專利名稱：水溶性唑前藥的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水溶性前藥的制造方法的改良，更詳細(xì)而言本發(fā)明涉 及具有磷酸酯基的水溶性唑前藥的制造方法。
背景技術(shù)：
作為水溶性前藥的一例，已知有下式表示的化合物(例如，參見
專利文獻(xiàn)1及專利文獻(xiàn)2)。此化合物是對重癥的全身真菌感染的治療 有用的水溶性唑前藥。
<formula>formula see original document page 6</formula>另外，也已知此水溶性前藥可以按照下述反應(yīng)過程進(jìn)行制造(參
見上述專利文獻(xiàn)2)。上述式中，t-Bu表示叔丁基，THF表示四氬吹喃，TFA表示三氟 乙酸。如上述反應(yīng)過程所示，為了制造水溶性唑前藥，首先，使磷酸 氯曱基酯類(與上述反應(yīng)過程中的Y相當(dāng))和具有羥基的活性藥物(與 上述反應(yīng)過程中的X相當(dāng))反應(yīng)得到中間體Z,然后，進(jìn)行脫保護(hù)反 應(yīng)使所述中間體Z變?yōu)樗苄赃蚯八?。作為含有羥基的藥物的水溶性 前藥的制造方法，已知有如上所述向含有羥基的藥物中導(dǎo)入膦酰基氧 基甲基部分的方法。需要說明的是，用語"前藥"是指某種藥物的衍生 物，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)變回原來的藥物(以下，有時(shí)也稱為"母體化合物")， 將某種活性藥物制成水溶性前藥經(jīng)常成為研究 開發(fā)的對象。
有報(bào)道指出，在上述中間體Z的脫保護(hù)反應(yīng)及之后形成鈉鹽時(shí)， 上述2步驟的反應(yīng)收率約為12% (下述反應(yīng)過程例如參見專利文獻(xiàn) 1)。需要說明的是，在下述式中，t-Bu表示叔丁基。使用二氯曱烷之類的鹵素類溶劑，因此為了實(shí)現(xiàn)其工業(yè)化，對環(huán)境的 負(fù)荷增加，也伴有煩雜的廢液處理。
進(jìn)而，如上所述，脫保護(hù)反應(yīng)和之后形成鈉鹽時(shí)的反應(yīng)收率為12
%,所以從工業(yè)制造的觀點(diǎn)考慮，該反應(yīng)收率不是高效的反應(yīng)，極不 利于以工業(yè)規(guī)模大量合成。因此，從工業(yè)制造的觀點(diǎn)考慮，要求進(jìn)一 步改善上述中間體Z的脫保護(hù)反應(yīng)。
另一方面，上述專利文獻(xiàn)l中，作為水溶性哇前藥的優(yōu)選反應(yīng)過 程，公開了該前藥的藥理學(xué)上允許的鹽。另外，專利文獻(xiàn)l中公開了 通過將前藥制成鹽，與母體化合物相比水溶性得到了改善的內(nèi)容。具 體而言，專利文獻(xiàn)l中公開了水溶性唑前藥的二賴氨酸鹽或叔丁基胺 鹽，但除要求改善對水的溶解性以外，還要求改善鹽本身的物性。
專利文獻(xiàn)l:特表2003 - 520235號(國際公開WOOl / 52852號) 專利文獻(xiàn)2:特表2004 - 518640號(國際公開W002 / 42283號)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題的目的在于提供一種不使用具有毒性的溶劑、且適 用于上述中間體Z脫保護(hù)反應(yīng)的工業(yè)化的方法等，同時(shí)提供一種高效 制造高品質(zhì)水溶性唑前藥的方法等。
因此，本發(fā)明人等鑒于上述情況，對為中間體Z的叔丁基磷酸酯 衍生物的脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在碳正離子清除 劑的存在下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，可以抑制脫保護(hù)過程中副反應(yīng)生成酰胺 體，使脫保護(hù)的反應(yīng)收率為約85%以上，此脫保護(hù)反應(yīng)適于工業(yè)制造 方法，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供式(I)表示的鹽的制造方法，包含以下步驟，
步驟(a):在第一有機(jī)酸及/或碳正離子清除劑的存在下，對式 (II)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成式(III)表示的化合物；
步驟(b):在水、有機(jī)溶劑及酸的存在下，使所述式(III)表 示的化合物與賴氨酸反應(yīng)，
(其中，使用所述第一有機(jī)酸時(shí)，始終存在碳正離子清除劑。)
<formula>complex formula see original document page 9</formula>(式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子,
<formula>complex formula see original document page 9</formula>(式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子，t-Bu表示叔丁
基。)<formula>complex formula see original document page 9</formula>
(式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。)如上述[1]所述的制造方法，其中，所述第一有機(jī)酸選自三氟乙 酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸及曱苯磺酸。如上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，所述碳正離子清除劑 選自無機(jī)酸、可以具有取代基的C1-C6烷氧基苯、可以具有取代基 的C1 - C6烷硫基苯、腈化合物及它們的混合物。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述無機(jī)酸選自氫氟酸、鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸及磷酸。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的C1 -C6烷氧基苯為苯曱醚或間曱氧基苯曱醚。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯為苯硫基曱烷。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述腈化合物選自乙腈、丙 腈及千腈。如上述[1] [7]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，在所述步驟(a) 中使用第一有機(jī)酸及碳正離子清除劑時(shí)，使用選自酯溶劑、醚溶劑、 醇溶劑及它們的混合溶劑中的溶劑。如上述[1] [7]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，在所述步驟(a) 中僅使用碳正離子清除劑時(shí)，使用選自醚溶劑、醇溶劑及它們的混合 溶劑中的溶劑。如上述[8]所述的制造方法，其中，所述酯溶劑選自乙酸乙酯、 乙酸丁酯及它們的混合溶劑。如上述[8]或[9]所述的制造方法，其中，所述醚溶劑選自乙醚、 二甲氧基乙烷、曱基叔丁基醚、四氫呋喃及它們的混合溶劑。如上述[8]或[9]所述的制造方法，其中，所述醇溶劑選自甲醇、 乙醇、1 -丙醇、2 -丙醇及它們的混合溶劑。如上述[9]所述的制造方法，其中，所述碳正離子清除劑為無 機(jī)酸。如上述[1] [13]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述(a)步驟在-20°C ~ 10。C的溫度下進(jìn)行。如上述[1] [14]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述有沖幾溶
