.0gm，0.0625摩爾)的四氫呋喃(60ml)的澄清溶液中加入羰二咪唑(13.24gm，0.0812摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃-70℃，并攪拌2小時(shí)，在10℃-15℃下，向該反應(yīng)混合物中加入吡咯烷(5.74ml，0.0687摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液。將該反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，并使用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，使用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。在真空下，對餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生6.0gm期望的粘稠油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率39.2％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ6.98(2H，s)，3.74(3H，s)，3.44(2Hlt)，3.13(2H，t)，2.85-2.94(4H，m)，2.01-2.06(2H，m)，1.75-1.88(4H，m)。
步驟III7-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-甲醛的制備 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的方法相同的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率71.7％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ10.0(1H，s)，7.60(1H，s)，3.88(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.16-3.24(4H，m)，2.97(2H，t)，2.05-2.13(2H，m)，1.80-1.92(4H，m). 質(zhì)量298(M++1) 77-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-茚滿-4-甲醛的制備 步驟I6-溴-7-甲氧基-茚滿-4-甲醛的制備 在5℃-15℃下，向4-羥基-茚滿(10.0gm，0.0746摩爾)和二異丙胺(1ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中，緩慢地加入N-溴代琥珀酰亞胺(13.28gm，0.0746摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。將二氯甲烷蒸餾并使殘余物分布于水(100ml)和乙醚(200ml)之間。在真空下蒸餾乙醚以產(chǎn)生粗固體(14.4gm)。使該固體溶解于三氟乙酸(100ml)中，并在25℃-28℃下加入己烷(8.4gm，0.06摩爾)。再將該反應(yīng)混合物加熱至85℃-90℃持續(xù)4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯(3×100ml)進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗料，使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。對所收集的餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生7.34gm的乙醛。最后，向得到的乙醛(7.34gm，0.0304摩爾)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸鉀(6.3gm，0.0463摩爾)，并攪拌1小時(shí)。在0℃-5℃下，向反應(yīng)混合物中加入碘代甲烷(2.9ml，0.0463摩爾)，并在20℃-25℃下攪拌4小時(shí)。隨后，加入水(100ml)，并使用乙醚(3×100ml)進(jìn)行萃取。乙醚經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸餾以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶98)的柱色譜對該粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。在真空下，對餾分進(jìn)行蒸餾以產(chǎn)生1.06gm的題述化合物固體。
產(chǎn)率5.5％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.97(1H，s)，7.91(1H，s)，3.91(3H，S)，3.16(2H，t)，3.03(2H，t)，2.04-2.12(2H，m)。
步驟II7-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-茚滿-4-甲醛的制備 向甲苯(5ml)和水(5ml)中的6-溴-7-甲氧基-茚滿-4-甲醛(0.2gm，0.00078摩爾)、4-甲氧基苯基硼酸(0.122gm，0.0008摩爾)以及碳酸鉀(0.27gm，0.0019摩爾)懸浮液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(2mg)，并將其加熱至85-90℃，并攪拌6小時(shí)。將甲苯蒸餾除去，使得到的殘余物溶解于乙醚(50ml)中。再用水(20ml)對其進(jìn)行沖洗，并在真空下蒸餾以產(chǎn)生粗料，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶99)作為流動(dòng)相的柱色譜進(jìn)行純化。對餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生50mg期望的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率22.7％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ10.05(1H，s)，7.65(1H，s)，7.45(2H，d)，7.01(2H，d)，3.80(3H，s)，3.61(3H，s)，3.22(2H，t)，2.99(2H，t)，2.07-2.15(2H，m). 質(zhì)量283(M++1) 86-氯-7-甲氧基-茚滿-甲醛的制備 步驟I5-氯-茚滿-4-醇的制備 在0℃-5℃下，向茚滿-4-醇(40.0gm，0.297摩爾)以及二異丙胺(4.29ml，0.029摩爾)的二氯甲烷(140ml)的澄清溶液中加入磺酰氯(21.76ml，0.267摩爾)的二氯甲烷(20ml)溶液。在20℃-25℃下，將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，并將其倒入水(200ml)中。再用乙酸乙酯(2×200ml)進(jìn)行萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，以產(chǎn)生粗固體，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶98)的柱色譜進(jìn)行純化。對所收集的餾分進(jìn)行蒸餾，以產(chǎn)生5.7gm期望的固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率11.4％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.28(1H，s)，7.08(1H，d)，6.80(1H，d)，2.79-2.83(4H，m)，1.97-2.04(2H，m). 步驟II6-氯-7-羥基-茚滿-4-甲醛的制備 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-V所描述的相同的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率81.2％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ9.85(1H，s)，7.67(1H，s)，3.14(2H，t)，2.81(2H，t)，1.99-2.04(2H，m)。
