專利名稱：：螺環(huán)氮雜吲哚衍生物的制作方法螺環(huán)氮雜吲咮衍生物本發(fā)明涉及取代的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，它們的制備方法，包含這些化合物的藥物和取代的螺環(huán)氮雜W味衍生物用于生產(chǎn)藥物的用途。治療慢性的和非慢性的疼痛狀態(tài)在醫(yī)學中極其重要。因此，廣泛需要高效的疼痛治療。對于患者友好的和靶向治療慢性的和非慢性的疼痛狀態(tài)的急切治療需求，這在下文中理解為是指從患者的觀點來看成功和滿意地處理和治療疼痛，其在近年來施用鎮(zhèn)痛藥和傷害感受基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的大量科學論文中全面記載。常規(guī)的^-鴉片樣物質(zhì)如嗎啡高效地處理嚴重至極端嚴重的疼痛和對于治療疼痛非常重要。然而，可能有益的是還影響除p-阿片樣物質(zhì)受體之外的其它阿片樣物質(zhì)受體，特別是0RL-1受體，這是因為純的p-鴉片樣物質(zhì)還表現(xiàn)出不希望的副作用如頑固性便秘和呼吸抑制，和還可能導致依賴性。此夕卜,S、k和ORL-l伴隨著產(chǎn)生疼痛(Opioids:Introduction,第127-150頁，F(xiàn)urtherOpioidReceptors,455-476在Analgesics-FromChemistryandPharmacologytoClinicalApplications,WileyV一CH,2002)。該ORLl受體還伴隨著在其它生理學和病理生理學過程中的調(diào)節(jié)。這些尤其包括學習和記憶形成(Manabe爭人,Nature,394,1997，第577-581頁)、聽力(Nishi爭乂,EMBOJ.,16,1997,第1858-1864頁)和許多其它過程。在Calo等人的綜述文章(Br.丄Pharmacol.,129,2000,1261-1283)中，進行了其中ORL1受體起作用或者很可能起作用的適應癥或者生物進程的調(diào)查。尤其提及以下內(nèi)容鎮(zhèn)痛、刺激和調(diào)節(jié)食物攝入，影響lii-激動劑例如嗎啡、治療戒斷癥狀，減少鴉片樣物質(zhì)的上癮潛力，抗焦慮、調(diào)節(jié)運動活動、記憶障礙、癲癇癥；調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(特別是谷氨酸鹽，血清素和多巴胺)分泌和伴隨的神經(jīng)變性疾病；影響心血管系統(tǒng)，引發(fā)勃起、多尿，抗尿鈉排泄，電解質(zhì)平衡，動脈血壓，水滯留癥、腸能動性(腹瀉)，對呼吸途徑的緩和效果和排尿反射(尿失禁)。另外還討論了激動劑和拮抗劑作為減食欲藥和鎮(zhèn)痛藥(還與鴉片樣物質(zhì)聯(lián)合給藥)或促智藥的用途。對ORL-l受體和p-阿片樣物質(zhì)受體具有高親合性的在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物從現(xiàn)有技術(shù)(WO04043967)已知。然而，在這些化合物中芳族雜環(huán)是吲哚環(huán)，其中沒有碳原子可以被氮原子替代。本發(fā)明的目標在于提供其它的藥物，所述藥物作用于阿片樣物質(zhì)受體體系并因此適于特別是用于治療與該體系相關(guān)的各種疾病和用于與此相關(guān)的適應癥的藥物。本發(fā)明因此提供了通式I的取代螺環(huán)氮雜吲哚衍生物其中A表示N或者CRWG,其中A至少一次和至多兩次表示NW表示NR4X表示NR17、O或SR!和R"皮此獨立地表示H，在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的Cw烷基；在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的Q-8環(huán)烷基，或者表示經(jīng)烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3—8環(huán)烷基或者雜芳基；或者基團R'和R"共同表示CH2CH20CH2CH2,CH2CH2NR"CH2CH2或(CH2)3-6,其中R"表示H;在每一情況下飽和或者不飽和的，支化或未支化的，取代一次或取代多次或未被取代的Cw烷基，在每一情況下取代一次或取代多次或未^L取代的C3_8環(huán)烷基；在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者雜芳基，或者經(jīng)Cw烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、。3.8環(huán)烷基或雜芳基；在每一情況下取代或者未被取代的C(O)苯基、C(O)雜芳基、C(O)Cw烷基；W表示在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的Cw烷基，在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8環(huán)烷基；在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；經(jīng)Cw烷基鍵合的在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、雜芳基或。3.8環(huán)烷基；W表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的Cw烷基；在每一情況下取代或者未被取代的芳基或者雜芳基；經(jīng)Cw烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、雜芳基或者環(huán)烷基；COR12;S02R2其中RU表示H;在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的Cw烷基；在每一情況下飽和或者不飽和的、取代一次或取代多次或未被取代的(:3-8環(huán)烷基；在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)Cw烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-s環(huán)烷基或雜芳基；OR13;NR14R15;115表示=0;H;COOR13、CONR13、OR13;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的Cw烷基；飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的。3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)Cw烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-s環(huán)烷基或者雜芳基；R6表示H;F、Cl、N02、CF3、OR13、SR13、S02R13、S02OR13、CN、COOR13、NR14R15;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的d.5烷基；飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)Cw烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C^環(huán)烷基或者雜芳基；或者RS和RS共同表示(CH2)n,其中n=2、3、4、5或者6、其中各個氫原子還可能被F、Cl、Br、I、N02、CF3、OR13、CN或d-s烷基替代；R7、R8、R^和R"彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、I、N02、CF3、OR13、SR13、S02R13、S02OR13、CN、COOR13、NR14R15;未被取代或者取代一次或者取代多次的C"烷基、C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3.8環(huán)烷基或者雜芳基；其中RU表示H;在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的Cw烷基；在每一情況下飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)Cw烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；其中R"和R"彼此獨立地表示H;在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的Cw烷基；或者在每一情況下飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C^環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)d-3烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3—8環(huán)烷基或者雜芳基；或R14和R15—起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6,其中R"表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的Cw烷基；R口表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的C!-8烷基；COR12或者S02R12以外消旋物的形式；以對映體、非對映體、對映體或非對映體的混合物的形式、或者單獨的對映體或非對映體的形式；以堿和/或生理學上相容酸的鹽的形式。本發(fā)明的化合物顯示出對p-阿片樣物質(zhì)受體和ORL-l受體的良好的結(jié)合。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，表達"C!-8烷基"、"Cw烷基"和"C-5烷基"包括具有l(wèi)-8個C原子或l-3個C原子或l-5個C原子的非環(huán)狀的飽和或者不飽和烴基，其可以是支鏈或者直鏈的以及未被取代或者取代一次或者取代多次的，例如d-8烷基、C2-8鏈烯基和C2—8炔基或者Cw烷基、Cw鏈烯基和C2.3炔基或者d-5烷基、C2-5鏈烯基和C2，5炔基。就此而論，鏈烯基包含至少一個碳碳雙鍵而炔基包含至少一個碳碳三鍵。優(yōu)選地烷基選自曱基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、1,1,3,3-四甲基丁基；乙烯基(Ethylenyl)(乙烯基(Vinyl))、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C三CH、-C三C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。特別優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基。對于本發(fā)明的目的，表達"環(huán)烷基"或"。3.8環(huán)烷基"表示具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)狀烴基，其中所述烴基可以是飽和或者不飽和的(但不是芳族的)、未被取代或者取代一次或者取代多次。關(guān)于環(huán)烷基，該術(shù)語還包括這樣的飽和或者不飽和的(但不是芳族的)環(huán)烷基，其中一或二個碳原子被雜原子S、N或O替代。有利地，C3-s環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，還有四氫吡喃基、二哺烷基、二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌啶基、哌噪基、吡唑啉酮基(Pyrazolinonyl)和吡咯烷基。特別優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在本發(fā)明的范圍內(nèi),表達"芳基"表示芳族烴，尤其包括苯基和萘基。芳基還可以與其它的飽和、(部分)不飽和或芳環(huán)的環(huán)體系稠合，使得該芳基形成包含至多20個C原子的芳環(huán)體系。這些C6-20芳基的每一個可以以未被取代或者取代一次或者取代多次的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同并可以存在于該芳基的任何任意和可能的位置。有利地，芳基選自苯基、l-萘基、2-萘基、它們可以在每一情況下是未被取代或者取代一次或者取代多次的。苯基是特別有利的。表達"雜芳基"表示含有至少1個雜原子，還有視需要含2、3、4或5個雜原子的5-、6-或7-元環(huán)狀芳基，其中所述雜原子是相同的或不同的，和雜環(huán)可以是未^皮取代或者取代一次或者取代多次的；在雜環(huán)上取代的情V能的位置。所i;環(huán)還可:k具有i共最^20個環(huán)成/的二環(huán)的或多環(huán)體系的一部分。優(yōu)選的雜原子是氮，氧和硫。優(yōu)選的是，該雜芳基基團選自吡咯基、。引咮基、呋喃基(Furyl)(呋喃基(Furanyl))、苯并呋喃基、噻吩基(Thienyl)(噻吩基(Thi叩henyl))、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻。坐基、苯并三唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二哺烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、嚅唑基、異嚅唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧p定基、p比。泰基、吡喃基、吲唑基、噪呤基、巧l。秦基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、三唑基或者嗜二唑基，其中鍵合至通用結(jié)構(gòu)I化15合物可以經(jīng)該雜芳基基團的任何任意和可能的環(huán)成員進行。優(yōu)選的是吡啶基、呋喃基、噻吩基、叼l咪基、苯并噻吩基、吡咯基、三唑基和異嗜、唑基，特別優(yōu)選的是吡咬基、噻吩基、苯并噻吩基和三唑基。對于本發(fā)明的目的而言，表達"經(jīng)Cw烷基鍵合的芳基或雜芳基"表示具有上面定義含義的Cw烷基和芳基或者雜芳基且所述芳基或者雜芳基基團經(jīng)d.3烷基鍵合至通用結(jié)構(gòu)I的化合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的是千基和苯乙基。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，與"烷基，，或"環(huán)烷基，，有關(guān)時，術(shù)語"取代的"是指氫原子被下列取代F、Cl、Br、I、-CN、麗2、NH-d-6-烷基、NH-d.6-烷基-OH、N(d—6-烷基)2、N(d-6-烷基-OH)2、N02、SH、S-Cw-烷基、S-千基、OCF3、O-Ci-6-烷基、OH、0-d-6-烷基-OH、=0、C"6-烷基、爺基、O-T基、O-苯基、C(O)Cw-烷基、C02H、C02-d-6-烷基,其中經(jīng)取代多次的基團被理解為表示這樣的基團，例如被取代二次或者取代三次的，在不同原子上或者在相同的原子上，例如在C&或者CH2CF3的情況下在相同的c原子上取代三次，或者例如在-ch(oh)-chk:h-chci2的情況下在不同的位置。取代多次可以借助相同的或者不同的取代基進行。對于本發(fā)明的目的而言，與烷基相關(guān)聯(lián)的"取代一次或者取代多次的"優(yōu)選表示被COOCH3、OCH3、OH、COOC2H5、F或Cl取代。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，與"芳基"和"雜芳基"相關(guān)的表達"被取代一次或取代多次的"表示環(huán)體系的一個或多個氫原子^TF列取代一次或者被取代多次，例如取代兩次、取代三次或取代四次F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-d-6-烷基、NH-Cw-烷基-OH、N(d-6烷基)2、N(Cw-烷基-OH)2、N02、SH、S-d-6-烷基、OH、O-Cw-烷基、0-C!-6烷基-OH、C(-0)d-6-烷基、z\;;^、C02H、COrC卜6-烷基、CF3、OCF3、Cw烷基、在一個或視需要不同的原子上(其中取代基本身視需要可被取代)。就此而言，取代多次借助相同的或不同的取代基進行。其中，對于"芳基"和"雜芳基"而言優(yōu)選的取代基是-F、-Cl、-CF3、-0-CH3、OH、甲基、乙基、正丙基、o八？硝基、叔丁基、>\和-CN。特別優(yōu)選的是-F和-Cl。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，表達"與生理學上相容的酸形成的鹽"被理解為意思指各活性物質(zhì)與生理學上相容的(特別是當在人和/或哺乳動物中使用時)無才幾酸或有才幾酸的鹽。4尤i^的l鹽酸鹽、檸檬酸鹽、半檸檬酸鹽和甲磺酸鹽。特別優(yōu)選的是甲磺酸鹽。生理學上相容的酸的實例是鹽酸、氫溴酸、石克酸、甲石黃酸、蟻酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、扁4兆酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、檸檬酸、谷氨酸、1,1-二氧代-1,2二氫-1人6-苯并W異噻唑-3-酮(糖酸)、單甲基癸二酸、5-羥脯氨酸、己烷-l-磺酸、煙酸、2-,3-或者4-氨基苯曱酸、2,4,6-三甲基苯曱酸、a-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、馬尿酸、膦酸和/或天冬氨酸。優(yōu)選的是檸檬酸、曱磺酸和鹽酸。特別優(yōu)選的是曱磺酸。術(shù)語(012)3-6和(CH。4-5理解為表示-CHrCH2-CHr、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2^。CH2-CH2-CHrCH2-CH2-CH2-、或者-CHrCHrCHrCHr和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。優(yōu)選的是通式I的化合物，其中基團A、W、X和R"'"具有上面給出的含義其中上述d—8烷基、d-5烷基、Cw烷基以及Cw亞烷基和C^8環(huán)烷基基團可以在每一情況下被下列取代一次或者取代多次F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-d-6-烷基、NH-CL6-烷基-OH、N(C"烷基)2、N(C卜6-烷基-OH)2、N02、SH、S-d—6-烷基、OH、0-C卜6-烷基、0-CL6烷基-OH、C(-0)C—6-烷基、C02H、COrC卜6-烷基、CF3、OCF3、C^-烷基，上述的芳基或者雜芳基基團可以在每一情況下被下列取代一次或者取代多次F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-d-6-烷基、NH-C"-烷基-OH、N(d—6烷基)2、N(d-6-烷基-OH)2、N02、SH、S-C!—6-烷基、OH、0-d—6-烷基、Od-6烷基-OH、Q^O)d—6-烷基、C02H、C02一C卜6-烷基、CF3、OCF3、Cw-烷基、>\;,乂或苯氧基，以外消旋物的形式；以對映體、非對映體、對映體或非對映體的混合物的形式、或者單獨的對映體或非對映體的形式；以堿和/或生理學上相容酸的鹽的形式。在本發(fā)明的化合物中，以下作為優(yōu)選的而描述的殘基(Reste)、基團和取代基可以與剩余基團的最寬含義相結(jié)合，也可以與其它殘基、基團和取代基的優(yōu)選含義相結(jié)合。在本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物的一個優(yōu)選方案中，滿足R^和RM皮此獨立地表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、經(jīng)取代一次或取代多次或未被取代的Cw烷基?；蛘呋鶊FR1和R共同形成環(huán)并表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR"CH2CH2或(012)3—6，其中R"表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、經(jīng)取代一次或取代多次或未被取代的Cw烷基。特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲咮衍生物，其中R1和112彼此獨立地表示CH3或H,其中R和I^不同時表示H或者R^和R2表示(CH2)3。非常特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中！^和RS表示CH3。同樣優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R3表示在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基、笨基、節(jié)基、萘基、蒽基、噻吩基(Thi叩henyl)、苯并噻吩基(Benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基、口引咮基、茚滿基、苯并二喁烷基、吡咯基、吡1^^、嘧咬基或者吡。秦基；經(jīng)飽和的、無支鏈的Cw烷基鍵合的在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的Cr或CV環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基、吲哚基、茚滿基、苯并二嗜、烷基、吡咯基、嘧啶基、三唑基或者吡。秦基；特別地R3表示在每一情況下未4皮取代或者取代一次或者取代多次的丙基、丁基、戊基、己基、苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、芐基、苯并呋喃基、吲咮基、茚滿基、苯并二喁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、吡咬基、嘧。定基、吡嗪基、三唑基或者苯并噻吩基；經(jīng)飽和，無支鏈的d.3烷基鍵合的在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的苯基，呋喃基或者噻吩基。特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中W表示在每一情況下取代或者未被取代的丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯乙基、噻吩基、吡咬基、三唑基、苯并噻吩基或芐基，和特別優(yōu)選地表示丙基、3-曱氧基丙基、丁基、戊基、己基、苯基、3-曱基苯基、3-氟代苯基、苯并[l,3]-間二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、苯并噻吩基、4-氯代芐基、芐基、3-氯代芐基、4-甲基千基、2-氯代芐基、4-氟代芐基、3-甲基芐基、2-甲基芐基、3-氟代芐基、2-氟代芐基、l-曱基-l,2,4-三唑基或者苯乙基。非常特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中W表示丁基、乙基、3-曱氧基丙基、苯并噻吩基、苯基、3-曱基苯基、3-氟代苯基、苯并[l,3]-間二氧雜環(huán)戊烯基、芐基、1-曱基-1,2,4-三唑基、蓬吩基或苯乙基。W優(yōu)選地表示H。同樣優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中RS表示H、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的Cw烷基或者表示COOR3。特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中rs表示CH3、CH2OH、COOH或COOCH3。非常特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中rs表示h。同樣優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中RS表示H、Cw烷基、芳基或經(jīng)d-3烷基連接的芳基。特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中RS表示H、CH3、苯基或千基。非常特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中RS表示H。此外，同樣優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R7.118.W和RW彼此獨立地表示H;甲基、乙基、丙基、丁基;p比咬基、O-芐基、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或N02。特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R7.R8W和R)g彼此獨立地表示H、F、OH、CH3、Cl、OCH3、Br或N02。非常特別優(yōu)選的是這樣的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R7.R8.尺9和R1Q表示H。同樣優(yōu)選的是通式I的經(jīng)取代的氮雜吲哚衍生物，其中A表示N—次而剩余的基團A采用含義CR7-9或CR8"g或CR7和CR9"g或CR7-s和CR1Q。特別優(yōu)選的是通式Ia和Ib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X、W和基團R^R^可以采用在最寬定義中列出的含義以及在特別優(yōu)選定義中描述的含義。