劑是與水混合的有機(jī)溶劑，所述酸為第二有機(jī)酸。如上述[15]所述的制造方法，其中，所述與水混合的有機(jī)溶劑 選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及它們的混合溶劑。如上述[15]或[16]所述的制造方法，其中，所述與水混合的有 機(jī)溶劑為乙醇。如上述[15] [17]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述第二 有機(jī)酸選自乙酸、丙酸及丁酸。如上述[1] [18]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中還包含步驟 (c):在所述與水混合的有機(jī)溶劑中進(jìn)行結(jié)晶化以生成所述式(I) 表示的鹽的溶劑合物。如上述[19]所述的制造方法，其中，所述溶劑合物為式(IV) 表示的溶劑合物，所述與水混合的有機(jī)溶劑為乙醇。
<formula>formula see original document page 11</formula>(IV)
(式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。) [21]如上述[1] [20]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述式(II) 表示的化合物是在含有堿的溶劑中使式(V)表示的化合物與式(VI) 表示的化合物反應(yīng)得到的。
<formula>formula see original document page 11</formula>(式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。)
<formula>formula see original document page 12</formula> (VI)
需要說明的是，式(VI)中，t-Bu表示叔丁基。 根據(jù)本發(fā)明的制造方法，不使用卣素類溶劑即可實(shí)現(xiàn)叔丁基磷酸
酯中間體的高效的脫保護(hù)反應(yīng)，可以適用于工業(yè)規(guī)模制造高品質(zhì)的水
溶性峻前藥。
具體實(shí)施例方式
以下給出本申請說明書中記載的符號、用語等的含義、本發(fā)明的 實(shí)施方案等，詳細(xì)地說明本發(fā)明。以下的實(shí)施方案是用于說明本發(fā)明 的例示，其目的并不在于將本發(fā)明限定于這些實(shí)施方案。只要不脫離 其主旨，本發(fā)明能夠以多種方案進(jìn)行實(shí)施。
本發(fā)明中使用的用語"碳正離子清除劑，，，是指捕捉在叔丁氧基 脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)生成的叔丁基碳正離子或?yàn)槠渲嘏欧磻?yīng)物的異丁烯的 化合物。作為本發(fā)明中使用的碳正離子清除劑的具體例，可以舉出無 機(jī)酸、可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯、可以具有取代基的C1-C6烷硫基苯、腈化合物等。它們的碳正離子清除劑可以使用1種或2 種以上組合使用。
本發(fā)明中使用的用語"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯"的 "C1 - C6烷基"是指從碳原子數(shù)為l -6個(gè)的脂肪族烴中除去任意1個(gè) 氫原子衍生得到的一價(jià)基團(tuán)，是碳原子數(shù)為1 ~ 6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀 的烷基。具體而言可以舉出曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、1， 1-二甲基丙基、1， 2-二甲基丙基、 正己基、異己基、l-甲基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、1, 1 -二甲基丁基、1， 2-二曱基丁基、2， 2-二曱基丁基、1, 3-二甲 基丁基、2， 3-二曱基丁基、3， 3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-
乙基丁基、1, 1, 2-三曱基丙基、1， 2， 2-三甲基丙基、1-乙基 -1-曱基丙基、1 -乙基-2-曱基丙基等，優(yōu)選舉出甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
本發(fā)明中使用的用語"可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯"及用 語"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯，，的"可以具有取代基"， 是指在可以取代的部位可以任意組合具有1個(gè)至多個(gè)取代基。作為具 體的取代基可以舉出(1)卣原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、 碘原子等)；(2)羥基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6) 氨基等。
本發(fā)明中使用的用語"可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯，，的 "C1-C6烷氧基"是指在上述定義的"C1-C6烷基"的末端鍵合氧 原子的基團(tuán)。具體而言可以舉出曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊 基氧基、仲戊基氧基、新戊基氧基、1 -曱基丁氧基、2-曱基丁氧基、 1， 1-二曱基丙氧基、1, 2-二甲基丙氧基、正己基氧基、異己基氧 基、1-甲基戊基氧基、2-曱基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、1, 1 -二曱基丁氧基、1， 2-二甲基丁氧基、2, 2-二曱基丁氧基、1， 3 -二曱基丁氧基、2, 3-二曱基丁氧基、3， 3-二曱基丁氧基、l-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1, 1， 2-三曱基丙氧基、1， 2, 2-三曱基丙氧基、1-乙基-1-曱基丙氧基、1-乙基-2-曱基丙氧基 等，優(yōu)選舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。作為本發(fā)明中使用的"可以具有取 代基的C1-C6烷氧基苯"的具體例，可以舉出苯曱醚、鄰-、間-、 對-曱氧基苯曱醚、鄰-、間-、對-乙氧基苯甲醚、1, 3， 5-二 曱氧基苯、1, 3， 5-乙氧基苯等，優(yōu)選苯曱醚、鄰-、間-、對-甲氧基苯曱醚，較優(yōu)選苯曱醚、間甲氧基苯甲醚。
