專利名稱：一種非班太爾的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代苯基胍類化合物的制備方法，具體涉及抗寄生蟲原料藥 非班太爾的制備方法。
二背景技術(shù)：
非班太爾，又名苯硫胍，化學(xué)名為N-[-[2,3-雙-(甲氧羰基)-胍基]-5-(苯 硫基)-苯基]-2-甲氧基乙酰胺，是一種動(dòng)物腸胃抗寄生蟲藥物，對(duì)馬體內(nèi)的圓線 蟲、蛔蟲、蟯蟲和馬尖尾線蟲等，綿羊、牛和豬的普通胃腸道線蟲、肺內(nèi)寄生蟲， 具有良好效果。同時(shí)，非班太爾也是一種前體藥物，在動(dòng)物活體(如牛、與、羊) 體內(nèi)經(jīng)代謝脫去甲氧乙酰基團(tuán)，環(huán)合得到廣譜高效安全的抗寄生蟲藥物芬苯達(dá)唑 或奧芬達(dá)唑。
非班太爾最先由德國拜爾(BAYER AG)制藥公司研制成功，并在專利 DE3510684進(jìn)行了報(bào)道；其合成工藝如下
<formula>formula see original document page 4</formula>以0-甲基異脲氨基甲酸甲酯和氯甲酸甲酯為原料，縮合得到0-甲基異脲雙
氨基甲酸甲酯，再與2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺縮合得到非班太爾 產(chǎn)品；但是該專利的非班太爾制備工藝使用了氯甲酸甲酯。氯甲酸甲酯具有高毒 性，會(huì)直接損害人體的呼吸系統(tǒng)組織，對(duì)眼睛具有持久性的剌激，并會(huì)灼傷表皮， 使皮膚過敏等。同時(shí)，該工藝直接使用2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺 為原料。2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺還原制備得到。目前大家采用的生產(chǎn)工藝為采用含硫無機(jī)化合物進(jìn)行還 原，會(huì)產(chǎn)生大量的含硫廢水，污染重。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道可以釆用加氫還原技術(shù)， 但由于設(shè)備要求高，催化劑篩選和中毒等問題，目前僅限于實(shí)驗(yàn)室合成應(yīng)用。
三、技術(shù)內(nèi)容
為克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)過程清潔安全、能實(shí)現(xiàn)工 業(yè)化的非班太爾制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為 一種非班太爾的制備方法，其制備過程如下
(1) 、 O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的制備過程在惰性氣體保護(hù)下，加入 10~20重量％的0-甲基異脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入0-甲基異脲氨基甲
酸甲酯摩爾量的1.0 2.0倍的碳酸二甲酯(而C)和0-甲基異脲氨基甲酸甲酯 重量的1 10%的碳酸鹽，在20 25'C溫度下攪拌0.5 1小時(shí)；攪拌完畢，加熱 至回流，回流反應(yīng)8 16小時(shí)；冷卻至25 3(TC，加入碳酸鹽重量的10 20倍 的水，保溫?cái)囻?.5 1小時(shí)；分出甲苯層溶液，經(jīng)減壓蒸餾蒸出甲苯，控制料 液溫度不超過95。C;蒸餾完畢，冷卻至25 3(TC，快速加入0-甲基異脲氨基甲 酸甲酯的甲苯溶液重量的0. 4 1倍的C1 C4的烷基醇；加畢，控制在20 30 'C溫度下攪拌1 2小時(shí)，得到0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品的C1 C4垸基 醇溶液；
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制備過程在惰性氣體保護(hù) 下，將2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺加入C1 C4烷基醇中溶解，Cl C4烷基醇與2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的重量比為4:1 10: 1;再 加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的1 10。/。的活性炭和2-硝基 -5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量的1 10%的三氯化鐵，加畢加熱至回流； 回流狀態(tài)下，滴加2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量1 5倍的濃度 為50 85重量％的水合畊；加畢回流反應(yīng)，HPLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，過濾掉 活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收原加入量的40 80重量％的C1 C4垸基醇溶 劑后，切入惰性氣體，加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的2 8倍的水，在10 3(TC溫度下攪拌1 3小時(shí)，過濾，干燥得到2-氨基-5-苯硫基
-(2-甲氧基)乙酰苯胺產(chǎn)品；
(3)、非班太爾的制備過程在惰性氣體保護(hù)下，加入步驟(l)中制得的O-
甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品的垸基醇溶液，加入0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯 產(chǎn)品的垸基醇溶液重量的0. 2 0. 5倍的C1 C4的烷基醇，再加入O-甲基異脲 雙氨基甲酸甲酯摩爾量的0. 7 0. 9倍的步驟(2)中制得的2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加熱至30 5(TC，保溫?cái)嚢? 30分鐘，過濾；濾液冷卻至 20 30°C，加入O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品摩爾量的1. 5 3倍C1 C4有 機(jī)酸，保溫?cái)嚢? 5小時(shí)；加入非班太爾晶種，在20 3(TC溫度下，攪拌13 16小時(shí)；過濾得非班太爾粗品，用非班太爾粗品重量的0.5 3倍重量的C1 C4 烷基醇泡洗，干燥得非班太爾純品。
