專利名稱：：N-二羥基烷基取代2-氧代咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抑制痛敏肽向痛敏肽受體0RL1(阿片受體樣1(Opioidreceptorlike-l受體))結(jié)合作用的物質(zhì)。抑制痛敏肽向痛敏肽受體結(jié)合的化合物作為伴有癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、慢性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、神經(jīng)痛等疼痛的疾病的鎮(zhèn)痛藥，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，以衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病為代表的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，以多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙為代表的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥，低血壓治療藥等有用。
背景技術(shù)：
：痛敏肽(與orphaninFQ為同一物質(zhì))為由具有與阿片肽類似的結(jié)構(gòu)的17個(gè)氨基酸單元構(gòu)成的肽。痛敏肽具有對(duì)侵害刺激的反應(yīng)性的增強(qiáng)活性、食欲增進(jìn)活性、降低空間學(xué)習(xí)能力的活性、對(duì)經(jīng)典的阿片激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用的拮抗作用、多巴胺釋放抑制作用、水利尿作用、血管擴(kuò)張作用、全身血壓降低作用等，一樣被認(rèn)為在腦內(nèi)介由痛敏肽受體0RL1參與疼痛和食欲的調(diào)節(jié)或記憶學(xué)習(xí)等[參考Natrue,377巻，532頁(yè)(1995);SocietyforNeuroscience,22巻，455頁(yè)(1996);NeuroReport,8巻，423頁(yè)(1997年);Eur.J.Neuroscience，9巻，194頁(yè),(1997);Neuroscience,75巻，1頁(yè)，(1996);ibid.，333頁(yè)(1996);LifeScience,60巻，PL15頁(yè)(1997);脇.，PL141頁(yè)(1997);ProceedingsforNationalacademyofsciences,94巻，14858頁(yè)(1997)]。另外，對(duì)于痛敏肽受體的ORL1表達(dá)被抑制的基因敲除小鼠，已知嗎啡耐受減弱或記憶學(xué)習(xí)能力提高[參考NeuroscienceLetters,237巻，136頁(yè)(1997);Nature,394巻，577頁(yè)(1998)]。還有報(bào)告指出痛敏肽自身可以改善嗎啡停藥時(shí)出現(xiàn)的戒斷癥狀樣的癥狀，以及非肽性的痛敏肽受體激動(dòng)劑可以改善嗎啡耐受、依賴、戒斷綜合癥樣的癥狀[參考Psychopharmacology,151巻，344-350頁(yè)(2000);JournalofNeu腦ience,20巻，7640頁(yè)(2000)]。另一方面，痛敏肽前體蛋白的缺損小鼠顯示出焦慮樣作用和對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)變化[參考ProceedingsforNationalacademyofsciences,96巻,10444頁(yè)(1999)]。因此，特異性抑制痛敏肽向痛敏肽受體ORLl結(jié)合的物質(zhì)作為伴有癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、慢性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、神經(jīng)痛等疼痛的疾病的鎮(zhèn)痛藥，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，以衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病為代表的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，以多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙為代表的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥，低血壓治療藥等有用。國(guó)際公報(bào)W098/54168號(hào)和J.Med.Chem.1999年，5061-5063頁(yè)公開了具有抑制痛敏肽向痛敏肽受體0RL1結(jié)合作用的化合物，特別公開了式(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>表示的化合物(以下稱為"化合物A，，)是優(yōu)秀的具有選擇性抑制痛敏肽向痛敏肽受體ORL1結(jié)合作用的化合物。國(guó)際公報(bào)W098/54168號(hào)J.Med.Chem.1999年，5061-5063頁(yè)