本發(fā)明中使用的用語"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯"的 "C1-C6烷硫基"是指在上述定義的"C1-C6烷基"的末端鍵合硫 原子的基團(tuán)，具體而言例如可以舉出甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、 正戊基硫基、異戊基硫基、仲戊基碌u基、新戊基辟l基、1-曱基丁石克 基、2-甲基丁硫基、1， 1- 二甲基丙硫基、1, 2-二曱基丙硫基、
正己基硫基、異己基硫基、1-曱基戊硫基、2-曱基戊硫基、3-曱 基戊硫基、1， 1-二曱基丁硫基、1, 2-二曱基丁硫基、2， 2-二甲 基丁硫基、1， 3-二甲基丁硫基、2, 3-二曱基丁硫基、3, 3-二曱 基丁石克基、1 -乙基丁硫基、2-乙基丁石?；?、1, 1, 2-三甲基丙石克 基、1, 2, 2 —三甲基丙碌u基、1 -乙基-1 -甲基丙碌^基、1—乙基一 2-甲基丙硫基等，優(yōu)選舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙基硫 基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等。此外， 本發(fā)明中使用的用語"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯"的"可 以具有取代基"的定義與上述定義相同。作為本發(fā)明中使用的"可以 具有取代基的C1-C6烷硫基苯"的具體例，可以舉出苯硫基甲烷、 鄰 - 、間-、對-甲基苯硫基甲烷、鄰-、間-、對-乙基苯硫基甲 烷、1， 3, 5-三曱基硫代苯、1, 3， 5-三乙基硫代苯等，優(yōu)選為苯 硫基曱烷、鄰-、間-、對-曱基苯硫基甲烷，較優(yōu)選為苯硫基甲烷。 本發(fā)明中使用的用語"腈化合物"是指具有-CN基的化合物。作 為本發(fā)明中使用的"腈化合物，，的具體例，可以舉出乙腈、丙腈、可 以具有取代基的千腈等，優(yōu)選為乙腈、丙腈或千腈，較優(yōu)選為乙腈、 芐腈。
本發(fā)明中使用的用語"第一有機(jī)酸，，是在脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)使用的酸、 是顯示酸性的有機(jī)化合物。另外，本發(fā)明中使用的用語"第二有機(jī)酸，， 是在磷酸酯基的脫保護(hù)反應(yīng)后形成鹽時(shí)使用的酸、是顯示酸性的有機(jī) 化合物。
接下來，對本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)中的碳正離子清除劑的效果進(jìn)行 詳細(xì)闡述。如上述特表2003 - 520235號公開的內(nèi)容所述，下述反應(yīng)的 反應(yīng)收率為約12%。<formula>formula see original document page 15</formula>
因此，對改善上述低收率的脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行探討時(shí)，本發(fā)明人發(fā)
的反應(yīng)收率得到顯著改善，本發(fā)明正是基于這一發(fā)現(xiàn)而完成的。
劑、醚溶劑或醇溶劑、或作為溶劑使用不含卣原子的碳正離子清除劑， 所以與使用卣素類溶劑時(shí)相比，對環(huán)境的負(fù)擔(dān)減小、也不伴有廢液處 理的煩雜性，因此本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)適于用作工業(yè)制法。
以下說明中，對包含本發(fā)明脫保護(hù)反應(yīng)的、水溶性唑前藥的制造 方法進(jìn)行說明。以下反應(yīng)過程給出包含本發(fā)明脫保護(hù)反應(yīng)的、水溶性 唑前藥的制造方法。
<formula>formula see original document page 15</formula>
(IV)
(上述反應(yīng)過程中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。) 如上述反應(yīng)過程所示，本發(fā)明的水溶性唑前藥的制造方法包含下 述步驟通過步驟(A)向含有羥基的藥物中導(dǎo)入叔丁氧基膦?；?基甲基部分、和通過步驟(B)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)及形成鹽。步驟(A ):
步驟(A)是使用作為母體化合物的式(V)表示的化合物、和式 (VI)表示的氯甲基磷酸酯化合物制造式(II)表示的化合物的步驟。 以下，簡單地將式(V)表示的化合物記為化合物(V)，將式(VI) 表示的化合物記為化合物(VI)等(其他式表示的化合物也相同)。 作為可適用本發(fā)明脫保護(hù)反應(yīng)的化合物(V)的具體例，并不限定于 以下化合物，可以舉出具有羥基的三唑類抗真菌化合物，具體而言可 以舉出具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物等。
此處，化合物(Va)已被美國專利第5,648，372號公開，可以根據(jù) 該專利公開的內(nèi)容制造。另一方面，化合物(Vb)已被美國專利第 6,300,353號公開，可以根據(jù)該專利公開的內(nèi)容制造。
作為化合物(VI)的二叔丁基氯甲基磷酸酯可以直接使用市售品， 也可以由市售品根據(jù)如下所示的反應(yīng)過程制造。
<formula>formula see original document page 16</formula>如上述反應(yīng)過程所示，化合物(VI)可以通過下述制造方法進(jìn)行 制造由市售品磷酸二叔丁基酯四丁基銨和氯碘曱烷進(jìn)行制造的方 法、或由市售品磷酸二叔丁基酯鉀鹽和氯磺酸氯甲基酯進(jìn)行制造的方法等。
對步驟(A)進(jìn)行詳細(xì)說明，本步驟是使用化合物(VI)在堿存 在下通過進(jìn)行O -烷基化將具有羥基的抗真菌性母體化合物即化合物 (V)轉(zhuǎn)化為磷酸酯(II)的步驟。特別是，本步驟中添加碘或碘離 子源時(shí)0 -烷基化的收率顯著改善。作為本步驟中使用的堿的具體例， 不限定于以下例子，但可以舉出氬化鈉、氫化鉀、氨基化鈉、叔丁醇 鈉、雙(三甲基曱硅烷基)氨基化鈉、雙(三曱基曱硅烷基)氨基化鉀或它們的組合物。作為本步驟中使用的硤離子源的具體例，不限定 于以下例子，但可以舉出碘及氬化鈉、碘化鋰、石典化鈉、四丁基碘化 銨等。相對于化合物(V)至少使用1當(dāng)量 1.5當(dāng)量化合物(VI)，
相對于化合物(V )使用0.1當(dāng)量~ 3當(dāng)量碘離子源，相對于化合物(V ) 使用1 4當(dāng)量堿。作為本步驟中使用的溶劑的具體例，只要不阻礙反 應(yīng)、且一定程度地溶解起始物質(zhì)即可，沒有特殊的限定，可以舉出二 曱氧基乙烷、四氫呋喃、曱基叔丁基醚、乙醚或二甲基乙酰胺等。
本步驟(A)的反應(yīng)溫度沒有特殊的限定，通常為-5~50°C、優(yōu) 選為0 40。C、較優(yōu)選為10 35。C，反應(yīng)時(shí)間沒有特殊的限定，通常 為1 36小時(shí)，優(yōu)選為2 24小時(shí)，較優(yōu)選為3 20小時(shí)。