非常特別優(yōu)選的是來自下列的組的經(jīng)取代的氮雜吲哚衍生物(1)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷畫l,8'畫(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]畫7腸氮雜吲哚)](2)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-1)]-7-氮雜吲哚)];曱磺酸鹽(3)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6'-(5，6,8,9-四氫吡喃并[3,4-1)]-5-氮雜吲哚)](4)4-(二曱氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];甲磺酸鹽(5)4-(二曱氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l,6'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-5-氮雜吲哚)](6)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8，9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)(7)4-(甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(8)4-(甲氨基)-4-噻吩(thiophen)-2-基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氬他喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)(9)4-(二甲氨基)-4-苯并[1,3-間二氧雜環(huán)戊烯]-螺[環(huán)己烷-1，8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(10)4-(二曱氨基)-4-(苯并噻吩-2-基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6，8，9-四氬p比喃并[3，4-b];氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(1:1)(12)4-(二曱氣基)-4-(3-氟代苯基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)(13)4-(二曱氨基)-4-(3-甲基苯基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]_7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(1:1)(14)4-(二曱氨基)-4-(丁-l-基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b];氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(15)4-(二曱氨基)-4-苯乙基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(3-三氟甲基-5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]_7_氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(1:1)(17)4-(二甲氨基)-4-乙基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(2:3)(18)4-(二曱氨基)-4-苯乙基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(2:3)(19)4-千基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(20)4-(二甲氨基)-4-(3-曱氧基丙基)-螺[環(huán)己烷-1，8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-bH-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(21)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7畫氮雜吲哚)];擰檬酸鹽(l:l)(22)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]:氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(23)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-5-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(24)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,6'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-5陽氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(25)4-丁基-4-(二曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]陽7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(26)4-丁基-4-(二曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(27)4-卡基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l,8'-(3-三氟甲基-5,6,8，9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲咮)];檸檬酸鹽(l:l)(28)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8'-(3-三氟甲基-5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(29)4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(30)4-丁基-4-(吡咯烷-l-基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(2:l)(31)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫-噻喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(32)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6'-(5,6,8,9-四氫-噻喃并[3,4七]-5-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(33)4-(l-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-4-(曱氨基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6，8,9國四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(34)4-(1-曱基-1^1,2，4-三唑-5-基)-4-(曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:1)以外消旋物的形式；以對映體、非對映體、對映體或非對映體的混合物的形式、或者單獨的對映體或非對映體的形式；以堿和/或生理學上相容酸的鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)例如對與許多疾病有關(guān)的p阿片樣物質(zhì)受體起作用，因此它們適合作為在藥物中藥學活性物質(zhì)。因此，本發(fā)明還提供了包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物以及任選的合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選的其它活性物質(zhì)的藥物。除至少一種根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲咮衍生物之外，根據(jù)本發(fā)明的藥22物還包含任選的適當添加劑和/或輔助物質(zhì)，例如載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，并可以作為以注射溶液、滴劑或糖漿形式的液體藥物劑型給藥，作為以顆粒、片劑、丸粒、碎片、膠嚢、膏劑/噴霧膏劑或者氣溶膠形式的半固體藥物劑型給藥。輔助物質(zhì)等等及其所用數(shù)量的選擇取決于該藥物是否將通過口服、經(jīng)口、腸道外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰、直腸或局部地，例如對皮膚、粘膜或在眼睛內(nèi)給藥。對于口服給藥而言，片劑、藥丸、膠嚢、顆粒、滴劑/糖漿和果汁形式是適當?shù)?，而對于腸胃外、局部和吸入給藥而言，溶液、懸浮液、易重構(gòu)千制劑以及噴霧是適當?shù)摹Ｈ芜x地添加有促進皮膚滲透的試劑的儲存形式、溶解形式和膏劑形式的根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物是適當?shù)慕?jīng)皮的施用制劑。可以制備能口服或經(jīng)皮施用的制劑形式用于根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物的延緩釋放。根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物還可以以腸胃外的長效的儲存形式使用，例如植入物和植入泵。原則上，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它活性物質(zhì)可以添加到根據(jù)本發(fā)明的藥物中。待施用于患者的活性物質(zhì)的量取決于患者體重、施用方式、適應癥和疾病的嚴重程度而變化。通常，給藥0.00005-50毫克/千克，優(yōu)選地0.01-5毫克/kg的至少一種根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物。對于上述形式的根據(jù)本發(fā)明的藥物而言，特別優(yōu)選的是該藥物除至少一種螺環(huán)氮雜"引味衍生物之外還包含其它的活性物質(zhì)，特別是鴉片樣物質(zhì)、優(yōu)選強力的鴉片樣物質(zhì)，特別是嗎啡，或者麻醉劑，優(yōu)選海索比妥或氟烷。在該藥物的一個優(yōu)選形式中，所含的根椐本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物作為純的非對映體和/或?qū)τ丑w、作為外消旋物、或者最為非對映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或等摩爾混合物存在。ORL-l受體和n-阿片樣物質(zhì)受體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)特別參與疼痛發(fā)生。因此，根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲咪衍生物可以用于制備用以治療疼痛的藥物，所述疼痛特別是急性、神經(jīng)性或慢性疼痛。本發(fā)明因此還提供了根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物用于制備用以治療疼痛的藥物的用途，所述疼痛特別是急性的、內(nèi)臟的、神經(jīng)性的或慢性的疼痛。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物的用途用于制備用以治療下列疾病的藥物焦慮狀態(tài)、緊張和與緊張有關(guān)的綜合征、抑郁、癲癇、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、強直性昏厥、一般性認知功能障礙、學習和記憶障礙(作為促智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或毒品(Drogen)和/或藥物濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢、偏頭痛、聽覺損傷、腸能動性不足、飲食紊亂、厭食、肥胖、運動障礙、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁或作為肌肉松弛藥、抗驚厥劑或麻醉劑、或用于在治療中與鴉片樣(叩ioid)止痛劑或與麻醉劑共同給藥，用于利尿或者抗尿鈉排泄、抗焦慮，用于調(diào)整運動活動，用于調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和治療與此相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病和用于治療戒斷癥狀和/或用于減輕鴉片樣物質(zhì)的上癮潛力。就此而論，在上述的應用之一中，可能有利的是所用的螺環(huán)氮雜吲咪衍生物作為純非對映體和/或?qū)τ丑w、作為外消旋體或者作為非對映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或等摩爾混合物存在。本發(fā)明同樣提供了一種方法，特別是在上述適應癥之一中，所述方法用于治療需要治療疼痛、特別是慢性疼痛的非人類哺乳動物或者人，該方法通過給藥治療活性劑量的根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物或根據(jù)本發(fā)明的藥物進行。本發(fā)明還提供了如下面描述和實施例中列出的用于制備根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物的方法。階段2IV在階段l中，上述通式A的化合物(其中X表示卣素基團或磺酸面旨、特別優(yōu)選碘、溴或三氟曱磺酸酯)與通式II的炔根據(jù)Larock吲哚合成在反應介質(zhì)中、優(yōu)選地在添加有至少一種鈀催化劑的條件下、任選地在存在階段1R3Si~"^至少一種膦類化合物的情況下、任選地在添加至少一種無機鹽情況下、任選地添加有至少一種無機堿、和/或添加有至少一種有機堿、在優(yōu)選-70°C至300。C的溫度，特別優(yōu)選-70。C至150。C的溫度反應，形成通式III的化合物所述反應介質(zhì)優(yōu)選選自曱醇，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，正丁醇，二P惡烷，氯仿，二氯甲烷，吡啶，二曱亞砜，曱苯，四氫呋喃，二曱基曱酰胺，乙腈，乙醚，水和相應的混合物，特別優(yōu)選選自二曱基曱酰胺，乙酸乙酯，四氫呋喃，水和相應的混合物，所述鈀催化劑優(yōu)選地選自二氯化鈀(II)[PdCl2]、乙酸雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2(OAc)2]、氯化雙(三苯基膦)-釔(II)[PdCl2(PPh3)2]、乙酸鈀(II)[Pd(OAc)2;Ac^乙酸根]、氯化雙(乙腈)-4G(II)[(CH3CN)2)PdCl2]、氯化雙(芐腈)-鈀(II)[(PhCN)2PdCl2]和四(三苯基膦)4q(PPh3)4Pd],特別優(yōu)選地選自Pd(PPh3)2(OAc)2、(PPh3)4Pd和PdCl2(PPh3)2,所述膦類化合物優(yōu)選地選自下列的膦類化合物三苯基膦、三(叔丁基)膦、三苯胂和三(鄰甲苯甲酰)膦、特別優(yōu)選地在存在三苯基膦的情況下；就所述無機鹽而言，優(yōu)選地添加氯化鋰或四丁基氯化銨，所述無機堿優(yōu)選選自碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、碳酸氬鈉和碳酸銫所述有機堿選自三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺和[l,4]-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。通式A的化合物是商業(yè)上可獲得的或者由文獻中已知的。合成形成通式A的化合物在實施例部分中以示例性方式描述。在階段2中，通式III的化合物在反應介質(zhì)中、在存在氟化物的情況下或者在存在有機酸或無機酸的情況下于優(yōu)選-70。C至300。C、特別優(yōu)選-7CTC至15(TC的溫度反應，形成通式IV的化合物，所述反應介質(zhì)優(yōu)選選自曱醇、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇、二嚅烷、氯仿、二氯曱烷、吡咬、二甲亞砜、甲苯、四氫呋喃、二曱基甲酰胺、乙腈、乙醚、水和對應的混合物，特別優(yōu)選地選自乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、吡啶、水和對應的混合物，所述氟化物選自四丁基氟化銨、氫氟酸(HF、HF-吡啶)、氟化鉀和/或氟化鈉、氟化銫，所述有機或無機酸優(yōu)選是HC1、醋酸、三氟乙酸、三氟化硼。25為了制備通式vm的螺環(huán)化合物，通式vn的酮與通式iv的雜環(huán)芳族化合物在添加至少一種有機酸或其三曱基曱硅烷基酯或者無機酸的條件下或者添加至少一種過渡金屬鹽的條件下在適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏性?-150。C的溫度，任選地借助于使用微波反應，所述有機酸或其三曱基曱硅烷基酯優(yōu)選選自三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯、三氟曱磺酸、曱磺酸、三氟乙酸、醋酸、磷酸、對甲苯磺酸，所述無機酸選自三氟化硼、氯化銦(III)、四氯化鈦、氯化鋁(III),就過渡金屬鹽而言，優(yōu)選添加至少一種過渡金屬三氟甲磺酸鹽(triflate)(過渡金屬三氟甲磺酸鹽)，特別優(yōu)選添加至少一種選自下列的過渡金屬三氟曱磺酸鹽三氟曱磺酸鈧(m)、三氟曱磺酸鐿(III)和三氟曱磺酸銦(III)，所述溶劑或溶劑混合物是例如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基乙烷。通式VII的環(huán)己酮衍生物的合成在文獻中已知(W004043967、W00290317、US4065573、Lednicer等、J.Met/.C/^肌，23，1980,424-430)。26實施例以下實施例用來更詳細地舉例說明本發(fā)明，但是并不限制總的發(fā)明構(gòu)田所制備的化合物的收率未經(jīng)優(yōu)化。所有溫度均未4f改(unkorrigiert)。縮寫d天DCM二氯曱烷DMFN,N-二甲基甲酰胺醚(Ether)乙醚(Diethylether)EtOAc乙酸乙酯H20水MeOH甲醇NEt3三乙胺RT室溫TBAF四丁基氟化銨THF四氫p夫喃TMEDAN,N,N'，N'-四曱基乙二胺Bsp實施例微波Biotagelnitiator，2.45GHz。酮結(jié)構(gòu)單元通用結(jié)構(gòu)單元8-二甲M-l，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈/;8-二甲M-l，4-二氧雜-螺4.5癸烷-8-腈在用水冷卻條件下將40%的二曱胺水溶液(1161111，0.92摩爾)、環(huán)己丈克-l,4-二酮單乙二醇縮酮(cyclohexane-l,4國dione-monoethyleneketal)(30g,0.192摩爾)和氰化鉀(30g,0.46摩爾)添加到由4N鹽酸(50毫升)和曱醇(30毫升)組成的混合物中。所述混合物在室溫下攪拌74小時，然后在添加水(80毫升)之后用乙醚(4x100毫升)萃取。在濃縮之后將殘余物容納在二氯曱烷(200毫升)中并經(jīng)硫酸鎂干燥過夜。所述有機相經(jīng)濃縮，以97。/o的收率(40g)得到作為熔點為86-88。C的白色固體的縮酮。8-二甲氨基-l，4-二氧雜-螺[4.5癸烷-8-腈在用冰冷卻條件下將40o/。的二甲胺水溶液(116ml，0.92摩爾)、環(huán)己烷-l,4-二酮單乙二醇縮酮(30.0g,0.192摩爾)和氰化鉀(30.0g，0.46摩爾)添加到由4N鹽酸(50毫升)和曱醇(30毫升)組成的混合物中。所述混合物在室溫下攪拌74小時，然后在添加水(80毫升)之后用醚(4x100毫升)萃取。在溶液濃縮之后將殘余物容納在二氯曱烷(200毫升)中并經(jīng)硫酸鎂干燥過夜。所述有機相經(jīng)濃縮并得到作為白色固體的縮酮。炎卓,氛《:86-88°C7//-^雄(Z)緒O母1.57(2H,m);1.72(2H;m);1.85(2H,m);1.99(2H,m);2.25(6H,s);3.87(4H,m)。"C-MW(DMSO陽^」30.02;31.32;60.66;63.77;106.31;118.40。8-甲氨基-l，4-二氧雜-螺[4.5癸烷-8-腈在用水冷卻條件下將40%的曱胺水溶液(29.0毫升，0.23摩爾)環(huán)己烷-l,4-二酮-單乙二醇縮酮(7.50g,0.048摩爾)和氰化鉀(7J0g)添加到由4N鹽酸(12.5毫升)和曱醇(7.5毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物7天。在添加水(20毫升)之后，該混合物經(jīng)醚(4x25毫升)萃取。在濃縮該溶液之后，將該殘余物容納在二氯曱烷(50毫升)中并經(jīng)MgS04干燥過夜。該有機相經(jīng)濃縮，并得到作為油的完全結(jié)晶的縮酮。收率7.05g(80%)H-NMR(DMSO-d6):1.54(2H,m);1.71(4H,m);1.95(2H，m);2.30(3H,d);2.72(1H,q);3.86(4H,s)。28結(jié)構(gòu)單元Ket-l:二甲基(8-苯基-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8基)胺鹽酸鹽在用冰冷卻條件下和氬氣下于15分鐘內(nèi)，將溶于THF(210毫升)中的8-二曱氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(21g,0.1摩爾)添加到苯基氯化鎂在THF(109毫升，0.198摩爾)中的1.82M溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物16小時。為了后處理該反應混合物，在用水冷卻條件下添加飽和氯化銨溶液(150毫升)并經(jīng)乙醚(3x100毫升)萃取。所述有機相經(jīng)水(100毫升)和飽和NaCl溶液(100毫升)搖振進行萃取，并經(jīng)濃縮。剩下黃色油(25.2g)。將粗產(chǎn)物溶于乙基甲基酮(280毫升)中并在用水冷卻條件下混以ClSiMe3(18.8毫升，0.15摩爾)。在6小時反應時間之后，能夠以35。/。(10.5g)的收率作為白色固體分離出二曱基-(8-苯基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽。4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-l)將二曱基-(8-苯基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽(10.5g，35.2毫摩爾)溶于7.5N鹽酸(36毫升)中并在室溫下攪拌96小時。在反應混合物水解完全之后，所述反應混合物經(jīng)乙醚(2x50毫升)萃取。所述水相在用水冷卻條件下經(jīng)5N氫氧化鈉水溶液堿化，經(jīng)二氯甲烷(3x50亳升)萃取并經(jīng)濃縮。由此可以獲得作為黃色固體并具有104-108。C的熔點的4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己酮(^61-1),收率為97%(7.4g)。結(jié)構(gòu)單元Ket-2:二甲基(8-噻吩-2-基-l，4-二氧雜螺4.5癸-8基)胺鹽酸鹽在氬氣下將2-捵代噻吩(22.9g,109毫摩爾)溶解在THF(毫升)中，并在0。C在30分鐘內(nèi)添加異丙基氯化鎂(35.7毫升，72毫摩爾)在THF中的2M溶液。在3-5。C反應1小時之后，添加溶于四氫呋喃(20毫升)中的8-二曱氨基-l,4-二氧雜-螺[4.習癸烷-S-腈(10g,47.6毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應混合物20小時。通過添加飽和NH4Cl溶液(85毫升)并經(jīng)乙醚萃取(3x100毫升)，對反應批料進行后處理。所述有機相經(jīng)水(50毫升)和飽和NaCl溶液(50毫升)搖振進行萃取，并經(jīng)濃縮。獲得了暗褐色油(21.3g)。將該粗產(chǎn)物溶于乙基曱基酮(140毫升)中并添加ClSiMe3(9.1毫升，71.4毫摩爾)。在6小時反應時間之后，以60。/o收率(8.74g)分離出作為白色結(jié)晶化合物的二曱基-(8-噻吩-2-基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽。4-二甲^J^-4-噻吩-2-基-環(huán)己酮(Ket-2)二曱基-(8-噻吩-2-基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽(8.68g,28.6小時)，在水解完全后反應混合物經(jīng)乙醚(2x50毫升)萃取。所述水相在用冰冷卻條件下經(jīng)5N氬氧化鈉水溶液堿化，經(jīng)二氯曱烷(3x50毫升)萃取并經(jīng)濃縮。這樣得到了作為黃色固體和熔點為108-ll(TC的Ket-2，收率為89%(5.66g)。結(jié)構(gòu)單元Ket-3:4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯將苯基乙腈(11.7g,0.1摩爾)和丙烯酸甲酯(47毫升,0.5摩爾)預先置入到叔丁醇(60毫升)并加熱到沸點。然后除去熱源。首先緩慢地、然后以較快速度滴加溶于叔丁醇(23毫升)中的氫氧化四烴銨(TritonB)(芐基三甲基氫氧化銨，40%在曱醇中，15.2毫升)。在滴加之后，所述批料在回流下沸騰4小時。所述反應混合物被冷卻至室溫過夜。所述批料經(jīng)添加甲苯(IOO毫升)和水(70毫升)進行后處理。有機相經(jīng)分離并用水(1x70毫升)和飽和氯化鈉溶液(lx50毫升)洗滌。在用Na2S04干燥后，考慮到強烈氣味問題在通風櫥中蒸餾出溶劑。純化在7.8x1(T2毫巴壓力和235°C溫度下通過球管蒸餾(Kugdrohrdestillation)進行。得到了作為無色粘稠物質(zhì)的所需的4-氰基-4-苯基庚二酸二曱酯，收率為21.45g(72%)。5-氰基-2-氧代-5-苯基環(huán)己烷甲酸甲酯將4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯(14.45g，0.05摩爾)溶于干燥四氫呋喃(350毫升)中。然后逐份添加叔丁酸鈉(9.6g,0.1摩爾)。在添加期間，所述反應混合物變成橙色。然后讓該批料在回流條件下沸騰5小時。在煮沸期間，形成了米色的糊狀懸浮體。所述反應混合物被冷卻至室溫過夜。