發(fā)明內(nèi)容作為具有抑制痛敏肽向痛敏肽受體0RL1結(jié)合作用的化合物，發(fā)明人對(duì)于類似化合物A結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)具有特定的碳原子數(shù)為2或3環(huán)式的脂肪族碳環(huán)基代替環(huán)辛基、且氮原子上具有二羥基烷基取代基的化合物，具有不僅選擇性地抑制痛敏肽向痛敏肽受體0RL1的結(jié)合、且在生物體內(nèi)的代謝特性優(yōu)異這一平tf性優(yōu)良的活性，成為應(yīng)用于人時(shí)特別優(yōu)異的化合物，基于該發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供(1)式(I)表示的2-氧代咪唑衍生物或其可藥用，[式中，R表示被兩個(gè)羥基取代的碳原子數(shù)l6的烷基，Cy表示根據(jù)情況可被取代基取代的碳原子數(shù)6~10的2或3環(huán)式的脂肪族碳環(huán)基]。本發(fā)明提供(2)含有可藥用添加劑、和(1)記載的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，和(3)用于作為包含配合有(1)記載的化合物或其可藥用鹽、和可藥用添加劑的下述藥物的藥劑的制備方法鎮(zhèn)痛藥，麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病中的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙中的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥，低血壓治療藥。具體實(shí)施方式式(I)中，R表示具有兩個(gè)羥基的碳原子數(shù)l6的烷基，具體可列舉出2-羥基-1-(羥基甲基)乙基、2,3-二羥基丙基、2,3-二羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丁基、2,4-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基、2,3-二羥基-l-曱基丙基、2-羥基-l-(羥基曱基)丙基、3-羥基-1-(羥基甲基)丙基、3_鞋基-2-(羥基甲基)丙基、2,3-二羥基戊基、2,4-二羥基戊基、2,5-二羥基戊基、3,4-二羥基戊基、3,5-二羥基戊基、4，5-二羥基戊基、2,3-二羥基-l-甲基丁基、2,4-二羥基-1-曱基丁基、3,4-二羥基-1-甲基丁基、2-羥基-l-(羥基曱基)丁基、3-羥基-1-(羥基曱基)丁基、4-羥基-1-(羥基曱基)丁基、2,3-二羥基-2-曱基丁基、2,4-二羥基-2-曱基丁基、3,4-二羥基-2-曱基丁基、2-羥基-2-(羥基曱基)丁基、3-羥基-2-(羥基甲基)丁基、4-羥基-2-(羥基曱基)丁基、2,3-二羥基-3-甲基丁基、2，4-二羥基-3-曱基丁基、3,4-二羥基-3-曱基丁基、4-羥基-3-(羥基甲基)丁基、2，3-二羥基-U-二甲基丁基、2-羥基-1-(羥基曱基)-l-甲基丙基、3-羥基-1-(羥基甲基)-l-曱基丙基、1,1-二(羥基甲基)丙基、2,3-二羥基-1,2-二曱基丙基、2-羥基-l-(羥基曱基)-2-甲基丙基、3-羥基-2-(羥基甲基)-2-曱基丙基、2,3-二羥基-1-乙基丙基、2-羥基-1-(2-羥基乙基)丙基、2-羥基小(l-羥基乙基)丙基、3-羥基-1-(2-羥基乙基)丙基、2,3-二羥基己基、2,4-二羥基己基、2,5-二羥基己基、2,6-二羥基己基、3，4-二羥基己基、3,5-二羥基己基、3,6-二羥基己基、4,5-二羥基己基、4,6-二羥基己基等，特別優(yōu)選2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-(羥基曱基)乙基、2,3-二羥基-2-曱基丙基等。Cy表示根據(jù)情況可具有羥基的碳原子數(shù)6~10的2或3環(huán)式脂肪族碳環(huán)基。"根據(jù)情況可具有羥基的碳原子數(shù)6~10的2或3環(huán)式脂肪族碳環(huán)基"中的"取代基"，可列舉出例如，氟原子、氯原子等卣素；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基等碳原子數(shù)1-6的烷基等，優(yōu)選碳原子數(shù)1~4的烷基。"碳原子數(shù)6~10的2或3環(huán)式脂肪族碳環(huán)基"表示為飽和的脂肪族碳環(huán)基、且2或3環(huán)式的環(huán)式基，可列舉出例如，螺[2.5]辛-4-基、螺[2.5]辛-5-基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-5-基、螺[3.5]壬-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-6-基、螺[4.5]癸-7-基、螺[4.5]癸-8-基、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷)-3-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷)-5-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷誦2,r-環(huán)丙烷)-6-基等。Cy具體可列舉出螺[2.5]辛-4-基、[2.5]辛-5-基、螺[2.5]辛國(guó)6畫基、螺[3.5]壬-5-基、螺[3.5]壬-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-6-基、螺[4.5]癸_7-基、螺[4.5]癸-8-基、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.2]庚-2-基、3,3-二曱基雙環(huán)[2.2.2]庚-5-基、3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.2]庚-6-基、雙環(huán)[2.2.2]辛陽2-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷)-3-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,r-環(huán)丙烷)國(guó)5-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷)-6-基等，優(yōu)選螺[4.5]癸-6-基、螺[2.5]辛-4-基、螺[3.5]壬-5-基、3,3-二曱基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷)-3-基等。