如上所述得到的化合物(II)可以直接用于接下來的步驟(B), 但也可以在反應(yīng)結(jié)束后，用醚溶劑萃取，必要時(shí)為了使化合物(II) 穩(wěn)定化而加入叔胺。作為用于萃取的醚溶劑的具體例，可以舉出四氬 呋喃、曱基叔丁基醚、乙醚等。另外，作為用于穩(wěn)定化的叔胺的具體 例，不限定于以下物質(zhì)，可以舉出三烷基胺或N-烷基嗎啉等，優(yōu)選 為三乙基胺、N， N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉，較優(yōu)選為N-甲基嗎啉。
步驟(B ):
步驟(B )是在對化合物(II)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)的同時(shí)，制造水溶 性唑前藥的鹽、例如化合物(IV)的步驟。更詳細(xì)而言，如上所述， 本步驟(B)包含以下步驟在碳正離子清除劑的存在下進(jìn)行脫保護(hù)
(III)本身直接進(jìn)行規(guī)定的后處理的步驟、和形成規(guī)定的鹽的步驟、 和使含有該鹽的溶劑合物結(jié)晶化的步驟。
進(jìn)行本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的步驟，可以大致分為以下兩種情況 在用于脫保護(hù)反應(yīng)的第 一有機(jī)酸及碳正離子清除劑的存在下進(jìn)行的 情況(以下，簡單地稱為"本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第一方案")、和 在僅存在碳正離子清除劑的條件下進(jìn)行的情況(以下，簡單地稱為"本 發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第二方案")。此處，在僅存在碳正離子清除劑的條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)的情況，即、所謂的本發(fā)明脫保護(hù)反應(yīng)的第 二方案的情況是使用無機(jī)酸的情況，該無機(jī)酸本身不僅可以用于脫^f呆 護(hù)反應(yīng)，而且還發(fā)揮碳正離子清除劑的作用，所以不需要上述第一有 機(jī)酸等其他酸，從上述方面考慮，在工業(yè)制造時(shí)可以減低成本。
本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第 一 方案，是在第 一有機(jī)酸和碳正離子清 除劑的存在下進(jìn)行的反應(yīng)。本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第 一 方案中使用的 第 一有機(jī)酸是用于脫保護(hù)反應(yīng)的酸。作為本發(fā)明中使用的第 一有機(jī)酸 的具體例，可以舉出三氟乙酸、甲磺酸、三氟曱磺酸、苯磺酸、甲苯 磺酸等，優(yōu)選為三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸，較優(yōu)選為三氟乙 酸。
作為本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第 一方案中使用的碳正離子清除劑
的具體例，可以舉出可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯、可以具有 取代基的C1-C6烷硫基苯、腈化合物及它們的組合，優(yōu)選苯曱醚、 間曱氧基苯曱醚、苯硫基甲烷、乙腈、丙腈、芐腈及它們的組合等。 理想情況為相對于化合物(II)至少使用約30當(dāng)量第一有機(jī)酸，相 對于化合物(II)至少使用5當(dāng)量碳正離子清除劑。
作為本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第 一方案中使用的溶劑的具體例，只 要是不阻礙反應(yīng)、且一定程度地溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特殊 的限定，可以舉出酯溶劑、醚溶劑及醇溶劑等，優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸 丁酯、乙醚、二曱氧基曱烷、曱基叔丁基醚、四氫呋喃、曱醇、乙醇、 l-丙醇及2-丙醇等，較優(yōu)選乙酸丁酯、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基 醚、曱醇。需要說明的是，本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第一方案的情況下， 使用的碳正離子清除劑是溶液時(shí)，碳正離子清除劑本身也可以兼用作 溶劑。
本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第二方案，在僅存在碳正離子清除劑的條 件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。此時(shí)，碳正離子清除劑為無機(jī)酸。本發(fā)明中使 用的作為碳正離子清除劑的"無機(jī)酸"，是指含有氟、氯、溴、碘、 硫、氮及磷等非金屬的酸。作為本發(fā)明中使用的無機(jī)酸的具體例，可 以舉出鹽酸、高氯酸、次氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸、
氫碘酸等，優(yōu)選鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸及磷酸, 較優(yōu)選鹽酸。本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第二方案中的碳正離子清除劑，
相對于化合物(II),優(yōu)選使用20 40當(dāng)量，特別優(yōu)選使用約30當(dāng)量。 作為本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第二方案中使用的溶劑的具體例，只要是 不阻礙反應(yīng)、且一定程度地溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特殊的限 定，可以舉出醚溶劑、醇溶劑等，優(yōu)選乙醚、二曱氧基曱烷、曱基詐又 丁基醚、四氫呋喃、曱醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇等，較優(yōu)選二甲 氧基曱烷、乙醇。
本發(fā)明的第 一 及第二方案中脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度沒有特殊的 限定，通常為-20~10°C,優(yōu)選-10 8。C、較優(yōu)選-5~5°C,反應(yīng) 時(shí)間為0.1 10小時(shí)，優(yōu)選0.2 8小時(shí)，較優(yōu)選0.5 6小時(shí)。
后處理步驟
如上所述，第一及第二方案中的脫保護(hù)反應(yīng)，由于使用酸，所以 優(yōu)選在使所用的酸向水層移動的同時(shí)，進(jìn)行使用堿中和的后處理。作 為堿的具體例，可以舉出磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉等。