步驟III6-氯-7-甲氧基-茚滿-4-甲醛的制備 利用與用于制備中間體1的方法1的步驟-VI所描述的相同的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)率55.7％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ10.04(1H，s)，7.84(1H，s)，3.98(3H，s)，3.24(2H，t)，3.08(2H，t)，2.11-2.19(2H，m)。
質(zhì)量211(M++1) 97-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-醇的制備 在室溫下向經(jīng)攪拌的7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-甲醛(1.0gm，0.0060摩爾)的甲醇(20ml)溶液中加入硫酸(0.6ml)。向該反應(yīng)混合物中加入30％的過氧化氫(1.6ml)，并在0℃下攪拌1小時(shí)。在真空下，蒸餾甲醇并使殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，再用水沖洗該乙酸乙酯層，并使之蒸發(fā)，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，與己烷一起研磨后即得到600mg的題述固體化合物。
產(chǎn)率56％ NMR(400mhz，DMSO-d6)δ8.78(1H，s)，6.37(1H，s)，3.58(3H，s)，2.81(2H，t)，2.69(2H，t)，2.09(3H，s)，1.95-1.98(2H，m). 質(zhì)量177(M+-1) 以下是使用上文描述的反應(yīng)方案中所提到的方法制備的化合物 表1 $提供了NMR的平均值。
使用上文所提到的方法還能夠制備以下化合物 86.3-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸； 87.[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸； 88.2-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸； 89.1-{2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-羧酸； 90.[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-吡咯烷-1-基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸； 91.3-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-吡咯烷-1-基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸； 92.3-[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸； 93.{3，5-二乙基-4-[7-羥基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙酸； 94.[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸； 95.3-{3，5-二乙基-4-[7-羥基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙酸；以及 96.N-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。
生物活性 考慮到代謝活躍的甲狀腺類化合物對于食欲具有很小的影響或無影響，并且其對于甲狀腺受體的親和性較小，其可更有效地用于治療各種代謝紊亂，諸如肥胖癥、血脂障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抗性以及代謝綜合征。對本發(fā)明的化合物測定其對于O2消耗(代謝的影響)、LDL膽固醇、葡萄糖水平、胰島素水平及食物消耗(食欲刺激劑)的影響，同時(shí)通過TRα1及TRβ1的體外TRE(甲狀腺受體元件)的報(bào)告分析，評估甲狀腺激素受體的轉(zhuǎn)錄活性。
化合物對于甲狀腺激素受體(THR)THRα1及THRβ1的轉(zhuǎn)錄活性的影響 分析程序 使COS7細(xì)胞與pGAL4(β-半乳糖苷酶)/甲狀腺α1或pGAL4/甲狀腺β1及pLucPur發(fā)生瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。使細(xì)胞與placZNorm共轉(zhuǎn)染以用于使轉(zhuǎn)染效率標(biāo)準(zhǔn)化。再用不同濃度的本發(fā)明的化合物、載體將經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞處理24小時(shí)。
使細(xì)胞溶解，并監(jiān)測所有樣本中的螢光素酶活性。正如與載體對照相比，結(jié)果表示為折疊活化。
結(jié)果COS7細(xì)胞中的甲狀腺(α1/β1)轉(zhuǎn)活 表2
在實(shí)驗(yàn)條件下，與T3和T2相比，本發(fā)明的化合物顯示出顯著地更小的THR(α1)或THR(β1)轉(zhuǎn)錄激活作用。
體內(nèi)測定 實(shí)驗(yàn)1 化合物對于耗氧量、食物消耗以及心臟重量的影響 方法 用高脂肪飲食(45％大卡脂肪)喂養(yǎng)C57BL6小鼠(14-18周齡)8-12周以用于研究。將小鼠放于單獨(dú)的籠中一周。再使小鼠處于溶解氧傳感器(oxymax)的籠中48小時(shí)以使其適應(yīng)。使用間接的開路熱量計(jì)(溶解氧傳感器(Oxymax)，Columbus Instruments，USA(Ling fu et al.，Endocrinology(2004)；145(6)；2591-3)記錄每一只小鼠的耗氧量和二氧化碳產(chǎn)量的基礎(chǔ)記錄(basal recording)。根據(jù)體重及基礎(chǔ)耗氧量，將小鼠隨機(jī)地分成兩組。
1)載體處理的組 2)試驗(yàn)化合物處理的組 用載體及試驗(yàn)化合物通過腹膜內(nèi)注射對小鼠進(jìn)行7-15天治療。在第8天，測定各只小鼠在藥物治療30分鐘后的耗氧量并計(jì)算其相對于載體變化的百分比(％)。
在實(shí)驗(yàn)過程中，每日監(jiān)測食物消耗量。在試驗(yàn)?zāi)┢冢瑢?dòng)物處死并記錄心臟重量。
結(jié)果 表3試驗(yàn)化合物對于耗氧量、食物消耗、體重及心臟重量的影響
耗氧量的變化*＝變化＜5％，**＝變化＞5％ 食物消耗的變化+＝增加5-10％，++＝增加10-20％，+++＝增加＞20％ 心臟重量的變化+＝增加10-15％，++＝增加15-20％，+++＝增加＞20％ 實(shí)驗(yàn)2 化合物對于體重、LDL膽固醇、OGTT、空腹血糖以及空腹胰島素水平的影響 方法 對雄性C57BL6小鼠喂食高脂肪飲食(Research Diet，NewBrunswick，NJ)。每個(gè)具有12小時(shí)亮/暗循環(huán)的溫度可控(22±2℃)的籠中放3只小鼠。在開始藥物治療前，用高脂肪飲食喂食小鼠(45％大卡)8-12周。