本發(fā)明中的非班太爾制備的工藝路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula>在上述制備方法的步驟(i)中制備o-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯時(shí)，o-甲基
異脲氨基甲酸甲酯甲苯溶液的含量優(yōu)選為13 15重量％;碳酸二甲酯(DMC)的用量優(yōu)選為0-甲基異脲氨基甲酸甲酯摩爾量的L3 1.8倍；碳酸鹽優(yōu)選為碳酸 鉀，其用量優(yōu)選為0-甲基異脲氨基甲酸甲酯重量的3 6%;回流反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為 10 16小時(shí)；C1 C4烷基醇優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
在上述制備方法的步驟(2)中制備2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺 時(shí)，C1 C4烷基醇優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，其用量優(yōu)選為2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4 8倍；活性炭用量優(yōu)選為2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4 9%;三氯化鐵用量優(yōu)選為2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧 基)乙酰苯胺摩爾量的3 7%;水合肼濃度優(yōu)選為75 85重量％，其用量優(yōu)選為 2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量2 4倍。
在上述制備方法的步驟(3)中制備非班太爾時(shí)，2-氨基_5-苯硫基-(2-甲氧基) 乙酰苯胺用量優(yōu)選為0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯摩爾量的0. 7 0. 9倍；C1 C4 有機(jī)酸優(yōu)選為甲酸、乙酸、丙酸；非班太爾晶種純度優(yōu)選為92 %以上。
本發(fā)明與現(xiàn)有工藝相比所具有的優(yōu)點(diǎn)如下
1、 制備O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的過程，采用綠色羰基化試劑碳酸二甲 酯(DMC)替代高毒性的氯甲酸甲酯，提高制備過程的安全性。
2、 采用清潔高效的水合肼還原工藝替代含硫無機(jī)化合物(硫化鈉、硫氫化 鈉等)還原工藝，還原2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺制備2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，避免產(chǎn)生大量含硫廢水，影響環(huán)境；同時(shí)，采用 水合肼進(jìn)行還原，產(chǎn)品收率超過75%，產(chǎn)品純度超過97%。
四、具體實(shí)施例
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1、
(1)、 0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向3000毫升帶 有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入1750克13. 7重量％的0-甲基異脲氨基 甲酸甲酯的甲苯溶液(折純239.8克0-甲基異脲氨基甲酸甲酯)，212克碳酸 二甲酯(DMC)和8克碳酸鉀，在20 25'C溫度下攪拌1小時(shí)；攪拌完畢，加熱 至回流，回流反應(yīng)12小時(shí)；冷卻至30。C，加入140克水，保溫?cái)嚢鑜小時(shí)；分出甲苯層溶液，減壓蒸餾蒸出甲苯，控制料液溫度不超過95°C;蒸餾完畢，冷
卻至30。C，快速加入800克甲醇；加畢，控制在25 3(TC溫度下攪拌2小時(shí)， 得到0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品甲醇溶液，通過HPLC分析，得166.3克0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯(折純)，收率48.2%。
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向 2000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺，800克甲醇，攪拌下加入9克活性炭和2.6克三氯化鐵， 加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下，滴加100克80重量％的水合肼；加畢回流反應(yīng)， HPLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收600克甲 醇，切入惰性氣體，加入800克水，在25 3(TC溫度下攪拌3小時(shí)，過濾，干 燥得到122.1克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺產(chǎn)品，收率79. 3%。