鹽的生成 結(jié)晶化步驟
接下來，不取出化合物(III)，生成式(I)表示的鹽。需要說明 的是，也可以在暫時(shí)取出化合物(III)后生成鹽。進(jìn)而，必要時(shí)可以 生成如式(IV)所示的鹽的溶劑合物。
x (in)
(上述化學(xué)式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。) 通過在水和有機(jī)溶劑及酸的存在下使化合物(III)與賴氨酸反應(yīng) 形成鹽，生成化合物(III)的單賴氨酸鹽(式(I)表示的鹽)。<formula>formula see original document page 20</formula> (I)
<formula>formula see original document page 20</formula>(iv)
(上述化學(xué)式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。) 此處，上述有機(jī)溶劑優(yōu)選為與水混合的有機(jī)溶劑。作為有機(jī)溶劑 的具體例，只要是不阻礙反應(yīng)并且一定程度地溶解起始物質(zhì)的溶劑即 可，沒有特殊的限定，可以舉出甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇等， 優(yōu)選曱醇及乙醇，較優(yōu)選乙醇。上述酸為與在脫保護(hù)反應(yīng)中使用的第 一有機(jī)酸不同的第二有機(jī)酸，具體而言可以舉出乙酸、丙酸及丁酸等， 優(yōu)選乙酸。向賴氨酸鹽轉(zhuǎn)化時(shí)使用的賴氨酸相對于化合物(III)至少 使用1 3當(dāng)量，優(yōu)選使用賴氨酸鹽的水溶液。使其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}時(shí)的溫度 沒有特別的限定，可以為室溫 40。C，優(yōu)選室溫 35。C。
更詳細(xì)而言，為了使用溶解有賴氨酸的水溶液高效地生成化合物 (ni)溶劑合化的鹽，優(yōu)選進(jìn)行下述操作。首先，使用含有堿金屬鹽 的水溶液萃取化合物(III)。作為此時(shí)的堿金屬鹽，并不限定于以下 物質(zhì)，可以舉出磷酸鉀或磷酸鈉等。然后，暫時(shí)用酸中和含有石成金屬 鹽化的化合物(III)的水溶液，必要時(shí)進(jìn)一步將該水溶液的pH調(diào)為3 以下、優(yōu)選2.5以下、較優(yōu)選2.2以下，同時(shí)用乙酸丁酯之類有才幾溶劑 萃取化合物(III),然后用含有賴氨酸的水溶液進(jìn)行處理，可以得到 含有賴氨酸鹽化的化合物(III)的水溶液。
然后，向含有形成賴氨酸鹽的化合物(III)的水溶液中加入上述
第二有機(jī)酸，將該水溶液的pH調(diào)至6以下、優(yōu)選5.5以下、較優(yōu)選5.0 以下，然后，添加上述與水混合的有機(jī)溶劑，有效地生成^皮該有才幾溶 劑溶劑合化的單賴氨酸鹽。作為上述第二有機(jī)酸，特別優(yōu)選乙酸。另 外，上述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇，作為溶劑合物，制造式UV)表示的化 合物。為了使其結(jié)晶得到溶劑合物，也可以添加晶種。具體而言，加 入乙醇后，使反應(yīng)液溫度上升至35 60。C,攪拌1小時(shí)~8小時(shí)、優(yōu)選 2小時(shí) 7小時(shí)。然后，使反應(yīng)液溫度冷卻至5 30。C、優(yōu)選22 28。C, 攪拌至少17小時(shí)以上、優(yōu)選17小時(shí) 65小時(shí)，然后，濾取生成的結(jié)晶。 如上所述，由作為起始物質(zhì)的化合物(II)通過本發(fā)明的高效脫保護(hù) 反應(yīng)制造、分離化合物(IV)。
實(shí)施例
以下給出實(shí)施例等，更具體地說明本發(fā)明，4旦這些實(shí)施例僅用于 舉例說明，任何情況下本發(fā)明均不限定于下述實(shí)施例。 實(shí)施例l
二叔丁基-"(1R，2R) _2- (4-氰基苯基)-l,3-蓬哇-2-基l-卜(2,4 —二氟苯基)-1- ( 1H-1,2,4 —三峻一 1—基甲基)
丙基)-氧基l曱基磷酸酯
<formula>formula see original document page 21</formula>稱取62。/。氫化鈉17.77g (0.46摩爾)置于2L四頸燒瓶中，在氮氛 圍氣下，加入四氫呋喃Ul3mL)。將浴溫設(shè)定為-5°C,攪拌12分 鐘后，滴入溶解有20.44g ( 0.080摩爾)碘的四氫呋喃溶液(113mL)。 將浴溫設(shè)定為20。C,攪拌78分鐘后，再使浴溫為-5°C，攪拌65分鐘。 經(jīng)16分^中滴入〉容解有70.5g(0.16摩爾)4 — {2- [ ( 1R,2R) -2 - (2,4-二氟苯基)-2-羥基-1 -曱基-3_ (1H- 1, 2, 4-三唑-1 -基)丙基]-1， 3-p塞哇-4-基}爺腈的四氫^^喃(289mL)'溶 液，然后在浴溫-5。C下攪拌48分鐘。加入含有64.36g二叔丁基氯曱基 磷酸酯的四氫呋喃(7mL)溶液，將浴溫設(shè)定為20。C，整夜攪拌。將 浴溫設(shè)定為-5。C，冷卻后經(jīng)24分鐘滴入含有3.2g磷酸的叔丁基曱基醚 (529mL)。攪拌卯分鐘后，加入352mL水，再加入352mL水，進(jìn)行 分液。接下來，用2。/。NaOH水溶液704mL、食鹽水、水順次洗滌后， 向分離的有機(jī)層中加入3.20gN-曱基嗎啉，在浴溫30。C下減壓濃縮， 得到196g (凈含量100g)標(biāo)題化合物。
使用如上所述得到的實(shí)施例1的化合物，對在碳正離子清除劑存 在下的脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行探討。具體而言，相對于實(shí)施例l的化合物， 添加30當(dāng)量三氟乙酸，在存在各種碳正離子清除劑的條件下進(jìn)行脫保 護(hù)反應(yīng)。按照以下所示的條件通過高效液相色譜法追蹤脫保護(hù)反應(yīng)
Phenomenex L腿3, C8 ( 2 ) 4.6 X 150mm.I.D.
流動相CH3CN: H20:乙酸銨=300: 700: 2.3 (v/v/w)
UV斗企測波長282nm、流速1.0mL/min
圖l表示本發(fā)明脫保護(hù)反應(yīng)的第一方案的結(jié)果。需要說明的是， 圖l所示的脫保護(hù)體是指下述式(VII (a))表示的化合物，酰胺體 是指下述式(VII (b))表示的化合物。<formula>formula see original document page 22</formula>酰胺體(化合物(VII ( b ) ) NMR:H—NMR (CD3OD,400MHz) 5 : 1.31(d,J=7Hz,3H)， 1.38(s，9H), 3.96(qJ=7Hz，l H), 5.15(dd,J=15，15Hz，2H), 5.42(dd，J=10，9Hz,m), 5.56(dd，J=10，9Hz,lH), 6,77( m,lH), 6.86(m,lH), 7.29(m，lH)， 7.69(d,J=8Hz,2H), 7.75(s,lH)， 7.77(s,lH), 7.8 7(d,J=8Hz，2H)， 8.60(s,lH).
