專利名稱：氨乙基硫醚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，特別涉及一種氨乙基硫醚的制備方法。
背景技術(shù)：
氨乙基硫醚[化學(xué)名2-[ [ [ (5-二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺，CAS號66356-53-4]，是胃藥雷尼替丁的中間體。氨乙基硫醚按下列合成反應(yīng)式進行
A、 成鹽反應(yīng)
鹽酸和二甲胺發(fā)生反應(yīng)，生成二甲胺鹽酸鹽。(CH3)2NH + HC1—(CH3)2NH HCL
B、 縮合1反應(yīng)
C、縮合2反應(yīng)
HC1
CKl(H2C):
催化劑B
35~40°C9h
HC1<formula>formula see original document page 3</formula>D、堿化
hc1
c"(h2c>:
堿 hc1-ch2sch2ch2nh2-hc4~ ;h2C)'
目前，氨乙基硫醚的具體合成路線為第一步中間體的制備
-CH2SCH2CH2NH2
二甲胺
鹽酸
甲醛
成鹽
濃縮蒸餾至干
溶解
分離
減壓蒸餾
粗品c
縮合l
堿液
甲苯
堿化
高真空減壓蒸餾
萃取
中間體c
第二步氨乙基硫醚的合成
中間體C
半胱胺鹽酸鹽
堿液甲苯
粗品氨乙基硫醚
高真空減壓蒸餾
最終產(chǎn)品
鹽酸成鹽縮合2堿化k萃取分離減壓蒸餾
現(xiàn)有氨乙基硫醚合成工藝中，存在工藝路線復(fù)雜，產(chǎn)品生產(chǎn)周期長，以
及工藝條件苛刻不易控制，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的問題；而且，在合成過程中，使用大量甲苯，對工人的身體健康以及環(huán)境均造成嚴重傷害；又由于生產(chǎn)周期長，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下，最終導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)成本高?，F(xiàn)有的合成工藝總收率在49 52%之間。發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種工藝流程簡單、環(huán)保及收率高的氨乙基硫醚的制備方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為
一種氨乙基硫醚的制備方法，包括成鹽反應(yīng)、縮合1反應(yīng)、縮合2反應(yīng)、堿化反應(yīng)及分離步驟，在成鹽反應(yīng)后，加入甲醛，添加甲醛的量以二甲胺計，甲醛的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的1 1. 05倍，再減壓蒸餾，直至真空度為0. 08 0.095MPa時，停止蒸餾，再降溫至45 5(TC，然后加入糠醇和八1203催化劑，縮合1反應(yīng)完成后，降溫至室溫，再加入半胱胺鹽酸鹽和硫酸發(fā)生縮合2反應(yīng)，半胱胺鹽酸鹽和硫酸的加入量以二甲胺計，半胱胺鹽酸鹽的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0. 8 0. 95倍，硫酸的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0. 8 1倍。
本發(fā)明先將鹽酸和二甲胺成鹽反應(yīng)后的產(chǎn)物與甲醛反應(yīng)，它們反應(yīng)后的產(chǎn)物再與糠醇發(fā)生縮合l反應(yīng)，這樣顯著地提高了中間產(chǎn)物
<formula>formula see original document page 5</formula>
H3eN(H2e)2 的生成量，相應(yīng)地大大提高了反應(yīng)體系中
<formula>formula see original document page 5</formula>
2^Xo^~ 的濃度，由于 2^^/~" 的濃度
較大，因此，可直接向反應(yīng)體系中加入半胱胺鹽酸鹽發(fā)生縮合2反應(yīng)，省去了多步中間步驟，簡化了工藝流程，而且，在縮合2反應(yīng)時，通過添加硫酸作為催化劑，加快了縮合2反應(yīng)速度，使得反應(yīng)條件易控制；又由于合成反應(yīng)后的分離過程中，不再使用有害原料甲苯或其它有機溶劑，同時降低了 "三廢"(廢水、廢渣)的排放量，大大降低了對環(huán)境和人體的傷害。作為優(yōu)選例，加入糠醇的量以二甲胺計，糠醇的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的
0.S 0.95倍；加入三氧化鋁催化劑的量以二甲胺計，三氧化鋁的質(zhì)量是二甲胺 質(zhì)量的1 3%;縮合1反應(yīng)的溫度為55 70°C，反應(yīng)時間為13 16h;縮合2反 應(yīng)的溫度為33 50'C，反應(yīng)時間為8 10h;在堿化完成后，向堿化液中加入水， 加入水的體積是堿化液體積的1/3 1/2，再靜置分層，將分出的油層減壓蒸餾， 收集沸程真空度0. 098 0. 0999MPa，氣相溫度156 165。C內(nèi)的餾分，得氨乙基 硫醚產(chǎn)品。
相對于現(xiàn)有合成工藝，本發(fā)明的有益效果是
(1) 簡化了合成工藝，縮短工藝流程時間，節(jié)約了能源；
(2) 大幅度提高了收率，由原總平均收率51%提高到總平均收率75%;
(4) 大幅度減少了廢水、廢渣的排放，降低"三廢"治理成本，保護了環(huán)
境；
(5) 不再使用有害原料甲苯或其它有機溶劑，改善了操作環(huán)境，減少了環(huán) 境污染；
(6) 工藝穩(wěn)定、可靠，可控范圍寬。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例進一步對本發(fā)明加以說明。 實施例1
