專利名稱：7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉于醫(yī)藥中間體領域，具體涉及一種頭孢菌素類抗生素中間體的合 成方法即7-氨基-3-(1-曱基四氫吡咯)曱基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽的合 成方法。
鹽酸頭孢吡肝為第四代注射用頭孢菌素，由布邁一施貴寶(Bristol-Myers Squibb )研制開發(fā)，于1993年在瑞典首次上市后已被用于多種細菌感染性疾病 的治療。頭孢吡將的抗菌譜廣，它既保持了對革蘭氏陰性菌良好的抗菌作用， 又具有較強的抗葡萄球菌活性，抗菌作用強，對j3-內酰胺酶的穩(wěn)定性高，用藥 耐受性好，因此是一種很有發(fā)展前途的抗生素，合成它的中間體7-氨基-3-(1-曱基四氫吡咯)曱基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽(7-MPCA),其結構式為
美國專利US 4868294及US 4714760等公開了鹽酸頭孢吡坊的制備方法, 它們都是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，以六曱基二硅胺烷(HMDS)作為 氨基和羧基保護基，用"一鍋法"制得7-氨基-3-(l-曱基四氫吡咯)曱基
-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽(7-MPCA)的合成路線。該方法使用HMDS將7-ACA中
的氨基和羧基保護起來，產物不需分離可進一步與三曱基碘硅烷(TMSI)、 N-曱基吡咯烷(NMP)、曱醇、鹽酸等反應而形成中間體7-MPCA。該方法合成反應
條件操作簡單、產物7-MPCA的純度高，其收率可達50% 60%。但該專利申請
背景技術：
中用六曱基二^圭胺烷(HMDS)在三氟三氯乙烷(或環(huán)烷烴、二氯曱烷、四氯化^友、 氯仿等)溶劑里在回流狀態(tài)下保護7-ACA的氨基和羧基，反應時間長，副反應 多，產品顏色及質量較差，影響到最終產品的收率和質量。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種反應時間短，反應溫度低，副反應少，能耗低的用咪唑和 三甲基氯硅烷(TMSC1 )在二氯甲烷中保護7-ACA的氨基和羧基制備7-氨基-3-(l-甲基四氫吡咯)曱基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽即頭孢吡肟的方法，以克 服現(xiàn)有技術存在的弊端。
為實現(xiàn)本發(fā)明目的，這種7-氨基-3-(l-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法其特征包括以下步驟
A. 在二氯曱烷溶劑中，用咪唑和三甲基氯硅烷保護7-ACA的氨基和羧基；
B. A步反應結束后過濾，除去反應生成的咪唑鹽酸鹽；
C. 將B步驟的濾液蒸餾濃縮，蒸出部分二氯甲烷后加入三曱基碘硅烷反應 合成3-位碘代物中間體；
D. 將C步驟蒸餾濃縮得到的含3-位捵代物中間體的二氯甲烷溶液與活化的 N-曱基吡咯烷溶液反應得到含保護基的頭孢吡肟中間體；
E. D步水解得到的7-氨基-3-(l-曱基四氫吡咯)曱基-3-頭孢-4-羧酸 溶液加入丙酮后養(yǎng)品，結晶，過濾，干燥得7-氨基-3-(l-曱基四氫吡咯)甲 基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽。
所述A步驟中7-ACA、咪唑和三甲基氯硅烷的摩爾比為1: 1. 5 4: 2 4, 最好為1: 2 3: 2 3. 5;其反應溫度為10 30。C,最好為20 25°C,其反應 經實驗數據證明只需2 3小時既可結束。
所述三曱基硤硅烷(TMSI)與7-ACA的摩爾比為1: 1.2 2,其反應溫度 為10 2(TC，采用HPLC跟蹤反應終點，當7-ACA殘留小于1°/。后反應結束。