(3) 、非班太爾的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向2000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝 置的四口燒瓶中，依次加入步驟(l)中制得的O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯甲醇溶 液(折純166.3克0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯)，200克甲醇，步驟(2)中制得 的200克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加熱至45 5(TC，保溫?cái)嚢?20分鐘，過濾；濾液冷卻至20 23。C，加入100克乙酸，保溫?cái)嚢?小時(shí)；加 入0.3克含量98. 10%的非班太爾晶種，在20 25'C溫度下，攪拌15小時(shí)；過濾 得非班太爾粗品，用210克甲醇泡洗3次，過濾，干燥得134. 7克非班太爾產(chǎn)品， 收率43. 5% (基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩爾量進(jìn)行計(jì)算)。
實(shí)施例2、
G)、 0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向3000毫升帶 有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入1750克14. 8重量％的0-甲基異脲氨基 甲酸甲酯的甲苯溶液(折純259克0-甲基異脲氨基甲酸甲酯)，250克碳酸二 甲酯(DMC)和13克碳酸鉀，在20 25'C溫度下攪拌0. 5小時(shí)；攪拌完畢，加 熱至回流，回流反應(yīng)15小時(shí)；冷卻至25。C，加入180克水，保溫?cái)嚢鑜小時(shí)； 分出甲苯層溶液，減壓蒸餾蒸出甲苯，控制料液溫度不超過95°C;蒸餾完畢，冷卻至25°C，快速加入1000克乙醇；加畢，控制在25 3(TC溫度下攪拌2小時(shí)， 得到0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品乙醇溶液，通過HPLC分析，得184. 2克0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯(折純)，收率49.4%。
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向 2000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺，1000克乙醇，攪拌下加入10克活性炭和4克三氯化鐵， 加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下，滴加100克85重量％的水合肼；加畢回流反應(yīng)， HPLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收800克乙 醇水混合物，切入惰性氣體，加入800克水，在25 3(TC溫度下攪拌3小時(shí)， 過濾，干燥得到127.8克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺產(chǎn)品，收率 83.0%。
(3) 、非班太爾的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向2000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝
置的四口燒瓶中，依次加入步驟(i)中制得的o-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯乙醇溶
液(折純1S4.2克0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯)，300克乙醇，步驟(2)中制得 的220克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加熱至45 5(TC，保溫?cái)嚢?20分鐘，過濾；濾液冷卻至20 23°C，加入120克85重量％甲酸，保溫?cái)嚢? 小時(shí).，加入0.3克含量98.10%的非班太爾晶種，在20 22'C溫度下，攪拌15 小時(shí)；過濾得非班太爾粗品，用250克乙醇泡洗3次，過濾，干燥得163.6克非 班太爾產(chǎn)品，收率48. 0% (基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩爾量 進(jìn)行計(jì)算)。
實(shí)施例3、
(1)、 0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向3000毫升帶 有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入1750克13. 0重量％的0-甲基異脲氨基 甲酸甲酯的甲苯溶液(折純227.5克0-甲基異脲氨基甲酸甲酯)，220克碳酸 二甲酯(DMC)和10克碳酸鈉，在20 25'C溫度下攪拌1小時(shí)；攪拌完畢，加 熱至回流，回流反應(yīng)15小時(shí)；冷卻至29。C，加入120克水，保溫?cái)嚢鑜小時(shí)；分出甲苯層溶液，減壓蒸餾蒸出甲苯，控制料液溫度不超過95°C;蒸餾完畢， 冷卻至3(TC，快速加入800克異丙醇；加畢，控制在29 3(TC溫度下攪拌2小 時(shí)，得到O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品甲醇溶液，通過HPLC分析，得174.2 克O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯(折純)，收率53.2%。
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向 2000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺，IOOO克異丙醇，攪拌下加入9克活性炭和3.1克三氯化 鐵，加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下，滴加110克75重量％的水合胼；加畢回流反 應(yīng)，HPLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收800 克異丙醇水混合物，切入惰性氣體，加入800克水，在25 3(TC溫度下攪拌3 小時(shí)，過濾，干燥得到119.4克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺產(chǎn)品， 收率77. 5%。 一