室溫條件下，加入31%工業(yè)鹽酸118g (lmol)，攪拌下，加入40%工業(yè)二甲 胺113g( lmol)，在加熱條件下濃縮蒸餾至干，再投入37%工業(yè)甲醛85g( 1. 05mol)， 再減壓蒸餾，直至真空度為0.08土0.002MPa時，停止蒸餾，降溫至45士2。C， 然后加入98%工業(yè)糠醇80g (Q.8mo1)和活性A1A催化劑3g，在55'C下保溫反應(yīng)16h,降溫至室溫，加入半胱胺鹽酸鹽91g (0.8mol)和80%工業(yè)硫酸98g (0.8mol)，在35士2。C下，反應(yīng)9h。滴加濃度為42%NaOH溶液，使終點pH在 11 12之間，向堿化液中加入水，加入水的體積是堿化液體積的1/3，然后靜置 分層，將分出的油層減壓蒸餾，收集沸程真空度0. 098MPa，氣相156 165。C內(nèi) 的餾分，得氨乙基硫醚136g，純度97%,總收率78°/0。 實施例2
室溫條件下，加入3W。工業(yè)鹽酸118g (lmol)，攪拌下，加入40%工業(yè)二甲 胺113g(lmo1)，再投入379GI業(yè)甲醛85g C1.05mo1)，然后減壓蒸餾，其它工 藝步驟和條件同實施例l，最終得氨乙基硫醚130g,純度97%，總收率75%。
實施例3
室溫條件下，加入31W工業(yè)鹽酸353g (3mo1)，攪拌下，加入40%工業(yè)二甲 胺338g(3mo1)，在加熱條件下濃縮蒸餾至干，再投入37%工業(yè)甲醛243g(3mo1)， 再減壓蒸餾，直至真空度為0.08士0.002MPa時，停止蒸餾，降溫至50士0.5'C， 然后加入98%工業(yè)糠醇285g (2. 85mol)和活性八1203催化劑10g，在7(TC下保溫 反應(yīng)13h，降溫至室溫，加入半胱胺鹽酸鹽324g (2. 85mol)和80%工業(yè)硫酸312g (2.55mol)，在50士2。C下，反應(yīng)8h。滴加濃度為42柳aOH溶液，使終點pH在 11 12之間，向堿化液中加入水，加入水的體積是堿化液體積的1/2，然后靜置 分層，將分出的油層減壓蒸餾，收集沸程真空度0.0999MPa，氣相156 165°C 內(nèi)的餾分，得氨乙基硫醚463g，純度98°/。，總收率76.5%。
權(quán)利要求
1.一種氨乙基硫醚的制備方法，包括成鹽反應(yīng)、縮合1反應(yīng)、縮合2反應(yīng)、堿化反應(yīng)及分離步驟，其特征在于在成鹽反應(yīng)后，加入甲醛，添加甲醛的量以二甲胺計，甲醛的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的1～1.05倍，再減壓蒸餾，直至真空度為0.08～0.095MPa時，停止蒸餾，再降溫至45～50℃，然后加入糠醇和Al2O3催化劑，縮合1反應(yīng)完成后，降溫至室溫，再加入半胱胺鹽酸鹽和硫酸發(fā)生縮合2反應(yīng)，半胱胺鹽酸鹽和硫酸的加入量以二甲胺計，半胱胺鹽酸鹽的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0.8～0.95倍，硫酸的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0.8～1倍。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨乙基硫醚的制備方法，其特征在于加入糠醇 的量以二甲胺計，糠醇的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0. 8 0. 95倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨乙基硫醚的制備方法，其特征在于加入三氧 化鋁催化劑的量以二甲胺計，三氧化鋁的質(zhì)量是二甲胺質(zhì)量的1 3%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨乙基硫醚的制備方法，其特征在于縮合1反 應(yīng)的溫度為55 70。C，反應(yīng)時間為13 16h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨乙基硫醚的制備方法，其特征在于縮合2反 應(yīng)的溫度為33 5(TC，反應(yīng)時間為8 10h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨乙基硫醚的制備方法，其特征在于在堿化完 成后，向堿化液中加入水，加入水的體積是堿化液體積的1/3 1/2，再靜置分 層，將分出的油層減壓蒸餾，收集沸程真空度0. 098 0. 0999MPa，氣相溫度156 165t:內(nèi)的餾分，得氨乙基硫醚產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種工藝流程簡單、環(huán)保及收率高的氨乙基硫醚的制備方法，本制備方法在成鹽反應(yīng)后，加入甲醛，添加甲醛的量以二甲胺計，甲醛的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的1～1.05倍，再減壓蒸餾，直至真空度為0.08～0.095MPa時，停止蒸餾，再降溫至45～50℃，然后加入糠醇和Al₂O₃催化劑，縮合1反應(yīng)完成后，降溫至室溫，再加入半胱胺鹽酸鹽和硫酸發(fā)生縮合2反應(yīng)，半胱胺鹽酸鹽和硫酸的加入量以二甲胺計，半胱胺鹽酸鹽的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0.8～0.95倍，硫酸的摩爾數(shù)是二甲胺摩爾數(shù)的0.8～1倍。相對于現(xiàn)有合成工藝，本發(fā)明具有工藝流程簡單、環(huán)保及收率高的顯著優(yōu)點。
文檔編號C07D307/00GK101643461SQ20081007008
公開日2010年2月10日 申請日期2008年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者朱建華, 郭永華 申請人:重慶市瑞茂醫(yī)藥化工廠