從儲備中選擇DIO(膳食誘導(dǎo)的肥胖)的小鼠，并根據(jù)他們的體重和年齡隨機(jī)分成三組，每組15只。
組I載體(10ml/kg) 組II劑量1 組III劑量2 在監(jiān)測基礎(chǔ)參數(shù)之前，使通過給予載體(0.02M磷酸氫二鈉，10ml/kg i.p.，b.i.d)進(jìn)行的治療所有小鼠適應(yīng)約兩周。再以不同劑量的式(I)的試驗(yàn)化合物A或B對動(dòng)物進(jìn)行治療6-12周。該治療是腹膜內(nèi)b.i.d給藥。監(jiān)測6-12周的治療對于體重、體脂肪、LDL、OGTT、空腹血糖以及空腹胰島素的影響。
使用以下公式計(jì)算胰島素抗性的指數(shù)，即HOMA-IRHOMA_IR得分＝空腹胰島素(μU/ml)×空腹葡萄糖(mmol/l)/22.5 結(jié)果 N＝12至15/組；＊P＜0.05；＊＊P＜0.01；#P＜0.001 結(jié)論 我們發(fā)現(xiàn)，相對于載體而言，使用試驗(yàn)化合物A和B進(jìn)行6-12周治療對于降低體重、體脂肪、LDL膽固醇、空腹血糖、胰島素顯著有效并且改善了胰島素抗性。圖1也表明，試驗(yàn)化合物同時(shí)也顯示出改善了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的葡萄糖耐受。
總之，可以得出結(jié)論，本發(fā)明的化合物在各種代謝疾病病癥，諸如血脂障礙、胰島素抗性、II型糖尿病、肥胖癥以及代謝綜合征中者有效用。
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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中，R1與R3相同或不同，且獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-O-(C1-C6)烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、COOH、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-C1-C3烷基-芳基、-(C1-C3)烷基-R6、-NH-(C1-C6)烷基、-NH芳基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-CH2-NH-(C1-C6)烷基、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-C1-C3烷基-NR5、R6、R7，其中C1-C6烷基以及C3-C7環(huán)烷基可選地被選自以下的一種或多種取代基所取代(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧代、-COOH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芐基、-COO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基或-CH2NR5；
R2選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、-C(O)-(C1-C3)烷基-COOH、-(C1-C3)烷基-COOH、-C(O)-(C1-C3)烷基-COO-烷基、-C(O)-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)NR5、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基-R6、R6、R7，其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基可選地被選自以下的一種或多種取代基所取代全鹵烷基、氧代、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-芳基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-R6、-CONH2、-CONH(C1-C3)烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-R6、-CONR5-CONHNH2、-C(＝NH)NH-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHOH、-C(O)-R8、-C(O)NHSO2(C1-C6)烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2-R6、-C(O)NHNH-(C1-C6)烷基、-C(O)NHNH-芳基、-CONH-(C1-C2)烷基-芳基、-C(O)NH-(C1-C2)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-NH-C(O)-(C1-C3)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-(C1-C3)烷基芳基、-NHC(O)-R6、-NH-C(O)NR5、-NH-C(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-R6、鹵素、氰基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C2)烷基-芳基、-SO3H、-SO2NH-芳基、-SO2NH-R6或-SO2NH-(C1-C6)烷基、R6或R7；
R5與連接于其上的氮原子一起形成飽和或不飽和(C3-C6)元環(huán)，其還可有含1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，并且其可選地被一種或多種選自以下的取代基所取代氧代、-COOH、鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷基；
R6選自苯基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-8元環(huán)的雜芳基，其中，所述雜芳基或苯基環(huán)可選地被選自以下的一種或多種取代基所取代鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-全鹵烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-CONH(C1-C3)烷基、硝基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8；
R7是包含1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-6元雜環(huán)，并且所述雜環(huán)可選地被選自以下的一種或多種取代基所取代氧代、鹵素、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-SO2芳基(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8；
R8是一種通過其氮原子連接的氨基酸；
Z＝O、CH2或NH；
R4選自P、Q或T
R9選自-OH、-O-烷基、-OSO3H、鹵素、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)NHR8、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-O-全鹵烷基、-OC(O)O-(C1-C6)烷基、-CONR5、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHCONR5或
R10選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、烷氧基、芳氧基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHSO2-(C1-C6)烷基或-NH-SO2-芳基；