所述活化的N-甲基吡咯烷溶液的制備方法為在容器中加入1倍體積的N-曱基吡咯烷和2 2. 5倍體積的DMF后在劇烈攪拌下緩慢滴加1 1. 5倍體積的 N， 0-雙三曱硅基乙酰胺(BSA),在10 25。C攪拌保溫下反應1小時后即可。
所述活化的N-甲基吡咯烷與7-ACA的摩爾比為1: 1. 05 2,反應溫度為 -30 -25°C，采用HPLC跟蹤反應終點，當3-位石典代物中間體殘留小于2°/。時反 應結束。
所述強酸采用鹽酸或氳碘酸，所述丙酮的加入量為溶液體積的4 7倍，結 晶溫度為0 10°C,.結晶時間1 6小時。 本發(fā)明合成反應式
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本發(fā)明取得的技術進步1.由于在二氯曱烷溶劑中，用咪唑和三甲基氯硅 烷保護7-ACA的氨基和羧基，反應溫度20 25°C，實驗證明只需2 3小時即 可反應完全，且反應溫度低，反應速度快，大大降低了 7-ACA的分解，副反應 少，產物的重量收率高達100%。而傳統(tǒng)工藝7-ACA在二氯曱烷中加入六甲基二 硅胺烷(HMDS)，回流狀態(tài)下溫度高達45 50'C, 8 15小時反應才結束，反應 溫度高，反應時間長，副反應多，收率低。2.由于將咪唑、三甲基氯硅烷和 7-ACA反應生成的影響后續(xù)分層和結晶的咪唑鹽酸鹽過濾，有利于后續(xù)反應的進行。3.由于將皮應料液中的二氯曱烷溶劑進行蒸餾，有效提高了設備利用 率，與不蒸餾二氯曱烷的工藝比較，可提高設備利用率30%; 4.由于水解中采 用鹽酸或氫碘酸，結晶時取消了用三乙胺調pH,并直接加丙酮制備7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽，不但其比7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸一鹽酸鹽流動性好，便于離心、洗滌和 干燥，與現(xiàn)有工藝比較以7-ACA計其重量收率可達100y。，液相純度大于99°/。。
具體實施例方式
以下結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。
實施例1: A.在裝有250ml 二氯曱烷溶劑的容器中依次加入30g咪唑、54g 三甲基氯硅烷(TMSC1 )和40g0. 147mol的7-ACA后，在20 25°C、攪拌狀態(tài) 下進行反應，上述反應進行2 3小時后過濾，將所生成的影響后續(xù)分層和結晶 的咪唑鹽酸鹽過濾去除，以有利于后續(xù)反應的進行；
B. 上步驟的濾液為硅烷化的7-ACA二氯甲烷溶液，將該濾液降溫到10 15 。C時滴加0. 183mol的三曱基碘珪烷(TMSI) 50ml,然后攪拌15 20分鐘后在 15 2(TC保溫狀態(tài)下進行反應，可采用HPLC跟蹤反應終點；
C. 當B步驟的反應進行3小時后用HPLC檢測當7-ACA殘留小于1%后反 應結束，然后將反應料液在101Kp下進行蒸餾，以蒸餾出反應料液中過量的二 氯曱烷溶劑，以有利于提高設備利用率；
D. 當蒸餾出130ml 二氯甲烷、且蒸餾溫度低于45。C時于0 5。C加入四氬 呋喃(THF) 9ml，加完后攪拌15分鐘，然后在30分鐘內滴加活化的N-甲基 吡咯烷溶液93ml,滴加完畢后在-30 -25。C保溫攪拌下反應3小時，可采用HPLC 跟蹤反應終點，或取樣檢測，當檢測碘代物<2%時，則縮合反應結束，反應得 到含保護基的頭孢吡肟中間體；
E. 在上述反應得到的含保護基的頭孢吡肟中間體的溶液中滴加20ml曱醇， 加曱醇后溶液溫度為0 5°C,在此溫度下攪拌15 20分鐘后滴加36%的濃鹽酸250 280ml進行水解，水解得到7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)曱基-3-頭 孢-4-羧酸；
F. 在上述水解產物中加入二氯甲烷260ml,此時水解產物溶解，體系溫度 上升并分層形成有機相和水相，分離得到水相，并用60ml水萃取有機相后將其 與分離得到的水相合并；
G. 將上述合并的 K相用活性炭于室溫20 25。C進行脫色后得到黃色水溶液;