在用冰冷卻條件下將2.5N醋酸(HO毫升)緩慢地滴加至該反應混合物。然后將曱苯(IOO毫升)添加至該批料。有機相經(jīng)分離并經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液(3x70毫升)，水(3x50毫升)和氯化鈉溶液(1x70毫升)洗滌。在用Na2S04干燥之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸餾出溶劑，和所述殘余物由曱醇重結(jié)晶。得到作為熔點為75-8(TC的黃色固體的所需產(chǎn)物，收率為10.7g(83%)。4-氛基-4-笨基環(huán)己酮將5-氰基-2-氧代-5-苯基環(huán)己烷曱酸曱酯(7.71g,0.03摩爾)溶于10%HzS04和濃醋酸(240毫升)中。在100。C攪拌該反應混合物24小時。在反應過程之后進行薄層色譜法(DC)。為了進行后處理，在用水冷卻的條件下，所述批料用水(400毫升)稀釋，并經(jīng)乙酸乙酯萃取(3x100毫升)。所述有機相隨后經(jīng)水(6x100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(10x100毫升)和飽和氯化鈉溶液(1x100毫升)徹底洗滌。在用Na2S04干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸餾出溶劑。得到熔點為106-107。C的期望產(chǎn)物，收率為5.46g(92%)。8-氰基-8-苯基-l，4-二氧雜螺[4.5癸烷將4-氰基-4-苯基環(huán)己酮(5.97g,30毫摩爾)容納在曱苯(200毫升)中，并添加乙二醇(4毫升，71.6毫摩爾)。在添加對甲苯石黃酸(86mg，0.5毫摩爾)之后，在水分離器中將反應混合物加熱至沸騰。在反應過程之后進行薄層色語法。在20小時之后，不再能經(jīng)薄層色語法檢測到初始物。冷卻后，所述曱苯溶液通過與水(5x30毫升)和飽和NaCl水溶液(3x20毫升)搖振進行萃取，并在Na2S04之上干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑之后，得到作為熔點為108-110。C的白色固體的期望縮酮，收率為6.8g(94%)。8-苯基-l，4-二氧雜螺4.5癸烷-8-甲酸(Schneider,Woldemar;K醒bholz,Gottfried;ARPMAS;Arch.Pharm.(WeinheimGer.);313;6;1980;487-498)將8-氡基-8-苯基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.86g,20毫摩爾)溶于乙二醇(40毫升)中，添加NaOH(4g,IOO毫摩爾)，然后將該反應混合物在回流條件下加熱至沸騰。在反應過程之后進行薄層色譜法。在20小時之后，不再能檢測到腈。為了進行后處理，該批料經(jīng)添加冰(大約100g),覆蓋以醚(40毫升)并通過緩慢添加半濃縮HC1(50毫升)酸化。水相經(jīng)醚(3x30毫升)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)飽和NH4Cl溶液(2x30毫升)洗滌，在Na2S04之上干燥和最后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上干燥。通過由甲苯重結(jié)晶所得固體，得到作為熔點為134-139匸的結(jié)晶固體的期望羧酸，收率為3.1g(59%)。8-異氰酸根合-8-苯基-l，4-二氧雜螺[4.5癸烷將8-苯基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3g,11.5毫摩爾)預先置入到苯曱醚(30毫升)中。將所得的懸浮液在水-鹽浴中冷卻到0。C的溫度，并添加三乙胺(2.25,16毫摩爾)。形成了透明溶液，將其在0。C繼續(xù)攪拌15分鐘。然后在5分鐘內(nèi)向該混合物加入磷酸二苯酯疊氮化物(2.5毫升，11.5毫摩爾)。在0。C攪拌該反應混合物20分鐘，在另外20分鐘內(nèi)將其冷卻到室溫，然后在油浴中于100。C(浴溫)加熱2小時。所述反應混合物通過在油泵真空中蒸餾出苯曱醚進行后處理。色譜純化在硅膠上借助曱苯進行。得到作為熔點為384rC的結(jié)晶固體的所期望的產(chǎn)物，收率為2.7g(91%)。甲基-(8-苯基-l，4-二氧雜螺4.51癸-8-基)胺在排除大氣濕度的條件下，將LiAlH4(535毫克，14,08毫摩爾)懸浮在干燥THF(4毫升)中。然后在20分鐘內(nèi)滴加8-異氰酸根合-8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.29g，8.8毫摩爾，溶于40ml的干燥THF中)。在添加結(jié)束之后，所述反應混合物在回流下加熱至沸騰4小時。在該反應混合物冷卻后，首先小心地添加含水THF(1毫升H20在3毫升中)，然后添加1.7毫升的15%氫氧化鈉水溶液和最后添加5毫升的H20。攪拌所述批料20分鐘，然后過濾經(jīng)過硅藻土。通過用乙酸乙酯洗滌濾餅若干次得到的溶劑混合物通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干。得到作為粘性油的所期望產(chǎn)物，收率為2.1g(97%)。4-曱^J-4-苯基環(huán)己酮(Ket-3)(UpjohnLednicer,[/W0(15573j/,1977)將由濃HC1(15毫升)和水組成的混合物傾倒在曱基-(8-苯基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺(2.1g,8.4毫摩爾)上，并在室溫攪拌該混合物5天。所述反應混合物經(jīng)用水(20毫升)稀釋，并經(jīng)醚(3x30毫升)萃取，以進行后處理。醚相被棄去。然后水相經(jīng)2NNaOH^咸化并經(jīng)二氯曱烷(3x30亳升)萃取。此得到的有機相用Na2S04干燥，并隨后通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。通過在硅膠上經(jīng)乙酸乙酯/乙醇(4:1)色i普純化得到作為熔點為32-38。C的固體的酮Ket-3，收率為1.38g(81%)。結(jié)構(gòu)單元Ket-4:2-(氯曱基)噻吩將濃HC1溶液(25毫升)添加到噻吩(50g)中，并將該混合物冷卻至0-5。C。現(xiàn)于4小時內(nèi)在0-15。C在HC1氣體恒定流動的條件下滴加曱醛水溶液(54.8毫升，40%)。在室溫下攪拌該反應混合物IO分鐘，然后添加乙酸乙酯(500ml)。所述有機相經(jīng)飽和NaHC03溶液(3x250毫升)和水(lx250毫升)萃取并在Na2S04之上干燥。在100-110。C(油浴溫度)減壓蒸餾(6(TC頂部溫度)得到所期望產(chǎn)物(8mmHg)。收率24g(30%),無色油。2-(噻吩-2-基)乙腈將水(90毫升)和NaCN(12.2g)的混合物添加到2-(氯曱基)噻吩(22g)在DCM(60ml)中的溶液中。所述反應混合物在35-40。C下回流18小時。將混合物冷卻至室溫并分離DCM相。用DCM(2x100毫升)進行萃取，歸并的有機相經(jīng)飽和NaCl溶液洗滌并在Na2S04之上干燥。在降低的壓力下除去溶劑并在140-150。C(油浴溫度)(頂部溫度115-120°C)蒸餾出殘余物。隨后色譜純化(Si02,5Q/。EtOAc/正己烷)得到所期望的產(chǎn)物。收率9.2g(45%)，淡棕色油。3-溴丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(200g)在醚(400毫升)中的溶液冷卻至0-5。C。在分開的反應容器中，將溴(278毫升)在3小時內(nèi)滴加至四氫化萘(213毫升)，由此形成的HBr氣體流經(jīng)丙烯酸乙酯溶液。攪拌該反應混合物12小時。在降低的壓力下除去醚，并在70。C(9毫米汞柱)蒸餾殘余物。收率360g(99%),無色油。5-M-2-氧代-5-(噻吩-2-基)環(huán)己烷甲酸乙酯將3-溴丙酸乙酯(33.8g)添加到2-(噻吩-2-基)乙腈(10g)在曱苯(300毫升)中的溶液中，并將該混合物冷卻至-l(TC。在l小時時間內(nèi)逐份添加NaNH2(27g)(溫度保持低于0°C)。將反應混合物加熱至室溫，并回流1小時(lire)。最后將該混合物冷卻至0-5。C并添加乙酸/水(50毫升/100毫升)。分離甲苯相，并用曱苯(3x200毫升)萃取水相。經(jīng)歸并的有機萃取物經(jīng)5。/。Na2C03溶液(1x150毫升)和水(1x00毫升)洗滌，并在Na2S04之上干燥。在降低的壓力下除去溶劑。收率12g(55%),暗褐色油。4-氰基-4-(噻吩-2-基)環(huán)己酮將濃鹽酸(60毫升)添加到在醋酸(120毫升)中的5-氰基-2-氧代-5-(噻吩-2-基)環(huán)己烷甲酸乙酯(12g)中。所述反應混合物經(jīng)回流3小時(110°C-120°C)。將該混合物冷卻至(TC并用2NNaOH溶液(200毫升)調(diào)節(jié)直到該混合物是中性的(pH~7)。水相經(jīng)乙酸乙酯(3x150毫升)萃取。經(jīng)歸并的有機相經(jīng)水(1x300毫升)和飽和NaHC03溶液(1x300毫升)洗滌并在Na2SCU之上干燥。在降低的壓力下除去溶劑并通過柱色語法(Si02,15Q/oEtOAc/正己烷)純化殘余物。收率37g(43%),淺黃色固體。8-氛基-8-(噻吩-2-基)-l，4-二氧雜螺[4.5癸烷將乙二醇(9.08g)和對曱苯石黃酸(0.0139g)添加到4-氰基-4(塞吩-2-基)環(huán)己酮(15g)在苯(120毫升)的溶液中，所述反應混合物在回流條件下于ll(TC在水分離器(Dean-Stark設(shè)備)上沸騰4小時。將所述反應混合物冷卻至室溫，有機相經(jīng)碳酸氬鈉水溶液(1x150毫升)、水(1x150毫升)和飽和NaCl溶液(1x150毫升)洗滌。在Na2S04之上干燥之后，在降低的壓力下除去溶劑收率16.5g(90%),淺黃色固體。8-(噻吩-2-基)-l，4-二氧雜螺[4.5癸烷-8-甲酸將KOH(22.48g)添加到在乙二醇(240毫升)中的8-氰基-8-(噻吩-2-基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(20g)中，和所述反應混合物在回流條件下在140-150。C沸騰16小時。將混合物冷卻至室溫并隨后在0-5。C用醚(500毫升)覆蓋。添加冰水(250毫升)和HC1(30毫升)并將水相的pH值調(diào)節(jié)到pH~2。有機相經(jīng)分離，經(jīng)水(1x300毫升)和飽和NaCl溶液(1x300毫升)洗滌并在Na2S04之上干燥。在降低的壓力下除去溶劑。收率20.5g(95%),黃色固體。8-異氰酸根合-8-(噻吩-2-基)-l，4-二氧雜螺4.5癸烷將TEA(14.1毫升)和DPPA(32.38g)添加到8-(噻吩-2-基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(26g)在曱苯(221毫升)中的溶液中和將該反應混合物在60-70。C加熱30分鐘。然后在降低的壓力下除去甲苯，殘余物借助柱色譜法(濕的Si02,第一次流過10。/。EtOAc/正己烷，笫二次流過10%EtOAc/己烷)。收率14g(54%),淺綠色油。N-甲基-8-(噻吩-2-基)-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺將8-異氰酸根合-8-(噻吩-2-基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4g)溶于干燥THF(140ml)中并將該溶液冷卻至0-10。C。在30分鐘期間逐份添加LAH(4g)并將該反應混合物在60。C另外加熱30分鐘。將該混合物冷卻至0-10。C并添加飽和氯化銨溶液(100毫升)。現(xiàn)將混合物過濾通過C鹽(Celite)并經(jīng)乙酸乙酯(3x150毫升)洗滌。在除去溶劑之后將粗產(chǎn)物容納在乙酸乙酯(200毫升)中并在0-10。C攪拌3分鐘。乙酸乙酯相經(jīng)分離，而水相經(jīng)飽和NaOH溶液堿化(pH~10-14)并經(jīng)乙酸乙酯(3x200毫升)萃取。經(jīng)歸并的有機相在Na2S04之上干燥。在降低的壓力下除去溶劑。34收率7.5g(56%)，無色固體。4-甲#^-4-瘞吩-2-基環(huán)己酮(Ket-4)將濃HC1(15毫升)和水(8毫升)的混合物添加到N-曱基-S-(噻吩_2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(2§，7.9毫摩爾)上，并在室溫攪拌該混合物5天。該反應混合物經(jīng)用水(30毫升)稀釋和用醚萃取，以進行后處理。醚相被棄去。然后水相經(jīng)2NNaOH^威化和用二氯甲烷(3x30毫升)萃取。由此得到的有機相在Na2S04之上干燥，并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠60(50g);500ml乙酸乙酯/乙醇(5:l)純化，得到作為熔點為72-74。C的固體的Ket-4，收率為1.4g(85%)。結(jié)構(gòu)單元Ket-5:(8-苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1，4-二氧雜-螺4.5癸-8-基)-二甲胺鹽酸鹽在5-10。C于氬氣和在用水冷卻條件下在i5分鐘內(nèi)。將3,4-(亞甲基二氧基)苯基溴化鎂在曱苯/THF(l:1)(62.5毫升，62.5毫摩爾)中的1M溶液滴加至8-二曱氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(5.25g,25毫摩爾)在無水THF(75毫升)中的溶液中，并然后在室溫攪拌20小時。為了進行后處理，所述反應混合物通過在用冰冷卻條件下添加20%氯化銨溶液(20毫升)和水(25毫升)，和該混合物經(jīng)醚(3x50毫升)萃取。所述有機相經(jīng)水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉之上干燥，并通過在減壓下濃縮。留下無色油(11.26g),將其溶于乙基曱基酮(35毫升)并在用水冷卻條件下向其中添加三甲基氯硅烷(4.75毫升，37.5毫摩爾)。于室溫下在打開的燒瓶中攪拌該混合物。其中沉淀析出無色固體，其在空氣中經(jīng)抽吸過濾和干燥。收率2.7g(320/0)。1H國NMR(DMS0-d6):1.71(2H，t);1.72(2H;d);2.09(2H,t);2.43(6Hs);2.84(2H,d);3.82(4H,m);6.11(2H,s);7.07(1H,d);7.15(1H,d);7.32(1H,s);10.74(1H,bs)。4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-二甲^-環(huán)己酮(Ket-5)將6N鹽酸(IO毫升)添加到(8-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽(2.70g，7.91毫摩爾)，并在室溫攪拌過夜。在水解完成之后，所述反應混合物經(jīng)醚(2x20毫升)萃取，水溶液在用水冷卻條件下經(jīng)5N氬氧化鈉水溶液堿化，所述反應混合物經(jīng)二氯曱烷(3x50毫升)萃取，和有機相在硫酸鈉之上干燥，并通過在真空中濃縮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在氬氣氛下,將在己烷(112.5毫升，180毫摩爾)中的1.6M丁基鋰和無水醚(70毫升)置于500毫升三頸燒瓶中，并在水浴中冷卻至0。C。然后在用冰冷卻條件下在30分鐘內(nèi)滴加溶于無水醚(40毫升)中的苯并噻吩(20.1g,150毫摩爾)，所述混合物在冰浴中繼續(xù)攪拌2.5小時。所述反應批料在冷拒中放置過夜。在氬氣氛下將碘(75.0g)和無水醚(50毫升)預先置于500毫升三頸燒瓶中，并在用冰冷卻條件下滴加鋰化合物的溶液。將該批料緩慢加熱到室溫，用水水解，經(jīng)硫代石危酸鈉溶液洗滌并讓有機相在硫酸鈉之上干燥。所述反應溶液隨后在減壓下濃縮，并借助快速層析法用環(huán)己烷純化。炎羊；"f^傳，7//-層7fD緒(9母7.32(2H,m);7.75(1H,s);7.81(1H,m);7.93(1H,m)。(8-苯并[b]噻吩-2-基-l，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽在氬氣下將在無水醚(2毫升)中的鎂(238毫克)置于100毫升三頸燒瓶中，然后向其中緩慢地滴加在無水醚(8毫升)中2-碘代苯并[b]噻吩(2.51g,9.6毫摩爾)。在添加無水醚(10毫升)之后，該批料在回流條件下沸騰5小時。所述反應溶液在水浴中冷卻，然后在10。C滴加在THF(10毫升)中的8-二曱氛基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(1.03g,4.9毫摩爾)。所述批料在在室溫下攪拌過夜，在水冷卻條件下向該反應混合物添加NH4C1溶液(5毫升)和水(7毫升)，并用醚(3x30毫升)萃取該混合物。所述有機相經(jīng)水(30毫升)并隨后經(jīng)飽和NaCl溶液(20毫升)洗滌，在Na2S04之上干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。僅羊:1.99g(660/0)將粗產(chǎn)物溶于乙基甲基酮(19毫升)中，在用水冷卻條件下添加三甲36基氯硅烷(1.63毫升，12.8毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物5小時。形成的沉淀經(jīng)吸濾，并在減壓下干燥。^，'600mg(35%)H-NMR(DMSO-d6):1.46(2H,m);1.79(2H，m);2.37(2H,m);2.63(6H，s);2.75(2H,m);7.47(2H,m);7.91(1H，s);7.95(1H,m);8.06(1H,m);11.40(1H,s)。]3C-NMR(DMSO-d6):30.43;31.13;37.84;63.88;66.42;105.84;122.48;124.55;124.89;125.71;128.99;135.00;138.91;139.58。4-苯并[b噻吩-2-基-4-二甲M-環(huán)己酮(Ket-6)將8-苯并[b]噻吩-2-基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽(0.60g，1.7毫摩爾)溶于水(0.8毫升)中,添加濃鹽酸(1.04毫升,151毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物3天。在水解完成之后，所述反應混合物經(jīng)乙醚(2x25毫升)萃取，水相經(jīng)5N氫氧化鈉水溶液堿化，經(jīng)二氯甲烷(3x25毫升)萃取，在硫酸鈉之上干燥并經(jīng)在減壓下濃縮。收率(Ket醫(yī)6):0.44g(950/。)'//-層/fZ)M5(9母2.19(10H,m);2.52(4H,m);7.35(3H,m);7.84(1H,m);7.91(1H,m)。"C隱7VA^fDMS(9-^」33.74;36.51;38.05;58.60;121.87;121.94;123.35;124.02;124.16;138.19;139.17;144.28;209.50。結(jié)構(gòu)單元Ket-7:癸烷-8-腈(19.8g,94毫摩爾)在THF(IOO毫升)中的溶液，然后在室溫下攪拌該混合物16小時。該反應混合物通過在用水冷卻條件下添加飽和氯化銨溶液(150毫升)和水(60毫升)，以進行后處理，并經(jīng)乙醚(3x100毫升)萃取。所述有機相經(jīng)與水(50毫升)和飽和NaCl溶液(50毫升)搖振進行萃取，并經(jīng)濃縮。剩下棕色油(26.5g),其除了苯基化合物4之外還包含縮酮2。將該粗產(chǎn)物溶于乙基曱基酮(156毫升)中，并在用冰冷卻條件下添加ClSiMe3(17.8毫升，141毫摩爾)。在6小時反應時間之后，分離出作為熔點為275-278。C的白色固體的鹽酸鹽，收率為3755%(16.3g)。癸烷-8-腈(3.00g,14.3毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，在用水冷卻條件下向其中添加200/。NH4C1溶液(20毫升)和水(30毫升)，并用醚(3x50ml)萃取該混合物。所述有機相經(jīng)水(50毫升)并隨后經(jīng)飽和NaCl溶液(50毫升)洗滌，在Na2S04之上干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。將該粗產(chǎn)物溶于乙基曱基酮(25毫升)，在用水冷卻的條件下添加ClSiMe3(3.2毫升，25毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物5小時。形成的沉淀;故濾出，并在減壓下干燥。收率:2.8g(620/。)化NMR(DMSO-d6):1.91(8H，m);2.54(6H,s);3.91(4H，d);7.37(1H,m);7.61(3H，m)。f型/.'4-二曱氨基-4-(3-氟代苯基)-環(huán)己酮(Ket-7)將[8-(3-氟代苯基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽(7.2g,22.75毫摩爾)溶于水(9.6毫升)中，添加濃鹽酸(14毫升，4"毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物4天。在水解完成之后，該反應混合物經(jīng)乙醚(2x50毫升)萃取，水相在用水冷卻條件下經(jīng)5N氫氧化鈉水溶液堿化，其中產(chǎn)物沉淀析出。酮Ket-7可以作為熔點為83-88。C的黃色固體被分離出，收率為50%(6.05g)。4-二甲氛基-4-(3-氟代苯基)-環(huán)己酮(Ket-7)將[8-(3-氟代苯基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽(2.80g，8.86毫摩爾)溶于水(3.7毫升)中，添加濃鹽酸(5.5毫升)，并在室溫下攪拌該混合物4天。在水解完成之后，所述反應混合物經(jīng)醚(2xl0毫升)萃取，水溶液在用水冷卻條件下經(jīng)5N氫氧化鈉水溶液磁/f匕，反應混合物經(jīng)二氯曱烷(3x50毫升)萃取，而有機相在石充酸鈉之上干燥并經(jīng)在減壓下濃縮。粗38產(chǎn)物通過快速層析法用CHCl3/甲醇(20:l)進行純化。收率(Ket-":676毫克(32%)，無色固體熔點:62-67°CiH-NMR(DMSO-d6):2.02(6H,s);2.12(5H,m);2.45(3H,m);7.24(3H,m);7.43(1H，m)。結(jié)構(gòu)單元Ket-8:二甲基-(8-間甲苯基-l，4-二氧雜-螺4.5癸-8-基)-胺鹽酸鹽在氬氣下和在用水冷卻條件下，將在無水THF(150毫升)中的8-二曱氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(8.4g，40毫摩爾)預先置于500毫升三頸燒瓶中。于0。C在15分鐘內(nèi)滴加間曱苯基溴化鎂在THF(IOO毫升，100毫摩爾)中的1M溶液。然后在室溫下攪拌該反應混合物16小時。在用冰冷卻條件下將氯化銨溶液(20%，37毫升)和水(50毫升)添加到該批料中，并用醚(3x50毫升)萃取該混合物。有機相經(jīng)水(50毫升)和飽和NaCl溶液洗滌，在石危酸鈉之上干燥并經(jīng)在減壓下濃縮。粗收率是11.25g(棕色油)。將該粗產(chǎn)物溶于乙基曱基酮(60毫升)中并在0。C添加三曱基氯硅烷(7.6毫升，60毫摩爾)。在室溫下攪拌5小時之后，吸濾出沉淀的產(chǎn)物，并用少量冷乙基甲基酮進行后洗滌。收率5.64g(45%),白色固體。熔點230-234。C。1H-NMR(DMS0-d6):1.19(2H,t);1.67(2H;d);2.13(2H,t);2.44(9Hm);2.89(2H,d);3.87(4H,m);7.43(4H,m);10.82(1H,bs)。4-二曱氨基-4-間曱苯基-環(huán)己酮(Ket-8)將二甲基(8-間曱苯基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽(2.76g，10毫摩爾)溶于水(4.2毫升)中，添加濃鹽酸(6.15毫升)并室溫下攪拌該混合物76小時。所述溶液經(jīng)醚(2x25毫升)萃取，并棄去乙醚相。向水溶液滴加5NNaOH直到其呈堿性。所述溶液隨后經(jīng)二氯曱烷(3x25毫升)萃取，和有機相經(jīng)水(25毫升)后洗滌，在Na2S04之上干燥和經(jīng)濃縮。收率Ket-8:1.69g(73%),黃色油1H-NMR(DMSO-d6):2.05(10H,m);2.35(3H,s);2.52(2H,m);2.62(2H,m);7.12(1H,m);7.23(3H,m)。結(jié)構(gòu)單元Ket-9:(8-丁基-1，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽在用水冷卻和在氬氣下將8-二甲氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(10.5g,50毫摩爾)添加到THF(150毫升)中。在15分鐘內(nèi)滴加在THF(62.5毫升，125毫摩爾)中的2M丁基氯化鎂，并在室溫攪拌該混合物16小時。在用冰冷卻條件下將20%氯化銨溶液(37毫升)和水(50毫升)添加到該批料中，并用醚(3x50毫升)萃取。有機相經(jīng)水(1x50毫升)和飽和氯化鈉溶液(1x50毫升)洗滌，和有機相在Na2S04之上干燥并經(jīng)在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物(2.05g)溶于乙基曱基酮(75毫升)中，在用冰冷卻條件下添加ClSiMe3(9.5毫升，75毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應混合物6小時。產(chǎn)生的白色沉淀經(jīng)吸濾并在減壓下干燥。炎畢；3.1g(22%)W-iV雄,S(9母0.91(3H,t);1.31(4H,m);1.56(2H,m);1.75(8H,m);2.64(6H,s);3.87(4H,s);9.87(1H,s)。4-丁基-4-二甲M-環(huán)己酮(Ket-9)將8-丁基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺鹽酸鹽(3.10g,11.1毫摩爾)置于H20(4.7毫升)和濃HC1(7毫升)中，和在室溫攪拌該混合物24小時。該批料用醚(lxl5毫升)萃取，和水相在用水冷卻條件下用5NNaOH調(diào)節(jié)至堿性，并用二氯曱烷(3x20毫升)萃取。有機相在Na2S04之上干燥，并在減壓下濃縮。