專利名稱：生長(zhǎng)激素釋放肽的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2003年3月4日、申請(qǐng)?zhí)枮?3818681.0、發(fā)明名稱為“生長(zhǎng)激素釋放肽”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
生長(zhǎng)激素從垂體促生長(zhǎng)激素細(xì)胞的脈動(dòng)性釋放通過兩種下丘腦神經(jīng)肽進(jìn)行調(diào)控生長(zhǎng)激素釋放激素和生長(zhǎng)激素釋放抑制激素。生長(zhǎng)激素釋放激素刺激生長(zhǎng)激素的釋放，而生長(zhǎng)激素釋放抑制激素抑制生長(zhǎng)激素的分泌(Frohmanetal.，Endocr.Rev.1986，7，223-253，and Strobiet al.，Pharmacol.Rev.1994，46，1-34.)。
生長(zhǎng)激素從垂體促生長(zhǎng)激素細(xì)胞的釋放也可受到生長(zhǎng)激素釋放肽(GHRP’s)的控制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有一種六肽，His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amide(GHRP-6)在包括人的幾種物種中以劑量依賴性方式從促生長(zhǎng)激素細(xì)胞中釋放生長(zhǎng)激素(Bowers etal.，Endocrinology 1984，114，1537-1545)。其后對(duì)GHRP-6進(jìn)行化學(xué)研究從而識(shí)別了其它一些有效的生長(zhǎng)激素促釋放素，例如GHRP-I、GHRP-2以及海沙瑞林(hexarelin)等(Cheng etal.，Endocrinology 1989，124，2791-2798，Bowers，C.Y.Novel GH-Releasing Peptides.InMolecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders.EdMelmed，S.；Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA1993，153-157，and Deghenghi et al.，Life Sci.1994，54，1321-1328) GHRP-I Ala-His-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2； GHRP-2 D-Ala-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2； 海沙瑞林His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6以及海沙瑞林為合成的生長(zhǎng)激素促釋放素(GHS’s)。GHS’s通過與生長(zhǎng)激素釋放激素不同的機(jī)制而刺激生長(zhǎng)激素的分泌(Bowerset al..Endocrinology 1984，114，1537-1545，Cheng etal.Endocrinology 1989，124，2791-2798，Bowers，C.Y.Novel GH-ReleasingPeptides.InMolecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders.EdMelmed，S.；Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA 1993，153-157，and Deghenghi et al.，Life Sci.1994，54，1321-1328.)。
肽類生長(zhǎng)激素促釋放素具有很低的口服生物利用度(＜1％)，這使得人們尋找能夠在垂體中模擬GHRP-6作用的非肽類化合物。有報(bào)道說，幾種benzolactam和spiroindane在人類以及多種動(dòng)物物種中都能刺激生長(zhǎng)激素分泌(Smith et al.，Science 1993，260，1640-1643，Patchettet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1995，92，7001-7005，and Chen et al.，Bioorg.Mod.Chem.Lett.1996，6，2163-2169.)。一種小型的spiroindane的特定例子是MK-0677(Patchett et al.Proc Natl.Acad.Sci.USA.1995，92，7001-7005)
上述GHS’s(肽類以及非肽類)的作用看起來是由特定的生長(zhǎng)激素促釋放素受體(GHS受體)所介導(dǎo)的(Howard etal.，Science 1996，273，974-977，andPong etal，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61.)。該受體存在于多種哺乳動(dòng)物的垂體和下丘腦中(GHSRla)，與生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)受體具有顯著區(qū)別。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周組織的其它區(qū)域也檢測(cè)到GHS受體，例如在腎上腺和甲狀腺、心、肺、腎以及骨骼肌等(Chen etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2163-2169，Howard etal，Science 1996，273，974-977，Pongetal，Atlecular Endocrinology 1996，10，57-61，Guan et al，Mol.BrainRes.1997，48，23-29，and McKeeet al.，Genomics 1997，46，426-434.)。還有關(guān)于截短型GHSRl的報(bào)道(Howard etal.，Science 1996，273，974-977.)。
GHS受體是一種G蛋白偶聯(lián)型受體。GHS受體活化的作用包括鉀通道的去極化和抑制、細(xì)胞間肌醇三磷酸(IP3)濃度的增加、以及胞內(nèi)鈣濃度的瞬時(shí)增加等(Pong etal.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61，Guan etal.，Mol.Brain Res.1997，48，23-29，and McKee etal.，Genomics 1997，46，426-434.)。
胃饑餓素(Ghrelin)是一種天然生成的肽，認(rèn)為其是GFS受體的內(nèi)源性配基(Kojima etal.，Nature 1999，402，656-660.)。已知幾種哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物中胃饑餓素的天然結(jié)構(gòu)(Kaiyaet al.，J.Biol.Chem.2001，276，40441-40448；International Patent ApplicationPCT/JP00/04907 (WO01/07475).)。發(fā)現(xiàn)胃饑餓素的一個(gè)核心區(qū)域?yàn)镚SH受體提供活性。這一核心區(qū)域包括四個(gè)N-末端氨基酸，其中第3位的絲氨酸通常被正辛酸所修飾。但是，除了正辛酸的酰化作用外，胃饑餓素還可被正癸酸所?；?Kaiya eta/.，J.Biol.Chem.2001，276，40441-40448.)。除了用做研究工具，胃饑餓素類似物還具有多種不同的治療用途。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了對(duì)GHS受體具有活性的肽類似物。本發(fā)明的類似物能夠結(jié)合GHS受體，優(yōu)選能引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
因此，本發(fā)明的第一方案提供了具有下式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2 (I) 其中 A1是Aib，Apc或者Inp； A2是D-Bal，D-Bip，D-Bpa，D-Dip，D-1Nal，D-2Nal，D-Ser(Bzl)，或D-Trp； A3是D-Bal，D-Bip，D-Bpa，D-Dip，D-1Nal，D-2Nal，D-Ser(Bzl)，或D-Trp； A4是2Fua，Orn，2Pal，3Pal，4Pal，Pff，Phe，Pim，Taz，2Thi，3Thi，Thr(Bzl)； A5是Apc，Dab，Dap，Lys，Orn，或缺失； R1是氫，(C1-6)烷基，(C5-14)芳基，(C1-6)烷基(C5-14)芳基，(C3-8)環(huán)烷基，或(C2-10)?；灰约? R2是OH或NH2； 條件是 當(dāng)A5是Dab，Dap，Lys，或Orn時(shí) A2是D-Bip，D-Bpa，D-Dip或D-Bal；或者 A3是D-Bip，D-Bpa，D-Dip或D-Bal；或者 A4是2Thi，3Thi，Taz，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Orn，Thr(Bzl)，或Pff； 當(dāng)A5缺失時(shí) A3是D-Bip，D-Bpa，或D-Dip；或者 A4是2Fua，Pff，Taz，或Thr(Bzl)；或者 A1是Apc并且 A2是D-Bip，D-Bpa，D-Dip或D-Bal；或者 A3是D-Bip，D-Bpa，D-Dip或D-Bal；或者 A4是2Thi，3Thi，Orn，2Pal，3Pal，或4Pal。
式(I)的一組優(yōu)選化合物被稱作第1組化合物，其是具有式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中 A1是Aib，Apc或H-Inp； A2是D-Bal，D-Bip，D-Bpa，D-Dip，D-1Nal，D-2Nal，D-Ser(Bzl)，或D-Trp； A3是D-Bal，D-Bpa，D-Dip，D-1Nal，D-2Nal，或D-Trp； A4是Orn，3Pal，4Pal，Pff，Phe，Pim，Taz，2Thi，或Thr(Bzl)；且 A5是Apc，Lys，或缺失。