(3) 、非班太爾的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向2000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝
置的四口燒瓶中，依次加入步驟(i)中制得的o-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯異丙醇
溶液(折純174.2克0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯)，250克異丙醇，步驟(2)中 制得的207克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加熱至45 5(TC，保溫 攪拌30分鐘，過濾；濾液冷卻至28 30。C，加入120克85重量％甲酸，保溫?cái)?拌4小時(shí)；加入0.3克含量98. 10%的非班太爾晶種，在20 25t:溫度下，攪拌 16小時(shí)；過濾得非班太爾粗品，用210克異丙醇泡洗3次，過濾，干燥得145.6 克非班太爾產(chǎn)品，收率45. 4% (基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩 爾量進(jìn)行計(jì)算)。
權(quán)利要求
1、一種非班太爾的制備方法，其制備過程如下(1)、O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的制備過程在惰性氣體保護(hù)下，加入10～20重量％的O-甲基異脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入O-甲基異脲氨基甲酸甲酯摩爾量的1.0～2.0倍的碳酸二甲酯和O-甲基異脲氨基甲酸甲酯重量的1～10％的碳酸鹽，在20～25℃溫度下攪拌0.5～1小時(shí)；攪拌完畢，加熱至回流，回流反應(yīng)8～16小時(shí)；冷卻至25～30℃，加入碳酸鹽重量的10～20倍的水，保溫?cái)嚢?.5～1小時(shí)；分出氯仿層溶液，經(jīng)減壓蒸餾蒸出甲苯，控制料液溫度不超過95℃；蒸餾完畢，冷卻至25～30℃，快速加入O-甲基異脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液重量的0.4～1倍的C1～C4的烷基醇；加畢，控制在20～30℃溫度下攪拌1～2小時(shí)，得到O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產(chǎn)品的C1～C4烷基醇溶液；
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非班太爾的制備方法，其特征為在步驟(1)中制備0-甲基異脲 雙氨基甲酸甲酯時(shí)，O-甲基異脲氨基甲酸甲酯甲苯溶液的含量為13 15重量％;碳酸二甲酯 的用量為O-甲基異脲氨基甲酸甲酯摩爾量的1.3 1.8倍；碳酸鹽為碳酸鉀，其用量為O-甲 基異脲氨基甲酸甲酯重量的3 6%;回流反應(yīng)時(shí)間為10 16小時(shí)；C1 C4垸基醇為甲醇、乙 醇、丙醇或異丙醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非班太爾的制備方法，其特征為在步驟(2)中制備2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺時(shí)，C1 C4烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇，其用量為2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的5 8倍；活性炭用量為2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙 酰苯胺重量的4 9%;三氯化鐵用量為2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量的3 7%;水合肼濃度為75 85重量％，其用量為2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量2 4倍。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非班太爾的制備方法，其特征為在步驟(3)中制備非班太爾時(shí)， 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺用量為0-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯摩爾量的0.7 Q.9倍；C1 C4有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸；非班太爾晶種純度為92%以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非班太爾的制備方法，其制備過程為先將O-甲基異脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液與碳酸二甲酯反應(yīng)制得O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯，再由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺與水合肼反應(yīng)制得2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，再將O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯與2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺反應(yīng)制得非班太爾。本發(fā)明具有生產(chǎn)過程清潔安全和能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C319/20GK101412689SQ200810235598
公開日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者劉祥宜, 張建峰, 朱建民, 邢國平 申請(qǐng)人:常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司