HPLC色i普柱Phenomenex Luna 3jim, C8 4.6 x 150mm
流動相CH3CN: H20: AcONH4 = 300: 700: 2.3, UV檢測波長 282nm, 流速l.OmL/min
保留時(shí)間(化合物(VII (a) ) ) =8.6min,保留時(shí)間(化合物 (VII (b) ) ) = ll.lmin
由圖l所示的結(jié)果可知，使用作為第一有機(jī)酸的三氟乙酸、和作 為碳正離子清除劑的苯甲醚、苯硫基甲烷、乙腈及千腈的脫保護(hù)反應(yīng)， 是高效的反應(yīng)(反應(yīng)收率在95%以上)。
進(jìn)而，圖l也給出了本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)第二方案的結(jié)果。第二 方案中對在下述體系中的脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行了探討，所述體系中存在碳 正離子清除劑，所述碳正離子清除劑本身為酸，具體而言，為無機(jī)酸 的一種、即鹽酸(相對于實(shí)施例1的化合物為30當(dāng)量)，使用甲醇作 為溶劑。根據(jù)圖l所示的結(jié)果，作為碳正離子清除劑使用鹽酸、作為 反應(yīng)溶劑使用為非閨素類溶劑的甲醇時(shí)，可以進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，而不 會生成酰胺體。
實(shí)施例2
賴氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-瘞峻-2-基1 一 1 — (2,4-二氟苯基)-1 — ( 1H- 1,2,4 —三峻-1 -基曱基)丙基} -氧基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
將實(shí)施例1中得到的二叔丁基-{ [ (1R,2R) -2- (4-氰基苯
<formula>formula see original document page 23</formula> 基)-l, 3-漆峻-2-基]-1- (2， 4-二氟苯基)-1- (1H-1， 2, 4-三哇-l-基甲基)丙基)-氧基]曱基磷酸酯粗體196g(0.15 摩爾)溶解于161mL甲醇中，在浴溫-20。C下冷卻。經(jīng)21分鐘滴入 250mL濃鹽酸，在0。C下反應(yīng)4小時(shí)，力口入到1795mL溶解了 264g K2HP04、 542g Na2HP04 12水合物的水溶液和700mL乙酸乙酯的混合 液中。將上層分液，用1L 5%食鹽水洗滌后，用10%K3PO"K( 1030mL) 分2次萃取。將KsP04萃取層移至3L燒瓶中，加入570mL乙酸丁酯，攪 拌下滴入210mL 5NHC1水溶液。此時(shí)，水層的pH為2.8。接下來，用 570mL 5%食鹽水洗滌有機(jī)層。加入89mL溶解有30.82g賴氨酸的水溶 液，分取下層。向賴氨酸水萃取層中加入lllmL乙醇，加入41mL乙酸。 進(jìn)而加入337mL乙醇、38mL水、14mL乙酸，移至3L燒瓶中。加入 1345mL乙醇、400mg晶種，在浴溫40。C下攪拌6小時(shí)，然后，在浴溫 設(shè)定為25。C的狀態(tài)下攪拌60小時(shí)，濾取生成的結(jié)晶。用160mL乙醇洗 滌結(jié)晶，在浴溫50。C下千燥2小時(shí)，得到64.5g (收率58% )為黃白色 結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
'H-NMR(D O'400MHz) S :1.21(t，J=7Hz，3H)， 1.26(d，J=7Hz，3H), 1.51(m，2H)， 1.7
2
5(m,2H)， 1.93(m,2H)， 3.05(t,J=7Hz，2H)， 3.68(q，J=7Hz，2H)， 3.78(t,J=6Hz，lH), 3.85(q,J=7Hz，lH)， 5.10(d，J=16Hz，lH)， 5.17(d,J=16Hz，lH), 5.25(dd，J=8，6Hz，lH),
5.41(dd，J=8，7Hz,lH), 6.80(m，lH)， 6.83(m，lH)， 7.15(m，lH)， 7.57(d,J=8Hz，2H)，
7.66(s，lH)， 7.71(d，J:8Hz，2H)， 7.89(s,lH)， 8.70(s，lH).
實(shí)施例3
賴氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-漆峻_2-基l 一 1 — (2,4-二氟苯基)—1 - ( 1H- 1,2,4 —三哇-1 —基曱基)丙基} -氧基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
向與實(shí)施例l相同地合成的、作為凈產(chǎn)品含有131g ( 0.20摩爾)二 叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1, 3-瘞唾-2-基] -1- (2， 4-二氟苯基)—1- (1H-1, 2, 4-三哇-1-基甲基) 丙基}-氧基]曱基磷酸酯的粗體中加入90mL曱醇，使其溶解，在 浴溫-2(TC下冷卻。經(jīng)90分鐘滴入328mL濃鹽酸，在0。C下反應(yīng)2小時(shí)， 加入到2620mL溶解了 347g K2HP04， 283g Na2HP04的水溶液和917mL 乙酸乙酯的混合液中。將上層分液，用1.2L 5%食鹽水洗滌后，用IO %K3PO"K ( 1356mL)分2次萃取。將K3P04萃取層移至3L燒瓶中，加 入757mL乙酸丁酯，攪拌下滴入314mL 5NHC1水溶液。此時(shí)水層的pH 為2.2。接下來，用708mL 5%食鹽水洗滌有機(jī)層。加入138mL溶解有 45.4g賴氨酸的水溶液，分取下層。向賴氨酸水萃取層中加入166mL 乙醇，加入62mL乙酸。進(jìn)而加入482mL乙醇、50mL水、18mL乙酸， 移至5L燒瓶中。加入1946mL乙醇，加入600mg晶種，在浴溫40。C下攪 拌6小時(shí)，然后，在浴溫設(shè)定為25。C的狀態(tài)下攪拌60小時(shí)，濾取生成 的結(jié)晶。用240mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫5(TC下干燥2小時(shí)，得到100g (收率68% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。所得結(jié)晶通過NMR數(shù)據(jù) 確i人與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例4
賴氨酸"1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-U-漆峻-2-基l —1— (2,4-二氟苯基)—1- (1H—1,2,4 —三峻—l-基曱基)丙基} -氧基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
向與實(shí)施例l相同地合成的、作為凈產(chǎn)品含有126g ( 0.19摩爾)二 -叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1， 3-瘞哇-2 -基]-1- (2, 4-二氟苯基)-1- (1H-1， 2, 4-三峻-l-基 曱基)丙基}-氧基]曱基磷酸酯的粗體中加入267mL甲醇，使其 溶解，在浴溫-20。C下冷卻。經(jīng)15分鐘滴入314mL濃鹽酸，在(TC下 反應(yīng)2小時(shí)，加入2514mL溶解有332g K2HP04、 270g Na2HP04的水溶 液和877mL乙酸乙酯的混合液中。分液上層，用1.5L 5%食鹽水洗滌 后，用10。/。K3P04水(1316mL)分2次萃取。將K3P04萃取層移至3L 燒瓶中，加入724mL乙酸丁酯，攪拌下滴入316mL5NHCl水溶液。此 時(shí)水層的pH為1.9。接下來，用724mL 5%食鹽水洗滌有機(jī)層。加入 115mL溶解有39.4g賴氨酸的水溶液，分取下層。向賴氨酸水萃取層中 加入62mL水、192mL乙醇，加入72mL乙酸。加入2112mL乙醇，加入 560mg晶種，在浴溫40。C下攪拌6小時(shí)，然后，在浴溫i殳定為25。C的狀 態(tài)下攪拌60小時(shí)，濾取生成的結(jié)晶。用200mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫 50。C下干燥2小時(shí)，得到90.4g (收率64% )的為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題 化合物。所得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù)確認(rèn)與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例5
賴氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-U"塞口坐-2_基1 - 1 - (2,4-二氟苯基)一 1 - ( 1H — 1,2,4 —三p坐—1 -基甲基)丙基}<formula>formula see original document page 26</formula>