第1組化合物的優(yōu)選化合物被稱作1A組化合物，其是具有所述式的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中 A1是Apc或H-Inp； A2是D-Bal，D-Bip，D-1Nal或D-2Nal； A3是D-Bal，D-1Nal，D-2Nal，或D-Trp； A4是3Pal，4Pal，Pff，Phe，Pim，Taz，2Thi，或Thr(Bzl)； 式(I)的另一組優(yōu)選化合物被稱作第2組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-lnp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-N H2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3-Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Ba1-2Fua-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2；or H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2；或 H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2； 第2組化合物中的優(yōu)選化合物被稱作第2A組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Thr(Bzl)-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-TrP-Pff-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bai-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-ApcD-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2； H-Apc-D-Bal-Dal-2Fua-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Apc-D-1Nal-DTrp-Pff-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2；或 H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2； 第2A組化合物中的優(yōu)選化合物被稱作第2B組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzi)-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bpa-D-Ttp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(BZl)-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim； H-Inp-D-2Nal-D-Trn-Taz-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2；或 H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim； 第2B組化合物中的優(yōu)選化合物被稱作第2B-1組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-T-rp-Phe-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2；或 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； 第2B-1組化合物中的優(yōu)選化合物被稱作第2B-1a組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2；或 第2B-1組化合物中進(jìn)一步優(yōu)選的化合物被稱作第2B1b組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal1-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2；或 H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； 第2B-1組化合物中再進(jìn)一步優(yōu)選的化合物被稱作第2B-lc組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2； H-Apc-D-1Na-D-Trp-Taz-Lys-NH2； 第2B-1c組化合物中一個(gè)特別優(yōu)選的化合物是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2。
第2B-1組化合物中另一組更優(yōu)選的化合物被稱作第2B-1d組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2。
第2B組化合物中另一組優(yōu)選的化合物被稱作第2B-2組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2； H-1np-L-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-1npD-2Nal-D-Dip-Phe-NH2； H-1np-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim； H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-1Na-D-Trp(ψ)-Pim； H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim；或 H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-pim； 第2B-2組化合物中優(yōu)選的化合物被稱作第2B-2a組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2； H-Inp-D-1Na-D-Trp(ψ)-Pim；或 H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim； 第2組化合物中另一組優(yōu)選的化合物被稱作第2C組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2； H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2或 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2； 第2C組化合物中優(yōu)選的化合物被稱作第2C-1組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2； H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；或 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2； 本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物被稱作第3組化合物，其是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2；或 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2； 本發(fā)明的另一方案提供了一種確定化合物與GHS受體結(jié)合能力的方法，所述方法包括下述步驟測(cè)定該化合物對(duì)式(I)所述化合物或者對(duì)組1，1A，2，2A，2B，2B-1，2B-1a，2B-1b，2B-1c，2B-1d，2B-2，2B-2a，2C，或2C-1中任意一組所述化合物與所述受體、所述受體的片段、包含所述受體片段的多肽、或者所述多肽的衍生物的結(jié)合能力的影響。
本發(fā)明還提供了一種在個(gè)體中獲得有益作用的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效劑量的選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽的步驟，其中所述有效劑量是在幫助治療(例如，治愈或減輕嚴(yán)重程度)或者預(yù)防(例如，降低發(fā)病的可能性或者見效嚴(yán)重程度)一種疾病或者病癥中能夠有效產(chǎn)生有益效果。
本發(fā)明的再一方案提供了一種刺激個(gè)體生長(zhǎng)激素分泌的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效劑量的選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的胃饑餓素激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受鹽，其中所述的有效劑量為至少能足以使生長(zhǎng)激素的分泌產(chǎn)生可檢測(cè)增加的劑量，優(yōu)選為足以在患者中產(chǎn)生有益效果的劑量。
在前述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)所述生長(zhǎng)激素的分泌進(jìn)行刺激從而用于治療生長(zhǎng)激素不足的狀態(tài)、增加肌肉塊、增加骨質(zhì)密度、治療男性和女性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、維持體重、維持身體機(jī)能、促進(jìn)身體功能的恢復(fù)、和/或促進(jìn)食欲增加等。優(yōu)選地，所述促進(jìn)體重增加、維持體重、和/或促進(jìn)食欲增加用于處于伴隨有體重減輕的疾病或病癥狀態(tài)、或進(jìn)行治療而伴隨有體重減輕的患者。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述伴隨有體重減輕的疾病或病癥包括厭食癥、貪食癥、癌癥惡病質(zhì)、AIDS、(例如，消耗)、(癌性)消瘦、以及孱弱老年性消耗。所述伴隨有體重減輕的治療還優(yōu)選包括化療、放療、暫時(shí)性和永久性的固定、以及透析等。
本發(fā)明的又一方案提供了抑制個(gè)體生長(zhǎng)激素分泌的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效劑量的選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的胃饑餓素拮抗劑或其藥學(xué)可接受鹽，其中所述的有效劑量為至少能足以使生長(zhǎng)激素的分泌產(chǎn)生可檢測(cè)降低的劑量，優(yōu)選為足以在患者中產(chǎn)生有益效果的劑量。
在前述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)所述生長(zhǎng)激素的分泌進(jìn)行抑制從而用于治療以生長(zhǎng)激素過分分泌為特征的疾病或狀態(tài)、促進(jìn)體重降低、促進(jìn)食欲降低、維持體重、治療肥胖、治療糖尿病、治療包括視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥、和/或治療心血管病癥。