本發(fā)明中，2-氧代咪唑衍生物中，1位氮原子上具有二羥基烷基，Cy采用根據(jù)情況可具有取代基的碳原子數(shù)6~10的2或3環(huán)式脂肪族碳環(huán)基，由此可提供具有痛敏肽受體拮抗作用優(yōu)異、且代謝穩(wěn)定性也優(yōu)異這一平衡性優(yōu)良的生理活性的化合物。式(I)表示的化合物具體優(yōu)選1)1-(2,3-二羥基丙基)-3-[1國(guó)(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同、2)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(6S)-螺[4.5]癸-6-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、3)l-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-3-{1-[(6R)-螺[4.5]癸-6-基曱基]哌咬-4-基卜l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮、4)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(6S)-螺[4.5]癸-6-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、5)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、6)1-(2,3-二羥基丙基)國(guó)3-[l-(螺[3.5]壬-5-基曱基)哌啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、7)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(5S)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌啶-4-基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、8)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(5R)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌咬-4-基)-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮、9)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(5S)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌咬-4-基卜l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮、10)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(5R)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、11)l國(guó)(2,3-二羥基丙基)-3-{1畫[(3,3-二曱基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基]哌啶-4-基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、12)l-[(2R)-2,3-二鞋基丙基]-3-(1畫{[(1S,2S,4R)-3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氳-211-苯并咪唑-2-酮、13)l-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-3-(1-{[(1S,2R,4R)-3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮、14)l-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-3-(1-{[(1R,2R,4S)-3,3國(guó)二曱基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氬-211-苯并咪唑-2-酮、15)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-(1-{[(1R,2S,4S)-3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]曱基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮、16)l-[(2S)-2,3-二幾基丙基]-3-((1S,2S,4R)-3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮、17)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3匿((1S,2R,4R)陽3，3國(guó)二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮、18)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3國(guó)(1-{[(1R,2R,4S)-3,3誦二曱基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