；冶^/-#爐fZ)MS(9母0.88(3H,t);1.23(4H,m);1.40(2H,m);1.68(2H,m);1.91(2H,m);2.31(2H,m);2.22(6H,s);2.42(2H,m)。"C-A^WRf^M5(9-4).'13.91;23.21;26.06;29.53;31.07;37.04;38.88;55.36;210.37。妙2;(8-丁基-1，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基)-二甲胺鹽酸鹽在氬氣下和在用水/鹽混合物冷卻情況下，將在THF(228毫升，0.456摩爾)中的2M正丁基氯化鎂溶液緩慢地添加至8-二曱氨基-l,4-二氧雜畫螺[4.5]癸烷-8-腈(38.3g,0.182摩爾)在無水四氬呋喃、420毫升)中的溶液中。其中，反應溫度不應當升高超過10。C。然后在室溫下攪拌反應混合物16小時。形成褐色的透明溶液。反應混合物經(jīng)在用水冷卻條件下(0°-10°C)滴加飽和氯化銨溶液(150毫升)，以進行后處理。由此形成白色固體，其通過添加水(大約250毫升)溶解。反應混合物經(jīng)乙醚(4x100毫升)萃取。有機相經(jīng)水(100毫升)和飽和NaCl溶液(100毫升)洗滌，干燥和經(jīng)濃縮。剩下黃色油(44.5g)，其除所期望的丁基化合物之外還包含進料物腈。將粗產(chǎn)物溶于乙基曱基酮(275毫升)，在用水冷卻條件下添加ClSiMe3(32毫升，0.245摩爾)，并在室溫下在打開燒瓶中攪拌混合物。所述鹽酸鹽以2小時的時間間隔過濾若干次進行分離。在6-8小時反應時間之后，可以以82。/o的收率(41.8g)分離出作為白色固體的(8-丁基-l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺鹽酸鹽。4-丁基-4-二甲M-環(huán)己酮(Ket-9)將(8-丁基-l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽(41.8g，0.15毫摩爾)溶于水(78毫升)中，并在攪拌和用水冷卻條件下添加37%鹽酸(100毫升，1.2摩爾)。在室溫下攪拌該澄清的反應混合物7天。在水解完成之后，用乙醚(2x70毫升)萃取該反應混合物。棄去有機萃取物。水相通過在用水冷卻條件下經(jīng)5N氫氧化鈉水溶液(大約250毫升)堿化并強烈攪拌。該溶液經(jīng)乙醚(3x100毫升)萃取。經(jīng)歸并的有機萃取物經(jīng)水(2x70毫升)洗滌，干燥和經(jīng)濃縮。得到作為淡棕色油的4-丁基-4-二曱氨基-環(huán)己酮(Ket-9),收率為96%(28.4g)。酮的收率(相對于用于第一階段的縮酮)為75%。結(jié)構(gòu)單元Ket-10:二甲基(8-苯乙基-l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽在氬氣和在用水冷卻條件下在15分鐘內(nèi)將在THF(550毫升，550毫摩爾)中的1M2-苯乙基氯化鎂溶液添加至在THF(300毫升)中的8-二甲氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(39g，186毫摩爾)的溶液中,然后在室溫下攪拌該混合物16小時。所述反應混合物通過在用水冷卻條件下添加飽和氯化銨溶液(295毫升)和水(120毫升)，以進行后處理，并用乙醚(3x150毫升)萃取。有機相經(jīng)水(100毫升)和飽和NaCl溶液(100毫升)洗滌，并隨后經(jīng)濃縮。剩下棕色油(60.4g)。將粗產(chǎn)物溶于乙基曱基酮(310毫升)并在用水冷卻條件下添加ClSiMe3(35.6毫升，282毫摩爾)。在室溫下16小時之后，將所得的固體吸濾，并經(jīng)乙基曱基酮洗滌。收率:50g(830/。)。熔點275-278°C。二甲#^-4-苯乙基環(huán)己酮(Ket-l0)將二曱基(8-苯乙基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽(50g，154毫摩爾)溶于水(60毫升)中，添加濃鹽酸(97.2毫升，3.16摩爾)，并且在室溫下攪拌該混合物4天。在水解完成之后，該反應混合物經(jīng)乙醚(2x100毫升)萃取和水相在用水冷卻條件下經(jīng)5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，由此沉淀析出固體。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)&0(3x20毫升)洗滌并隨后干燥。收率Ket-10:25.3g(67%),黃色固體。熔點60°C。結(jié)構(gòu)單元Ket-12:/七，摩身fW《標,救4潛定^乂乂務斧7"謬i^7這些潛溝卓力。_^,辨'，0-乙差-/,^二真染-竭^.5/夯-§-4^-二f應A凝i^還T"合^《^^由乙差^必鍵弄§-二曱^差-/,冬二我染-銀/^.^#^:-&#賴務。(8-乙基-1，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基)-二甲胺鹽酸鹽將乙基溴(30.0g,0.3摩爾)和3-溴吡啶(16.0g,0.1摩爾)的混合物滴加至在乙醚(50毫升)中的鎂粉(10.0g)中。在才各氏反應(Grignardbildung)完成之后，在(TC在15分鐘內(nèi)將在THF(80毫升)中的8-二甲氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(10.5g,47.6毫摩爾)添加至該灰色溶液中，并在室溫攪拌該反應溶液過夜。然后在用水冷卻條件下將20%氯化銨溶液(50毫升)和水(50毫升)添加至該反應溶液。所述反應溶液用乙醚(100毫升)稀釋，有機相經(jīng)分離，而水相用Et20(100毫升)萃取兩次。歸并的有機相經(jīng)水(50毫升)和NaCl溶液(50毫升)洗滌，在Na2S04之上干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。將殘余物容納在2-丁酮(200毫升)，并在0。C添加Me3SiCl(10毫升)。在排除空氣濕氣的條件下攪拌該反應溶液5小時，沉淀的固體經(jīng)吸濾。僅卓,6.Sgf^/%」，眾'f萄g萄舉層ifD感(9母0.94(3H,t);1.51-1.60(2H,m);1.77-1.86(8H,m);2.64(6H,2s);3.83-3.89(4H,m)。Ket-12)將(8-乙基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二曱胺鹽酸鹽(6.67g，0.026毫摩爾)溶于6NHC1(40毫升)并在室溫下攪拌過夜。所述反應混合物用乙醚(IOO亳升)萃取兩次。反應混合物隨后在用水冷卻條件下用5NNaOH石咸化，并用Et20(100毫升)重新萃取三次。歸并的有機相在Na2S04之上干燥，過濾、并在減壓下除去溶劑。炎羊？4/6g「92%」，裙S;冶^Z-A^MRfDM5(9-^):0.81(3H，t);1.43-1.50(2H,q);1.67-1.89(2H,m);1.83-1.89(2H,m);1.99-2.06(2H,m);2.22(6H，2s);2.39-2.43(4H,m)。"C扁yVMR卩DMS(9-力/'8.71;21.99;30.41;36.17;37.07;38.66;55.53;210.57。結(jié)構(gòu)單元Ket-13:4-(8-節(jié)基-l，4-二氧雜螺[4.5癸-8-基)嗎啉在加熱的燒瓶中，嗎啉(958毫克，0.96亳升，ll毫摩爾)、1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1.56g,10毫摩爾)和1,2,3-三唑(829亳克,12毫摩爾)在曱苯(10毫升)中的溶液在水分離器中在回流條件下加熱6小時。然后在氬氣下將該溶液滴加至節(jié)基氯化鎂在四氫呋喃(20毫升，40毫摩爾)中的2M溶液中，滴加速率使得內(nèi)部溫度保持低于24。C。所述混合物在室溫下攪拌2小時，然后在用水-水冷卻的條件下滴加至20。/。氯化銨溶液(25毫升)中。有機相經(jīng)分離，而水相經(jīng)乙醚(3x20毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)2N氫氧化鈉水溶液(40毫升)和水(40毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物(4g)經(jīng)快速層析法(400g,20x7.5厘米)利用乙酸乙酉旨/環(huán)己烷(l:3)純化。收率2.87g(90%),白色晶體熔點97-10rC!H-NMR(CDC13):1.35-1.52(m,4H);1.72-1.96(m,4H);2.61-2.66(m,4H);2.67(s，2H);3.68—3.75(m,4H);3.78-3.92(m,4H);7.08—7.34(m,5H)。4-爺基-4-嗎啉-4-基環(huán)己酮(Ket-13)將6M鹽酸(5毫升)添加到4-(8-芐基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)嗎啉(l.OOg,3.15毫摩爾)在丙酮(5亳升)中的溶液中。24小時之后，向該反應溶液添加另外的6M鹽酸(2.5毫升)，在室溫下另外攪拌3天，隨后用25%碳酸鐘溶液調(diào)節(jié)為堿性(pH~9)并用乙醚(3x20毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。收率753毫克(87%),白色固體(Ket-13)熔點124—127°C!H陽NMR(CDC13):1.47—1.72(m，2H);1.98-2.14(m,4H);2.48—2.68(m，2H);2.70-2.77(m,2H);2.78(s,4H);3.72-3.81(s,4H);7.12-7.36(m,5H)。結(jié)構(gòu)單元Ket-14:l-氯-3-甲氧基丙烷(Letsinger;Schnizer;J.Org.Chem.;16;1951;704,706)將3-曱氧基丙烷-l-醇(47.1g,50毫升，0.523摩爾)溶于吡啶(41.3g,42.6毫升，0.523摩爾)，冷卻至10。C,并在強烈攪拌條件下于10-30。C滴加亞石克酰氯(93.3g,56.9毫升，0.784摩爾)。由此沉淀析出固體沉淀物，并隨后在65。C繼續(xù)欖拌該混合物3小時。將該批料傾倒到冰(130g)和濃HC1(26毫升)的混合物之上。所述水溶液經(jīng)醚(2x20毫升)萃取，歸并的有機相經(jīng)K2C03溶液洗滌。在添加干燥劑K2C03時，觀察到強烈形成氣體，囚此讓該溶液靜置過夜。濾出干燥劑，有機相經(jīng)K2C03溶液洗滌直到其呈堿性。有機相經(jīng)分離，經(jīng)水洗滌和在K2C03之上干燥、過濾和在常壓下蒸餾。//3°C收率41.2g(72%),無色液體W-鹿iRfZ)MSO母1.93(2H,m);3.23(3H;s);3.44(2H,t);3.66(2H,t)。癸烷-8-腈(9.68g,46毫摩爾)在無水THF(30毫升)中的溶液。由此形成粘性沉淀，添加100毫升的無水THF以實現(xiàn)更好地混合。在室溫下攪拌該混合物24小時。在用水冷卻條件下將20%NH4C1溶液(100毫升)和水(120毫升)添加至該批料，有機相經(jīng)分離，而水相用醚(3x120毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)飽和NaCl溶液(120毫升)和水(120毫升)洗滌，在Na2S04之上干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。粗收率為10.8g的棕色油。9.8g的粗產(chǎn)物用CHCl3/甲醇(50:1。20:1。9:1)快速層析法純化。炎,,S."g(7，#&冶7//-#雄(DMS(9母1.44(8H,m);1.62(4H;m);2.25(6H，s);3,21(3H,s);3.31(2H,m);3.82(4H,s)。"C-唐W(Z)緒(9母23.99;26.52;28.87;29.88;36.97;55.24:57.67;63.40;72.62;108.07。4-二甲氛基-4-(3-甲氧基丙基)-環(huán)己酮(Ket-14)將[8-(3-曱氧基丙基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-二曱胺(8.11g，31.5毫摩爾)溶于水(12毫升)中，在用水冷卻條件下添加濃HC1(19.5毫升)，并且在室溫下攪拌該反應混合物3天。所述反應混合物經(jīng)醚(2x75毫升)洗滌。溶液隨后經(jīng)5NNaOH堿化，并經(jīng)二氯曱烷(3x75毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)水(75毫升)洗滌，在Na2S04之上干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。7//-層尺f2)M50母1.44(4H,m);1.68(2H;m);1.88(2H,m);2.00(1H，m);2.05(1H,m);2.20(6H,s);2.41(2H,m);3.22(3H,s);3.28(2H,m)。"CWViWR(DMS(9-t4」24.01;26.34;30.88;36.15;37.06;55.26:57.70;72.55;210.39。結(jié)構(gòu)單元Ket-15:8-氮雜環(huán)丁烷-l-基-l，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈在用冰冷卻條件下，首先將1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-酮(4.84g,31毫摩爾)，然后將在水中(15毫升)中的氰化鉀(4.85g,74.4毫摩爾)添加至4N鹽酸(8.1毫升)、曱醇(4.9毫升)和氮雜環(huán)丁烷(8.5g,10毫升，149毫摩爾)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物5天，然后添加水(50亳升)，和該混合物用乙醚(3x50毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)碌u酸鈉干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。收率6.77g(98%),油化NMR(DMSO-d6):1.45-1.63(m,4H);1.67-1.82(m，4H);1.99(q,2H,J=7.1Hz);3.21(t,4H,J=7.1Hz);3.86(s,4H)。l-(8-苯基-l，4-二氧雜螺4.5]癸-8-基)氮雜環(huán)丁烷在氬氣下和在用水冷卻條件下，將新制備的腈(2.20g,9.9毫摩爾)在45無水四氫呋喃(25毫升)中的溶液滴加至苯基氯化鎂在四氫呋喃(12毫升，24毫摩爾)中的2M溶液中，并隨后在室溫下攪拌過夜。在添加飽和氯化銨溶液(5毫升)和水(5毫升)之后，所述相經(jīng)分離，且水相經(jīng)乙醚(3x50毫升)萃取。歸并的有機相在硫酸鈉之上干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析法(100g,20x4.0厘米)用乙酸乙酯/環(huán)己烷(l:l)純化。收率670毫克(25%),無色油H-NMR(DMSO-d6):1.27-1.40(m,2H);1.55-2.00(m,8H);2.86(t,4H,J=6.8Hz);3.76-3.89(m,4H);7.24-7.45(m,5H)。4-氮雜環(huán)丁烷-l-基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-15)將6N鹽酸(2毫升)添加到新制備的縮醛(370毫克，1.3毫摩爾)在丙酮(30毫升)中的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。通過添加5N氫氧化鈉水溶液將溶液調(diào)節(jié)到pH10，該水相用二氯曱烷(3x20毫升)萃取。歸并的有機相在碌^酸鈉之上干燥，并經(jīng)在減壓下濃縮。收率274毫克(92%),白色固體(Ket-15)熔點不可測定H胃NMR(DMSO-d6):1.67(td,2H,J=13.8,6.9Hz);1.95-2.13(m，4H);2.20-2.33(m,2H);2.40-2.47(m,1H);2.52-2.57(m,1H);2.94(t,4H;J=6.9Hz);7.28-7.47(m,5H)。結(jié)構(gòu)單元Ket-16:l-(8-吡咯烷-l-基-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-lH-[l，2，3三唑?qū)⑦量┩?1.95g,2.29毫升，27.5毫摩爾)、1,2,3-三唑(2.07g，30毫摩爾)和分子篩4A(7.14g)添加到1，4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-酮(3.9g,25毫摩爾)在甲苯(40毫升)中的溶液中。在90。C下攪拌該混合物7天。然后該溶液#:潷析，并立即進一步反應。l-(8-丁基-l，4-二氧雜螺4.5癸-8-基)吡咯烷在氬氣下和在用水冷卻條件下將新制備的三唑衍生物(大約6.9g,25毫摩爾)在甲苯(38毫升)中的反應溶液滴加至正丁基氯化鎂(25毫升，50毫摩爾)在四氫呋喃中的2M溶液中。所述反應混合物在室溫下攪拌過夜，并隨后傾倒到飽和氯化銨溶液(60毫升)中。所述相經(jīng)分離，和水相用乙醚(3x70毫升)萃取。歸并的有機相用硫酸鈉干燥，經(jīng)在減壓下濃縮和殘余物(12g)通過快速層析法(400g,20x7.6厘米)用乙酸乙酯/甲醇C9:l)純化。收率2.70g(40%,經(jīng)兩階段)，棕色油H-NMR(DMSO-d6):0.87(t,3H,J=7.1Hz);1.12—1-29(m,4H);1.30-1.45(m,4H);1.46-1.60(m,4H);1.61-1.75(m,6H);1.93(t,1H,J=7.1Hz);2.36(t,1H,J=7.0Hz),2.58(brs,2H),3.83(s,4H)。4-丁基_4_吡咯烷_1-基_環(huán)己酮(Ket-16)將水(10.0毫升)和37Q/o鹽酸(14.0毫升)添加到新制得的縮醛(2.70g,10.1毫摩爾)在丙酮(IOO毫升)中的溶液中，和在室溫下攪拌該混合物過夜。然后將4M氫氧化鈉水溶液緩慢地滴加到該混合物中直到pH為10。所述混合物經(jīng)乙酸(4x40毫升)萃取，和歸并的有機相經(jīng)碌u酸鈉干燥和經(jīng)在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物(2.6g)通過快速層析法(260g,30x5.6厘米)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)純化。收率1.06g(47%)，棕色油(Ket-16)iH-NMR(DMSO-d6):0.88(t,3H,J=6.7Hz);1.14-1.34(m,4H);1.40-1.50(m,2H);1.62-1.88(m,8H);2.04(dt,2H,J=15.0，3.9Hz);2.42(ddd,2H,J=6.3,11.8,15.5Hz);2.63(t,4H,J=6.0Hz)。結(jié)構(gòu)單元Ket-17:甲基-[8-(2-甲基-2H-[l，2，4]三唑-3基)-1，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基]-胺在氬氣氛中將丁基鋰(在己烷中2.5M,9.2毫升，23.0毫摩爾)預先置入并冷卻至-78。C。將1-曱基-1，2,4-三唑(1.30毫升，23毫摩爾)溶于無水四氫呋喃(60.0毫升)并在在用水冷卻條件下于-78。C滴加。然后在該溫度攪拌該反應混合物10分鐘。然后，將維持在-78。C的冷卻浴中的在無水四氫呋喃(15毫升)中的8-曱氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(2.12g,10.8毫摩爾)迅速地滴加至所制得的溶液。在添加之后，所述反應溶液在冷卻浴中繼續(xù)攪拌l小時，然后將其緩慢溫熱到0°C。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。然后該混合物在0。C用水(10毫升)水解，水相經(jīng)氯仿(3x50毫升)萃取而有機相經(jīng)水(50毫升)和飽和NaCl溶液(50毫升)洗滌，在Na^04之上干燥并經(jīng)在減壓下濃縮。所述產(chǎn)物通過快速層析法用氯仿/甲醇(15:l)純化。收率1.93g(71%)^-NMR(DMSO-d6):1.54(2H,m);1.72(2H,m);1.91(5H,m);2.10(2H,m);3.84(4H,m);4.01(3H，s);7.74(1H,s)。4-甲氨基-4-(2-曱基-2H-[l，2，4三唑-3基V環(huán)己酮fKet-17)在室溫下將5%硫酸(330毫升)添加至曱基-[8-(2-甲基-2H-[l,2,4]三唑-3-基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]-胺(4.2g,16.646毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物3天。將醚(120毫升)添加到該反應混合物中。分離所述相。水相用5NNaOH堿化并用二氯曱烷(4><50毫升)萃取。有機相在;克酸鈉之上干燥，并通過在減壓下濃縮至干?？梢缘玫阶鳛闊o色的結(jié)晶固體的產(chǎn)物，收率為83%(2.89g，13.862毫摩爾)。吲咮結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)單元合成碘代吡啶胺的合成在文獻中已知，并可以通過相應的新戊?；?保護的氨基吡啶以三階,殳順序鄰位金屬化實施J.A.Turner,■/Og.1983,W,3401;L.Estel,F.Marsais,G.Qu6guiner,Og.C/ze附.1988,53,2740;丄Malm,B.Rehn,A,B.H6rnfeldt,S.Gronowitz,丄C/e肌1994,3/,11。4-(三乙基曱硅烷基)丁-3-炔-l-醇的合成在文獻中描述并可以按類似于以下程序的方式進行B.C.Bishop,I.F.Cottrell,D.Hands^"A"&,1997,1315;C.Cheng,D.R.Lieberman,R.D.Larsen,R.A.Reamer,T.R.Verhoeven,P.J.Reider7^.1994，6981。Azatrypt叩hole通過把介導的Larock成雜環(huán)反應制備；三乙基甲珪烷基保護的前體在文獻中已知F.Ujjainwalla,D.Warner7W.Le".,1998,5355。通用結(jié)構(gòu)單元三乙基(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基氧基)硅烷在氮氣下將3-丁炔-l-醇(34.99g,0.50摩爾)溶于THF(1.21),并冷卻至-30。C。在15分鐘內(nèi)將正丁基鋰(640毫升，1.02摩爾，在正己烷中的1.6M溶液)滴加至該溶液中，滴加速率使得溫度不超過-^TC。于-20。Cl小時后，在30分鐘內(nèi)滴加三乙基氯硅烷(171.4毫升，1.02摩爾)在THF(300毫升)中的溶液。除去冷卻浴，并在室溫下攪拌該反應溶液15小時。在用水浴冷卻的條件下，所述反應混合物用Na2CCb水溶液(1%)驟冷，并用己烷(2x500毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)飽和NaCl溶液(300毫升)洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾掉干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，殘留物經(jīng)蒸餾(p=0.05mbar,頂部溫度=115-110°C)純化，得到三乙基(4-(三乙基曱硅烷基)丁-3-炔基氧基)硅烷(88.9g，60°/0)。4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-l-醇將三乙基(4-(三乙基曱硅烷基)丁-3-炔基氧基)硅烷(32.99g,110.66毫摩爾)溶于曱醇(336毫升)，添加2NHC1(62毫升)，并且在室溫下攪拌該混合物4小時。然后將己烷(250毫升)和&0(200毫升)添加至該溶液，并用己烷(3x100毫升)萃取水相。歸并的有機相經(jīng)H20(100毫升)并隨后用飽和NaCl溶液(50亳升)洗滌，并在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。殘余物的柱色譜法(己烷/醚=4:1，然后醚)得到作為無色油的4-(三乙基曱硅烷基)丁-3-炔-1-醇(19.6g，96%)。結(jié)構(gòu)單元Ind-lN-(吡啶-2-基)新戊酰胺在氮氣下將2-氨基吡啶(25.00g，265.6毫摩爾)容納在DCM(425毫升)中，并添加NEt3(46.00毫升，332毫摩爾)。將溶液冷卻至-5。C,滴加三曱基乙酰氯(35.95毫升，292.20毫摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液，并在-5。C另外攪拌該混合物15分鐘。然后在室溫下攪拌該混合物2小時。所述懸浮液經(jīng)H20(200毫升)然后經(jīng)NaHC03稀溶液洗滌，和有機相在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去該溶劑，殘余物(48.30g)由己烷(100毫升)在沸騰加熱下重結(jié)晶。得到無色晶體形式的N-(吡啶-2-基)新戊酰胺(42.80g,91%)。N-(3-碘代吡咬-2-基)新戊酰胺在氮氣下將N-(吡啶-2-基)新戊酰胺(14.25g，80毫摩爾)和TMEDA(29.80毫升，200毫摩爾)溶于THF(400毫升)，并在-75。C滴加n-BuLi(125毫升，200毫摩爾；在正己烷中的1.6M溶液)。在-75。C攪拌該混合物15分鐘并隨后在-10。C攪拌2小時。在重新冷卻至-75。C之后，滴加碘(50.76g,200毫摩爾)在THF(200毫升)中的溶液，并攪拌該反應混合物2小時。將該混合物溫熱至0。C，并用飽和石危代好u酸鈉水溶液驟冷。水相用DCM(2xl50毫升)萃取，而歸并的有才幾相在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去該溶劑之后，殘余物通過柱色譜法(醚環(huán)己烷=3:1)純化，并由此得到N-(3-碘代吡啶-2-基)新戊酰胺(14.80g,61%)。3-硪代吡^-2-胺將N-(3-碘代吡啶-2-基)新戊酰胺(13.80g,45.36毫摩爾)容納在H2S04(24重量。/。，394毫升)中并在回流條件下攪拌該混合物60分鐘。在冷卻至室溫后，所述混合物用4NNaOH和固體NaHC03中和，水相用DCM(3x200毫升)萃取，而歸并的有機相在MgS04之上干燥。過濾之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。