專利名稱：：酰胺基噻唑衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對糖尿病有治療作用的含酰胺基噻唑結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：根據(jù)統(tǒng)計，目前全球糖尿病患者大約有1.7億左右，其中約90%為11型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類和胰島素類藥物，近年來上市的還有噻唑烷二酮類藥物和a-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在安全性問題，如肝毒性和體重增加等諸多問題。二肽基肽酶IV(dip印tidylpeptidaseIV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素樣肽l(GLP-1)，GLP-1是胰島素生產(chǎn)和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV能加強內(nèi)源性GLP-1的作用，從而提高血液中胰島素的水平(CN200480017355.6)。目前醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物(DeaconC.F.,HoistJ.J.,DipeptidylPeptidaseIVInhibitors:APromisingNewTherapeuticApproachfortheManagementofType2Diabetes.77je/"/er爐/o"a//owrwa/0/說oc/zem紐7&CW/2006,卩-6」831—844)。臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)物?，F(xiàn)有DPP-IV抑制劑的主要結(jié)構(gòu)類型有從化學(xué)結(jié)構(gòu)類型劃分主要分為哌嗪并三唑類、2-氰基-吡咯垸類、噻唑垸類、嘧啶酮類、以及其他類型結(jié)構(gòu)藥物。本發(fā)明公開了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的新型酰胺基噻唑類DPP-IV抑制劑，這些化合物為進一步可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式H其中，=H，F(xiàn)，Cl，Br，I，C廣Cs的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為d-C5的烷基。R2=苯基，被F，Cl，Br，I，d-C5的烷基,CN，N02以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，I，C廣Cs的垸基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，I，d-Cs的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基，2-吡咯基，被F，Cl，Br，I，d-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-吡咯基。優(yōu)選以下通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，射，R!=H，Cl，Br，C廣C2的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為d陽C2的烷基。R2=苯基，被F，Cl，Br，C,-Ct的烷基，CN，N02以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，CrC4的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，CrC4的垸基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基。更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式I的化合物如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物II按照傳統(tǒng)的Hansch合成法合成，或者從商業(yè)途徑購得?；衔颕I在有機堿存在下與氯乙酰氯反應(yīng)，得到化合物III。有機堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和4-二甲胺基吡啶等?；衔颕II在有機堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合物I。有機堿的定義如前所述?；衔颕與酸HA反應(yīng)，得到對應(yīng)于酸HA的鹽。其中，R!和R2的定義如前所述。本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸，例如甲酸、乙酸、擰檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干粉針等。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發(fā)明所述通式I化合物或其鹽具有DPP-IV的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體內(nèi)降糖模型驗證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。實施例l2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-1)H2NvS、HCICH2COCI,CIEt3N/CH2CI2'一只100mL的圓底燒瓶中加入1.14g(10mmol)化合物II-l，1.31g(13mmol)干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2C12制成的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時。反應(yīng)混合物用50mLCH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水Na2S04干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物in-l的純品，1.75g，產(chǎn)率92%。無色晶體，熔點128-129°C，IR(KBr),3185,3053,1653,1578,1380cm"?；衔飊-i和ni-i分別是具有通式ii和具有通式m的化合物中的一個。實施例2-5同實施例1的操作，用下表中的化合物II-2到II-5代替實施例1中的化合物II-1，部分實施例用有機堿二異丙基乙基胺或4-二甲胺基吡啶代替實施例1中的三乙胺，其余操作同實施例l，得到下表中所列化合物III-2到111-5?；衔颕I-2到II-5和化合物III-2到HI-5分別屬于具有通式II和具有通式<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表中所列化合物III-2到III-5的表征數(shù)據(jù)如下:III-2:2-(2-氯乙?；?氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3187,3031，1654cm"。III-3:4-溴-2-(2-氯乙?；?氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3178，3032,1656cm'1。IH-4:2-(2-氯乙酰基)氮基-4-苯基噻唑無色晶體，熔點144-145°C，&NMR(DMSO-d6，400MHz),7.82-7.85(m,2H):7.42-7.46(m,2H),7.34-7.37(m,IH)，7.20(s,1H),4.22(s，2H)。