在前述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，超重是下述疾病或狀態(tài)的誘發(fā)因素高血壓、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎、以及癌癥等。更優(yōu)選地，所述促進(jìn)體重降低減少了罹患這些疾病或者狀態(tài)的可能性。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述促進(jìn)體重降低包括對(duì)所述疾病或狀態(tài)的至少部分治療。
在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生胃饑餓素激動(dòng)劑效果的方法包括給予所述個(gè)體有效劑量的一種或多種選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的胃饑餓素激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受鹽的步驟，其中所述的有效劑量為至少能足以使生長(zhǎng)激素的分泌產(chǎn)生可檢測(cè)增加的劑量，優(yōu)選為足以在患者中產(chǎn)生有益效果的劑量。
本發(fā)明的另一方案提供了在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生胃饑餓素拮抗劑效果的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效劑量的一種或多種選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的胃饑餓素拮抗劑或其藥學(xué)可接受鹽的步驟，其中所述的有效劑量為至少能足以使生長(zhǎng)激素的分泌產(chǎn)生可檢測(cè)降低的劑量，優(yōu)選為足以在患者中產(chǎn)生有益效果的劑量。
本發(fā)明的化合物是對(duì)GHS受體有活性的化合物。所述化合物能夠與受體結(jié)合，優(yōu)選能夠刺激受體活性。因此本發(fā)明化合物能夠用作功能性的胃饑餓素的類似物，籍此用作研究工具和/或治療劑。
研究工具的應(yīng)用通常包括使用本發(fā)明化合物以及存在有GHS受體或其片段。GHS受體能夠存在于不同環(huán)境中，例如存在于哺乳動(dòng)物個(gè)體內(nèi)、全細(xì)胞內(nèi)、或者細(xì)胞膜片段內(nèi)。研究工具應(yīng)用的實(shí)例包括篩選對(duì)GHS具有活性的化合物、確定樣品或制備物中GHS受體的存在、以及檢測(cè)胃饑餓素的作用或效果等。
本發(fā)明的一個(gè)方案提供了篩選胃饑餓素激動(dòng)劑和/或胃饑餓素拮抗劑的方法。胃饑餓素激動(dòng)劑的篩選可通過使用諸如選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的一種所述化合物或其藥學(xué)可接受鹽而與受試化合物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)。胃饑餓素拮抗劑的篩選可通過使用諸如選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的一種所述化合物或其藥學(xué)可接受鹽來產(chǎn)生GHS受體活性然后檢測(cè)受試化合物改變GHS受體活性的能力。
本發(fā)明另一方案提供了一種篩選化合物能夠與GHS受體結(jié)合的方法。所述方法包括測(cè)定受試化合物對(duì)選自式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1所述的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽與包含胃饑餓素結(jié)合位點(diǎn)的任意受體、受體片段、包含所述片段的多肽、或者所述多肽的衍生物等的結(jié)合能力的影響。
胃饑餓素激動(dòng)劑可用于在個(gè)體中產(chǎn)生有益效果。例如，胃饑餓素以劑量依賴性方式誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素從原代培養(yǎng)的垂體細(xì)胞的釋放，而并不刺激其它垂體激素的釋放。將胃饑餓素靜脈注射至麻醉的大鼠體內(nèi)，能夠刺激生長(zhǎng)激素的脈動(dòng)性釋放(Kojima et al..Nature 1999，402，656-660.)。這類有益效果的非排除性例子包括治療生長(zhǎng)激素不足的狀態(tài)、增加肌肉塊、增加骨質(zhì)密度、治療男性或女性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、維持體重、維持身體機(jī)能、促進(jìn)身體功能的恢復(fù)、和/或促進(jìn)食欲增加等。所述促進(jìn)體重增加、維持體重、或食欲增加特別用于處于伴隨有體重減輕的疾病或病癥狀態(tài)、或正進(jìn)行治療并伴隨有體重減輕的患者。所述伴隨有體重減輕的疾病或病癥包括例如厭食癥、貪食癥、癌癥惡病質(zhì)、AIDS、(例如，消耗)、(癌性)消瘦、以及孱弱老年性消耗等。所述伴隨有體重減輕的治療還包括例如化療、放療、暫時(shí)性和永久性的固定、以及透析等。
本發(fā)明的另一方案還提供了在個(gè)體中產(chǎn)生有益效果的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效劑量的一種或多種式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的所述化合物或其藥學(xué)可接受鹽的步驟，其中所述有效劑量在幫助治療(例如，治愈或減輕嚴(yán)重程度)或者預(yù)防(例如，降低發(fā)病的可能性或者見效嚴(yán)重程度)一種疾病或者病癥中能夠有效產(chǎn)生有益的效果。
在本發(fā)明上述方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有益效果包括在個(gè)體中刺激生長(zhǎng)激素分泌，其包括給予個(gè)體有效劑量的一種或多種式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1的所述化合物或其藥學(xué)可接受鹽的步驟，其中所述的有效劑量為至少能足以使生長(zhǎng)激素的分泌產(chǎn)生可檢測(cè)增加的劑量，優(yōu)選為足以在患者中產(chǎn)生有益效果的劑量。
在本發(fā)明上述方法的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)所述生長(zhǎng)激素分泌的刺激用于治療生長(zhǎng)激素不足的狀態(tài)、增加肌肉塊、增加骨質(zhì)密度、治療男性或女性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、維持體重、維持身體機(jī)能、促進(jìn)身體功能的恢復(fù)、和/或促進(jìn)食欲增加等。
在本發(fā)明上述方法的又一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述促進(jìn)體重增加、維持體重、和/或食欲增加是指處于伴隨有體重減輕的疾病或病癥狀態(tài)、或正進(jìn)行伴隨有體重減輕的治療的患者。更優(yōu)選地，所述伴隨有體重減輕的疾病或病癥包括例如厭食癥、貪食癥、癌癥惡病質(zhì)、AIDS、(例如，消耗)、(癌性)消瘦、以及孱弱老年性消耗等。
在本發(fā)明上述方法的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，所述伴隨有體重減輕的治療包括例如化療、放療、暫時(shí)性和永久性的固定、以及透析等。
胃饑餓素拮抗劑也可用于在患者中產(chǎn)生有益效果。例如，胃饑餓素拮抗劑可用于促進(jìn)體重降低、促進(jìn)食欲降低、維持體重、治療肥胖、治療糖尿病、治療包括視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥、和/或治療心血管病癥。超重是高血壓、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎、以及某些癌癥等疾病或狀態(tài)的誘發(fā)因素。促進(jìn)體重降低能減少諸如罹患這些疾病或者狀態(tài)的可能性，并且可作為對(duì)所述疾病的部分治療。
本發(fā)明的化合物也可以在體外及體內(nèi)拮抗胃饑餓素的作用。而且本發(fā)明還提供了一種抑制個(gè)體生長(zhǎng)激素分泌的方法，所述方法包括給予個(gè)體有效劑量的一種或多種式(I)、組1、組1A、組2、組2A、組2B、組2B-1、組2B-1a、組2B-1b、組2B-1c、組2B-1d、組2B-2、組2B-2a、組2C、或組2C-1所述化合物或其藥學(xué)可接受鹽的步驟，其中所述的有效劑量為至少能足以使生長(zhǎng)激素的分泌產(chǎn)生可檢測(cè)降低的劑量，優(yōu)選為足以在患者中產(chǎn)生有益效果的劑量。
在上述方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述對(duì)生長(zhǎng)激素分泌的抑制用于治療生長(zhǎng)激素過渡分泌的疾病或狀態(tài)、促進(jìn)體重降低、促進(jìn)食欲降低、維持體重、治療肥胖、治療糖尿病、治療包括視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥、和/或治療心血管病癥。
在上述方法的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，超重是高血壓、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎、以及癌癥等疾病或狀態(tài)的誘發(fā)因素。
在上述方法的另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述促進(jìn)體重降低能減少諸如罹患這些疾病或者狀態(tài)的可能性，及/或所述促進(jìn)體重降低能減少包括對(duì)所述疾病的至少部分治療。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，胃饑餓素及其激動(dòng)劑也可用于對(duì)心血管產(chǎn)生有益效果(Nagaya，etal.，Regul Pept.2003 Jul 15114(2-3)71-77.)。例如，已知胃饑餓素在體外抑制心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；對(duì)心力衰竭大鼠重復(fù)給予胃饑餓素能夠增強(qiáng)心臟結(jié)構(gòu)和功能并能減弱心肌衰弱的發(fā)展；對(duì)于人類心力衰竭患者，胃饑餓素能夠降低系統(tǒng)血管阻力并增加心臟輸出。(Id.)因此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胃饑餓素以及胃饑餓素激動(dòng)劑可用作治療嚴(yán)重慢性心力衰竭。