、19)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-((1R,2S,4S)-3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮、20)1-(2,3-二羥基丙基)隱3隱[1-(螺[2.5]辛-4-基曱基)派啶-4國(guó)基]-l,3隱二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、21)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基曱基]咪啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、22)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、23)l-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、24)l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同、25)1-(2,3-二羥基丙基)-3-[1隱(螺[雙環(huán)[2.2,1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]誦3-基甲基)哌啶-4-基]-l,3-二氳-2H-苯并咪唑-2-酮、26庚烷-2,27庚烷-2,28庚烷-2,29庚烷-2,30庚烷-2，31庚烷-2,32庚烷-2,33庚坑-2,34啶-4-基35基]哌啶36基]哌啶37環(huán)丙烷]38庚烷-2,39庚烷-2,40庚烷-2,41庚烷-2,l-[(2R)-2，3-二羥基丙基]國(guó)3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1國(guó)[(1R,3R,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2R)-2,3畫二羥基丙基]-3國(guó){1畫[(1S,3R,4R)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2R)-2,3畫二羥基丙基〗-3-{1國(guó)[(1S,3S，4R)歷螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2S)-2，3國(guó)二羥基丙基]畫3畫{1國(guó)[(1R,3R,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3畫{1-[(1S,3R,4R)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-3-{1-[(1S,3S,4R)-螺[雙環(huán)[2.2.1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、1-[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-3國(guó)[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌.1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同、1-[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基曱.4-基卜1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同、1-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基〗-3國(guó){1國(guó)[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲'4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同、1-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]國(guó)3-[1-(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-.3-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]-3-{1-[(lR,3S,4R)-螺[雙環(huán)[2.2.1]，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基卜l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]-3-{1-[(lR,3R,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基卜l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]-3-{1-[(lS,3R,4R)-螺[雙環(huán)[2.2.1]，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基〗-3-{1-[(1S,3S,4R)腳螺[雙環(huán)[2.2.1]，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、42)1-(2,3-二羥基-2-曱基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基曱基)哌啶-4-基]-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮、43)H(2R)-2,3-二羥基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、44)l