R11是-CO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或-SO2-芳基；
G′選自H、鹵素或(C1-C6)烷基；
G″選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、鹵素、全鹵烷基、CN、CHO、-(C1-C3)烷基芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-SO2NR5、-SO2NH-(C1-C6)烷基、-SO2NH-芳基；n可以是1或2；
包括它們的藥用鹽及水合物、溶劑化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物及它們的前藥，條件是
當(dāng)R4為Q時(shí)，R2不能是R6及R7；
包括它們的藥用鹽及水合物、溶劑化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物及它們的前藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R4選自P或T。
3.一種化合物，選自由以下化合物組成的組
1 3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
2 3-[4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
3 7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基氧基]-茚滿-4-醇
4 7-{3，5-二甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基氧基}-茚滿-4-醇
5 {2-[4(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酰氨基}-乙酸
6 2-[4(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺
7 3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸，以及3-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸，
8 7-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-3-噻吩-2-基-1H-吡唑-4-基氧基]-茚滿-4-醇，以及
7-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-4-基氧基]-茚滿-4-醇
9 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸，
10 5-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇
11 2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸
12 7-[1-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚滿-4-醇
13 [4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸
14 3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
15 7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚滿-4-醇
16 7-[3，5-二異丙基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚滿-4-醇
17 3-[3，5-二環(huán)丙基-4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-吡唑-1-基]-丙酸
18 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二異丙基-吡唑-1-基]-丙酸
19 [3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸
20 3-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸
21 7-[3，5-二乙基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚滿-4-醇
22 [3，5-二環(huán)丙基-4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-吡唑-1-基]-乙酸
23 3-[3，5-二乙基-4-(1H-茚滿-5-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸
24 2-[4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙醇
25 [4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸
26 3-[4-(6-氯-7-羥基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基]-丙酸
27 [4-(6-氯-7-羥基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基]-乙酸
28 3-{4-[7-羥基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-丙酸
29 3-[4-(6-氯-7-羥基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
30 1-{2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-羧酸
31 7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基氧基]-5-甲基-茚滿-4-醇
32 [4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二異丙基-吡唑-1-基]-乙酸
33 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-異丙基-丙酰胺
34 [4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸
35 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
36 4-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丁酸
37 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-(1H-四唑-5-基)-丙酰胺
38 5-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
39 7-{3，5-二甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基甲基}-5-甲基-茚滿-4-醇
40 {2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酰氨基}乙酸
41 5-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇
42 5-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