在利用本文所述的胃饑餓素激動(dòng)劑的每種方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，胃饑餓素是具有下式的化合物或其藥學(xué)可接受鹽 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2。
本發(fā)明的一種或多種化合物能夠被施予至個(gè)體?！皞€(gè)體”指的是哺乳動(dòng)物或者非哺乳動(dòng)物，例如，其包括，但不限于人類、大鼠、小鼠、或者豢養(yǎng)動(dòng)物。所提到的個(gè)體并不必須患有一種疾病或障礙。因此，術(shù)語個(gè)體進(jìn)一步包括例如，作為試驗(yàn)的一部分給予了胃饑餓素類似物的哺乳動(dòng)物或者非哺乳動(dòng)物；為有助于減輕疾病或障礙而進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物或者非哺乳動(dòng)物；以及為延遲或預(yù)防疾病或障礙的發(fā)作而進(jìn)行預(yù)防性治療的哺乳動(dòng)物或者非哺乳動(dòng)物等。
本發(fā)明的其它特定以及優(yōu)點(diǎn)將由下述描述以及所附不同的實(shí)施例得到體現(xiàn)。所提供的實(shí)施例闡述了可應(yīng)用于本發(fā)明的不同成分以及方法。這些實(shí)施例并非用于限定本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠鑒別使用其它可用于本發(fā)明的成分以及方法。
除非特別說明，具有手性中心的氨基酸為L(zhǎng)-對(duì)映體。所述“其衍生物”指的是修飾的氨基酸，例如，對(duì)應(yīng)的D-氨基酸、N-烷基化氨基酸、β-氨基酸、或者標(biāo)記的氨基酸等。
發(fā)明詳細(xì)描述 本發(fā)明涉及對(duì)GHS受體具有活性的肽類似物。人胃饑餓素是一個(gè)具有28個(gè)氨基酸的修飾的肽，其中絲氨酸的羥基被正辛酸所酯化(Kojima etal..Nature 1999，402，656-660，and Kojima，(Abstract)，Third InternationalSymposium on Growth Hormone Secretagogues，Keystone，Colorado，USA 2000，F(xiàn)ebruary 17-19.)。本發(fā)明化合物中出現(xiàn)的一些氨基酸如下所示 A3c1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸 A4c1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸 A5c1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸 A6c1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸 Abuα-氨基丁酸 Acc1-氨基-1-環(huán)(C3-C9)烷基羧酸 Act4-氨基-4-羧基四氫吡喃，即
Aiba-氨基異丁酸 Ala或A 丙氨酸 -Ala 5-丙氨酸 Apc氨基哌啶基羧酸，即
Arg或R 精氨酸 hArg 高精氨酸 Asn或N 天冬酰胺 Asp或D 天冬氨酸 Bal3-苯并噻吩丙氨酸，即
Bip4，4’-聯(lián)苯丙氨酸，即
Bpa4-苯甲?；奖彼?，即
Cha-環(huán)己基丙氨酸； Cys或C 半胱氨酸； Dab 2，4-二氨基丁酸，(a，γ-二氨基丁酸)； Dap 2，3-二氨基丙酸，(α，β-二氨基丙酸)； Dip β，β-聯(lián)苯丙氨酸，即
Dhp 3，4-去氫脯氨酸 Dmt 5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸 2Fuaβ-(2-呋喃基)-丙氨酸，即
Gln或Q 谷氨酰胺 Glu或E 谷氨酸 Gly或G 甘氨酸 His或H 組氨酸 3Hyp反式-3-羥基-L-脯氨酸，即，(2S，3S)-3-羥基吡咯烷基-2-羧酸； 4Hyp4-羥基脯氨酸，即，(2S，4R)-4-羥基吡咯烷基-2-羧酸； lle或I異亮氨酸 Inc 引哚啉-2-羧酸； Inp 異哌啶酸，即
Ktp 4-酮基脯氨酸 Leu或L亮氨酸 hLeu 高亮氨酸 Lys或K賴氨酸 Met或M蛋氨酸 1Nalβ-(1-萘基)丙氨酸 2Nalβ-(2-萘基)丙氨酸； Nle 正亮氨酸 Nva 正纈氨酸 Oic 八氫吲哚-2-羧酸 Orn 鳥氨酸 2Palβ-(2-吡啶基)-丙氨酸，即
3Palβ-(3-吡啶基)-丙氨酸，即
4Palβ-(4-吡啶基)-丙氨酸，
Pff 戊氟苯丙氨酸，即
Phe或F 苯丙氨酸 hPhe高苯丙氨酸 Pim 2，-(4-苯基)咪唑基，即
Pip 哌啶酸 Pro或P 脯氨酸 Ser或S 絲氨酸 Taz β-(4-噻唑基)丙氨酸，即
2Thiβ-(2-噻吩基)丙氨酸，即
3Thiβ-(3-噻吩基)丙氨酸，即
Thr或T 蘇氨酸 Thz 噻唑烷-4-羧酸 Tic 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸 Tle 叔亮氨酸 Trp或W 色氨酸 Tyr或Y 酪氨酸 Val或V 纈氨酸 本文所用其它縮略詞如下所述 Boc 叔丁氧羰基 Bzl 芐基 DCM 氯甲烷 DIC N，N-二異丙碳二酰亞胺 DIEA 異丙基乙胺 Dmab 4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基)-氨基}芐基 DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DNP 2，4-二硝基苯 Fmoc 芴基甲氧羰基 HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸鹽 cHex環(huán)己基 HOAT O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷 酸鹽 HOBt1-羥基-苯并三唑 HOSuN-羥基琥珀酰亞胺 Mmt 4-甲氧三苯甲基 NMP N-甲基吡咯烷酮 Pbf 2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；? tBu 叔丁基 TIS 三異丙基硅烷 TOS 甲苯磺酰基 trt 三苯甲基 TFA 三氟乙酸 TFFH 四甲基氟formamidinium六氟磷酸鹽 (tetramethylfluoroformamidinium)hexafluorohosphate) Z 苯甲氧羰基 除非有其它明顯含義，本文中的氨基酸縮寫(例如，Ala)代表-NH-C(R)(R’)-CO-結(jié)構(gòu)，其中R和R’分別各自獨(dú)立地為氫或者氨基酸側(cè)鏈(例如，R＝CH3，R’＝H，代表丙氨酸)，或者R和R’可以一起形成環(huán)體系。
“烷基”指的是含有一個(gè)或多個(gè)碳原子的烴基，其中如果有多個(gè)碳原子，則多個(gè)碳原子之間通過單鍵相連。烷烴基可以為直鏈或者包含一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)基。
“取代的烷基”指的是烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所述取代基選自鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1至6個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3、以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方案中，存在1、2、3、或4個(gè)取代基。-(CH2)0-4-COOH的存在導(dǎo)致烷基酸的生成。烷基酸的例子包括-(CH2)0-4-COOH或者由其組成，包括2-降莰烷乙酸、叔丁酸、以及3-環(huán)戊丙酸。
“雜烷基”指的是烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代的烷基氨基、酰胺基、-O-或者羰基。在不同的實(shí)施方案中，存在1個(gè)或2個(gè)雜原子。
“取代的雜烷基”指的是烴基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜烷基，其中所述取代基選自鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1至6個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3、以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方案中，存在1、2、3、或4個(gè)取代基。
“烯基”指的是具有兩個(gè)或多個(gè)碳并且存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烴基。烯烴基可以為直鏈或者包含一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)基。
“取代的烯基”指的是烯基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所述取代基選自鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1至6個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3、以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方案中，存在1、2、3、或4個(gè)取代基。
“芳基”指的是具有至少一個(gè)共軛II電子體系、含有至多2個(gè)共軛或者稠合環(huán)體系的任意取代的芳基。芳基包括碳芳基、雜芳基以及聯(lián)芳基。優(yōu)選地，所述芳基為5或6元環(huán)。雜芳基的優(yōu)選原子為一個(gè)或多個(gè)硫、氧、和/或氮。芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑、以及9-蒽等。芳基的取代基選自-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、被1至5個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCF3、以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方案中，芳基包括0、1、2、3、或4個(gè)取代基。
“烷基芳基”指的是“烷基”與“芳基”相連。
當(dāng)本發(fā)明化合物的C-末端存在有非氨基酸的咪唑部分(例如，上面定義的Pim)時(shí)，可以理解，所述咪唑部分通過假肽鍵與相鄰的氨基酸相連，在咪唑環(huán)的2位碳和氨基酸的α位碳之間形成一個(gè)鍵。例如，當(dāng)相連的氨基酸是D色氨酸(D-Trp)而咪唑部分為Pim時(shí)，肽的C-末端如下所示
為了清楚表明，該化合物所標(biāo)示的結(jié)構(gòu)式中，該鍵的存在通過單獨(dú)標(biāo)于括號(hào)中的希臘字母“ψ”來表示。例如，結(jié)構(gòu)式H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim表示下述結(jié)構(gòu)