H. 在攪拌狀態(tài)下于上述黃色水溶液中加入600ml丙酮，養(yǎng)晶30分鐘后繼 續(xù)滴加600ml丙酮，然后在9 1(TC持續(xù)攪拌60分鐘、在8 9。C攪拌60分鐘 后過濾；
I. 將H步驟的濾出結晶物用丙酮洗滌后真空干燥(KF13 15% )即得到本 發(fā)明黃白色7-MPCA產物44g，即7-氨基-3-(l-曱基四氬吡咯)曱基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽產品，HPLC純度大于99. 2%。
上述活化的N-甲基吡咯烷溶液的制備方法為在容器中加入20mlN-甲基吡 咯烷(0. 21mol )和DMF50 ml后在劇烈攪拌下緩'f曼滴加N, 0 -雙三曱硅基乙酰 胺(BSA) 25ml (0. 105mol),在10 25。C攪拌保溫下反應1小時后即可用于上 述D步驟低溫溶液的滴加。
實施例2 :
A. 在裝有250ml 二氯曱烷溶劑的容器中依次加入30g咪唑、54g三甲基氯 硅烷(TMSC1)和40g0.147mol的7-ACA后，在20 25°C、攪拌狀態(tài)下進行反 應，上述反應進行2 3小時后過濾，將所生成的影響后續(xù)分層和結晶的咪唑鹽 酸鹽過濾去除，以有利于后續(xù)反應的進行；
B. 將上述過濾后的濾液降溫到10 15。C時滴加0. 183mol的三甲基石典硅烷 (TMSI)溶液50ml，然后攪拌15 20分鐘后在15 20。C保溫狀態(tài)下進行反應，
可采用HPLC跟蹤反應終點；
C. 當上步驟的反應進行3小時后用HPLC檢測當7-ACA碘代已完全即7-ACA殘留小于1%后則反應結束，然后將反應料液在101Kp下進行蒸餾，以蒸 餾出反應料液中過量的二氯曱烷溶劑，以有利于提高設備利用率；
D. 當蒸餾出150ml 二氯曱烷、且蒸餾溫度低于25。C時于0 5。C加入四氫 呋喃(THF ) 9ml,加完后攪拌15分鐘，然后在30分鐘內滴加活化的N-甲基吡 咯烷溶液93ml，滴加完畢后在-30 -25。C保溫攪拌下反應3小時，此時可采用 HPLC跟蹤反應終點或取樣檢測，當檢測碘代物< 2%時，則縮合反應結束，反應 得到含保護基的頭孢吡肟中間體；
E. 在上述反應得到的含保護基的頭孢吡肟中間體的溶液中滴加20ml曱醇， 加曱醇后溶液溫度為0 5°C，在此溫度下攪拌15 20分鐘后滴加重量濃度為 36y。的濃鹽酸250 280ml進行水解，水解得到7-氨基-3-(1-曱基四氫吡咯) 甲基-3-頭孢-4-羧酸；
F. 在上述水解產物中加入二氯甲烷260ml,此時水解產物溶解，體系溫度 上升并分層形成有機相和水相，分離得到水相，并用60ml水萃取有機相后將其 與分離得到的水相合并；
G. 將上述合并^J水相用活性炭于室溫20 25。C進行脫色后得到黃色水溶
液；
H. 在攪拌狀態(tài)下于上述黃色水溶液中加入600ml丙酮，養(yǎng)晶30分鐘后繼 續(xù)滴加600ml丙酮，然后在9 1(TC持續(xù)攪拌60分鐘、在8 9。C攪拌60分鐘 后過濾；
I. 將H步驟的濾出結晶物用丙酮洗滌后真空干燥(KF13 15% )即得到本 發(fā)明黃白色7-MPCA產物44g,即7-氨基-3-(l-甲基四氳吡咯)曱基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽產品，HPLC純度大于99. 2%。
本實施例中活化的N-曱基吡咯烷溶液的制備方法與實施例1相同。 實施例3:
A.在裝有250ml 二氯曱烷溶劑的容器中依次加入25g咪唑、48g三甲基氯硅烷(TMSC1 )和40g0. 147mol的7-ACA后，在20 25°C、撹拌狀態(tài)下進行反 應，上述反應進行2 3小時后過濾，將所生成的影響后續(xù)分層和結晶的咪唑鹽 酸鹽過濾去除，以有利于后續(xù)反應的進行；
B. 將上述過濾后的濾液降溫到10 15。C時滴加0. 183mol的三甲基碘硅烷 (TMSI )溶液50ml，然后攪拌15 20分鐘后在15 2(TC保溫狀態(tài)下進行反應，
可采用HPLC跟蹤反應終點；
C. 當B步驟的反應進行3小時后用HPLC檢測當7-ACA碘代已完全即 7-ACA殘留小于1%后反應結束，反應結束后，將反應料液在101Kp下進行蒸餾， 以蒸餾出反應料液中過量的二氯曱烷，以有利于提高設備利用率；