-[(2R)-2,3-二羥基-2-曱基丙基]-3國(guó){1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基曱基]哌咬-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同、45)l-[(2S)-2,3-二羥基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、46)l-[(2S)-2,3-二羥基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；優(yōu)選l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2S或2R)-2,3-二鞋基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4國(guó)基曱基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、1-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮等。式(I)表示的化合物的制備方法式(I)表示的化合物可通過以下制備方法制備，還可根據(jù)W098/54168號(hào)記載的方法制備。制備方法1制備方法1是以已知化合物1,3-二氬-1-(4-哌啶基)-211-苯并咪唑-2-酮為原料，經(jīng)過3階段或4階段工序制得式(I)表示的化合物。反應(yīng)式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>[式中，RP表示具有被保護(hù)的兩個(gè)羥基的低級(jí)烷基，L表示離去基，C/表示光學(xué)活性的Cy,Cy和R同上面相同。]在有機(jī)溶劑中，還原劑的存在下使式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)，得到式(IV)表示的化合物。式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物的使用量通常為二者等摩爾或者任何一方稍微過量的摩爾量。還原劑可列舉出氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、二氰基硼氫化鋅、二氰基硼氫化鎳等。還原劑的使用量可列舉出相對(duì)于式(II)表示的化合物1摩爾為1摩爾~過量摩爾，優(yōu)選1~5摩爾。反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，可列舉出，例如曱醇、乙醇、丙醇等醇類；二乙基醚、四氳呋喃(以下稱為"THF，，)、二5惡烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等囟代烴類；苯、甲苯、氯苯、二曱苯等芳香烴類；二曱基曱酰胺(以下稱為"DMF，，)、乙腈、六曱基磷酰三胺等非質(zhì)子性機(jī)型溶劑、或其混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常可列舉-20。C~IO(TC,優(yōu)選0。C-室溫，反應(yīng)時(shí)間通常為5~7天，優(yōu)選1小時(shí)6小時(shí)。應(yīng)說明的是，式(III)表示的化合物例如可列舉下述化合物。接著在有機(jī)溶劑中，堿的存在下縮合式(IV)表示的化合物和式(V)表示的化合物，得到式(VI)表示的化合物。式(V)表示的化合物的使用量可列舉相對(duì)于式(IV)表示的化合物1摩爾為1摩爾~過量摩爾，優(yōu)選1摩爾5摩爾。堿可列舉出例如，氫化鈉、氫化鉀、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選氳化鈉、氫化鉀等。堿的使用量可列舉相對(duì)于式(IV)表示的化合物1摩爾為1摩爾~過量摩爾，優(yōu)選1摩爾5摩爾。為了促進(jìn)反應(yīng)，也可以在反應(yīng)體系中添加硤化鈉、碘化鉀等卣化堿金屬。此時(shí)的使用量可列舉相對(duì)于式(IV)表示的化合物l摩爾，卣化堿金屬為0.1摩爾~過量摩爾。有機(jī)溶劑可列舉出例如DMF、THF、六甲基石舞酰三胺等。反應(yīng)溫度通常可列舉0°C~150°C,優(yōu)選室溫-130。C,反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘~7天，優(yōu)選1小時(shí)-12小時(shí)。式(V)表示的化合物中，L表示離去基，可列舉出例如苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、曱磺酰氧基、氟原子、氯原子、溴原子等。式(V)表示的化合物，例如具體可列舉出下述化合物。接著，根據(jù)需要使用光學(xué)活性柱光學(xué)分離式(VI)表示的化合物，得到式(Ia)表示的光學(xué)活性化合物，之后將式(Ia)表示的化合物中的羥基的保護(hù)基脫保護(hù)，得到式(I)表示的化合物。羥基的保護(hù)基只要具有其功能就無特別限定，可列舉出例如叔丁基；三曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基等烷基曱硅烷基；曱氧基曱基；四氫吡喃基；三曱基甲硅烷基乙氧基曱基；卡基、對(duì)甲氧基節(jié)基、2,3-二甲氧基千基、鄰硝基千基、對(duì)硝基爺基、三苯曱基等芳烷基；曱?；?、乙?；弱；?；特別優(yōu)選曱氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三曱基甲硅烷基乙氧基曱基、叔丁基二甲基甲硅烷基等、乙氧基等。特別是1,2-或1,3-二醇的保護(hù)基可列舉出亞甲基縮酮、縮乙醛、苯基縮乙醛、4-曱氧基苯基縮乙醛、縮異丙醛、縮苯甲醛等。