本發(fā)明包括非對(duì)映異構(gòu)體，也包括外消旋體和光學(xué)純單體。胃饑餓素可包含D-氨基酸、L-氨基酸、或其混合物。優(yōu)選地，存在于胃饑餓素中的氨基酸為L(zhǎng)-異構(gòu)體。
本發(fā)明類似物的優(yōu)選的衍生物包括D-氨基酸、N-烷基-氨基酸、β-氨基酸、和/或一種或多種標(biāo)記氨基酸(包括D-氨基酸、N-烷基-氨基酸、或β-氨基酸的標(biāo)記形式)。標(biāo)記的衍生物表示氨基酸或者氨基酸衍生物用可檢測(cè)的標(biāo)記物所改造?？蓹z測(cè)的標(biāo)記物的例子包括發(fā)光、酶學(xué)、以及放射標(biāo)記物。標(biāo)記物的類型以及標(biāo)記的位置都能影響類似物的活性。標(biāo)記物以及標(biāo)記位置的選擇實(shí)際上應(yīng)該不改變胃饑餓素類似物在GHS受體中的活性。特定的標(biāo)記物以及標(biāo)記位置對(duì)胃饑餓素的作用能夠通過測(cè)定胃饑餓素的活性和/或結(jié)合而確定。
在體內(nèi)環(huán)境中，與C-末端羧基共價(jià)相連的保護(hù)基團(tuán)降低羧基末端的反應(yīng)性。羧基末端保護(hù)基優(yōu)選與末端氨基酸的a-羰基相連。優(yōu)選的羰基末端保護(hù)基包括氨基、甲氨基、以及乙氨基。
實(shí)施例 下面提供的實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的不同特征進(jìn)行說明。所述實(shí)施例也闡述了實(shí)施本發(fā)明的有用的方法。這些實(shí)施例并非用于限制本發(fā)明。
合成 本發(fā)明的化合物能夠利用本文實(shí)施例所公開的技術(shù)以及本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行制備。例如，GHRP類似物的多肽區(qū)域能夠通過化學(xué)以及生物化學(xué)的方法進(jìn)行合成及修飾。生物化學(xué)合成技術(shù)的例子包括將核酸導(dǎo)入細(xì)胞并表達(dá)該核酸，如下述文獻(xiàn)中所述Ausubel，Current Protocols in Molecular Biology，JohnWilev′，1987-1998，and Sambrook et al.，in Molecular Cloning，ALaboratory Manual，2″d Edition，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989。多肽的化學(xué)合成技術(shù)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的(例如，參考Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery，New York，N.Y.，Dekker，1990.)。例如，本發(fā)明的肽能夠通過常規(guī)的固相肽合成方法進(jìn)行制備(See，e.g，Stewart，J.M.，et al.，Solid Phase Synthesis(Pierce Chemical Co.，2d ed.1984)。
上述式(I)的取代基R’可采用本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法連接于N-末端氨基酸的自由氨基上。例如，諸如(C1-C30)烷基等烷基基團(tuán)能夠采用還原烷基化的方法進(jìn)行連接。諸如(C1-C30)羥烷基等羥烷基基團(tuán)也能夠采用還原烷基化的方法進(jìn)行連接，其中自由羥基通過叔丁基酯進(jìn)行保護(hù)。諸如COE1等?；部赏ㄟ^將完整樹脂與3摩爾當(dāng)量的游離酸以及二異丙基碳二酰亞胺在二氯甲烷中混合約1小時(shí)而將諸如E1COOH等游離酸偶聯(lián)到N-末端氨基酸而與N-末端游離氨基進(jìn)行連接。若游離酸含有游離羥基，例如，p-羥基苯丙酸，則應(yīng)該額外加入3摩爾當(dāng)量的HOBT進(jìn)行偶聯(lián)。
本發(fā)明的肽也可以、并且已經(jīng)利用ACT 396 Multiple BiomolecularSynthesizer(Advanced ChemTech，Louisville，KY)，(下文稱作“合成器”，″synthesizer″)以平行方式進(jìn)行合成。該合成器進(jìn)行下述反應(yīng)循環(huán)(1)用二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行洗滌，(2)用溶于DMF的20％哌啶通過1X5min和1X25min脫去Fmoc保護(hù)基團(tuán)，(3)用DMF洗滌，(4)在室溫下，在二異丙基碳二酰亞胺(DIC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下與Fmoc氨基酸偶聯(lián)1小時(shí)，以及(5)重復(fù)步驟4。
實(shí)施例1-65 每一反應(yīng)孔含有0.0675mmrol的Rink Amide MBHA樹脂(取代值＝0.72mmol/g，Novabiochem，San Diego，CA)。采用下述的Fmoc氨基酸(Novabiochem，San Diego，CA；Chem-impex Ihternational，Wood Dale，IL；SyntheTech，Albany，OR；Pharma Core，High Point，NC)Fmoc-Lys(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Phe-OH，F(xiàn)moc-H-Inp-OH，F(xiàn)moc-D-1Nal-OH，F(xiàn)moc-D-2Nal-OH，F(xiàn)moc-D-Trp(Boc)-OH，F(xiàn)moc-3Pal-OH，F(xiàn)moc-4Pal-OH，F(xiàn)moc-Orn(Boc)-OH，F(xiàn)moc-D-Bip-OH，F(xiàn)moc-Thr(Bzl)-OH，F(xiàn)moc-Pff-OH，F(xiàn)moc-2Thi-OH，F(xiàn)moc-Taz-OH，F(xiàn)rnoc-D-Dip-OH，F(xiàn)moc-D-Bpa-OH，F(xiàn)moc-D-Bal-OH，以及Fmoc-Apc(Boc)-OH。
將每一種Fmoc氨基酸溶解于0.3NHOBt的DMF溶液中，其中所得Fmoc氨基酸的濃度為0.3N。對(duì)每次偶聯(lián)，使用4倍過量(0.27mmol，0.3N溶液中的0.9mL)的Fmoc氨基酸。每次偶聯(lián)所用的偶聯(lián)試劑為DIC(0.27mmol，0.45N溶于DMF的DIC溶液0.6mL)。利用溶于DMF的20％哌啶(每一殘基用2X1.5mL)來脫保護(hù)。
在室溫下用溶于三氟乙酸(TFA)的8％三異丙基硅烷(TIP)(每一反應(yīng)孔1.5mL)對(duì)肽-樹脂處理2小時(shí)，將肽從樹脂上裂解。通過過濾移去樹脂。將每一過濾液置于離心管中用25mL的醚溶解。將每管中的沉淀物離心，棄去溶劑。然后將每管中的沉淀物溶解于甲醇(3mL)，并用水(1mL)稀釋。利用LUNA 5u C8(2)(Phenomenex，Torrance，CA)柱(100X21.20mm，5，u)通過反相HPLC來對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。對(duì)每一種肽，用85％A和15％B至25％A和75％B的線性梯度對(duì)柱洗脫15分鐘，流速為25mL/min。A為溶于水的0.1％TFA，B為溶于乙腈/水(80/20，v/v)的0.1％TFA。通過解析HPLC而對(duì)片段進(jìn)行檢測(cè)，將含有純產(chǎn)物的部分收集起來進(jìn)行凍干。
收率在13％至71％的范圍內(nèi)，由解析性HPLC分析得出，實(shí)施例1-65中的每一個(gè)純度都超過了94％。進(jìn)行了電噴霧離子質(zhì)譜(ES-MS)分析，所觀察到的分子量與計(jì)算得到的分子量一致。結(jié)果如下述表1所示。
實(shí)施例66-69 按照下述步驟合成實(shí)施例66-69。
1.a.將溶于甲醇(36ml)的BOC-(D)-Trp-OH(4.0g，13.1mmole)(Novabiochem San Diego，Calif.)和溶于水(10ml)的Cs2CO3(2.14g，6.57mmole)混合起來，攪拌混合物直至形成均勻的混合物。真空除去溶劑，將殘留物溶解于DMF(45ml)。向溶液中加入溶解于DMF(9ml)的2-溴苯乙酮(2.61g，13.1mmole)，所得溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾除去溴化銫，濾出液真空濃縮。所得濃縮液溶解于二甲苯(45ml)，加入NH4OAc(17.1g)，加熱溶液并回流1小時(shí)。冷卻的溶液用飽和的NaHCO3溶液(45ml)洗滌，然后用飽和的NaCl洗滌。所得有機(jī)層通過閃柱色譜進(jìn)行純化，得到4.1g(77％)的1A中間產(chǎn)物，如反應(yīng)路線1A所述(″化合物1A″)。
反應(yīng)路線1A
1.b.利用三氟乙酸(TFA)(8ml)、二氯甲烷(DCM)(8ml)以及三異內(nèi)基硅烷(TIPS)(1.4ml)的混合物將化合物1A(403mg)脫保護(hù)。混合1小時(shí)后，所得溶液在氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物溶解于DCM(40ml)，用NaHCO3(40ml)飽和溶液洗滌兩次，然后用Na2SO4干燥，得到中間體產(chǎn)物1B的溶液，如下述反應(yīng)路線1B所述。
反應(yīng)路線1B
1c.-f.將前述的中間體產(chǎn)物1B的溶液分成4等份，與預(yù)先活化的FMOC保護(hù)的氨基酸的HOBT酯進(jìn)行偶聯(lián)，如下述反應(yīng)路線1C，1D，1E，和1F所述。用于實(shí)施例66，67，68和69的各氨基酸如下所述 實(shí)施例66FMOC-D-2Nal-OH(130mg，O.30mmole)(Synthetech Albany，Oregon) 實(shí)施例67FMOC-D-1Nal-OH(130mg，0.30mmole)(Advanced ChemtechLouisville，KY) 實(shí)施例68FMOC-D-Bal-OH(132mg，0.30mmole)(Chem Impex Wood Dale，IL) 實(shí)施例69FMOC-DSer(Bzl)-OH(124mg.0.30mmole)(ChemImpex Wood Dale，IL) 前述每一氨基酸預(yù)先用溶解于DCM(5ml)的HOBT(46mg，0.30mmole)和DIC(38mg，0.30mmole)活化10分鐘，然后加入前述中間產(chǎn)物1B溶液的每一份中。然后于室溫下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)30分鐘。
反應(yīng)路線1C
反應(yīng)路線1D