HI-5:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑-4-甲酸甲酯無色晶體，IR(KBr),3182,3030，1691，1656cm—1。實施例64-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基乙酰基}氨基噻唑(1-1)一只100mL的圓底燒瓶中加入1.77g(10mmol)化合物111-2，1.61g(15mmol)芐胺(IV-l)和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)化合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-1的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-1的純品。無色油狀物，2.22g，產(chǎn)率90%。IR(KBr),3237,3186，3030,1654cm-1?；衔颕V-1和1-1分別是具有通式IV和具有通式I的化合物中的一個。實施例7-16同實施例6的操作，用下表中的化合物III-l到III-5代替實施例6中的化合物in-2(部分實施例中in-2仍被使用)，化合物iv-i到iv-io代替實施例6中的化合物IV-1(部分實施例中IV-1仍被使用)，部分實施例中用二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶代替實施例1中的三乙胺，其余操作同實施例6，得到下表中所列化合物1-2到1-11?；衔颕V-2到IV-10和化合物1-2到1-11分別屬于具有通式IV和具有通式I的兩類化合物。實施例序號產(chǎn)率/%有機堿IIIIV1790三乙胺ni-3IV-2:2-氯芐胺1-2:4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑891吡啶m國iIV-3:2-氟-4-甲基節(jié)胺1-3:2-{2-[(2-氟-4-甲基節(jié)基)氨基]乙?；鶀氨基-4-甲基噻唑9卯二異丙基乙基胺m-4IV-4:2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐胺1-4:2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑10892，6-二甲III-5IV-1:芐胺<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表中所列化合物1-2到1-11的表征數(shù)據(jù)如下:1-2:4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3233，3185,3030,1657cnT1。1-3:2-{2-[(2-氟-4-甲基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-4-甲基噻唑無色晶體，IR(KBr),3240，3185,3032,1652cm"。1-4:2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐基腐基]乙?；鶀氨基-4-苯基噻唑無色晶體，IR(KBr)，3218,3182,3033,2223,1654cm-1。1-5:2-{2-[(節(jié)基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑-4-甲酸甲酯無色晶體，IR(KBr)，3237，3183，3030,1694,1655cm"。L6:4-甲基-2-(2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基)氨基噻唑無色晶體，力NMR(CDC13，400MHz),7.23-7.24(m，1H),6.94-6.95(m，2H),6.518-6.520(d，1H,J=0.8Hz)，4.04(s，2H)，3.52(s,2H),2.350-2.352(d,3H,/=0.8Hz)。L7:4-溴-2-口-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙?；钒被鐭o色晶體，IR(KBr),3245,3188,3028,1655cm"。1-8:2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨萄乙?；鶀氨基噻唑-4-甲酸甲酯無色晶體，IR(KBr),3236,3179,3032，1693,1657cm"。1-9:2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3233,3189,3030,1652cm"。1-10:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氦基噻唑無色晶體，IR(KBr),3231,3177，3018,1658cm"。1-11:2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基-4-甲基噻唑無色晶體，IR(KBr),3241,3189，3030,2227，1654cm"。實施例172-{2-[(節(jié)基)氨基乙?；鶀氨基噻唑鹽酸鹽(1-12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>一只50mL的圓底燒瓶中加入2.47g(10mmol)化合物1-1，以20inL無水乙醚溶解，室溫攪拌下滴加10。/。的HC乙醚溶液，滴加完畢后室溫下攪拌半小時。抽濾收集沉淀，干燥得到化合物I-l的鹽酸鹽1-12，白色粉末，2.78g，產(chǎn)率98%?；衔?-12是具有通式I的化合物中的一個，是化合物I-l的鹽酸鹽。實施例18-20同實施例17的操作，分別用下表中的化合物1-2，1-6和1-10代替實施例17中的化合物I-1，其余操作同實施例n，得到它們的對應(yīng)鹽酸鹽1-13到1-15。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實施例22用量/片實施例7樣品(I-2)100mg微晶纖維素80mg預(yù)膠化淀粉70mg聚乙烯吡咯烷酮6mg羧甲基淀粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂2mg滑石粉2mg將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實施例23用量/粒實施例ll樣品(I-6)50mg微晶纖維素30mg預(yù)膠化淀粉20mg聚乙烯吡咯垸酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例24用量/粒實施例12樣品(I-7)50mg微晶纖維素30mg預(yù)膠化淀粉20mg聚乙烯吡咯垸酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯垸酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例25實施例18樣品(1-13)檸檬酸NaOH蒸餾水用量/50mL50mg100mg適量(調(diào)pH4.0-5.0)50mL在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例26用量/50mL50mg100mg適量(調(diào)pH4.0-5.0)50mL在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)pH值為4.0-5.0，加0,2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，實施例19樣品(1-14)檸檬酸NaOH蒸餾水中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例27實施例20樣品(1-15)3.0g泊洛沙姆l.Og氫氧化鈉0.2g枸櫞酸QS甘露醇26.0g乳糖23.0g注射用水100ml制備工藝取注射用水80ml，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解后，力卩l(xiāng)mol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至7.0—9.0，補加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30。