D. 當蒸餾出140ml 二氯甲烷、且蒸餾溫度低于45。C時于0 5。C加入四氫 呋喃(THF) 9ml,加完后攪拌15分鐘，然后在30分鐘內滴加活化的N-甲基 吡咯烷溶液93ml，滴加完畢后在-30 -25。C保溫攪拌下反應3小時，可采用HPLC 跟蹤反應終點，或取樣檢測，當檢測碘代物<2%時，則縮合反應結束，反應得 到含保護基的頭孢吡肟中間體；
E. 在上迷反應得到的含保護基的頭孢吡肟中間體的溶液中滴加20ml曱醇， 加曱醇后溶液溫度為0 5°C，在此溫度下攪拌15 20分鐘后滴加36%的濃鹽酸 250 280ml進行水解，水解得到7-氨基-3-(l-曱基四氫吡咯)甲基-3-頭 孢-4-羧酸；
F. 在上述水解產物中加入二氯甲烷260ml，此時水解產物溶解，體系溫度 上升并分層形成有才幾相和水相，分離得到水相，并用60ml水萃取有機相后將其 與分離得到的水相合并；
G. 將上述合并的水相用活性炭于室溫20 25。C進行脫色后得到黃色水溶液；
H. 在攪拌狀態(tài)下于上述黃色水溶液中加入600ml丙酮，養(yǎng)晶30分鐘后繼 續(xù)滴加600m 1丙酮，然后在9 10。C持續(xù)攪拌60分鐘、在8 9。C挽拌60分鐘 后過濾；I.將H步驟的濾出結晶物用丙酮洗滌后真空干燥(KF13 15% )即得到本 發(fā)明黃白色7-MPCA產物44g,即7-氨基-3-(1-曱基四氬吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽產品，HPLC純度大于99. 2°/。。
本實施例中活化的N-曱基吡咯烷溶液的制備方法與實施例l相同。
實施例4:
A. 在裝有250ml 二氯曱烷溶劑的容器中依次加入25g咪唑、48g三曱基氯 硅烷(TMSC1)和40g0. 147mol的7-ACA后，在20 25°C、攪拌狀態(tài)下進行反 應，上述反應進行2 3小時后過濾，將所生成的影響后續(xù)分層和結晶的咪唑鹽 酸鹽過濾去除，以有利于后續(xù)反應的進行；
B. 將上述過濾后的濾液降溫到10 15。C時滴加0. 183mol的三甲基碘硅烷 (TMSI)溶液50ml，然后攪拌15 20分鐘后在15 20。C保溫狀態(tài)下進行反應，
可采用HPLC跟蹤反應終點；
C. 當B步驟的反應進行3小時后用HPLC當7-ACA碘代已完全即7-ACA 殘留小于1%后反應結束，反應結束后將反應料液在lOlKp下進行蒸餾，以蒸 餾出反應料液中過量的二氯曱烷，以有利于提高設備利用率；
D. 當蒸餾出130ml 二氯曱烷、且蒸餾溫度低于45。C時于0 5。C加入四氬 呋喃(THF) 9ml，加完后攪拌15分鐘，然后在30分鐘內滴加活化的N-甲基 吡咯烷溶液93ml，滴加完畢后在-30 -25。C保溫攪拌下反應3小時，可采用HPLC 跟蹤反應終點，或取樣檢測，當檢測碘代物<2%時，則縮合反應結束，反應得 到含保護基的頭孢吡肟中間體；
E. 在上述反應得到的含保護基的頭孢吡肟中間體的溶液中滴加20ml曱醇， 加甲醇后溶液溫度為t) 5。C，在此溫度下?lián)璋?5 20分鐘后滴加36%的氫碘酸 250 280ml進行水解，水解得到7-氨基-3-(l-甲基四氫吡咯)曱基-3-頭 孢-4-羧酸；
F. 在上述水解產物中加入二氯甲烷260ml,此時水解產物溶解，體系溫度上升并分層形成有才幾相和水相，分離得到水相，并用60ml水萃取有機相后將其 與分離得到的水相合并；
G. 將上述合并的水相用活性炭于室溫20 25。C進行脫色后得到黃色水溶液;
H. 在攪拌狀態(tài)下于上述黃色水溶液中加入600ml丙酮，養(yǎng)晶30分鐘后繼 續(xù)滴加600ml丙酮，然后在9 10。C持續(xù)攪拌60分鐘、在8 9。C攪拌60分鐘 后過濾；
I. 將H步驟的濾出結晶物用丙酮洗滌后真空干燥(KF13 15% )即得到本 發(fā)明黃白色7-MPCA產物44g，即7-氨基-3-(l-曱基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽產品，HPLC純度大于99. 2%。
本實施例中活化的N-甲基吡咯烷溶液的制備方法與實施例1相同。