羥基的保護(hù)基的脫保護(hù)方法根據(jù)保護(hù)基的種類和各個(gè)化合物的穩(wěn)定性等而不同，可依照例如文獻(xiàn)記載的方法[參考ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene著,JohnWiley&Sons公司(1981年)]或基于其的方法，通過例如使用酸或堿的加溶劑分解，即使其與例如0.01摩爾~大大過量的酸、優(yōu)選三氟乙酸、曱酸、鹽酸等，或者等摩爾~大大過量的堿、優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法；使用氫化金屬配合物等的化學(xué)還原或鈀碳催化劑、雷尼鎳催化劑等的接觸還原等進(jìn)行。例如在縮酮、縮醛等二醇保護(hù)基的情況下，在THF、二嚅烷等溶劑中，室溫~IO(TC的溫度下，使用鹽酸水解式(VI)表示的化合物可脫保護(hù)。式(VI)表示的化合物根據(jù)需要通過使用光學(xué)活性柱的色譜法進(jìn)行光學(xué)分離，可得到式(la)表示的光學(xué)活性化合物。光學(xué)活性柱可列舉出例如，CHIRALPAK@AD(Daicel公司生產(chǎn))、CHIRALPAK@AD-H(Daicel7〉司生產(chǎn))、CHIRALCELL@〇D(Daicel公司生產(chǎn))、CHIRALCELL@OD-H(Daicel公司生產(chǎn))等。此時(shí)的洗脫溶液可列舉出例如體積比為己烷/2-丙醇/二乙胺=1900/100/2~800/200/1、己烷/乙醇/二乙胺=1900/100/2~800/200/1等。此時(shí)的化合物才全測(cè)方法可列舉出280nm附近的紫外光等。制備方法2制備方法2為以式(IV)表示的化合物為原料的、式(I)表示的化合物的制備方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，Ms表示甲磺?；琓EA表示三乙胺，Cy、Cy*、Rp、L和R同上。通過以往公知的方法將式(IV)表示的化合物甲磺?；?，制成式(VII)表示的化合物。接著，基于制造方法1將式(VII)表示的化合物光學(xué)分離，得到式(Vila)表示的化合物。進(jìn)而，使用四正丁基氟化銨(TBAF)除去式(Vila)表示的化合物的甲磺酰基，得到式(VIIb)表示的化合物。然后，基于制造方法1使式(VIIb)表示的化合物和式(V)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(la)表示的化合物，進(jìn)而通過脫保護(hù)制成式(I)表示的化合物。因此得到的式(I)表示的化合物可通過通常的分離方法、例如溶劑萃取、重結(jié)晶、柱色譜、制備薄層色譜等容易地分離純化。這些化合物可利用常用的方法制成可藥用的鹽，相反地，依照常用的方法也可以由鹽轉(zhuǎn)換為游離化合物。式(I)表示的化合物的鹽可列舉出哌。定基中的酸加成鹽。該酸加成鹽可列舉出例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機(jī)酸鹽；馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等羧酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)曱苯磺酸鹽等磺酸鹽等。本發(fā)明化合物的作為痛敏肽受體拮抗物質(zhì)的作用可通過例如下述的藥理試驗(yàn)例來證明。藥理試驗(yàn)例1(痛敏肽受體結(jié)合抑制實(shí)驗(yàn))將編碼人痛敏肽受體基因的cDNA整合于表達(dá)載體pCR3(Invitrogen公司生產(chǎn))，制成pCR3/ORLl。接著，使用Transfectam(Nippongene公司生產(chǎn))將pCR3/ORLl導(dǎo)入至CHO細(xì)胞，得到對(duì)lmg/ml的G418耐性的穩(wěn)定表達(dá)林(CHO/ORL1細(xì)胞)。由該穩(wěn)定表達(dá)林制備膜成分，進(jìn)行受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。將膜成分llpg、50pM[125I]Tyr14-孑瓜啡肽(AmershamPharmacia^>~司生產(chǎn))、lmg的WheatgermagglutininSPAbeads(基于PVT;AmershamPharmacia公司生產(chǎn))和供試化合物混懸于NC緩沖液(50mMHepes,lOmM氯化鈉，lmM氯化鎂，2.5mM氯化鉀，0.1%BSA,0.025%桿菌肽，pH7.4),37。C下孵育60分鐘后，測(cè)定放射活性。對(duì)于痛敏肽受體的結(jié)合活性用供試化合物的[mi]Tyr1、孤啡肽結(jié)合的50%抑制濃度(IC5Q值)表示。其結(jié)果示于表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>藥理試驗(yàn)例2(對(duì)痛敏肽衍生G蛋白活化的拮抗作用)使用穩(wěn)定表達(dá)痛敏肽受體ORL1的CHO細(xì)胞，研究供試化合物對(duì)于痛敏肽衍生G蛋白活化的作用。在GDP緩沖液(20mMHepes,100mM氯化鈉，lOmM氯化鎂，lmMEDTA,5)liMGDP,pH7.4)中，混合由CHO/ORL1細(xì)胞制備的膜成分、50nM痛敏肽、200pMGTPY[35S](NEN公司生產(chǎn))、1.5mg的WheatgermagglutininSPAbeads(AmershamPharmacia公司生產(chǎn))和供試化合物，25。C下孵育150分鐘后，測(cè)定放射活性。對(duì)于痛敏肽衍生G蛋白活化的拮抗作用用供試化合物的GTPY["S]結(jié)合的50%抑制濃度(ICs。值)表示。其結(jié)果示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>藥理試驗(yàn)例3(代謝穩(wěn)定性試驗(yàn))使用人肝微粒體研究供試化合物的代謝穩(wěn)定性。