專利名稱：：姜黃素衍生物及其在制備美白祛斑化妝品和藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種姜黃素衍生物及其在制備美白祛斑化妝品和藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見慢性終身疾病。糖尿病長期高血糖對機(jī)體許多組織和器官產(chǎn)生危害導(dǎo)致發(fā)生許多并發(fā)癥，這些并發(fā)癥目前已成為對糖尿病患者健康和生命威脅的最主要原因。治療糖尿病并發(fā)癥藥物的開發(fā)一直是科學(xué)家研究的熱點。根據(jù)對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制的研究表明，醛糖還原酶和非酶糖基化是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理中的關(guān)鍵因素，醛糖還原酶和非酶糖基化的抑制劑能有效地防治或緩解糖尿病并發(fā)癥。但目前開發(fā)的醛糖還原酶抑制劑和非酶糖基化抑制劑的效果不理想，故尋找高效、低毒、副作用小的抑制劑是當(dāng)務(wù)之急。研究發(fā)現(xiàn)丹參及其提取物具有一定的抑制糖尿病并發(fā)癥關(guān)鍵酶醛糖還原酶的活性，但丹參酮衍生物作為醛糖還原酶抑制劑的研究和應(yīng)用還未見報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供如下式I所示的姜黃素衍生物對酪氨酸酶的抑制作用及在制備美白祛斑化妝品和藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一種姜黃素衍生物如式I所示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)式I中的RbR2所代表的基團(tuán)為H，0CH3，0H等；式I中&為0H時，R4代表的基團(tuán)為0CH3，00CCH3，0(CH2)nC00H，0(CH2)nC00M(n=15，M為Li，Na，K，Mg);或式I中R4為0H時，R3代表的基團(tuán)為0CH3，00CCH3，0(CH2)nC00H，0(CH2)nC00M(n=15，M為Li，Na，K，Mg);或式I中R3，R4代表的基團(tuán)同時為:0CH3，00CCH3，0(CH2)nC00H，0(CH2)nC00M(n=15，M為Li，Na，K，Mg)。上述式I的姜黃素衍生物作為酪氨酸酶的抑制劑。用于美白或祛斑的化妝品或藥物，其中含有上述式I所示的姜黃素衍生物，以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。所述的化妝品和藥物是制成片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。本發(fā)明的有益效果是通過酪氨酸酶的體外抑制實驗，表明丹參酮衍生物具有顯著抑制醛糖還原酶的活性。姜黃素衍生物對酪氨酸酶有抑制作用，制備的美白或祛斑的化妝品或藥物具有較明顯美白亮膚效果。具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，本發(fā)明不限于此。實施例l:Cur01將200mg姜黃素(1.62mmol)溶于40ml丙酮中，加入4mL氯乙酸乙酯和40mgNal，加入無水碳酸鉀314mg，加熱回流24h。過濾，濃縮溶液，用硅膠柱層析純化，洗脫液為環(huán)己垸乙酸乙酯乙醇(4:5:1)，得到229mg化合物Curl，產(chǎn)率為78%。實施例2:Cur03將200mg姜黃素(1.62mmol)溶于40ml丙酮中，加入1mL氯乙酸乙酯和10mgNal，加入無水碳酸鉀80mg，加熱回流24h。過濾，濃縮溶液，用硅膠柱層析純化，洗脫液為環(huán)己烷乙酸乙酯乙醇(4:5:1)，得到178mg化合物Curl，產(chǎn)率約為70%。實施例3:Curll將200mg通過實施例l制備的Cur01溶于20mL丙酮/水(4:1)中，加入22mgKOH，不斷攪拌，直至TLC檢測到Curl反應(yīng)完全。用稀HC1酸化反應(yīng)液，蒸餾除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用乙醇/水(2:1)重結(jié)晶，得177mgCurll，產(chǎn)率為99%。實施例4:Curl3將100mg通過實施例2制備的Cur03溶于10mL丙酮/水(4:1)中，加入8mgKOH，不斷攪拌，直至TLC檢測到Cur03反應(yīng)完全。用稀HC1酸化反應(yīng)液，蒸餾除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用乙醇/水(5:1)重結(jié)晶，得78mgCur13，產(chǎn)率為93%。