得到作為奶油色固體的3-碘代吡啶-2-胺(9.70g,4997%)。2-(2-(三乙基甲硅烷基)-lH-吡咯并p，lbl吡咬-3-基)乙醇在氮氣下于100。C攪拌3-碘代吡啶-2-胺(0.46g，2.09毫摩爾)、4-(三乙基曱硅烷基)丁-3-炔-l-醇(0.58g，3.14毫摩爾)、l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯曱烷(0.083g,0.105毫摩爾)，氯化鋰(0.086g，2.09毫摩爾)和碳酸鈉(0.44g,4.18毫摩爾)在DMF(21毫升)中的混合物15小時。將該反應混合物冷卻至室溫，添加EtOAc/醚(l:l)，并將該混合物添加到H20中。該兩相懸浮液過濾通過過濾土(Filtererde)。在分離所述相之后，水相用EtOAc(2x)萃取。有機相經(jīng)歸并，并用H20和用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。殘余物的柱色譜法(正己烷/EtOAc=2:1,然后正己烷/EtOAc=1:1)得到2-(2-(三乙基曱硅烷基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醇(0.46g,80%)。2-(lH-吡咯并2，3-b吡啶-3-基)乙醇(Ind陽l)將2-(2-(三乙基甲硅烷基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醇(1.00g,3.62毫摩爾)與TBAF(10.86毫升，10.86毫摩爾；在THF中的1M溶液)在50°C攪拌6小時，并隨后在室溫下攪拌10小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，并經(jīng)柱色鐠法(DCM/甲醇-9:l，然后l:l)純化殘余物。得到作為白色固體的2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醇(0.46g,79%)。結(jié)構(gòu)單元Ind-22-(lH-吡咯并[2，3-c吡啶-3-基)乙醇(Ind-2)將2-(2-(三乙基曱硅烷基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙醇(1.99g，7.24毫摩爾)溶于THF(17毫升)中并在0。C添加TBAF(7.96毫升，7.96毫摩爾；在THF中的1M溶液)。在(TC攪拌該混合物1小時，并隨后將其溫熱到室溫。重新添加TBAF(7.96毫升，7.96毫摩爾，在四氪呋喃中的1M溶液)和EbO(5滴)。在室溫下2天后，添加20毫升1120,和水相用DCM(3x60毫升)萃取。有機相經(jīng)歸并，并用飽和NaCl溶液(2x20毫升)洗滌，并在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，和殘余物通過柱色譜法(DCM/Me01^4:1)純化。得到作為無色油的2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙醇(0.60g,51%),其隨著時間的過去而凝固。結(jié)構(gòu)單元Ind-3N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺在氮氣下將5-(三氟曱基)吡啶-2-胺(15g,92.5毫摩爾)容納在DCM(190亳升)中，并添加NEt3U6毫升，115.7毫摩爾)。將溶液冷卻至-5。C,滴加三曱基乙酰氯(12.5毫升，101.8毫摩爾)在DCM(65毫升)中的溶液，并在水浴繼續(xù)攪拌該混合物15分鐘。然后在室溫下攪拌該混合物2小時。所述懸浮液先經(jīng)H20(150毫升)然后經(jīng)NaHC03稀溶液洗滌，和有才幾相在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑之后，所述殘余物經(jīng)結(jié)晶。得到N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(20.8g，91)。N-(3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺在氮氣下將N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(22g,89.4毫摩爾)和TMEDAP3.:3毫升，223.4毫摩爾)溶于四氫呋喃(400毫升)中，并于-"。C滴加n-BuLi(139.6毫升,223.4毫摩爾;在正己烷中的1.6M溶液)。在-75。C攪拌該混合物2小時。在保持該溫度的條件下，滴加碘(56.7g,223.4毫摩爾)在THF(280毫升)中的溶液，并攪拌該反應混合物2小時。將該反應混合物溫熱至(TC,并用飽和石危代好u酸鈉水溶液驟冷。水相用DCM(2xl50毫升)萃取，而歸并的有機相在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑之后，殘余物通過柱色譜法(醚環(huán)己烷=1:1)純化，由此得到N-(3-碘代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)新戊酰胺(13g,39.1%)。3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺將N-(3-碘代-5-(三氟甲基)p比啶-2-基)新戊酰胺(16.8g,45.1毫摩爾)容納在H2S04(24重量％，392毫升)中，并在回流條件下攪拌該混合物60分鐘。冷卻至室溫后，所述混合物用4NNaOH和固體NaHC03中和，水相用DCM(3x200毫升)萃取，而歸并的有才幾相在MgS04之上干燥。過濾之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到作為奶油色固體的3-碘代-5-(三氟曱基)吡啶-2-胺(13g,100%)。2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并2，3-b吡咬-3-基)乙醇在氮氣下在100。C攪拌3-碘代-5-(三氟曱基)吡啶-2-胺(13g,45.1毫摩爾)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3炔-l-醇(12.4g,67.7毫摩爾)、l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯曱烷(1.78g，2.26毫摩爾)、氯化鋰(1.86g,45.1毫摩爾)和碳酸鈉(9.54g,90.3毫摩爾)在DMF(460毫升)中的混合物15小時。將該反應混合物冷卻至室溫，添加21EtOAc/醚(l:l),并將該混合物傾倒到2升H20中。將該兩相懸浮液過濾通過過濾土。在分離所述相之后，水相用EtOAc(2xl升)萃取。有機相經(jīng)歸并，并用EbO和用飽和NaCl溶液洗涂，并在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色語法(叔丁基曱基醚/正己烷=2:3)純化。由此得到的混合餾份被容納在4份二氯曱烷中(每份20ml),并從中吸濾出該白色結(jié)晶固體。分級出的頭三個沉淀經(jīng)歸并得到2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醇(3.8g,24.4%)。2-(5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)乙醇(Ind-3)在50。C將2-(2-(三乙基曱硅烷基)-5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醇(3.8g,11.0毫摩爾)與TBAF(33.1毫升，33.1毫摩爾;在THF中的1M溶液)一起攪拌6小時，并隨后在室溫下攪拌10小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。得到2-(5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(2.4g,94.5%)。結(jié)構(gòu)單元Ind-4S-2-(lH-吡咯并f2，3-b吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(ethanethioate)在保護氣體下將三苯基膦(3.56g，13.57毫摩爾)溶于無水THF(20毫升)中。將該透明溶液冷卻至-5。C。在攪拌的同時在15分鐘內(nèi)滴加溶于THF(20毫升)中的偶氮二羧酸二異丙基酯(2.75g,13.6毫摩爾)。由此形成白色沉淀。在-5。C攪拌該懸浮液30分鐘。然后在30分鐘內(nèi)滴加溶于THF(20亳升)中的Ind-l(1100毫克，6.78毫摩爾)和硫代乙酸(965微升，13.57毫摩爾)的混合物。該反應略微放熱。然后，再保持溫度為-5。C達l小時。在緩慢地溫熱至室溫時，該懸浮液轉(zhuǎn)變?yōu)橥该魅芤?。?3。C攪拌18小時之后，大部分THF被蒸餾出。由此得到的物質(zhì)混合物(8.5g，棕色油)用乙酸乙酯(30毫升)稀釋，并用1N鹽酸(lxio毫升，3x5毫升)萃取。將飽和碳酸氬鈉溶液(25毫升)小心地加入該歸并的水相?；旌衔镉枚燃淄?3xl0毫升)萃取。歸并的有才幾相在石克酸鈉之上干燥，過濾、并在減壓下蒸餾出溶劑。得到作為近乎白色固體的S-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基石危代乙酸酯(ethanethioate)(1.12g,75%)。2-(411-吡咯并[2，3-81吡啶-3-基)乙硫醇鹽酸鹽(11^-4)在氬氣下將甲醇(20毫升)冷卻至低于0。C。然后緩慢滴加乙酰氯(3毫升，42毫摩爾)。該反應是放熱的。在滴加期間保持溫度低于15。C。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。將S-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(ethanethioate)(600毫克，2.724毫摩爾)溶于甲醇/二氯甲烷l:I(IO毫升)，并隨后在10分鐘內(nèi)進行滴力口。在23。C攪拌該反應混合物18小時。52蒸餾出溶劑。將橙色殘余物懸浮在環(huán)己烷(5毫升)中，過濾并經(jīng)環(huán)己烷(3xl毫升)洗滌。推測得到作為鹽酸鹽的米色Ind-4(578毫克，99%,熔點138-150°C)。結(jié)構(gòu)單元Ind-5S-2-(lH-吡咯并[3，2-c吡梵-3-基)乙基硫代乙酸酯在保護氣體下將三苯基膦(3.83g,14.6毫摩爾)溶于無水THF(20毫升)中。將該透明溶液冷卻至-5。C。在攪拌的同時在15分鐘內(nèi)滴加溶于THF(20毫升)中的偶氮二羧酸二異丙基酯(2.18g，10.78毫摩爾)。由此形成白色沉淀。在-5。C攪拌該懸浮液30分鐘。然后在30分鐘內(nèi)滴加溶于THF(20毫升)中的Ind-2(1700毫克，5.38毫摩爾,純度大約51%(g/g))和硫代乙酸(765p1,10.75毫摩爾)的混合物。該反應略微放熱。然后再將溫度保持在-5。Cl小時。在緩慢地加熱至室溫時，該懸浮液轉(zhuǎn)變?yōu)橥该魅芤骸Ｔ?3。C攪拌65小時之后，THF基本被蒸餾出。由此得到的物質(zhì)混合物(7.3g，棕色油)用乙酸乙酯(30毫升)稀釋，并用1N鹽酸(lxlO毫升，3x5毫升)萃取。將飽和碳酸氫鈉溶液(60毫升)小心地加入該歸并的水相中?；旌衔镉枚燃淄?3xlO毫升)萃取。歸并的有機相在硫酸鈉之上干燥。過濾之后，在減壓下蒸餾出溶劑。得到作為棕色油的S-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(1.05g,820/0)。2-(lH-吡咯并[3，2-Cl吡啶-3-基)乙硫醇鹽酸鹽(lND-5)在氬氣下將曱醇(30毫升)冷卻至低于0。C。然后緩慢滴加乙酰氯(3毫升,42毫摩爾)。該反應是放熱的。在滴加期間保持溫度低于15°C。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。將S-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(1.0Sg,4.77毫摩爾)溶于曱醇(10毫升)中，并隨后在10分鐘內(nèi)滴加。在23。C攪拌該反應混合物18小時。蒸餾出溶劑。將橙色殘余物懸浮在乙醚(10毫升)中、過濾并用乙醚(3xl毫升)洗滌。推測得到作為鹽酸鹽的米色Ind-5(975毫克,95%,熔點182-195°C)。實施例實施例1:4-(二甲氬基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)l，l非對映體將Ket-l(0.13g,0.62毫摩爾)和lnd-l(0.10g,0.62毫摩爾)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(0.47毫升，2.47毫摩爾)。在微波容器中于120。C加熱該混合物2x20分鐘。然后向反應混合物添加2NNaOH,并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向得到的固體(0.71g)添加曱醇(7毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾，用少量甲醇洗滌，并干燥。收率(實施例l:0.17g(78%)，奶油色固體。^NMR(600固z,D6-DMSO)Sppm:1.65國2.8(m,16H),3.17(s,1H),3.96(m,2H)，6.93-6.8(m,1H),7.40-7.70(bm,4H),7.76(d,1H)，8.06(d,1H),11.40(s,1H)實施例2:4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];曱磺酸鹽，非對映體混合物將酮Ket曙l(0.13g，0.62毫摩爾)和lnd-l(0.10g,0.62毫摩爾)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.26毫升,1.36毫摩爾)。所述混合物在微波容器中在90。C加熱2x1O分鐘。然后添加額外的三曱基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.26毫升，1.36毫摩爾)，并加熱該混合物lxlOmin,然后在微波容器中于120。C加熱lx20min。最后將2NNaOH添加到該反應混合物中，并攪拌該混合物20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上千燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加甲醇(7毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。固體經(jīng)吸濾、用少量曱醇洗滌，并干燥(0.14g,63%)。為了沉淀該甲磺酸鹽，將固體(0.14g,0.39毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(2毫升)中，并添加曱磺酸(0.028毫升)。在1分鐘之后，向現(xiàn)在透明的溶液添加丙酮(0.5毫升)，接著滴加醚直到形成可攪拌混合物。然后在室溫下攪拌該混合物30分鐘。然后所述沉淀在排除空氣條件下經(jīng)吸濾，經(jīng)醚逐份洗滌、并在高真空下于5(TC干燥。收率(實施例2):0.16g(90%)，非對映體混合物(大約6:1)。實施例3:4國(二甲^J0-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6，8,9-四氫吡喃并[3，4-bl-5-氮雜吲哚)，非對映體混合物將酮Ket-l(0.13g,0.62毫摩爾)和lnd-2(O.lOg,0.62毫摩爾)一起添加到二氯曱烷(4毫升，特干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.47毫升，2.47毫摩爾)。所述混合物在微波容器中于120。C加熱40分鐘。然后向反應混合物添加2NNaOH，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加曱醇(7毫升)并在室溫下攪拌該混合物48小時。所述固體經(jīng)吸濾，用少量曱醇洗滌，并干燥。收率(實施例3):0.06g(28。/。)，奶油色固體(非對映體混合物大約5:1)。^NMR(600MHz,D6-DMSQ)Sppm:非對映體1:1.63(t,2H)，2.13(bd,2H),2.16(t,2H),2.27(s,6H)2.11(bd,2H),2.77(m,2H)，3.98(m,2H),7.26(d,1H),7.37(d,1H),7.5(m,1H)7.56(t,2H),7.63(m.2H),8.12(d,lH),8.76(s,1H)11.33(bs,1H),額外的非對映體2的峰1.74-1.80(bt,4H),2.06(s,6H)，3.91(m,2H)，7.43-7.48(m,1H),8,19(d,1H),8.84(s,1H),11.8(bs,1H)實施例4:4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚);甲磺酸鹽，l非對映體在氮氣下，將酮Ket-2(0.13g,0.62毫摩爾)和2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醇Ind-l(0.10g,0.62毫摩爾)一起添加到二氯曱烷(4毫升，超干)中。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.48毫升，2.47毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物5天。在添加四氪呋喃之后，該混合物用lMNa2C03水溶液調(diào)節(jié)至堿性(pH=ll),并在室溫下攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用四氬呋喃(2x)萃取。歸并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體中添加甲醇(3毫升)，并在室溫下攪拌該混合物18小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量甲醇洗滌并在油泵真空(0.09g,43%)下于50匸干燥。為了沉淀曱磺酸鹽，將所述固體(0.07g,0.19毫摩爾)懸浮在二氯曱烷(2毫升)中，并在室溫下添加甲磺酸(0.014毫升)。5分鐘之后，向該懸浮液添加醚(10毫升)。在室溫下攪拌30分鐘后，所述固體在排除空氣條件下吸濾、用醚洗滌，并在油泵真空中于50。C干燥。收率(實施例4):0.07g(790/。)&NMR(600MHz,D6-DMSO〕5ppm:1.87-1.98(m,4H),2.26-2.35(m,555H),2.59-2.65(m,8H),2.71(t,2H),3.97(t，2H),6.98-7.04(m,1H),7.32(t,1H),7.55(d,IH),7.83(d,1H),7.92(d,1H),8.11(d,1H),9.55(bs,1H)，11,60(s,1H)實施例5:4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l，6'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b]-5-氮雜吲哚)，l非對映體在氮氣下將酮Ket-2(0.13g,0.62毫摩爾)和lnd-2(O.lOg,0.62毫摩爾)添加至二氯甲烷(4毫升，超干)中。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.47毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物6天。在添加四氫呋喃之后，該混合物用lMNa2C03水溶液調(diào)節(jié)至堿性(pH=ll),并在室溫下攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用乙酸乙酯(2x)萃取。歸并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在濾出干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物的柱色譜法純化(二氯甲烷曱醇=19:1)得到實施例5(0.05g,22%)。工HNMR(600MHz,D6-DMSO)Sppm:1.84(bt,2H)，2.01(bd,2H)，2.29(bt,2H),2.5(s,6H與DMSO重疊)，2.60(bd,2H),2.85(t,2H),4.01(t,2H),7.30-7.34(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.63(d,1H),7.86-7.91(m,lH)，8.29(d,1H),9.09(s，1H)，12.37(bs，1H)實施例6:4-(二甲絲)-4-苯基-螺環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)，1非對映體將酮Ket-l(0.27g,1.23毫摩爾)和lnd-l(0.20g，1.23毫摩爾)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(l.l毫升，4.9毫摩爾)。在微波容器中于120。C加熱該混合物40分鐘。最后，向反應混合物添加1MNa2C03溶液(pH=11),并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加曱醇(7亳升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量甲醇洗滌，和干燥(0.257g,57%)。為了沉淀檸檬酸鹽，將該固體(0.1g,0.27毫摩爾)懸浮在熱乙醇(6毫升)中，并還添加檸檬酸(0.053g)在乙醇(1.4毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3天。所述沉淀然后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌并在高真空中在6crc干燥。收率(實施例6):0.109g(710/0)。HNMR(600MHz,D6-DMSQ)Sppm:1.68-1.89(m,4H),2.1-2.3(m,8H),2.50-2.58(q,3H),2.68(m,4H),3.96(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.43-7.64(m,5H),7.75(d,1H),8.06(d,1H),11.40(s,1H)實施例7:4-(甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5,6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)l;檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體將酮Ket-3(0.125g,0.62毫摩爾)和Ind-l(O.lOg,0.62毫摩爾)一起添加至二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48亳升，2.5毫摩爾)。在微波容器中于12(TC加熱該混合物30分鐘。最后將2NNaOH溶液添加到該反應混合物，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物的柱色譜法純化(二氯甲烷曱醇=4:1)得到4-(曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲咮)](0.06g,28%)。為了沉淀檸檬酸鹽，將4-(曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](0.053g,0.15毫摩爾)懸浮在熱乙醇(4毫升)中，并還添加檸檬酸(0.032g)在乙醇(l毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，并在高真空下于60。C干燥。收率(實施例7):0.07g(850/。)。iHNMR(600MHz,D6-DMSQ)Sppm:1.76-1.83(bt,2H),1.87-1.93(bd,2H),2.08(s,3H),2.16-2.25(bt，2H),2.47(d,2H),2.54(d,2H)，2.55-2.60(m,2H),2.70(bt,2H),3.98(bt,2H),6.95-6.99(m,1H),7.49(t,1H),7.56(t,2H),7.66(d,2H),7.77(d,1H)8.08(d,1H),11.46(s,1H)在8.5-12.0處的寬信號實施例8:4-(甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5，6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3),1非對映體將酮Ket誦4(0.13g,0.62毫摩爾)和lnd-l(0.10g,0.62毫摩爾)一起預先置入二氯甲烷(4毫升，超干)中。然后迅速添加三甲基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物15天。在添加四氫呋喃之后，所述混合物用lMNa2C03溶液堿化，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用四氫呋喃(2x)萃取。歸并的有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體中添加甲醇(5毫升)，并在室溫下攪拌該混合物18小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量曱醇洗滌并在油泵真空(0.118g，54%)中干燥。為了沉淀檸檬酸鹽，將該固體(0.112g,0.32毫摩爾)懸浮在熱乙醇(4毫升)中，并還添加檸檬酸(0.066g)在乙醇(1.5毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，并在高真空中于60。C干燥。收率(實施例8):0.117g(680/。).&NMR(600MHz,D6-DMSQ)5ppm:1.86-1.99(m,4H),2.14(s,3H)2.18(bd,2H),2.31(bd，2H),2.47(d,1.4H),2.54(d,1.4H),2.69(t，2H),3.95(t,2H),6.96-6.99(m,1H),7.16(m,1H),7.30(m,1H),7.66(d,1H),7.77(d,1H),8.09(d,1H),11.51(s，1H)在8.0-12.0處的寬信號4-(二甲氨基)-4-苯并[l，3-間二氧雜環(huán)戊烯]-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b卜7-氮雜吲哚)l;檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體在氮氣下將酮Ket-5(0.16g,0.62毫摩爾)和Ind-l(O.lOg,0.62毫摩爾)一起添加至二氯曱烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物15天。