制備含有10mMG-6-P、1.0mMNADP+、10單位/mLG-6-PDH、3.0mMMgCl2、0.25mg蛋白/mL人肝微粒體的100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4),每次注入392|iiL。37。C下孵育5分鐘后，添加8pL的50luM供試化合物(50%乙腈溶液)，開始反應(yīng)(最終供試化合物濃度l|uM)。開始反應(yīng)0及30分鐘后，在乙醇450juL中添加反應(yīng)溶液150)LiL,終止反應(yīng)后，進(jìn)行離心分離(12，000g,12分鐘，4°C),使用LC/MS/MS分析得到的上清液。以反應(yīng)開始O分鐘后的樣品中供試化合物的峰面積為100%,算出30分鐘的樣品中供試化合物的殘留率。其結(jié)果示于表3。殘留率(％)=[峰面積(反應(yīng)開始30分鐘)/峰面積(反應(yīng)開始0分鐘)]x100表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>含有式(I)表示的化合物的藥物組合物本發(fā)明的化合物可經(jīng)口或非經(jīng)口給藥，通過制成適合其給藥方式的制劑，可作為伴有癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、慢性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、神經(jīng)痛等疼痛的疾病的鎮(zhèn)痛藥，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，以衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病為代表的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，以多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙為代表的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥，低血壓治療藥等使用。本發(fā)明的化合物在實(shí)際臨床使用時(shí)，通常可根據(jù)其給藥方式，在與可藥用添加劑一起制劑化為各種劑型后給藥。此時(shí)的添加劑可使用制劑領(lǐng)域通常使用的各種添加劑，具體可列舉出例如，明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙曱基纖維素、羰曱基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白色凡士林、偏硅酸鋁鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙蹄、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石、植物油、苯曱醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。使用這些添加劑而制劑化的劑型可列舉出，例如片劑、膠嚢、顆粒劑、散劑、栓劑等固體制劑；例如糖漿劑、酏劑、注射劑等液體制劑，它們可依照制劑領(lǐng)域通常的方法來制備。應(yīng)說明的是，液體制劑在使用時(shí)可以是溶解或混懸于水或其他適當(dāng)介質(zhì)的形式。特別是注射劑的情況下，根據(jù)需要可以溶解或混懸于生理鹽水或葡萄糖溶液中，也可以添加緩沖劑和保存劑。這些制劑以藥物組合物為基準(zhǔn)可以含有1~100重量％、優(yōu)選1~60重量％的本發(fā)明的化合物。這些制劑還可以進(jìn)一步含有治療上有效的其他化合物。將本發(fā)明的化合物作為伴有癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、慢性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、神經(jīng)痛等疼痛的疾病的鎮(zhèn)痛藥，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，以衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病為代表的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，以多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙為代表的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥，低血壓治療藥等使用時(shí)，其給藥量和給藥次數(shù)可根據(jù)患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度和目標(biāo)治療效果的種類和范圍等來變化，給藥量通常為每天每lkg體重為0.001-50mg,可給藥一次或多次。給藥量?jī)?yōu)選每天約0.01~約25mg/kg，更優(yōu)選每天約0.05~約10mg/kg。實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例。應(yīng)說明的是，實(shí)施例中使用的各種試劑只要無特別說明，使用的是市售品。1H-NMR使用JEOL公司生產(chǎn)的AL-400-2(400MHz)，使用四曱基珪烷為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。質(zhì)譜使用Waters公司生產(chǎn)的MicromassZQ,用電噴霧離子化法(ESI)或大氣壓化學(xué)離子化法(APCI)測(cè)定。制備例1螺[4.5]癸烷-6-曱醛的制備1)螺[4.5]癸烷-6-酮在曱苯(60mL)中溶解環(huán)己酮(3.0mL),氮?dú)夥障吕鋮s到0°C。0。