權利要求
1. 一種7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于它包括以下步驟A. 在二氯甲烷溶劑中，用咪唑和三甲基氯硅烷保護7-ACA的氨基和羧基；B. A步反應結束后過濾，除去反應生成的咪唑鹽酸鹽；C. 將B步驟的濾液濃縮，蒸出部分二氯甲烷后加入三甲基碘硅烷反應合成3-位碘代物中間體；D. 將C步驟蒸餾濃縮得到的含3-位碘代物中間體的二氯甲烷溶液與活化的N-甲基吡咯烷溶液反應得到含保護基的頭孢吡肟中間體；E. 將含保護基的頭孢吡肟中間體加強酸水解后加入丙酮經過結晶、過濾、干燥得7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽。
2. 根據權利要求1所述的7-氨基-3-(1-曱基四氫吡咯)曱基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述A步驟的7-ACA、咪唑和三曱基 氯硅烷的摩爾比為l: 1.5 4: 2 4，其反應溫度10 3(TC，反應時間2 3小 時。
3. 根據權利要求2所述的7-氨基-3-(1-曱基四氫吡咯)甲基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的7-ACA、咪唑和三曱基氯硅烷 的摩爾比為1: 2 3: 2 3. 5,其反應溫度為20 25°C。
4. 根據權利要求1所述的7-氨基-3-(l-曱基四氬吡咯)曱基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述三甲基碘硅烷(TMSI)與7-ACA 的摩爾比為l: 1.2 2，其反應溫度為1020°C,當7-ACA殘留小于1%后反應結 束。
5. 根據權利要求1所述的7-氨基-3-(l-甲基四氫吡咯)曱基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述活化的N-曱基吡咯烷溶液的制 備方法為在容器中加入1倍體積的N-曱基吡咯烷和2 2. 5倍體積的DMF后在劇烈攪拌下緩慢滴加1 1.5倍體積的N， 0-雙三曱硅基乙酰胺(BSA),在 10 25。C攪拌保溫下反應1小時后即可；
6. 根據權利要求1所述的7-氨基-3-(l-曱基四氫吡咯)曱基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述活化的N-曱基吡咯烷與7-ACA 的摩爾比為1: 1.05 2，反應溫度為-30 -25°C， HPLC跟蹤反應終點。
7. 根據權利要求1所述的7-氨基-3-(1-曱基四氫吡咯)甲基-3-頭孢 -4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述強酸采用鹽酸或氪碘酸，所述丙 酮的加入量為溶液體積的4 7倍，結晶溫度為0 1(TC,結晶時間1 6小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基-3-頭孢-4-羧酸二鹽酸鹽的制備方法，它包括以下步驟在二氯甲烷溶劑將咪唑、三甲基氯硅烷和7-ACA在10～30℃進行反應、過濾；降溫滴加TMSI后進行反應；反應料液蒸餾出二氯甲烷后加入THF，滴加N-甲基吡咯烷溶液后在-30～-25℃攪拌下進行反應；反應后滴加甲醇，然后滴加濃鹽酸或氫碘酸水解；水解物加入二氯甲烷分離得到水相；水相脫色后得到黃色水溶液；再加入丙酮，過濾、洗滌、干燥后得到7-MPCA產物。由于將二氯甲烷進行蒸餾，有效提高了設備利用率，與不蒸餾二氯甲烷的工藝比較，可提高設備利用率30％，由于將反應生成的影響后續(xù)分層和結晶的咪唑鹽酸鹽過濾，有利于反應的進行，收率可達100％，液相純度大于99％。
文檔編號C07D501/18GK101429207SQ20081008008
公開日2009年5月13日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權日2008年12月12日
發(fā)明者輯 張, 張曉光, 張青坡, 李培鴻, 邱玉敏, 鐘建西 申請人:河北九派制藥有限公司