在添加四氫呋喃之后，所述混合物用lMNa2C03溶液堿化，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用四氫呋喃(2x)萃取。歸并的有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加曱醇(5毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量曱醇洗滌，并在油泵真空下于50。C干燥(0,052g,21%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將該固體(0.047g,O.ll毫摩爾)懸浮在熱乙實施例9:醇(4毫升)中，并還添加檸檬酸(0.024g)在乙醇(l毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。該沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，和在高真空中在6(TC干燥。收率(實施例9):0.061g(880/。)。HNMR(600固z,D6-DMSQ)5ppm:1.7-1.78(t,2H),1.83-1.90(d,2H),2.09-2.17(m,2H),2,32-2.41(m,6H)2.53(d,2H),2.58(d,2H),2.68(t,4H),3.96(t,2H)，6.13(s,2H),6.95-6.99(m,1H)，7.05-7.10(m,1H),7.10-7.17(m，1H)，7.25(m,1H),7.76(d,1H)，8.08(d,1H),11.42(bs,1H)實施例10:4畫(二甲氨基)-4-(苯并噻吩-2-基)-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-7-氮雜吲哚);檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體在氮氣下將酮Ket-6(0.17g,0.62毫摩爾)和Ind-l(0.10g,0.62毫摩爾)一起添加至二氯曱烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物7天。在添加四氫呋喃之后，所述混合物用lMNa2C03溶液堿化，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和7jc相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加甲醇(5毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量曱醇洗滌并在油泵真空中于5(TC干燥(0.158g,61%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將該固體(0.154g,0.37毫摩爾)懸浮在熱乙醇(4毫升)中，并還添加檸檬酸(0.071g)在乙醇(2.5毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，并在高真空下在6(TC干燥。收率(實施例10):0.193g(850/0)。&NMR(600固z,D6-DMSQ)5ppm:1.89-2.03(m,4H),2.19-2.28(m,2H)，2.39(bs,6H),2.56-2.62(m,3H),2.65-2.71(m，5H);3.96(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.38-7.46(m,2H)，7.63(bs,1H),7.76(d,1H),7.93(d,1H)，8.02(d,1H),8.05(d,1H),11.43(bs，1H)實施例12:4-(二曱氨基)-4-(3-氟代苯基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5，6，8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3),1非對映體在氮氣下將酮Ket-7(0.145g,0.62毫摩爾)和Ind-l(O.lOg，0.62毫摩59爾)一起預先置入二氯曱烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三曱基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物7天。在添加二氯甲烷之后，所述混合物用1MNa2C03溶液石威化，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加曱醇(5毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，并在高真空下在50。C干燥(0.054g，23%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將該固體(0.054g，0.14毫摩爾)懸浮在熱乙醇(3毫升)中，并還添加檸檬酸(0.027g)在乙醇(l毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌并在高真空中在60。C干燥。收率(實施例12):0.048g(590/0)。&NMR(600MHz,D6-DMSQ)5ppm:1.69(bt,2H),1.85(bd,2H),2.09(bt,2H),2.20(bs,6H),2.51-2.55(d,1.5H),2.56-2.62(d,1.5H)，2.63(m,2H)2.67(t,2H),3.95(t,2H),6.94-6.97(m,1H)，7.25-7.31(m,1H)，7.35-7.42(m，2H),7.52-7.58(m,1H),7.76(d，1H),8.07(d,1H),11.37(s,1H)實施例13:4-(二曱氨基)-4-(3-曱基苯基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l),1非對映體在氮氣下將酮Ket-8(0.142g,0.62毫摩爾)和Ind-l(O.lOg,0.62毫摩爾)一起添加至二氯曱烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三曱基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物7天。在添加二氯曱烷之后，所述混合物用lMNa2C03溶液堿化，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加曱醇(5毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量甲醇洗滌，并在油泵真空中于50。C干燥(0.117g,50%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將該固體(0.112g,0.30毫摩爾)懸浮在熱乙醇(4毫升)中，并還添加檸檬酸(0.057g)在乙醇(2毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，在高真空中于6crc干燥。收率(實施例13):0.118g(70%)。HNMR(600MHz,D6-DMSQ)5ppm:1.73(m,2H),2.15(m,2H),2.3(bs,6H)，2.43(s,3H),2.56-2.58(m,3H),2.67-2.69(m,4H),3.96(m,2H),6.95-6.97(m,1H),7.32(bm,1),7.42-7.44(m，3H),7.77(d,1H),8.07(d，1H),11.41(s,1H)。實施例14:4-(二甲氨基)-4-(丁-l-基)-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)，檸檬酸鹽(l:l)，l非對映體在氮氣下將酮Ket-9(0.3g,0.185毫摩爾)和Ind-l(0.10g，0.62毫摩爾)一起添加至二氯曱烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三曱基甲硅烷基三氟曱磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物5天。在添加二氯甲烷之后，所述混合物用lMNa2C03溶液堿化，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物的柱色譜法純化(二氯曱烷曱醇=4:1)得到4-(二甲氨基)_4-(丁-1-基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6，8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲咪)〗(0條g，12%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將該固體(0.02g,0.06毫摩爾)懸浮在熱乙醇(2毫升)中，并還添加檸檬酸(0.012g)在乙醇(l毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)醚逐份洗滌，并在高真空中于6(TC干燥。收率(實施例14):0.021g(670/0)。實施例15:4-(二甲M)-4-苯乙基-螺[環(huán)己烷-l，8'-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚);檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體將酮Ket-lO(0.319g,1.30毫摩爾)和lnd-3(0.3g，1.30毫摩爾)一起添加至二氯甲烷(3.4毫升，超干)。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(l.Ol毫升，5.2毫摩爾)。然后在微波容器中于120。C加熱該反應混合物IO分鐘。然后向該反應混合物添力口lMNa2CO3水溶液,并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用水和飽和NaCl溶液洗滌,并在MgSQ461之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。得到的泡沫狀固體通過柱色譜法(硅膠KG60;二氯甲烷:甲醇9:1)純化。得到4-(二甲氨基)_4-苯乙基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(3-三氟甲基-5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜口引哚)](0.14g,23.5%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將所述固體(0.140g,0.306毫摩爾)溶于熱乙醇(2毫升)中，并添加檸檬酸(0.058g)和乙醚(10毫升)。在室溫下攪拌該溶液。所述固體經(jīng)吸濾、并在高真空中于6(TC干燥。收率(實施例15):0.173g(870/。)。實施例17:4-(二甲氛基)-4-乙基-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b]-7-氮雜吲哚);檸檬酸鹽(2:3)，1非對映體混合物將Ket-12(0.25g,1.48毫摩爾)和Ind-l(0.24g，1.48毫摩爾)添加至二氯甲烷(3.3毫升，超干)。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(1.14毫升，5.92毫摩爾)。在微波容器中于120°C加熱該批料20分鐘。然后向該反應混合物添加1MNa2C03水溶液:并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用水和飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加甲醇(5毫升)并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾、經(jīng)少量甲醇洗滌并在高真空中于50。C干燥。得到奶油色固體(0.07g,15.1%)。將固體(0.07g,0.22毫摩爾)懸浮在熱乙醇(2毫升)中，并還添加檸檬酸(0.043g)在乙醇(l毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。該透明溶液濃縮至干，并在高真空中于6(TC干燥。收率(實施例17):0.083g(620/0)。實施例18:4-(二甲絲)-4畫苯乙基-螺環(huán)己烷-l，8'曙(5，6，8，9誦四氫吡喃并3，4-W-7國氮雜吲哚);檸檬酸鹽(2:3)，1非對映體將Ket-0(0.227g，0.925毫摩爾)和Ind-l(0.15g，0.925毫摩爾)一起添加至二氯甲烷(3.6毫升，超干)。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.715毫升，3.70毫摩爾)。在室溫下攪拌該批料10天。由于不完全轉(zhuǎn)化，將該混合物在微波容器中于12(TC加熱兩次，每次15分鐘。然后向該反應混合物添加lMNa2C03水溶液,并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加甲醇(7毫升)并在室溫下攪拌該混合物1小時。所述固體經(jīng)吸濾，用少量曱醇洗滌，并干燥。得到奶油色固體(0.15g,41.4%)。將該固體(0.144g，0.37毫摩爾)懸浮在熱乙醇(3毫升)中，并還添加檸檬酸(0.071g)在乙醇(2毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液3小時。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)少量乙醇洗滌和經(jīng)醚洗滌兩次，并在高真空下在6(TC干燥。收率(實施例18):0.184g(730/0)。^NMR(600固z，D6-DMSQ)Sppm:1.74-1.83(m,2H),1.90-1.96(m,2H),2.02-2.10(m,4H),2.22-2.30(m，2H),2.52-2.58(d，3H),2.58-2.65(d,3H):2.65-2.75(m,5H),2.79(bs,5H),3.94(t,2H),6.99-7.04(m,1H),7.18-7.32(m,2H),7.34-7.43(m,3H),7.82(d，1H),8.14(d,1H),11.70(s,1H)實施例19:4-千基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b]-7-氮雜吲咮);檸檬酸鹽(1:1),l非對映體將Ket-13(0.252g，0.925毫摩爾)和Ind-l(0.15g，0.925毫摩爾)一起添加至二氯曱烷(3.6毫升，超干)。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(0.715毫升，3.70毫摩爾)。在室溫下攪拌該批料10天。然后向該反應混合物添加1MNa2C03水溶液,并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。向所得到的固體添加甲醇(7毫升)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。所述固體經(jīng)吸濾。經(jīng)少量曱醇洗滌，并在高真空中于50°C干燥(0.248g，64.2%，奶油色固體)。將該固體(0.234g，0.56毫摩爾)懸浮在熱乙醇(5毫升)中，并還添加檸檬酸(0.108g)在乙醇(3毫升)中的熱溶液。在室溫攪拌該溶液過夜。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)少量乙醇洗滌和經(jīng)醚洗滌兩次，并在高真空中在6(TC干燥。收率(實施例19):0.280g(82。/t))。'HNMR(600固z,D6-DMSQ)Sppm:1.35-1.55(bs,2H),1.87(bm，4H),2.20(m,2H),2.62-2.74(m,10H),3.13(bm,2H),3.58(bm,4H),3.92(m,632H),7.00(m,1H),7.17(m,1H),7.32(m,1H),7.46(d,1H),7.80(d,1H),8.16(d,1H),11.66(s,1H)。實施例20:4-(二曱#^)-4-(3-曱氧基丙基)-螺[環(huán)己烷-1，8'-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b卜7-氮雜吲哚);檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體將Ket-14(0.197g,0.925毫摩爾)與lnd-l(0.15g,0.925毫摩爾)一起預先置入二氯曱烷(3.6毫升，超干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(0.715毫升，3.70毫摩爾)。在室溫下攪拌該批料13天。所述批料在微波中于120。C加熱兩次，每次15分鐘。然后向該反應混合物添加lMNa2C03水溶液，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯曱烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)水洗滌并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。所得的油經(jīng)柱色譜法(硅膠KG60;二氯曱烷曱醇4:1)純化(O.lg,30.2%,奶油色固體)。為了沉淀該杼檬酸鹽，將該固體(0.095g,0.27毫摩爾)懸浮在熱乙醇(2毫升)中，并還添加檸檬酸(0.051g)在乙醇(2毫升)中的熱溶液。在室溫下攪拌該溶液過夜。所述沉淀隨后經(jīng)吸濾、經(jīng)少量乙醇洗滌和經(jīng)醚洗滌兩次，并在高真空中在6(TC干燥。收率(實施例20):0.11lg(76%)。實施例21:4-(二甲氬基)-4-苯基-螺環(huán)己烷-1，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-1)-7-氮雜吲哚)；檸檬酸鹽(l:l)，l非對映體將酮Ket-l(247毫克，1.1毫摩爾)和Ind-l(184毫克，1.1毫摩爾)一起溶解在二氯甲烷(20毫升)中。然后添加三氟甲磺酸(363毫克，0.215毫升，2.42亳摩爾)，其中該批料變暗。在室溫下攪拌該混合物20小時。所述反應混合物通過添加1NNaOH(8毫升)并攪拌IO分鐘進行后處理。結(jié)果，顏色從暗紅變?yōu)榈稚?。沉淀析出無色固體。將固體(126毫克)吸濾出并經(jīng)二氯曱烷(5毫升)洗滌。濾液相經(jīng)分離。水相經(jīng)二氯曱烷(2x10毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾、和在減壓下濃縮。得到淡褐色固體(491毫克)。向該粗產(chǎn)物中添加乙酸乙酯(IO毫升)，由此沉淀析出無色固體。所述固體經(jīng)吸濾(119毫克)并經(jīng)乙酸乙酯(10毫升)洗滌。兩種固體是相同的，并經(jīng)歸并(245毫克，62%)，具有266-274t:64的熔點。所述固體(215毫克，0.59毫摩爾)在乙醇(70毫升)中加熱至沸騰。向該混濁溶液中添加溶于熱乙醇(5毫升)中的檸檬酸(274毫克，1.43毫摩爾)。該溶液變得透明。在室溫下攪拌20小時之后形成的無色沉淀經(jīng)吸濾并用乙醇(10毫升)洗滌。由此得到實施例21,收率為88%(288毫克)。工HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm:1.01(t,J=7.01Hz,1.5H),1.53-1.78(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.00-2.41(m,8H),2.42-2.61(m，5H),2.61-2.82(m,3H),3.40(d,J=6.83Hz,1H),3.85-4.02(m,2H),6.87-7.02(m,1H),7.41-7.58(m,3H),7.58-7.69(m,2H),7.73(d,J=7.74Hz,1H),8.03(d,J=4.57Hz,1H),11.40(s，1H)13CNMR(101MHz,CD3OD)5ppm:18.5,21.6,26.2,31.1,37.4,44.0,56.0,59.0,70.8,71.3,104.3,114.9,118.6,125.5,128.6，128.8，129.1,138.7,141.8,148.5,171.1,176.4實施例22:4-(二甲氬基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)；檸檬酸鹽(l:l)，l非對映體將酮Ket-2(268毫克，1.2毫摩爾)和AzatryptopholInd曙l(195毫克，1.2毫摩爾)一起溶于1,2-二氯乙烷(20毫升)中。然后添加三氟曱磺酸(397毫克，0.235毫升，2.64毫摩爾)，由此反應混合物變成深紫色。在室溫下攪拌該反應混合物總共40小時。為了后處理，所述反應混合物用1NNaOH(8毫升)調(diào)節(jié)至pHll,并攪拌15分鐘。顏色于是轉(zhuǎn)變?yōu)榈稚?，并沉淀析出淡褐色固體。固體(140毫克)經(jīng)吸濾并經(jīng)曱醇(15毫升)洗滌。結(jié)果，產(chǎn)物顏色褪去。濾液相經(jīng)分離。水相經(jīng)二氯曱烷(2xlO毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾，和在減壓下濃縮。固體褐色殘余物與曱醇(IO毫升)攪拌10分鐘，然后經(jīng)吸濾(58毫克)，并經(jīng)曱醇(IO亳升)洗滌。兩種固體是相同的，并將其歸并(198毫克，45%)。所述固體(123毫克，0.33毫摩爾)在乙醇(90毫升)中加熱至沸騰。向該混濁溶液中添加溶于熱乙醇(5毫升)中的檸檬酸(152毫克，0.79毫摩爾)。然后，該溶液變得透明。該溶液繼續(xù)沸騰5分鐘，然后冷卻至室溫，并通過在減壓下濃縮至其體積的大約一半。然后在室溫下攪拌該溶液20小時，形成無色沉淀。所述沉淀經(jīng)吸濾，并經(jīng)乙醇(IO毫升)洗滌。得到實施例22,其收率為54%(100毫克)，熔點為278-283。C。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm:1.75-1.99(m，4H),2.03-2.36(m,8H),2.36-2.78(m,8H),3.85-4.05(m,2H),6.91-7.04(m,1H),7.16-7.34(m,2H)，7.63-7.73(m,1H),7.73-7.84(m,1H)，8.04-8.15(m,1H),11.51(s,1H)實施例23:4-(二曱氨基)-4-苯基國螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-5-氮雜吲哚)，檸檬酸鹽(l:l)，非極性的非對映體實施例24:4-(二甲氛基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-bl-5-氮雜吲咪)，檸檬酸鹽(l:l)，非極性的非對映體4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3,4-b卜5-氮雜吲哚)(非極性的和極性非對映體)將酮Ket-l(267毫克，1.23毫摩爾)和5-Azatryptopho1(Ind-2)(200毫克，1.23毫摩爾)溶于無水l,2-二氯乙烷(40毫升)中，添加三氟曱磺酸(0.12毫升，204毫克，1.36毫摩爾)，并在室溫下攪拌16小時。在反應燒瓶中沉降出淺色油。再添加三氟甲磺酸(0.12毫升，204毫克，1.36毫摩爾)，并在回流條件下加熱該混合物5小時。在室溫下將水(30毫升)和1N氫氧化鈉水溶液(IO毫升)添加至該批料，并攪拌30分鐘。分離所述相。水相經(jīng)1,2-二氯乙烷(3x30毫升)萃取。有機相經(jīng)歸并、用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物是米色固體(455毫克)，其經(jīng)色譜法[硅膠60(120g);乙酸乙酯/曱醇4:1(500毫升)、乙酸乙酯/曱醇l:l(500毫升)，曱醇(300毫升)]分離。得到作為無色固體的4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-5-氮雜吲哚)](非極性的非對映體)，收率為30%(133毫克)。所述極性非對映體是不純的(158毫克，35%)。4-(二甲氛基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-5-氮雜吲咮)l，檸檬酸鹽(l:l)，非極性的非對映體(實施例23)在60。C，將4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,6，-(5,6，8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-5-氮雜吲哚)](非極性的非對映體)(120毫克，0.332毫摩爾)溶解在乙醇(15毫升)中，并添加檸檬酸(140毫克，0.73毫摩爾)的乙醇溶液(2毫升)。22小時后，添加乙醚(20毫升)。30分鐘后，所述無色固體通過過濾分離，并用乙醇/乙酸乙酯l:l(3毫升)和乙醚(2亳升)洗滌。得到實施例23,收率為56%(102毫克)，熔點為273-277。C。!HNMR(300固z,DMSO-d6)5ppm:1.80—2.04(m,2H),2.18—2.4(m,4H)，2.48(s,6H),2.57(dd,4H),2.79(t,2H),3.91(t,2H),7.15—7.3(m,6H),8.24(d,1H),8.94(s,1H)12.17(s,1H)4-(二甲氮基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6,8，9-四氫吡喃并[3，4-W-5-氮雜吲咮)，檸檬酸鹽(l:l)，極性非對映體(實施例24)將4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,6，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3，4-b]-5-氮雜吲哚)](極性非對映體，不純的(140毫克，0.38毫摩爾)溶于乙醇(7毫升)中，并添加溶于乙醇(2毫升)中的檸檬酸(163毫克，0.85毫摩爾)。立即出現(xiàn)沉淀。2小時之后，無色固體(103毫克)通過過濾分離，并用乙醇(2x2毫升)和乙醚(2毫升)洗滌。