反應(yīng)路線1E
反應(yīng)路線1F
1.g-j.通過向前述步驟所得的每一反應(yīng)混合物中加入三(2-氨基乙基)胺(0.9ml)并室溫混合30分鐘而從所得的每一化合物1C，1D，1E和1F中除去FMOC基團(tuán)。含有脫保護(hù)化合物的反應(yīng)混合物用10％pH 5.5的磷酸鹽緩沖液(10ml)洗滌三次。
所得的游離胺溶液與預(yù)先活化的FMOC或BOC保護(hù)的氨基酸的HOBT酯進(jìn)行偶聯(lián)，如下所述 實(shí)施例66FMOC-Inp-OH(105mg，0.30mmole)(Chem Impex Wood Dale，IL) 實(shí)施例67FMOC-Inp-OH(105mg，0.30mmole) 實(shí)施例68BOC-Inp-OH(68.3mg，0.30mmole)(Bachem Torrance，Calif. 實(shí)施例69BOC-Aib-OH(60.6mg，0.30mmole)(Bachem Torrance，Calif.) 前述每一氨基酸用溶于DCM(5ml)的HOBT(46mg，0.30mmole)和DIC(38mg，0.30mmole)預(yù)先活化10分鐘，然后加入適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)胺。接下來在室溫下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)1小時(shí)。
脫保護(hù)—化合物66-67。通過加入三(2-氨基乙基)胺(0.9ml)并混合30分鐘而從所得的FMOC保護(hù)化合物中脫去FMOC基團(tuán)。將脫保護(hù)的化合物用10％的PH5.5的磷酸鹽緩沖液(10ml)洗滌3次，收集沉淀，為粗產(chǎn)物。
脫保護(hù)—化合物68-69。BOC-保護(hù)的化合物通過閃柱色譜純化，然后用溶于DCM(2.75ml)的TIPS(0.50ml)和TFA(0.50ml)脫保護(hù)1小時(shí)。所得粗產(chǎn)物濃縮，真空干燥。
通過HPLC純化使得實(shí)施例66和67的化合物分別獲得5％和29％的收率，實(shí)施例68和69的化合物分別獲得15％和43％的收率。
前述的脫保護(hù)、偶聯(lián)、以及脫保護(hù)步驟概括于下述反應(yīng)路線1G，1H，1I以及1J中。
反應(yīng)路線1G
反應(yīng)路線1H
反應(yīng)路線1I
反應(yīng)路線1J
實(shí)施例70H-lnp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim 化合物70按照下述步驟進(jìn)行合成。
2.a.1和2.a.2.按照與化合物1A類似的方法制備化合物2A，利用BOC-D-2Nal-OH和2-溴苯乙酮作為起始原料。
步驟2.a.1.和2.a.2.概括于下述反應(yīng)路線2A。
反應(yīng)路線2A
2.b.1.用TFA(2ml)和DCM(2ml)對(duì)化合物2A(100mg，0.242mmole)脫保護(hù)1小時(shí)。在氮?dú)饬飨鲁]發(fā)物，然后殘留物溶解于DCM(10ml)。所得溶液用NaHCO3(10ml)飽和溶液洗滌三次，得到游離胺形式的化合物2A的溶液。
2.b.2.FMOC-D-Trp-(BOC)-OH(153mg，0.290mmole)的活性酯制備是用溶于DCM(1.5ml)的N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu；33mg，0.290mmole)和DIC(37mg，0.290mmole)進(jìn)行反應(yīng)。1小時(shí)后通過過濾除去二異丙基脲，濾液中加入化合物2A(游離胺)溶液。所得溶液用DCM稀釋至4ml，偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。
步驟2.b.1.和2.b.2.概括于下述反應(yīng)路線2B中。
反應(yīng)路線2B
2.c.1.向前述偶聯(lián)反應(yīng)溶液中加入三(2-氨基乙基)胺(TAEA)(0.9mol)并于室溫下混合30分鐘，使化合物2B脫保護(hù)。然后用飽和的NaCl溶液(10ml)洗滌反應(yīng)溶液3次，接下來用10％pH5.5的磷酸鹽緩沖液洗滌3次(10ml)，得到游離胺形式的化合物2B的溶液。
2.c.2.BOC-Inp-OH(66.5mg，0.290mmole)的活性酯制備是用溶于DCM(1.5ml)的HOSu(33mg，0.290mmole)和DIC(37mg，0.290mmole)進(jìn)行反應(yīng)。1小時(shí)后通過過濾除去二異丙基脲，濾液加入至化合物2B(游離胺)溶液中。所得溶液用DCM稀釋至4ml，偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行12小時(shí)。
然后將反應(yīng)混合物用10％pH5.5磷酸鹽緩沖液洗滌三次，并用Na2SO4干燥。真空下除去溶劑，濃縮物通過閃柱色譜進(jìn)行純化。
2.c.3.將中間體用溶于DCM(2.75mol)的TFA(2.75ml)和TIPS(0.5ml)脫保護(hù)30分鐘。在氮?dú)饬飨鲁]發(fā)物，然后殘留物中加醚(15ml)研磨成粉末。離心后，傾去醚，所得固體進(jìn)行HPLC，得到收率為39％的實(shí)施例70化合物。
步驟2.c.1.和2.c.2.概括于下述反應(yīng)路線2C中。
反應(yīng)路線2C
本領(lǐng)域技術(shù)人員采用與本文所公開的實(shí)施方案類似的合成方法及/或前述實(shí)施例中所公開的方法也可以制備本發(fā)明的其它肽，如表1中所述的化合物。
表1 生物學(xué)檢測(cè) 本發(fā)明化合物對(duì)GHS受體的活性可以通過、并且已經(jīng)通過下述實(shí)施例所描述的技術(shù)進(jìn)行測(cè)定。在不同的實(shí)施方案中，利用下述的一種或多種功能活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素類似物具有至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、或至少約90％的胃饑餓素的功能活性；及/或采用下述的受體結(jié)合試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其IC50大于約1,000nM、大于約100nM、或大于約50nM。IC50越大意味著需要越小的量就能達(dá)到結(jié)合抑制作用。
測(cè)定化合物與GHS受體結(jié)合能力的實(shí)驗(yàn)需要GHS受體、含有胃饑餓素結(jié)合位點(diǎn)的受體片段、含有該片段的多肽、或者該多肽的衍生物。優(yōu)選地，所述試驗(yàn)使用GHS受體或其片段。含有能夠與胃饑餓素結(jié)合的GHS受體片段的多肽也可以含有一個(gè)或多個(gè)未在GHS受體中發(fā)現(xiàn)的多肽區(qū)域。這種多肽的衍生物包含能夠與胃饑餓素結(jié)合的GHS受體片段以及一個(gè)或多個(gè)非肽成分。
與結(jié)合有關(guān)的GHS受體氨基酸序列能夠利用標(biāo)記的胃饑餓素或者胃饑餓素的結(jié)構(gòu)或功能類似物以及不同的受體片段來進(jìn)行鑒別。可使用不同的方法來選擇待檢測(cè)片段從而減少結(jié)合區(qū)域。這類方法的具體例子包括檢測(cè)由N-末端起始的長(zhǎng)度約15個(gè)氨基酸的連續(xù)片段，以及檢測(cè)更長(zhǎng)的片段。如果檢測(cè)更長(zhǎng)的片段，則可將結(jié)合胃饑餓素的片段細(xì)分使之進(jìn)一步位于胃饑餓素的結(jié)合區(qū)域。用于結(jié)合研究的片段能夠采用重組核苷酸技術(shù)來生成。
可利用單獨(dú)的化合物或者含有不同數(shù)量化合物的制劑來進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。能夠與GHS受體結(jié)合的含有不同數(shù)量化合物的制劑可以分為能夠通過檢測(cè)鑒定與GHS受體結(jié)合的化合物的更小的化合物組。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在結(jié)合試驗(yàn)中使用含有至少10種化合物的受試制劑。
可利用存在于不同環(huán)境的通過重組制備的GHS受體來進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。所述環(huán)境包括，例如，含有由重組核苷酸或者天然核苷酸表達(dá)的GHS受體多肽的細(xì)胞提取物以及純化的細(xì)胞提取物；也可包括，例如，使用由重組方法制備的或者由導(dǎo)入不同環(huán)境的天然核苷酸所生成的純化GHS受體多肽。
GHS受體活性化合物的篩選 GHS受體活性化合物的篩選是通過重組表達(dá)受體來完成的。利用重組表達(dá)GHS受體提供了幾種優(yōu)點(diǎn)，例如能夠在確定的細(xì)胞系統(tǒng)中表達(dá)受體從而能夠更容易區(qū)分化合物對(duì)GHS受體的反應(yīng)與對(duì)其它受體的反應(yīng)。例如，可利用通常不用表達(dá)載體表達(dá)GHS受體的諸如HEK 293、COS 7、以及CHO等細(xì)胞系中表達(dá)GHS受體，而利用沒有表達(dá)載體的相同細(xì)胞系作為對(duì)照。
對(duì)降低GHS受體活性的化合物的篩選是通過在試驗(yàn)中使用胃饑餓素功能類似物來進(jìn)行的。在篩選試驗(yàn)中使用胃饑餓素功能類似物提供了GHS受體活性。受試化合物對(duì)該活性的影響可通過鑒別諸如變構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及拮抗劑等而進(jìn)行測(cè)量。
可利用不同的技術(shù)來測(cè)量GHS受體的活性，例如，可通過檢測(cè)GHS受體細(xì)胞內(nèi)構(gòu)象的變化、G-蛋白偶聯(lián)活性的變化、和/或細(xì)胞內(nèi)信使的變化等來進(jìn)行測(cè)量。優(yōu)選采用諸如測(cè)定細(xì)胞內(nèi)Ca2+的技術(shù)來測(cè)量GHS受體活性。本領(lǐng)域公知的可用于測(cè)量Ca2+的技術(shù)的例子包括使用諸如Fura-2等染料以及使用諸如鈣敏感光蛋白(aequorin)等Ca2+-生物發(fā)光敏感受體蛋白等。用于鈣敏感光蛋白來檢測(cè)G-蛋白活性的細(xì)胞系的一個(gè)例子是HEK293/aeq17.(Button eta/.，1993.Cell Calcium 14，663-671，andFeig h ner et aL，1999，Science284，2184-2188.)。