-氧基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1 )向與實(shí)施例l相同地合成的、作為凈產(chǎn)品含有126g (0.19摩爾)二 -叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1， 3--基]-1- (2, 4-二氟苯基)-1- (1H-1, 2, 4-三峻-1-基 曱基)丙基}-氧基]甲基磷酸酯的粗體中加入267mL甲醇，使其 溶解，在浴溫-20。C下冷卻。經(jīng)15分鐘滴入314mL濃鹽酸，在0。C下 反應(yīng)2小時(shí)，加入到2514mL溶解有332g K2HP04、 270g Na2HP04的水 溶液和877mL乙酸乙酯的混合液中。將上層分液，用1.5L 5%食鹽水 洗滌后，用10。/。K3PO4水(1316mL)分2次萃取。將K3P04萃取層移至 3L燒瓶中，加入724mL乙酸丁酯，攪拌下滴入276mL 5N HC1水溶液。 此時(shí)水層的pH為2.5。接下來，用724mL 5%食鹽水洗滌有機(jī)層。加入 115mL溶解有39.4g賴氨酸的水溶液，分取下層。向賴氨酸水萃取層中 力口入62mL水、192mL乙醇，力口入72mL乙酸。力口入2112mL乙醇，力口入 560mg晶種，在浴溫40。C下攪拌6小時(shí)，然后，在浴溫設(shè)定為25。C的狀 態(tài)下攪拌60小時(shí)，濾取生成的結(jié)晶。用200mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫 50。C下干燥2小時(shí)，得到87.2g (收率62% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化 合物。所得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù)確認(rèn)與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例6
賴氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1，3-瘞哇-2-基l —1— (2，4一二氟苯基)—l一 (1H-1,2,4 —三峻-l-基曱基)丙基} -氣基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
向與實(shí)施例l相同地合成的、作為凈產(chǎn)品含有96g (0.14摩爾)二 -叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1, 3-p塞峻-2 -基]-1- (2， 4-二氟苯基)-1- (1H-1, 2， 4-三峻-1-基
曱基)丙基)-氧基]甲基磷酸酯的粗體中加入195mL甲醇，使其 溶解，在浴溫-20。C下冷卻。經(jīng)14分鐘滴入334mL濃鹽酸，在(TC下 反應(yīng)5小時(shí)，加入到1909mL溶解有253g K2HP04、 206g Na2HPCMVK 溶液和660mL乙酸乙酯的混合液中。將上層分液，用1.2L 5%食鹽水 洗滌后，用10%K3PO^K ( 1145mL)分2次萃取。將K3P04萃取層移至 3L燒瓶中，加入555mL乙酸丁酯，攪拌下滴入227mL 5N HC1水溶液。 此時(shí)水層的pH為2.2。接下來，用555mL 5%食鹽水洗滌有機(jī)層。加入 100mL溶解有35.4g賴氨酸的水溶液、55mL乙醇、278mL庚烷，向分 取下層得到的水層中加入95mL乙醇，得到313g(A液)。
稱耳又78gA液，加入llmL乙酸、9.1mL水、343mL乙醇，力口入130mg 晶種，在40。C下攪拌40分鐘后，在25。C下攪拌48小時(shí)，然后濾取生成 的結(jié)晶。用50mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫50。C下干燥2小時(shí)，得到17.4g (收率67% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。所得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù) 確認(rèn)與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例7
賴氨酸「(1R,2R) _2- (4-氰基苯基)-1，3"塞哇-2-基l —1 — (2,4-二氟苯基)-1 — ( 1H- 1,2,4 —三峻-1 —基曱基)丙基} -氣基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
稱取78g實(shí)施例6中所得的A液，加入llmL乙酸、8.6mL水、301mL 乙醇，加入130mg晶種，在40。C下攪拌40分鐘后，在25。C下攪拌48小 時(shí)，然后濾取生成的結(jié)晶。用50mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫5(TC下干 燥2小時(shí)，得到18.7g (收率72% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。所 得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù)確認(rèn)與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例8
賴氨酸「(1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-p塞峻-2-基l _ 1 — (2,4-二氟苯基)—1 — ( 1H- 1,2、4-三哇-1 -基曱基)丙基} -氣基l甲基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
稱取78g實(shí)施例6中所得的A液，加入llmL乙酸、4.6mL水、265mL 乙醇，加入130mg晶種，在40。C下攪拌40分鐘后，在25。C下攪拌48小 時(shí)，然后濾取生成的結(jié)晶。用50mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫50。C下干 燥2小時(shí)，得到17.3g (收率67% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。所 得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù)確認(rèn)與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例9
賴氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-U-瘞哇-2-基l _ 1 - (2，4-二氟苯基)-1 - ( 1H- 1,2,4-三哇-1 -基甲基)丙基} -氧基l甲基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
稱取78g實(shí)施例6中所得的A液，加入14.5mL乙酸、11.29mL水、 470mL乙醇，加入130mg晶種，在40。C下攪拌40分鐘后，在25。C下攪 拌48小時(shí)，然后濾取生成的結(jié)晶。用50mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫50 。C下干燥2小時(shí)，得到19.4g (收率75% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合 物。所得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù)確認(rèn)與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例IO
賴氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-瘞哇-2-基l 一 1 — (2，4-二氟苯基)-1 - ( 1H- 1，2,4-三哇-1 -基曱基)丙基} -氧基l曱基二氫磷酸酯乙醇(1/1/1)
、0一 、0誦t-Bu
2》H 0、' 、OH
=CH3
H2N
NH2
向與實(shí)施例l相同地合成的、作為凈產(chǎn)品含有124g (0.19摩爾)二 叔丁基- { [ ( 1R,2R) - 2- (4-氰基苯基)-1， 3-p塞哇-2-基] -l- (2, 4-二氟苯基)-1- (1H-1， 2, 4-三哇-l-基甲基) 丙基}-氧基]甲基磷酸酯的粗體中加入175mL甲醇，使其溶解，在