C下攪拌20分鐘，脫炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lml進行分裝，預(yù)凍2小時后，冷凍下減壓干燥12小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得。實施例28顆粒劑100袋實施例13樣品(I-8)30.0g乳糖55.0g甘露醇14.0g阿司巴甜0.05g香精0.05g2%羥丙甲纖維素(純水配制)QS制備工藝將主藥與輔料分別過IOO目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55'C干燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。實施例29樣品以1%羧甲基纖維素鈉配制成5mg/mL濃度的混懸液，給藥容量為0.4mL/20g體重，相當(dāng)于100mg/kg劑量。健康ICR小鼠，雌雄各半，體重20-24g，符合一級標(biāo)準(zhǔn)。動物禁食16小時，藥后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖鹽水溶液(達美康藥后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、lh、2h、3h和4h定時取用毛細管自小鼠球后靜脈叢取血，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測定各時間點血清葡萄糖含量。結(jié)果見下表組別劑量(mg/kg)0.5h血.糖值(mg/dl)lh血糖值(mg/dl)2h血糖值(mg/dl)3h血糖值(mg/dl)4h血糖值(mg/dl)模型388,2±43.3260.8±31.2147.3±26.993.3士21.298.2±8.5達美康100211.0±91.3140.3±74.4103.4±31.777.2±25.862.3±22.31-1100266.4±56.9182.3±57.688.2±17.660.0±15.652.3±28.11-2100199.2±37.6153.3±62.793.3±48.758.2±29.060.0±18.21-6100240.1±41.1186.8±45.9113.6±30.976.6±48.488.0±20,11-7100186.0±67.8130,2±37.7脂.9士29.683.3±91.872.1±29.71-8100162.5±20.6102.0±30.598.7±20.562.5±15.350.6±18.91-13100195.6±78.1166.5±44.299.3±20.968.1±21.559.2±18.31-14100233.2±18.1176.2±25.295.4±46.965.3±20.170.1±15.31-15100193,6±76.4161.5±42.691.3±20.064.1±20.255,1±14.2以上結(jié)果表明，各給藥均能顯著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。權(quán)利要求1.具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，R1＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為C1-C5的烷基；R2＝苯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，CN，NO2以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基，2-吡咯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-吡咯基。2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中，R,H，Cl，Br，d-C2的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為C廣C2的垸基。R2=苯基，被F，Cl，Br，C!-C4的烷基，CN，N02以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，d-Q的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，CVC4的垸基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基。3.權(quán)利要求2所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨萄乙?；鶀氨基噻唑2-{2-[(2-氟-4-甲基芐基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-4-苯基噻唑2-{2-[(芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑4-溴-2-{2-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙?；鶀氨基噻唑2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基嵐基]乙?；鶀氨基-4-甲基噻唑2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑鹽酸鹽4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑鹽酸鹽4-甲基2-{2-[(噻吩-2-甲基虔基]乙?；鶀氨基噻唑鹽酸鹽4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑鹽酸鹽。4.合成權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)化合物n在有機堿存在下與氯乙酰氯反應(yīng)，得到化合物in。(2)化合物III在有機堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合物I。(3)化合物I與酸HA反應(yīng)，得到對應(yīng)于酸HA的鹽。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟(1)、步驟(2)的有機堿分別選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和4-二甲胺基吡啶的一種或幾種。6.權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療糖尿病藥物方面的應(yīng)用。7.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液。全文摘要本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式I的對糖尿病有治療作用的含酰胺基噻唑結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，基團定義如說明書所述。文檔編號C07D277/46GK101445492SQ20081015415公開日2009年6月3日申請日期2008年12月16日優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日發(fā)明者巍劉,張士俊,徐為人,戰(zhàn)付旭,李祎亮,湯立達,王建武,王玉麗,趙桂龍,鄒美香申請人:天津藥物研究院