與不同G-蛋白功能性偶聯(lián)的包含胃饑餓素結(jié)合區(qū)域的嵌合受體也可用于測(cè)量GHS受體的活性。嵌合GHS受體包含N-末端細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域；由跨膜區(qū)域、細(xì)胞外環(huán)狀區(qū)域、以及細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀區(qū)域組成的跨膜結(jié)構(gòu)域；以及細(xì)胞內(nèi)羧基末端。制備嵌合受體以及測(cè)量G-蛋白偶聯(lián)反應(yīng)的技術(shù)在例如國際申請(qǐng)?zhí)朩O97/05252以及U.S.專利號(hào)5,264,565中都有敘述，這兩篇文獻(xiàn)引入本文作為參考。
GHS受體活性的刺激 可利用胃饑餓素的結(jié)構(gòu)和/或功能類似物來刺激GHS受體活性。這種刺激可用于，例如，研究GHS受體調(diào)節(jié)的作用、研究生長(zhǎng)激素分泌的作用、尋找或研究胃饑餓素拮抗劑、或者獲得對(duì)個(gè)體有益的作用?？色@得的有益作用包括治療生長(zhǎng)激素不足的狀態(tài)、增加肌肉塊、增加骨質(zhì)密度、治療男性或女性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、維持體重、維持身體機(jī)能、促進(jìn)身體功能的恢復(fù)、和/或促進(jìn)食欲增加等。
促進(jìn)體重或食欲增加能夠用于體重不足的個(gè)體或者具有影響體重或食欲的疾病或正在進(jìn)行治療的患者，從而維持其體重或者使之增加體重或食欲。另外，例如，也可用于諸如豬、牛、以及雞等豢養(yǎng)動(dòng)物使之增加體重。
體重不足的個(gè)體包括體重低于“正?！斌w重范圍或者體重指數(shù)(″BMI″)的最低值約10％或更低、20％或更低、30％或更低的個(gè)體。BMI為個(gè)體的身高/體重比率，其是通過計(jì)算體重的千克數(shù)除以身高(米)的平方而得到的。BMI測(cè)定了你的身高/體重比率。其是通過計(jì)算體重的千克數(shù)除以身高(米)的平方而得到的。人類BMI的“正?！狈秶ǔ?9-22?！罢！斌w重范圍對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，該范圍要考慮個(gè)體的年齡、身高、以及體型等。
生物學(xué)檢測(cè)-實(shí)施例 1.受體結(jié)合試驗(yàn) A.表達(dá)人重組GHS受體的CHO-K1細(xì)胞的制備 利用人腦RNA作為模板(Clontech，Palo Alto，CA)，連有hGHS-R全長(zhǎng)編碼序列的基因特異性引物(S5’-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3’(SEQIDNO1)和AS5’-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3’)(SEQ ID NO2)，使用Advantage2PCR試劑盒(Clontech)，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)來克隆人生長(zhǎng)激素促分泌素受體(hGHS-R，或者胃饑餓素受體)的cDNA。利用Origihal TA Cloning試劑盒(Invitrogen，Carlsbad，CA)將PCR產(chǎn)物克隆進(jìn)pCR2.1載體。將人GHS-R的全長(zhǎng)序列亞克隆進(jìn)入哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3.1(Invitrogen)內(nèi)。利用磷酸鈣法(Wigler，Metal.，Cell 11，223，1977)將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入中國倉鼠卵細(xì)胞系CHO-Kl(American Type Culture Collection，Rockyille，MD)內(nèi)。通過選擇在添加了10％胎牛血清和含有0.8mg/ml G418(Gibco，Grand Island，NY)的1mM丙酮酸鈉的RPMI 1640培養(yǎng)基中生長(zhǎng)于克隆環(huán)的轉(zhuǎn)染細(xì)胞而得到穩(wěn)定表達(dá)hGHS-R的單細(xì)胞克隆。
B.GHS-R結(jié)合試驗(yàn) 用于放射配體結(jié)合試驗(yàn)的膜可通過、并且已經(jīng)通過在20ml冰冷的50mMTris-HCI中用Brinkman Poltron(Westbury，NY)(設(shè)置6，15秒)勻漿前述的表達(dá)人重組GHS受體的CHO-K1細(xì)胞的方法而得到。勻漿物通過離心(39,000g/10min)洗滌兩次，最終沉淀物重懸于含有2.5mM MgCI2和0.1％BSA的50mM Tris-HCI中。檢測(cè)時(shí)，將等分液(0.4ml)與0.05nM(125I)胃饑餓素(~2000 Ci/mmol，Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA)、在0.05ml本發(fā)明未標(biāo)記競(jìng)爭(zhēng)性受試化合物存在或不存在下一起孵育。孵育(4℃)60分鐘后，利用GF/C過濾器(Brandel，Gaithersburg，MD)通過快速過濾來分離結(jié)合型(125I)胃饑餓素與游離型，其中所述過濾器預(yù)先用0.5％聚乙烯亞胺/0.1％BSA浸透。然后用5ml冰冷的50mM Tris-HCI和0.1％牛血清白蛋白等分液洗滌三次，過濾器捕獲的結(jié)合型放射活性通過γ光譜測(cè)定儀(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)進(jìn)行計(jì)數(shù)。特異性結(jié)合為總的(125I)胃饑餓素減去1000nM胃饑餓素(Bachem，Torrence，CA)存在下的結(jié)合數(shù)。
2.GHS-R功能活性檢測(cè) A.體外受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)iCa2+流動(dòng) 通過在0.3％EDTA/磷酸鹽緩沖液(25℃)中孵育收獲前述表達(dá)人GSH受體的CHO-K1細(xì)胞，然后離心洗滌兩次。洗滌后的細(xì)胞重懸于Hank’s-緩沖鹽溶液(HBSS)中，用于與熒光Ca2+指示劑Fura-AM結(jié)合。約106細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸液與2uM的Fura-2AM在約25℃孵育30分鐘。以HBBS離心2次除去未結(jié)合的Fura-2AM，最終懸液移至裝配有磁力攪拌裝置和溫度調(diào)節(jié)管架的分光熒光計(jì)(Hitachi F-2000)中。平衡至37℃后，加入本發(fā)明的化合物，測(cè)定細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流動(dòng)。激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)分別為340和510nm。
B.體內(nèi)GH釋放/抑制 如本領(lǐng)域所公知，可以在體內(nèi)檢測(cè)化合物刺激或抑制生長(zhǎng)激素(GH)釋放的能力(例如，參見，Deghenghi，R.，et al.，Life Sciences 54，1321-1328(1994)；國際申請(qǐng)No.WO02/08250.)。因此，例如，為了確定化合物在體內(nèi)刺激GH釋放的能力，可將化合物通過皮下注射到10日齡大鼠的體內(nèi)，注射劑量例如為300mg/kg。然后可以在例如注射15分鐘后測(cè)定循環(huán)中GH的含量，并與注射溶劑對(duì)照大鼠體內(nèi)的GH水平相比較。
類似地，還可在體內(nèi)檢測(cè)化合物拮抗胃饑餓素誘導(dǎo)的GH分泌的能力。對(duì)此可將化合物通過皮下注射到10日齡大鼠的體內(nèi)，注射劑量例如為300mg/kg，并同時(shí)注射胃饑餓素。然后可以在例如注射15分鐘后測(cè)定循環(huán)中GH的含量，并與僅注射胃饑餓素大鼠體內(nèi)的GH水平相比較。
化合物的施用 本發(fā)明的化合物可以采用本文提供的指導(dǎo)以及本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行制劑以及施用。優(yōu)選的給藥途徑能夠保證有效劑量的化合物到達(dá)作用位點(diǎn)。關(guān)于藥物施用的指南在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences 18fh Edition，Ed.Gennaro，Mack Publishing，1990，以及Modem Pharmaceutics2ndEdition，Eds.Banker and Rhodes，Marcel Dekker，Inc.，1990中都有說明，上述文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本發(fā)明的化合物可以制備為酸性或堿性鹽。藥學(xué)可接受的鹽(為水溶或油溶形式，或者為可分散制品)包括與無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)的無毒鹽或者季銨鹽。這類鹽的例子包括酸加成鹽，諸如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖正庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、正庚酸鹽、正己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、以及十一酸鹽等；以及銨鹽、與諸如鈉和鉀等形成的堿金屬鹽、與諸如鈣和鎂等形成的堿土金屬鹽、與諸如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺等有機(jī)堿形成的鹽、以及與諸如精氨酸和賴氨酸等氨基酸形成的鹽等堿性鹽。
本發(fā)明的化合物可以采用諸如口腔、鼻內(nèi)、注射、透皮、以及透粘膜等不同的途徑給藥。做成懸浮液形式可口服給予的活性成分能夠采用本領(lǐng)域公知的藥物制劑技術(shù)進(jìn)行制備，并且可包含用于賦形的微晶纖維素、用作懸浮劑的海藻酸或者海藻酸鈉、用作增稠劑的甲基纖維素、以及甜味劑/改味劑等。若做成即時(shí)釋放的片劑，則該組合物可包含微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、硬脂酸鎂、以及乳糖和/或其它賦形劑、結(jié)合劑、填充劑、分解劑、稀釋劑、以及潤滑劑等。
通過鼻腔氣溶膠或者吸入給藥的劑型可制備為，例如生理鹽溶液的形式，其中可添加苯甲醇或其它適宜的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、還可添加碳氟化合物、和/或添加其它溶解或分散劑。
本發(fā)明的化合物還可通過靜脈內(nèi)(靜脈注射(bolus)及輸注)、腹膜內(nèi)、皮下、封閉或不封閉的局部給藥、或者肌肉內(nèi)等方式進(jìn)行給藥。當(dāng)采用注射給藥時(shí)，可注射的溶液或懸浮液可利用諸如林格氏液或者等滲氯化鈉溶液等適宜的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或者溶劑進(jìn)行制備，或者采用包括諸如合成的一-或二甘油酯的無菌溫和的不揮發(fā)油、以及諸如油酸等脂肪酸等適宜的分散或潤濕以及懸浮劑進(jìn)行制備。