43 5-{2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙基}-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
44 {2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰氨基}-乙酸
45 6-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮
46 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇
47 7-(1-芐基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5-甲基-茚滿-4-醇
48 3-{4-[7-羥基-6-(4-甲基-芐基)-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-丙酸
49 2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
50 3-[4-(7-羥基-6-異丙基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
51 {4-[7-羥基-6-(4-甲基-芐基)-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-乙酸
52 3-{4-[6-(4-氟-芐基)-7-羥基-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-丙酸
53 {4-[6-(4-氟-芐基)-7-羥基-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-乙酸
54 4-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丁酸的鈉鹽
55 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸的鎂鹽
56 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸的鈉鹽
57 3-{3，5-二乙基-4-[6-(4-氟-芐基)-7-羥基-茚滿-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙酸
58 3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)3，5-二甲基-吡唑-1-基]3-氧代-丙酸乙酯
59 [3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰肼
60 N-羥基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙脒
61 [4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-氧代-乙酸乙酯
62 [4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮
63 1-(4-氯-苯基)-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑
64 2-(4-甲磺?；?苯基)-1-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酮
65 4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸乙酯
66 丙烷-2-磺酸{3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙?；鶀-酰胺
67 3-[5-乙氧基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-丙酸，或
3-[3-乙氧基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-丙酸
68 [4-(7-羥基-3，6-二甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸
69 2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-戊二酸
70 [4-(7-甲氧基-2，2，6-三甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸
71 N-{2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]乙基}-乙酰胺
72 N-{2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙基}-甲基磺酰胺
73 4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-1-(甲苯-4-磺酰)-哌啶
74 {3，5-二乙基-4-[6-(4-氟-苯基)-7-羥基-茚滿-4-基甲基]-吡唑-1基}-乙酸
75 3-{4-[7-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-丙酸
76 2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-N-異丙基-乙酰胺
77 3-[4-(7-乙氧羰基氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]丙酸甲酯
78 [3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]乙酸的鈉鹽
79 3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基]-丙酸，以及
3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-丙酸
80 [4-(4-羥基-3-甲基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸
81 [4-(7-氯-茚滿-4-基氧基)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]乙酸，以及
[4-(7-氯-茚滿-4-基氧基)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]乙酸
82 {4-[7-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚滿-4-基甲基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-乙酸
83 [5-氨基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸，以及
[3-氨基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸
84 2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺
85 1-羧甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸；
以及
2-羧甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-2H-吡唑-3-羧酸
86 3-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
87 [4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸
88 2-[4-(7-羥基-茚滿-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸
89 1-{2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-羧酸
90 [3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-吡咯烷-1-基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸
91 3-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-吡咯烷-1-基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸
92 3-[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸
93 {3，5-二乙基-4-[7-羥基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙酸
94 [3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧基甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸
95 3-{3，5-二乙基-4-[7-羥基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚滿-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙酸
96 N-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。
4.一種藥物組合物，包含治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1或3所述的化合物，所述藥物組合物可選地與藥用鹽、稀釋劑或載體相結(jié)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種或多種化合物在制造用于治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種或多種化合物在制造用于改善包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的胰島素抗性和/或預(yù)防或延緩顯性糖尿病發(fā)展的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種或多種化合物在制造用于預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的血脂障礙的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種或多種化合物在制造用于預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種或多種化合物在制造用于預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的與不適當(dāng)?shù)募谞钕偌に鼗钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的應(yīng)用，其中，所述的疾病或病癥選自1)與過度的脂肪累積、線粒體功能變化有關(guān)的病狀或疾病相關(guān)的病癥，2)由血液或組織的脂肪水平不平衡導(dǎo)致的脂質(zhì)病癥，3)葡萄糖耐量減低，4)II型糖尿病，5)甲狀腺功能減退的老年患者的替代療法，6)抑郁，7)心血管疾病，以及8)皮膚病。
11.一種治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的肥胖癥的方法，包括向所述有需求的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體給予治療有效量的如權(quán)利要求1或3所述的化合物。
12.一種改善包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的胰島素抗性和/或預(yù)防或延緩顯性糖尿病發(fā)展的方法，包含向所述有需求的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體給予治療有效量的如權(quán)利要求1或3所述的化合物。
13.一種預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的血脂障礙的方法，包含向所述有需求的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體給予治療有效量的如權(quán)利要求1或3所述的化合物。
14.一種預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的代謝綜合征的方法，包含向所述有需求的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體給予治療有效量的如權(quán)利要求1或3所述的化合物。
15.一種預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體的與不適當(dāng)?shù)募谞钕偌に鼗钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥的方法，包含向所述有需求的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體給予治療有效量的如權(quán)利要求1或3所述的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自1)與過度的脂肪累積、線粒體功能變化有關(guān)的病狀或疾病相關(guān)的病癥，2)由血液或組織的脂肪水平不平衡導(dǎo)致的脂質(zhì)病癥、3)葡萄糖耐量減低、4)II型糖尿病、5)甲狀腺功能減退的老年患者的替代療法、6)抑郁、7)心血管疾病、以及8)皮膚病。
17.式(IA)的化合物通過給予包括人類在內(nèi)的活體哺乳動(dòng)物有機(jī)體治療有效量的化合物在用于治療與不適當(dāng)?shù)募谞钕偌に鼗钚韵嚓P(guān)的疾病病癥中的應(yīng)用，所述與不適當(dāng)?shù)募谞钕偌に鼗钚韵嚓P(guān)的疾病選自肥胖癥、胰島素抗性、血脂障礙、代謝綜合征、II型糖尿病、甲狀腺功能減退的老年患者的替代療法、抑郁、心血管疾病以及皮膚病，
其中，R1和R3相同或不同，并獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-O-(C1-C6)烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、COOH、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-C1-C3烷基-芳基、-(C1-C3)烷基-R6、-NH-(C1-C6)烷基、-NH 芳基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-CH2-NH-(C1-C6)烷基、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-C1-C3烷基-NR5、R6、R7，其中，C1-C6烷基以及C3-C7環(huán)烷基可選地被選自以下的一種或多種取代基所取代(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧、-COOH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芐基、-COO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基或-CH2NR5；