向該濾液添加乙醚(IO毫升)，形成的沉淀經(jīng)分離，并經(jīng)乙醚(2x2毫升)洗滌(38毫克)。兩個固體級分經(jīng)歸并，并添加氪氧化鈉溶液和三氯曱烷(107毫克)。將所得固體容納在乙醇(30毫升)中，并添加溶于乙醇(3毫升)中的檸檬酸(124毫克，0.65毫摩爾)。20分鐘之后，固體經(jīng)分離，并經(jīng)乙醇(2x3毫升)和乙醚(2x2毫升)洗滌(59毫克)。將乙醚(30毫升)添加到該濾液中，并在室溫下攪拌16小時。通過過濾分離，并用乙醚(2x2毫升)洗滌得到無色固體。收率(實施例2化0.040g(25%),熔點為122—127°C。工HNMR(300MHz,DMSO-d。Sppm:1.63(t,2H),1.92(d,2H),2,13-2.27(m,2H),2.36(s,6H)，2.57(dd,4H)，2.68-2.83(m,4H)，3.99(t,2H),7.32(d,1H),7.49—7.63(m,3H),7.66-7.73(m,2H),8.15(d,1H),8.83(s,1H),11.50(s,1H)實施例25:4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-7-氮雜W咪)；檸檬酸鹽(l:l),非極性的非對映體實施例26:4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-bl-7-氮雜丐l咮)];檸檬酸鹽(l:l)，極性非對映體4-丁基-4-(二甲氬基)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)(非極性的和極性非對映體)將酮Ket-9(462毫克，2.34毫摩爾)和AzatryptopholInd-l(380毫克，2.34毫摩爾)一起溶解在l,2-二氯乙烷(40毫升)中。然后添加三氟曱磺酸67(773毫克，0.457毫升，5.15毫摩爾)，接著該批料變成有色的。在室溫下攪拌該混合物總共4天。反應混合物通過添加水(IO毫升)進行后處理，然后用lNNaOH(IO毫升)調(diào)節(jié)至pH11,并攪拌15分鐘。然后，分離所述相。水相經(jīng)二氯曱烷(2xl0毫升)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾，和在減壓下濃縮。將甲醇(IO毫升)添加到該褐色油狀殘余物中，由此析出無色固體。該無色固體經(jīng)吸濾并經(jīng)甲醇(IO毫升)洗滌。該固體是4-丁基-4-(二曱氨基)-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](非極性的非對映體)(39毫克，5%,略微不純)。母液經(jīng)濃縮和色譜法[硅膠60(50g);乙酸乙酯U200毫升)、乙酸乙酯/曱醇4:l(500毫升)、1:1(500毫升)]分離。得到黃色固體(239毫克)，其與氯仿(25毫升)、1NNaOH(5毫升)和水(10毫升)強烈攪拌30分鐘。然后，分離所述相。水相經(jīng)氯仿(2xl0毫升)萃取。歸并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾，和在減壓下濃縮。黃色的半固體殘余物(230毫克，30%)是極性非對映體，其包含大約24%的非極性的產(chǎn)物。通過形成檸檬酸鹽進行分離。4-丁基-4-(二甲氛基)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b]-7-氮雜吲哚)；檸檬酸鹽(l:l)，非極性的非對映體(實施例25)通過溫和加熱，將4-丁基-4-(二曱氨基)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](非極性的非對映體)(27毫克，0.08毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中，并添加溶于熱乙醇(5毫升)中的檸檬酸(37毫克，0.192毫摩爾)。在室溫下攪拌20小時之后，該透明溶液幾乎完全地濃縮，然后添加乙醚(5毫升)。開始沉淀析出無色固體。對其進行吸濾。收率(實施例25):38毫克(88%)。熔點86-92°C。4-丁基-4-(二甲氛基)-螺環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b]-7-氮雜吲哚)l;檸檬酸鹽(l:l)，極性非對映體(實施例26)在溫和加熱條件下，將4-丁基-4-(二曱氨基)-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲味)](非極性的非對映體)(被非極性的非對映體污染，230毫克，0.67毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中，并然后添加溶于熱乙醇(5毫升)中的檸檬酸(310毫克，1.62毫摩爾)。在室溫下攪拌l小時之后，透明溶液的體積已經(jīng)減少到其原始體積的大約1/3,添加乙醚(10毫升)。開始沉淀析出無色固體。對其進行吸濾。收率(實施例26):91毫克，(25%)熔點95-103°C。實施例27:4-節(jié)基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l，8，-(3-三氟曱基-5，6，8，9-四氫吡喃并3,4-bj-7-氮雜吲哚)l;檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體將Ket-13(0.593g，2.17毫摩爾)和lnd-3(0.5g,2.17毫摩爾)一起添加至二氯曱烷(ll毫升，超干)。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.68毫升，8.69毫摩爾)。在微波中于120。C加熱該批料10分鐘。然后向該反應混合物添加1MNa2C03水溶液并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用水和飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾干燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。得到的泡沫狀固體通過柱色譜法(硅膠KG60;二氯甲烷:乙酸乙酯9:1)純化。得到作為奶油色固體的4-千基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l,8，-(3-三氟曱基-5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲咮)](0.12g，8.2%)。將該固體(0.120g,0.25毫摩爾)溶于熱乙醇U5毫升)中，并添加檸檬酸(0.051g)和乙醚(IO毫升)。在室溫下攪拌該溶液過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。所述殘余物用正己烷/乙醇(IO毫升；9.5:0.5)結(jié)晶。所述固體經(jīng)吸濾、并在高真空中于6(TC干燥。收率(實施例27):0.173g(100%)。實施例28:4-(二甲氬基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8，-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-7-氮雜吲哚)；檸檬酸鹽(l:l)，1非對映體將Ket-l(0.283g,1.30毫摩爾)和lnd-3(0.3g,1.30毫摩爾)一起預先置于二氯曱烷(3.4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封閉，并用氮氣沖洗。然后迅速添加三曱基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(l.Ol毫升，5.2毫摩爾)。在微波中于120。C加熱該批料10分鐘。然后向該反應混合物添力口lMNa2CO3水溶液，并攪拌20分鐘。有機相經(jīng)分離，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。歸并的有機萃取物用水和飽和NaCl溶液洗滌，并在MgS04之上干燥。在過濾千燥劑之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。得到的泡沫狀固體通過柱色譜法(硅膠KG60;二氯曱烷:甲醇9:l)純化(0.116g,20.7%)。為了沉淀該檸檬酸鹽，將所述固體(0.100g,0.23毫摩爾)溶于熱乙醇(2毫升)中，并添加檸檬酸(0.058g)和乙醚(45毫升)。在室溫下攪拌該反應混合物l小時。所述固體經(jīng)吸濾、并在高真空中于6(TC干燥。收率(實施例28):0.108g(75%)。實施例29:4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-4-苯基-螺環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)]，檸檬酸鹽(l:l)，l非對映體將酮Ket-15(275毫克，1.2毫摩爾)和AzatryptopholInd-l(195毫克，1.2毫摩爾)一起溶解在二氯曱烷(30毫升)中。然后添加三氟甲磺酸(397毫克，0.235毫升，2.64毫摩爾)，由此反應混合物變暗。在室溫下攪拌該混合物20小時。所述反應混合物通過添加lNNaOH(IO毫升)和水(IO毫升)進行后處理，并攪拌10分鐘。顏色于是由暗紅色變成淡褐色。濾液相經(jīng)分離。水相經(jīng)二氯曱烷(2xl0毫升)萃取。歸并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾，和在減壓下濃縮。得到黃色固體，其與二氯曱烷(5毫升)一起攪拌10分鐘，然后經(jīng)吸濾和經(jīng)二氯曱烷(5毫升)洗滌(116毫克，26%,非對映體純，熔點269-274。C)。所述固體(101毫克，0.27毫摩爾)在乙醇(60毫升)中加熱至沸騰。向該混濁溶液中添加溶于熱乙醇(5毫升)中的檸檬酸U25亳克，0.65毫摩爾)。該溶液變得透明。在室溫下攪拌20小時之后，將溶液濃縮至大約3毫升，并添加乙醚(5毫升)直至出現(xiàn)結(jié)晶。所沉淀出來的無色沉淀經(jīng)吸濾，并經(jīng)乙醚(5毫升)洗滌。收率(實施例29》80毫克,(53%)熔點208—212°C。'HNMR(300固z,DMSO-d6)Sppm:1.50-1.81(m,2H),1.81-2.04(m,4H),2.04-2.25(m,2H),2.30-2.50(m,2H),2.56(dd,J=26.01,15.16Hz,4H),2.64-2.77(m,2H),3.47-3.77(m,4H),3.97(t,J=5.08Hz,2H),6.89-7.07(m,1H)，7.46-7.89(m,6H),8.00-8.16(m,1H),11.44(s,1H)13CNMR(101固z,DMSO-d6)Sppm:15.3,21.6,24.2,30.6,44.0,47.6,59.0,62.8,71.1,71.3,104.2,114.9,118.6,125.5,128.5,128.9,132.3,138.8,141.8,148.5,171.1,176.5實施例30:4-丁基-4-(吡咯烷-l-基)-螺環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-7-氮雜吲哚)；檸檬酸鹽(2:1)，l非對映體70將酮Ket-16(268毫克，1.2毫摩爾)和7-Azatryptopho1(Ind-l,195毫克,1.2毫摩爾)溶于無水l,2-二氯乙烷(40毫升)中，并添加三氟甲磺酸(o.in毫升，198毫克，1.32毫摩爾)，并在室溫下攪拌3天。反應混合物在80。C(浴溫)加熱7小時，然后添加三氟曱磺酸(0.117毫升，198毫克，1.32毫摩爾)，并在80。C攪拌8小時。在室溫下繼續(xù)攪拌該混合物5天。將水(15毫升)和1N氫氧化鈉水溶液(5毫升)添加到該反應混合物中，并攪拌15分鐘。分離所述相。水相用l,2-二氯乙烷(2x20毫升)萃取。有機相經(jīng)歸并、用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物是米色固體(424毫克)，將其容納在乙酸乙酯/甲醇4:1(3毫升)中。其中，開始沉淀析出無色固體。添加乙酸乙酯(5毫升)，所述固體經(jīng)過濾分離。得到4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)-螺[環(huán)己烷-1,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](非對映體純的)，收率為12%(52毫克)，熔點為246-250°C。濾液經(jīng)濃縮和色譜分析分離[硅膠60(50g);乙酸乙酯/甲醇4:l(500毫升)，曱醇(200毫升)]并以此方式得到進一步的產(chǎn)物(107毫克，24%)于30。C將該固體(91毫克，0.247毫摩爾)溶于乙醇(7毫升)中，并添加檸檬酸(105毫克，0.545毫摩爾，3毫升)的乙醇溶液。在2小時之后，向該溶液添加乙醚(50毫升)并在室溫下攪拌2天。在此期間，形成淡褐色沉淀，其通過過濾分離(50毫克)。濾液經(jīng)濃縮，被容納在乙醇(l毫升)中，向其添加乙醚(20毫升)，并攪拌30分鐘。由此形成無色固體，該無色固體經(jīng)過濾和用乙醚(2x2毫升)洗滌(50毫克)。兩種固體是相同的。收率(實施例30):0.100g(54%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm:1.02(t3H),1.25-1.53(m,5H),1.63-1.75(m,2H),1.79-2.08(m15H),2.58-2.74(m6H),3.93(t2H),6.99—7.07(m1H),7.79—7.86(m1H),8.13—8.18(m1H)。實施例31:4畫(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫噻喃并[3,4-b-7-氮雜吲哚)；檸檬酸鹽(l:l)，l非對映體在氬氣下將Ind-4(258毫克，1.2毫摩爾)和酮Ket-l(261毫克，1.2毫摩爾)一起溶于無水l,2-二氯乙烷(24毫升)中，并添加三氟曱磺酸(0.44毫升，4.96毫摩爾)。在微波中在150。C攪拌該批料1小時。所述反應溶液通過添加飽和碳酸鈉溶液(IO毫升)進行后處理。繼續(xù)攪拌該混合物15分鐘。在分71離所述相之后，水相用二氯曱烷(3xl0毫升)萃取。歸并的有機萃取物在Na2S04之上干燥并隨后經(jīng)濃縮。得到的粗產(chǎn)物(346毫克，黃色泡沫)通過柱色鐠法[硅膠60(20g);環(huán)己烷/乙酸乙酯4:l(500毫升)，環(huán)己烷/乙酸乙酯l:I(IOOO毫升)]純化。得到作為米色固體的4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8，-(5,6,8,9-四氫噻喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](87毫克，19%,熔點246-253。C,非對映體純)。經(jīng)過一晚上，從該水相沉淀析出其它的產(chǎn)物。所述固體經(jīng)過濾和經(jīng)水(3x0.5毫升)并經(jīng)曱醇(2x0.5毫升)洗滌(51毫克，11%米色固體，炫點262-267°0)。將4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6,8,9-四氫噻喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](135毫克，0.358毫摩爾，非對映體純)溶于二氯甲烷(6毫升)中，并添加溶于乙酸乙酯(12毫升)中的檸檬酸(78毫克，0.406毫摩爾)。在添加酸期間，形成沉淀。接著在23。C攪拌該混合物17小時，然后對其進行過濾，和沉淀經(jīng)乙酸乙酯(3x0.5毫升)洗滌。收率(實施例31):188毫克(92%)，白色固體。熔點:130°—136°C。&NMR(400MHz,CD3OD.)Sppm:2.01-2.15(m,4H)，2.52-2.71(m,7H),2.71-2.90(m,5H),2.90-3.05(m,6H),7.02(dd,J=7.79,4.86Hz,1H),7.59-7.72(m,3H),7.74-7.81(m,2H),7.81-7.88(m,1H),8,08(d，J=4.40Hz,m)13CNMR(101MHz,CD3OD)Sppm:24.4，25.2,28.4,34.9,38.4,44.7,45.4,70.5,74.2，110.0,116.4,121.9，127.9,130.7，130.8,130.9,131.5，138.8,143.1,148.6,174.7,179.0實施例32:4-(二甲氛基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，6，-(5，6，8，9-四氫噻喃并[3，4-bl-5-氮雜吲哚)，檸檬酸鹽(l:l)，l非對映體在氬氣下將Ind-5(430毫克,2.0毫摩爾)和酮Ket-l(43S毫克，2.0毫摩爾)一起溶于無水的l,2-二氯乙烷(25毫升)中并添加三氟曱磺酸(0.533毫升，6.0毫摩爾)。在微波中在150。C攪拌該批料1小時。所述反應溶液通過添加1N氫氧化鈉溶液(20毫升)后處理。繼續(xù)攪拌該混合物15分鐘。在分離所述相之后，水相用二氯曱烷(3x20毫升)萃取。歸并的有機萃取物在Na2S04之上干燥并隨后經(jīng)濃縮。得到的粗產(chǎn)物(715毫克，褐色固體)通過柱色譜法[硅膠60(30g);環(huán)己烷/乙酸乙酯4:l(500毫升)，環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1(600毫升)，乙酸乙酯/甲醇100:I(IOOO亳升)，乙酸乙酯/曱醇5:1(600毫升)]純72化。得到作為近乎白色固體的4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6，-(5,6,8,9-四氫噻喃并[3，4-b]-5-氮雜吲哚)](320毫克，42%,熔點163-168。C,非對映體純)。將該固體(233毫克，0.617毫摩爾)溶于熱異丙醇(IO毫升)中，并添加溶于熱異丙醇(10毫升)中的檸檬酸(130毫克，0.677毫摩爾)。在添加酸期間，形成沉淀。然后在5。C攪拌該混合物2小時，之后過濾，和沉淀經(jīng)異丙醇(2x0.5毫升)和丙酮(3x0.5毫升)洗滌。收率(實施例32):350毫克(97°/0)，白色固體。熔點132。-14(TC。JHNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:1.04(d,J=5.87Hz,1.5H),1.82-2.03(m,4H),2.16-2.39(m,7H),2.49-2.70(m,5H),2.75-2.91(m,2H),2.91-3.14(m,4H),3.68-3.86(m,0.25H),7.24-7.44(m,1H)，7.44-7.84(m,5H),8.07-8.27(m,1H),8.74-8.94(m,1H),11.47(s,寬，1H)13CNMR(101MHz,DMSO-d6)5ppm:23.3,23.5,25.4,27.4,33.4,37.5,44.0,44.6,62.0，65.3,71.5，107.1,109.8，123.8，126.6，127.5,128.6,128.7,131.9,136.7,138.1,139.3,140.4,171.3,176.5實施例33:4-(l-甲基-lH-l，2，4一三唑-5-基)-4-(甲絲)-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)，檸檬酸鹽(l:l)，極性非對映體實施例34:4誦(1-甲基-1H-l，2，4-三唑-5-基)-4-(甲絲)-螺[環(huán)己烷-1，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)，檸檬酸鹽(l:l)，非極性的非對映體4畫(l-甲基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-4-(甲絲)-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b]-7-氮雜吲哚)(非極性和極性的非對映體)將酮Ket-17(250毫克，1.2毫摩爾)和7-Azatryptophol(Ind-l，195毫克，1.2毫摩爾)溶于無水l,2-二氯乙烷(30毫升)中，并在氬氣下添加甲磺酸(0.467毫升，692毫克，7.2毫摩爾)。17小時之后，在90。C浴溫攪拌該反應混合物7小時，并在75。C攪拌15小時。將1N氫氧化鈉水溶液(15毫升)和水(10毫升)添加到該反應混合物中，并攪拌15分鐘。分離所述相。水相用l,2-二氯乙烷(2x20毫升)萃取。有機相經(jīng)歸并、用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物是米色固體，將其容納在乙酸乙酯(5毫升)中。同時，無色固體開始沉淀析出，其通過過濾分離并經(jīng)乙酸乙酯(2毫升)洗滌。得到作為非對映體混合物的4-(1-曱基-111-1，2,4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](130毫克)。濾液經(jīng)濃縮和色譜法[硅膠60(30g);乙酸乙酯/曱醇6:1(700毫升)]分離(220毫克，無色固體，非對映體混合物)。二種級分再次經(jīng)色譜[硅膠60(20g);氯仿/曱醇30:1(500毫升)]和以此方式得到作為無色固體且熔點為282-287。C的4-(l-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)_4-(曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)](非極性的非對映體)，收率為40。/。(164毫克)，熔點為282-287"。得到極性非對映體，收率為11%(48毫克)，熔點為285-289°C。4-(l-甲基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并3，4-b-7-氮雜吲哚)]，檸檬酸鹽(l:l)，極性非對映體(實施例33)通過加熱，將4-(l-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-1)]-7-氮雜吲咪)](極性非對映體)(48毫克，0.136毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)，并添加溶于乙醇(2毫升)中的檸檬酸(58毫克，0.3毫摩爾)。在室溫下攪拌3天之后，透明溶液已經(jīng)近乎完全地濃縮，并向該殘余物添加乙醚(5毫升)直到出現(xiàn)結(jié)晶。收率(實施例33):71毫克(96%),無色固體。熔點90-93°C。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm:1.72-1.92(m,2H),1.92-2.02(m,2H),2.04(s,3H),2.07-2.19(m,4H),2.56-2.83(m,10H),3.91(t,J=5.17Hz,2H),4.10(s,3H),6.94-7.09(m,1H),7.78(s,1H),7.79-7.86(m,1H),8.10-8.22(m,1H),11.35(s,1H)13CNMR(101固z，DMSO-d6)Sppm:21.7,27.0,28.9,29.0,37.2,42.8，55.4,59.1,70.7,72.3,104.1,115.0,118.7,125.7,139.8,141.8,148.2,148.9,158.1,171.2,174.74-(l-甲基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-4-(甲絲)-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫吡喃并[3，4-b-7-氮雜吲哚)，非極性的非對映體(實施例34)將4-(l-曱基-lH-l，2,4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[環(huán)己烷-l,8，-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)](非極性的非對映體)(149毫克，0.423毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中，并添加溶于乙醇(2毫升)中的檸檬酸(179亳克，0.93毫摩爾)。在室溫下攪拌3天之后，吸濾出作為無色固體的種檬酸鹽8K/9K。收率(實施例34):74毫克，(91%)。熔點192—193°C。}HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm:1.80-2.10(m,6H),2.11(s,3H)，2.52-2.77(m,8H)，3.95(t,J=5.27Hz,2H),4.08(s,3H),6.93-7.04(m,1H),7.73-7.83(m,1H)，7.99(s,1H),8.06-8.16(m，1H),11.41(s,1H)13CNMR(101MHz,DMSO-d6)5ppm:21.7,27.7，29.0,31.2,38.0,38.9,43.4,57.0,59.0,71.2,71.8,104.1,114.9,118.6,125.5,139.2,141.8,148.5,149.3,152.4,171.2,175.7研究根據(jù)本發(fā)明的化合物的效果ORL1結(jié)合的測定在受體結(jié)合試驗中，借助3H-痛敏肽(Noticeptin)/孤啡肽FQ使用重組體CHO-ORL1細胞膜來研究通式I的環(huán)己烷衍生物。該測試系統(tǒng)根據(jù)Ardati等人(Mol.Pharmacol.,51,1997,第816-824頁)提出的方法實施。在該試驗中，3H-痛敏肽/孤啡肽FQ的濃度為0.5nM。該結(jié)合試驗利用每200微升批料20微克膜蛋白在50毫摩爾羥乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)、pH7.4,10毫摩爾MgCh和1毫摩爾EDTA中進行。對0RL1受體的結(jié)合通過如下方式測定每1毫克的WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，F(xiàn)reiburg),在室溫下孵育批料1小時，然后在Trilux閃爍計數(shù)器(Wallac，F(xiàn)inland)中測量。在表l中親合性作為在c=1微摩爾時的納摩爾K,值(單位為抑制性或％抑制性)測定。ii結(jié)合的測定對于人類p-鴉片劑受體(opiatrezeptor)的受體親合性以均勻的批料在微滴定板中測量。