適宜的給藥方法優(yōu)選考慮本領(lǐng)域公知的因素進(jìn)行確定，這些因素包括服藥個(gè)體的類型；個(gè)體的年齡、體重、性別、以及醫(yī)療條件；給藥途徑；個(gè)體的腎臟以及肝臟功能；所需療效；以及所用的特定化合物等。
能夠達(dá)到產(chǎn)生療效而不產(chǎn)生毒性的藥物濃度的最佳精度需要考慮到藥物在靶點(diǎn)利用率的動(dòng)力學(xué)特性而制定具體給藥方式。這需要考慮到藥物的分布、平衡、以及消除等。預(yù)計(jì)對(duì)個(gè)體的每日劑量為0.01至1,000mg/個(gè)體/天。
本發(fā)明的化合物可制備為試劑盒。這類試劑盒通常包括給藥劑型的活性化合物。該劑型包括足夠劑量的活性化合物，當(dāng)藥物在一日或多日的療程內(nèi)通過常規(guī)的時(shí)間間隔(例如，每日1至6次)施用至個(gè)體內(nèi)時(shí)，可產(chǎn)生所需的療效。優(yōu)選地，試劑盒包括說明書，對(duì)劑型的使用進(jìn)行指導(dǎo)，使之產(chǎn)生所需的療效；并對(duì)特定時(shí)間范圍所需服用的劑型的用量進(jìn)行指導(dǎo)。
由上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示例性描述，可以理解，所用的術(shù)語為說明書中詞匯的本意而非進(jìn)行限制。很顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述教導(dǎo)可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種修飾以及變化。因此，可以理解，可在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行實(shí)施，而并非將本發(fā)明囿于特定描述的范圍內(nèi)。
本文所提及的專利以及科學(xué)文獻(xiàn)皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的知識(shí)。本文所提及的所有專利、專利出版物、以及其它出版物皆全文引入本文用作參考。其它實(shí)施方案 可以理解，盡管本發(fā)明采用了詳細(xì)的說明書進(jìn)行描述，但是簽署說明書僅欲說明本發(fā)明，而非欲對(duì)本發(fā)明做出限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍由所述的權(quán)利要求書所界定。本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點(diǎn)、以及修飾都在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
序列表
<110>研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會(huì)股份有限公司
董正欣
<120>生長(zhǎng)激素釋放肽
<130>BIO-120.1 PCT
<150>60/402.263
<151>2002-08-09
<160>2
<170>Patent In version 3.2
<210>1
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于克隆hGHS-R的基因特異性引物
<400>1
atgtggaacg cgacgcccag cgaagag27
<210>2
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于克隆hGHS-R的基因特異性引物
<400>2
tcatgtatta atactagatt ctgtcca2權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2；
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；或
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2。
2.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；或
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2。
3.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2。
4.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim；或
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2。
5.選自下式結(jié)構(gòu)的胃饑餓素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療疾病或降低疾病發(fā)病或降低疾病嚴(yán)重程度的藥物中的應(yīng)用
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2；
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim；和
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2。
6.下式結(jié)構(gòu)的胃饑餓素激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備刺激患者體內(nèi)生長(zhǎng)激素分泌的藥物中的應(yīng)用
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2；
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim；或
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述的生長(zhǎng)激素分泌的刺激用于治療生長(zhǎng)激素不足的狀態(tài)、增加肌肉塊、增加骨質(zhì)密度、治療男性和女性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、維持體重、維持身體機(jī)能、促進(jìn)身體功能的恢復(fù)、和/或促進(jìn)食欲增加。
8.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述促進(jìn)體重增加、維持體重、和/或促進(jìn)食欲增加用于處于伴隨有體重減輕的疾病或病癥狀態(tài)、或進(jìn)行伴隨有體重減輕的治療的患者。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的應(yīng)用，其中所述伴隨有體重減輕的疾病或病癥包括厭食癥、貪食癥、癌癥惡病質(zhì)、AIDS、AIDS性消耗、癌性消瘦、以及孱弱老年性消耗。
10.權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述伴隨有體重減輕的治療包括化療、放療、暫時(shí)性和永久性的固定、以及透析。
11.下式結(jié)構(gòu)的胃饑餓素激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生胃饑餓素激動(dòng)劑效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2；
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim；或
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2。
12.下式結(jié)構(gòu)的胃饑餓素激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備使患者產(chǎn)生有益的心血管作用的藥物中的應(yīng)用
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2；
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim；
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim；或
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述的有益的心血管作用包括抑制心肌細(xì)胞、心內(nèi)皮細(xì)胞或者血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述有益的心血管作用包括改善心臟結(jié)構(gòu)或功能。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述有益的心血管作用包括降低心臟惡疾的發(fā)展。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述有益的心血管作用包括降低系統(tǒng)血管阻力。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述有益的心血管作用包括增加心臟的輸出。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述的患者包括人。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有下式(I)結(jié)構(gòu)的肽或肽模擬物類化合物及其藥學(xué)可接受鹽，所述物質(zhì)可用作GHRP類似物R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2(I)，其中A1是Aib，Apc或者Inp；A2是D-Bal，D-Bip，D-Bpa，D-Dip，D-1Nal，D-2Nal，D-Ser(Bzl)，或D-Trp；A3是D-Bal，D-Bip，D-Bpa，D-Dip，D-1Nal，D-2Nal，D-Ser(Bzl)，或D-Trp；A4是2Fua，Orn，2Pal，3Pal，4Pal，Pff，Phe，Pim，Taz，2Thi，3Thi，Thr(Bzl)；A5是Apc，Dab，Dap，Lys，Orn，或缺失；R1是氫，(C1-6)烷基，(C5-14)芳基，(C1-6)烷基(C5-14)芳基，(C3-8)環(huán)烷基，或(C2-10)?；?；R2是OH或NH2。本發(fā)明還公開了其藥物組合物及其使用方法。
文檔編號(hào)C07K7/02GK101108875SQ20071012797
公開日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者董正欣 申請(qǐng)人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會(huì)股份有限公司