R2選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、-C(O)-(C1-C3)烷基-COOH、-(C1-C3)烷基-COOH、-C(O)-(C1-C3)烷基-COO-烷基、-C(O)-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)NR5、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基-R6、R6、R7，其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基可選地被選自以下的一種或多種取代基所取代全鹵烷基、氧、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-芳基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-R6、-CONH2、-CONH(C1-C3)烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-R6、-CONR5-CONHNH2、C(＝NH)NH-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、-C(O)-R8、C(O)NHSO2(C1-C6)烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2-R6、-C(O)NHNH-(C1-C6)烷基、-C(O)NHNH-芳基、-CONH-(C1-C2)烷基-芳基、-C(O)NH-(C1-C2)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-NH-C(O)-(C1-C3)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-(C1-C3)烷基芳基、-NHC(O)-R6、-NH-C(O)NR5、-NH-C(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-R6、鹵素、氰基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C2)烷基-芳基、-SO3H、-SO2NH-芳基、-SO2NH-R6或-SO2NH-(C1-C6)烷基、R6或R7；
R5與連接于其上的氮原子一起形成飽和或不飽和(C3-C6)元環(huán)，其還可含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，并且其可選地被選自以下的取代基中的一種或多種所取代氧、-COOH、鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷基；
R6選自苯基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-8元環(huán)雜芳基，其中，所述雜芳基或苯基環(huán)可選地被選自以下的取代基中的一種或多種所取代鹵素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-全鹵烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-CONH(C1-C3)烷基、硝基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8；
R7是包含1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可選地被選自以下取代基中的一種或多種所取代氧、鹵素、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-SO2芳基(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR8；
R8是一種通過其氮原子連接的氨基酸；
Z＝O、CH2或NH；
R4選自P、Q或T
R9選自-OH、-O-烷基、-OSO3H、鹵素、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)NHR8、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-O-全鹵烷基、-OC(O)O-((C1-C6)烷基、-CONR5、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHCONR5或
R10選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、烷氧基、芳氧基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHSO2-(C1-C6)烷基或-NH-SO2-芳基；
R11是H、(C1-C6)烷基、-CO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或-SO2-芳基；
G′選自H、鹵素或(C1-C6)烷基；
G″選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、鹵素、全鹵烷基、CN、CHO、-(C1-C3)烷基芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR5、-SO2NR5、-SO2NH-(C1-C6)烷基、-SO2NH-芳基；n可以是1或2；包括它們的藥用鹽及水合物、溶劑化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物及它們的前藥。
18.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，包括
(i)使式(II)的化合物
與式
R2-Y
的化合物反應(yīng)，
其中，Y是在合適的溶劑中在合適的堿存在下的一種離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，或者；
(ii)使式(III)或式(IX)的化合物
與水合肼或合適地式為
R2NHNH2
的取代的肼反應(yīng)，
或者；
(iii)在合適的堿存在下，使合適的溶劑中使式(XIII)的化合物
R4-CHO
XIII
與式(V)
的化合物反應(yīng)，隨后用合適的還原劑進(jìn)行還原；
或者，
(iv)在合適的堿存在下，使合適的溶劑中，使其中Y優(yōu)選為鹵素的離去基團(tuán)的式(XV)的化合物
R4-CH2Y
XV
與式(V)的化合物反應(yīng)
(v)在堿存在下，使式(IV)的化合物
與化合物R4OH或R4NH2反應(yīng)；
其中，R1、R2、R3及R4如權(quán)利要求1中的定義。
19.參照說明書中所描述的實(shí)施例的式(I)的化合物，其制備及藥物。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種式(I)的新型甲狀腺類化合物，及其制備方法，以及包含這種化合物的組合物，以及將這種化合物及組合物用作藥劑的應(yīng)用，其中R1、R2、R3、R4及Z如說明書中所定義。此外，式(I)的化合物對于甲狀腺受體具有顯著較低的結(jié)合親和力，因此顯著地避免甲狀腺中毒效應(yīng)。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物用于制備治療各種疾病癥狀的藥物的應(yīng)用，所述疾病例如是肥胖癥、血脂障礙、代謝綜合征、以及與代謝綜合征有關(guān)的并發(fā)癥。
文檔編號C07D403/06GK101772487SQ200880102100
公開日2010年7月7日 申請日期2008年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日
發(fā)明者拉克西米坎特·奇帕, 希塔爾庫馬爾·普哈拉伊·桑巴德, 拉梅什·古普塔, 達(dá)溫德·圖利, 阿肖克·卡蘇德, 希拉里·孟希, M·阿米爾·西迪基, 蘇布拉特·庫馬爾·巴塔米斯拉, C·杜特, 維賈伊·喬泰瓦利 申請人:托倫特藥物有限公司