浴溫-2(TC下冷卻。經(jīng)15分鐘滴入310mL濃鹽酸，在0。C下反應(yīng)2小時(shí)， 加入到2356mL溶解有329gK2HP04、 268g Na2HP04的水溶液和868mL 乙酸乙酯的混合液中。將上層分液，用1.2L 5%食鹽水洗滌后，用10% K3PO"K (300mL)分2次萃取。將K3P04萃取層移至3L燒瓶中，加入 707mL乙酸丁酯，攪拌下滴入315mL 5N HC1水溶液。此時(shí)水層的pH 為1.86。接下來，用672mL5。/。食鹽水洗滌有才幾層。加入153mL溶解有 45g賴氨酸的水溶液、76.5mL乙醇，分取下層。向有機(jī)層中加入25.5mL 水，再次進(jìn)行分液操作。向萃取水層中加入1620mL乙醇和51mL乙酸， 加入600mg晶種，在浴溫設(shè)定為25。C的狀態(tài)下攪拌60小時(shí)，濾取生成 的結(jié)晶。用250mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫50。C下干燥2小時(shí)，得到94.5g (收率68% )為微黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。所得結(jié)晶根據(jù)NMR數(shù)據(jù) 確i人與實(shí)施例2相同。
根據(jù)本發(fā)明制造的化合物(IV)是單賴氨酸鹽，與二賴氨酸鹽相 比具有優(yōu)異的吸濕性。需要說明的是，二賴氨酸鹽可以根據(jù)特表2003 - 520235號公開的方法制造。圖2 ( A)表示單賴氨酸鹽通過微平衡法 測定的吸濕性的結(jié)果，圖2 (B)表示二賴氨酸鹽通過微平衡法測定的 吸濕性的結(jié)果。根據(jù)圖2所示的結(jié)果可知，二賴氨酸鹽在50。/。RH下觀 測到吸濕現(xiàn)象，與其相對，單賴氨酸鹽在70。/。RH下觀測到吸濕現(xiàn)象。 由此結(jié)果可知，為單賴氨酸鹽的化合物(IV)與二賴氨酸鹽相比吸濕 性得到改善。需要說明的是，微平衡法中使用的測定機(jī)型使用以下裝 置
Gravimetric Vapour Sorption System ( Model DVS - 1, Surface Measurement System社)。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
根據(jù)本發(fā)明的制造方法，不使用卣素類溶劑即可實(shí)現(xiàn)叔丁基磷酸 酯中間體的高效的脫保護(hù)反應(yīng)，而且適用于以工業(yè)規(guī)模制造水溶性唑前藥。


圖l表示本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)的第一方案及第二方案得到的結(jié)果。圖2 (A)表示單賴氨酸鹽通過微平衡法得到的吸濕性結(jié)果， 圖2 (B)表示二賴氨酸鹽通過微平衡法得到的吸濕性的結(jié)果。單賴氨
酸鹽的吸濕性的測定在溫度25.rc下進(jìn)行，二賴氨酸鹽吸濕性的測定
在24.9。C下進(jìn)行。
權(quán)利要求
1、式(I)表示的鹽的制造方法，包含下述步驟，步驟(a)在第一有機(jī)酸及/或碳正離子清除劑的存在下，對式(II)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成式(III)表示的化合物；步驟(b)在水、有機(jī)溶劑及酸的存在下，使所述式(III)表示的化合物與賴氨酸反應(yīng)，其中，使用所述第一有機(jī)酸時(shí)，始終存在碳正離子清除劑，式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子，式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子，式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。
2、 如權(quán)利要求l所述的制造方法，其中，所述第一有機(jī)酸選自三 氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，所述碳正離子清除 劑選自無機(jī)酸、可以具有取代基的C1-C6烷氧基苯、可以具有取代 基的C1 - C6烷硫基苯、腈化合物及它們的混合物。
4、 如權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，所述無機(jī)酸選自氫氟酸、 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、^克酸及磷酸。
5、 如權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的 Cl - C6烷氧基苯為苯甲醚或間甲氧基苯曱醚。
6、 如權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的 Cl - C6烷硫基苯為苯硫基曱烷。
7、 如權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，所述腈化合物選自乙腈、 丙腈及千腈。
8、 如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，在所述步驟 (a)中使用第一有機(jī)酸及碳正離子清除劑時(shí)，使用選自酯溶劑、醚溶劑、醇溶劑及它們的混合溶劑中的溶劑。
9、 如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，在所述步驟 (a)中僅使用碳正離子清除劑時(shí)，使用選自醚溶劑、醇溶劑及它們的混合溶劑中的溶劑。
10、 如權(quán)利要求8所述的制造方法，其中，所述酯溶劑選自乙酸 乙酯、乙酸丁酯及它們的混合溶劑。
11、 如權(quán)利要求8或9所述的制造方法，其中，所述醚溶劑選自乙 醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氫呋喃及它們的混合溶劑。
12、 如權(quán)利要求8或9所述的制造方法，其中，所述醇溶劑選自曱 醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及它們的混合溶劑。
13、 如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，所述碳正離子清除劑 為無才幾酸。
14、 如權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述(a) 步驟在-20°C ~ 10。C的溫度下進(jìn)行。
15、 如權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述有機(jī) 溶劑是與水混合的有機(jī)溶劑，所述酸為第二有機(jī)酸。
16、 如權(quán)利要求15所述的制造方法，其中，所述與水混合的有機(jī) 溶劑選自甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇及它們的混合溶劑。
17、 如權(quán)利要求15或16所述的制造方法，其中，所述與水混合的 有機(jī)溶劑為乙醇。
18、 如權(quán)利要求15 17中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述第 二有^L酸選自乙酸、丙酸及丁酸。
19、 如權(quán)利要求1 18中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包含步 驟(c):在所述與水混合的有機(jī)溶劑中進(jìn)行結(jié)晶化以生成所述式(I) 表示的鹽的溶劑合物。
20 、如權(quán)利要求19所述的制造方法，其中，所述溶劑合物為式(IV ) 表示的溶劑合物，所述與水混合的有機(jī)溶劑為乙醇，式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。
21、如權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述式(II)<formula>formula see original document page 4</formula>表示的化合物是在含有堿《 表示的化合物反應(yīng)得到的，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子， <formula>formula see original document page 5</formula>(VI)
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種不使用具有毒性的溶劑、適于高效脫保護(hù)反應(yīng)的工業(yè)化的方法，還提供一種高效的水溶性唑前藥的制造方法等。本發(fā)明的制造方法為式(I)(式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子)表示的鹽的制造方法，包含(a)步驟，即在碳正離子清除劑的存在下，對式(II)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，式中，X為鍵合在苯基的4位或5位上的氟原子。
文檔編號C07C229/26GK101341160SQ20068004804
公開日2009年1月7日 申請日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者佐生學(xué), 佐藤圭三, 宮澤守, 新島淳, 根木茂人, 鐮田厚 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司