實施例5:酪氨酸酶的抑制篩選酶反應(yīng)活性的測定條件以IIOmmol/L2D0PA為底物，先將IIOmL5mmol/L的Z—2D0PA溶于磷酸鹽緩沖溶液(pH=6.8)，置于比色杯中，加入3.6L磷酸鹽緩沖溶液(pH=6.8)，在25r恒溫水浴中恒溫10in，入O.2L含不同濃度的姜黃素衍生物DMSO溶液和O.12mL0.15g/L酪氨酸酶水溶液，進(jìn)行酶催化反應(yīng)并測定A475.在此測活體系中，酶的終質(zhì)量濃度為6mg/L.根據(jù)酶反應(yīng)活性的定義，在一定的抑制劑濃度下，酶反應(yīng)活性表示為Ui,在沒有抑制劑時酶反應(yīng)活性表示為U。，相對酶活性(U》則按下式進(jìn)行計算.<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中A,是指含有底物、酪氨酸酶、姜黃素衍生物的測活體系的吸光度；A2是指含有底物、酪氨酸酶，但不含姜黃素衍生物的測活體系的吸光度；A。是指含有底物，但不含酪氨酸酶和香草醛的測活體系的吸光度.IC50表示酶活性被抑制50%時抑制劑的濃度。表1姜黃素衍生物對酪氨酸酶的抑制活性ic<table><row><column>化合物號</column><column>Cur01</column><column>Cur03</column><column>Cur11</column><column>Cur13</column></row><row><column>酶活性UB(300mM/L)</column><column>13%</column><column>35%</column><column>83%</column><column>91%</column></row><row><column>酪氨酸酶IC5o(mM/L)</column><column>-</column><column>-</column><column>56</column><column>39<table>結(jié)果表明，姜黃素衍生物對酪氨酸酶的抑制有一定的活性，化合物Cur11及Curl3對酪氨酸酶的抑制最為顯著。實施例6:Curll用于美白化妝品實驗將Cur11制成含5%的軟膏劑，隨機(jī)選擇50名自愿者試用，要求早晚一次涂抹臉部，連續(xù)使用28天。通過目測和問巻方式統(tǒng)計，結(jié)果表明有明顯美白亮膚效果的為38名，占76%;有效果反應(yīng)的為ll名，占22%;無任何效果的為l名，占4%。其中有黃褐斑的試用者使用后均有不同程度的減淡的反應(yīng)。權(quán)利要求1.一種姜黃素衍生物如式I所示式I式I中的R1，R2所代表的基團(tuán)為H，OCH3，OH；式I中R3為OH時，R4代表的基團(tuán)為OCH3，OOCCH3，O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOM其中n＝1～5，M為Li，Na，K，Mg；或式I中R4為OH時，R3代表的基團(tuán)為OCH3，OOCCH3，O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOM其中n＝1～5，M為Li，Na，K，Mg；或式I中R3，R4代表的基團(tuán)同時為OCH3，OOCCH3，O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOM其中n＝1～5，M為Li，Na，K，Mg。2.—種權(quán)利要求1所述的姜黃素衍生物作為酪氨酸酶的抑制劑。3.—種用于美白或祛斑的化妝品或藥物，其中含有上述式I所示的姜黃素衍生物，以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是所述的化妝品或藥物是制成片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種姜黃素衍生物及其在制備美白祛斑化妝品和藥物中的應(yīng)用；實驗證明，姜黃素衍生物式I對于酪氨酸酶具有顯著的抑制作用，具有應(yīng)用到美白祛斑的化妝品及藥用用途；姜黃素衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示，式I中的R₁，R₂所代表的基團(tuán)為H，OCH₃，OH；式I中R₃為OH時，R₄代表的基團(tuán)為OCH3，OOCCH₃，O(CH₂)nCOOH，O(CH₂)nCOOM其中n＝1～5，M為Li，Na，K，Mg；或式I中R₄為OH時，R₃代表的基團(tuán)為OCH3，OOCCH₃，O(CH₂)nCOOH，O(CH₂)nCOOM其中n＝1～5，M為Li，Na，K，Mg；或式I中R₃，R₄代表的基團(tuán)同時為OCH3，OOCCH₃，O(CH₂)nCOOH，O(CH₂)nCOOM其中n＝1～5，M為Li，Na，K，Mg。文檔編號C07C49/255GK101200417SQ200710031640公開日2008年6月18日申請日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2007年11月23日發(fā)明者周麗華,焜張,徐學(xué)濤,方巖雄,杜志云,琴竺,偉譚,趙肅清,杰鄭,霍延平,黃寶華申請人:廣東工業(yè)大學(xué)