為此，在每一情況下將待測試的經(jīng)取代環(huán)己基-l,4-二胺衍生物的稀釋系列與表達人體^鴉片劑受體的CH0-K1細胞的受體膜制劑(每250微升培養(yǎng)批料15-40微克蛋白質(zhì))(RB-HOM受體膜制劑，來自NEN公司，Zaventem,Belgium)在存在1納摩爾/升的放射性的配體卩H]-納洛酮(NET719,NEN公司，Zaventem,Belgium)以及l(fā)mgWGA-SPA珠粒(小麥胚芽凝集素SPA珠粒，來自Amersham/Pharmacia公司，F(xiàn)reiburg,德國)以250微升的總體積，在室溫下培養(yǎng)90分鐘。在培養(yǎng)緩沖液中使用50毫摩爾/升的Tris-HCl,補充有0.05重量％的疊氮化鈉和0.06重量％的牛血清白蛋白。為了測定非特異性的結(jié)合，另外添加25微摩爾/升的納洛酮。在90分鐘培養(yǎng)周期結(jié)束后，讓微滴定板以1000g離心分離20分鐘，放射性在fi計數(shù)器中測定(Microbeta-Trilux,PerkinElmerWallac,Freiburg,德國)。來自結(jié)合至人類n-鴉片劑受體的放射性配體的百分比位移在1微摩爾/升的測試物質(zhì)濃度下測定，并作為特異性結(jié)合的抑制百分比(％抑制)給出。在某些情況下，產(chǎn)生放射性配體的50%位移的IC5Q抑制濃度基于待測試的通式I化合物的不同濃度計算。測試物質(zhì)的Ki值通過Cheng-Prusoff關(guān)系式轉(zhuǎn)化。小鼠中尾巴彈開試驗中的止痛試驗在每一情形中，將小鼠放入各自單獨的測試籠中，并讓尾巴根部經(jīng)受來自電燈的熱聚焦束(尾巴彈開型50/08/l.bc，Labtec,Dr.Hess)。調(diào)節(jié)燈強度，以便從打開燈到尾巴突然縮回的時間(疼痛潛伏狀態(tài))在未經(jīng)處理的小鼠的情況下為3-5秒。在給藥含根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液或者各比較溶液之前，小鼠在5分鐘內(nèi)預先測試兩次，并計算這些測量的平均值作為預先測試平均值。然后靜脈內(nèi)給藥根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物的溶液以及比較溶液。在在靜脈內(nèi)給藥之后10、20、40和60分鐘時各進行疼痛測量。止痛效果根據(jù)下式計算為疼痛潛伏狀態(tài)的增加(可能最大的抗傷害性疼痛效果的％):[(T廣To)/(T2-T。)]x100這里時間To是在給藥之前的潛伏狀態(tài)時間，時間T!是給藥活性物質(zhì)組合之后的潛伏狀態(tài)時間而時間丁2是最大暴露時間(12秒)。大鼠尾部彈開試驗中的止痛試驗根據(jù)D'Amour和Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72,7479(194l)的方法在大鼠身上在聚焦束(尾巴彈開)試驗中研究測試化合物的止痛效果。為此，使用重量為134-189g的雌性SpmgueDawley大鼠。在每一情形中，將該動物放入特殊的單獨測試籠中，并將尾巴根部經(jīng)受來自電燈的熱聚焦束(尾巴彈開型50/08/1.bc,Labtec,Dr.Hess)。調(diào)節(jié)燈強度，以便從打開燈到尾巴突然縮回的時間(疼痛潛伏狀態(tài))在未經(jīng)處理的動物的情況下為2.5-5秒。在給藥測試化合物之前，所述動物在30分鐘內(nèi)預先測試兩次，并將這些測量的平均值計算為預先測試平均值。疼痛測量在靜脈內(nèi)給藥之后20、40和60分鐘進行。根據(jù)下式，止痛效果被計算作為疼痛潛伏狀態(tài)的增加(％MPE)x100其中，To是在給藥所述物質(zhì)之前的潛伏狀態(tài)時間，T!是給藥所述物質(zhì)之后的潛伏等待時間，丁2是最大暴露時間(12秒)。為了測定劑量依賴性，各測試化合物以3-5對數(shù)增加劑量給藥，在每一情形下包括閾劑量和極限效果劑量，并通過回歸分析法測定ED5o值。ED5o計算在最大效果值(在靜脈內(nèi)給藥物質(zhì)之后20分鐘)時計算。76下表示出了堿形式的實施例化合物，但并未指明是何種非對映體；在其這可以參見各合成說明。所測定的Ki值在下表中給出。并未對所有化合物測定Ki值。例如在尾巴彈開試驗中研究了兩種化合物。實施例結(jié)構(gòu)(有時不含平衡離子和非對映體標記)ORL1受體，Ki值[,p-阿片樣物質(zhì)受體，Ki值,尾巴-彈開1l^)~)^^hn"^》,、n0.01470.01232A一0.00530.0044大鼠，i.v.ED50:15(ng/kg30.01970.01474S、N0.00600.0118小鼠,i.v.72%MPE,以464|ng/kg5s、0.18000.303360.02370.025072.39500.63678/)=^y~\HN—v〇^~^y^s0.06570.0483<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>實施例結(jié)構(gòu)(有時不含平衡離子和非對映體標記)ORL1受體，Ki值,p-阿片樣物質(zhì)受體，Ki值網(wǎng)尾巴-彈開31《》3233nhn\n二34n-〈r"1^v\nhnn」\根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)衍生物的腸胃外溶液在室溫下，將3g的根據(jù)本發(fā)明的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物之一，在本情形下實施例l，溶于l升注射用水中，然后通過添加注射用無水葡萄糖調(diào)節(jié)至等滲條件。80權(quán)利要求1.通式I的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中A表示N或者CR7-10，其中A至少一次和至多兩次表示NW表示NR4X表示NR17、O或SR1和R2彼此獨立地表示H，在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基；在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8環(huán)烷基，或者表示經(jīng)C1-3烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；或者基團R1和R2共同表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，其中R10表示H；在每一情況下飽和或者不飽和的，支化或未支化的，取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基，在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8環(huán)烷基；在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者雜芳基，或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；在每一情況下取代或者未被取代的C(O)苯基、C(O)雜芳基、C(O)C1-5烷基；R3表示在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-8烷基，在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8環(huán)烷基；在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；經(jīng)C1-3烷基鍵合的在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基；R4表示H；飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；在每一情況下取代或者未被取代的芳基或者雜芳基；經(jīng)C1-3烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、雜芳基或者環(huán)烷基；COR12；SO2R12其中R12表示H；在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基；在每一情況下飽和或者不飽和的、取代一次或取代多次或未被取代的C3-8環(huán)烷基；在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的在每一情況下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；OR13；NR14R15；R5表示＝O；H；COOR13、CONR13、OR13；飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；或者R5和R6共同表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或者6、其中各個氫原子還可能被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替代；R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；其中R13表示H；在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；在每一情況下飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；其中R14和R15彼此獨立地表示H；在每一情況下飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；或者在每一情況下飽和或者不飽和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者雜芳基；或者經(jīng)C1-3烷基鍵合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基；或R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，其中R16表示H；飽和或者不飽和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；R17表示H；飽和或者不飽和的、支化或未支化的C1-8烷基；COR12或者SO2R12以外消旋物的形式；以對映體、非對映體、對映體或非對映體的混合物的形式、或者單獨的對映體或非對映體的形式；以堿和/或生理學上相容酸的鹽的形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的螺環(huán)氮雜吲咮衍生物，其中上述d-8烷基、d—5烷基、Cw烷基以及d.3亞烷基和C3-8環(huán)烷基基團可以在每一情況下被下列取代一次或者取代多次F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-d—6-烷基、NH-C^-烷基-OH、N(C.6烷基》、N(C卜6-烷基-OH)2、N02、SH、S-C]-6-烷基、OH、O-C"-烷基、0-Ci6烷基-OH、Q^O)C"6-烷基、C02H、C02-d-6-烷基、CF3、OCF3、d.s-烷基，上述的芳基或者雜芳基基團可以在每一情況下被下列取代一次或者取代多次F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-Cw-烷基、NH-C卜6-烷基-OH、N(Cw烷基)2、N(d—6-烷基-OH)2、N02、SH、S-C"6-烷基、OH、O-d-6-烷基、0-CL6烷基-OH、C(K))Cw-烷基、C02H、C02-d—6-烷基、CF3、OCF3、d—6-烷基、z、；Z、或苯氧基。3.權(quán)利要求1或2的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R1和W彼此獨立地表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、經(jīng)取代一次或取代多次或未被取代的5烷基，或者基團R1和W共同形成環(huán)并表示CH2CH2〇CH2CH2、CHbCHzNRHCHzCHz或(CH2)3-6，其中rh表示H;飽和或者不飽和的、支化或未支化的、經(jīng)取代一次或取代多次或未被取代的d-5烷基。4.權(quán)利要求3的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R1和W表示CH3。5.權(quán)利要求1或2的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，rs表示在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的丙基、丁基、戊基、己基、苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、芐基、苯并呋喃基、吲哚基、茚滿基、苯并二哺烷基、苯并二氧戊環(huán)基、吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、三唑基或者苯并噻吩基；經(jīng)飽和，無支鏈的d—3烷基鍵合的在每一情況下未被取代或者取代一次或者取代多次的苯基，呋喃基或者噻吩基。6.權(quán)利要求5的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R表示丁基、乙基、3-曱氧基丙基、苯并噻吩基、苯基、3-曱基苯基、3-氟代苯基、苯并[l,3]-間二氧雜環(huán)戊烯基、千基、l-曱基-l,2,4-三唑基、噻吩基或苯乙基。7.權(quán)利要求1或2的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中W表示H、支化或未支化的、未^皮取代或者取代一次或者取代多次的d-5烷基或者表示COOR13。8.權(quán)利要求7的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中rS表示H。9.權(quán)利要求1或2的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中W表示H、Cw烷基、芳基或經(jīng)d.3烷基鍵合的芳基。10.權(quán)利要求9的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中RS表示H。11.權(quán)利要求1的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中r7、r8、rS和R^彼此獨立地表示H;甲基、乙基、丙基、丁基；吡咬基、O-節(jié)基、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或N〇2。12.權(quán)利要求ll的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，其中R7、R8、W和R川表示H。13.權(quán)利要求l-12之一的化合物，其中通式I采取通式Ia或Ib之一的含義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和基團X、W和基團R^R"可以具有在權(quán)利要求1-12中給出的含義。14.根據(jù)權(quán)利要求1的螺環(huán)氮雜p引味衍生物，選自下面的組(1)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氬吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲咪)](2)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3，4七]-7-氮雜吲哚)];甲磺酸鹽(3)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6'-(5,6，8,9-四氫吡喃并[3,4七]-5-氮雜吲哚)](4)4-(二曱氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];甲磺酸鹽(5)4-(二曱氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l,6'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-5-氮雜吲咮)](6)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-1)]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)(7)4-(曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3，4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(8)4-(曱氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)(9)4-(二曱氨基)-4-苯并[1,3-間二氧雜環(huán)戊烯]-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(10)4-(二曱氨基)-4-(苯并噻吩-2-基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[Hb];氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(12)4-(二甲氨基)-4-(3-氟代苯基)-螺[環(huán)己烷-1，8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(4:3)(13)4-(二甲氨基)-4-(3-曱基苯基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3，4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(1:1)(14)4-(二曱氨基)-4-(丁-l-基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(1:1)(15)4-(二曱氨基)-4-苯乙基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(3-三氟曱基-5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(17)4-(二甲氨基)-4-乙基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8，9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(2:3)(18)4-(二曱氨基)-4-苯乙基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氬吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(2:3)(19)4-千基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8，9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(20)4-(二甲氨基)-4-(3-甲氧基丙基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(21)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(22)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(1:1)(23)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,6'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-1)]-5-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)(24)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1，6'-(5,6，8，9-四氫吡喃并[3,4-13]-5-氮雜吲咮)],檸檬酸鹽(l:l)(25)4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6，8,9-四氫吡喃并[3，4-1>]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(26)4-丁基-4-(二曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(27)4-千基-4-嗎啉代-螺[環(huán)己烷-l,8'-(3-三氟曱基-5,6，8,9-四氫吡喃并[3,4-b]_7_氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(1:1)(28)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(3-三氟曱基-5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:1)(29)4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6，8，9-四氫吡喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(1:1)(30)4-丁基-4-(吡咯烷-l-基)-螺[環(huán)己烷-l,8'-(5,6，8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(2:l)(31)4-(二曱氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫噻喃并[3,4七]-7-氮雜吲哚)];檸檬酸鹽(l:l)(32)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[環(huán)己烷-1，6'-(5,6,8,9-四氫噻喃并[3,4七]-5-氮雜吲哚)]，檸檬酸鹽(l:l)(33)4-(1-曱基-11^-1,2,4-三唑-5-基)-4-(曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3，4-b]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(1:1)(34)4-(1-甲基-11-1,2,4-三唑-5-基)-4-(曱氨基)-螺[環(huán)己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫吡喃并[3,4-b]-7-氮雜吲哚)],檸檬酸鹽(l:l)以外消旋物的形式；以對映體、非對映體、對映體或非對映體的混合物的形式、或者單獨的對映體或非對映體的形式；以堿和/或生理學上相容酸的鹽的形式。15.用于制備通式I的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物的方法，其中通式III的化合物在反應介質(zhì)中在存在氟化物或存在有機或無機酸的條件下在優(yōu)選-7(TC至300。C的溫度反應得到通式IV的化合物，其中所述有機或無機酸優(yōu)選HC1、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼，IIIIV然后在添加至少一種有機酸或其三甲基甲硅烷基酯或無機酸或者在添加至少一種過渡金屬鹽的情況下與通式VII的酮在合適的溶劑或者溶劑混合物中于0至150。C的溫度視需要使用微波進行反應,VVII其中所述溶劑或溶劑混合物例如是二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基乙烷。16.—種藥物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)取代的氮雜吲哚衍生物以及視需要含有合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或視需要的其它活性物質(zhì)，所述經(jīng)取代的氮雜吲咪衍生物任選地以其外消旋體形式，以其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對映體和非對映體，以任意的混合比；以它們的酸、它們的堿或者它們的鹽的形式，特別是生理學上相容的鹽的形式或者生理學上相容的酸或者陽離子的鹽的形式，或者以它們的溶劑化物、特別是水合物的形式。17.根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)取代的氮雜吲咮衍生物用于制備用以治療疼痛、特別是急性、神經(jīng)性或慢性疼痛的藥物的用途，所述經(jīng)取代的氮雜吲哚衍生物任選地以其外消旋體形式，以其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對映體和非對映體，以任意的混合比；以它們的酸或它們的石咸或者它們的鹽的形式，特別是生理學上相容的鹽的形式或者生理學上相容的酸或者陽離子的鹽的形式，或者以它們的溶劑化物、特別是水合物的形式。18.權(quán)利要求1的經(jīng)取代的氮雜吲哚衍生物的用途，用于制備用以治療下列疾病的藥物焦慮狀態(tài)、緊張和與緊張有關(guān)的綜合征、抑郁、癲癇、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、強直性昏厥、一般性認知功能障礙、學習和記憶障礙(作為促智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢、偏頭痛、聽覺損傷、腸能動性不足、飲食紊亂、厭食、肥胖、運動障礙、腹渴、惡病質(zhì)、尿失禁或作為肌肉松弛藥、抗驚厥劑或麻醉劑、或用于在治療中與阿片樣物質(zhì)止痛劑或與麻醉劑共同給藥，用于利尿或者抗尿鈉排泄、抗焦慮，用于調(diào)整運動活動，用于調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和治物質(zhì)的上癮潛力。全文摘要本發(fā)明涉及取代的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物，它們的制備方法，包含這些化合物的藥物和取代的螺環(huán)氮雜吲哚衍生物用于生產(chǎn)藥物的用途。文檔編號C07D491/14GK101490055SQ200780027299公開日2009年7月22日申請日期2007年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日發(fā)明者B·-Y·科格爾,E·伯格拉思,H·?？?K·林茨,S·澤莫爾卡,S·舒恩克,W·恩格爾伯格申請人:格呂倫塔爾有限公司