C下在反應(yīng)液中加入叔丁醇鉀(6.86g),攪拌30分鐘。在得到的混懸液中加入1,4-二溴丁烷(3.65mL),150。C下攪拌反應(yīng)液6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=50/1)純化得到的殘?jiān)玫綗o色油狀物的標(biāo)題化合物690.0mg。2)螺[4.5]癸烷-6-曱醛氮?dú)夥障聦⒘姿岫一?異氰基甲基)酯(410|liL)的二乙醚(5mL)溶液冷卻至-78。C。-78°0下在反應(yīng)液中加入1.54M正丁基鋰己烷溶液(1.7mL)后，升溫至0。C,攪拌15分鐘。0。C下在得到的溶液中加入螺[4.5]癸烷-6-酮(300mg),—邊攪拌一邊升溫到室溫。1小時(shí)后，室溫下在反應(yīng)液中加入濃硫酸(5mL)，再攪拌10小時(shí)。用水稀釋得到的溶液，用二乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的標(biāo)題化合物的粗品。制造例2螺[3.5]壬烷-5-曱醛的制備1)1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-曱酸乙酯在甲苯(100mL)中溶解2-氧雜環(huán)己烷曱酸乙酯(11.3g)和乙二醇(llmL)。在反應(yīng)液中加入樟腦磺酸(1.03g),使用Dean-Stark裝置回流8小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用二乙醚稀釋，用々包和石灰酸氫鈉水溶液洗滌。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗品。2)1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-基甲醇將1)中獲得的化合物溶解于四氫呋喃(120mL)，氮?dú)夥障吕鋮s至0°C。0。C下在反應(yīng)液中中加入氫化鋰鋁(3.06g),升溫至室溫，攪拌一夜。將反應(yīng)液在此冷卻至0°C,加入硫酸鈉10水合物，攪拌l小時(shí)后，加入無水石危酸4美進(jìn)4于干燥，過濾不溶物。蒸餾除去該濾液的溶劑，得到標(biāo)題化合物的4且品9.80g。3)6-[(千氧基)曱基]-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷將2)中獲得的化合物(9.80g)溶解于四氫呋喃U00mL),氮?dú)夥障吕鋮s至0°C。0。C下在反應(yīng)液中中加入60~72%氫化鈉(油分散)(3.34g)，攪拌30分鐘。0。C下在得到的反應(yīng)液中加入溴化節(jié)(8.4mL),升溫到室溫，攪拌3小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)液，先后用水和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸餾除去溶劑，將得到殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷/乙酸乙酯=19/1)純化，得到標(biāo)題化合物7.24g。4)2-[(芐氧基)甲基]環(huán)己酮將3)中獲得的化合物(3.37g)溶解于四氫呋喃(30mL),室溫下加入10%鹽酸(10mL),攪拌3小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)液，先后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗品2.94g。5)2-[(芐氧基)甲基]-l-[l-(苯硫基)環(huán)丙基]環(huán)己醇氮?dú)夥障?，將環(huán)丙基苯基硫醚(2.33mL)的四氫呋喃(50mL)溶液在冷卻至0°C。0°C下在反應(yīng)液中加入l.OM正丁基鋰己烷溶液(16mL),攪拌l小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至-78。C。-78匸下在反應(yīng)液中加入4)中獲得的化合物(2.94g)的四氫呋喃UOmL)溶液，-78°C下攪拌30分鐘，接著0。C下攪拌1小時(shí)。在得到的反應(yīng)液中加入水，用二乙醚萃取。先后用水、飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水疏酸鎂干燥萃取液后，蒸餾除去溶劑，用柱硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=19/1)純化得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物3.04g。6)5畫[(千氧基)曱基]螺[3.5]壬烷-l-酮在曱苯(40mL)中溶解5)中獲得的化合物(3.04g),加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.60g)和水(0.15mL),90。C下攪拌5小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)液，依次用水、10%氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，用柱硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=19/1)純化得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物670mg。7)5-[(千氧基)曱基]螺[3.5]壬烷將6)中獲得的化合物(670mg)溶解于二乙二醇(3mL),加入肼一水合物(1.5mL)和碳酸鉀(838mg),150。C下加熱攪拌3小時(shí)，200。C下加熱攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用二乙醚稀釋，先后用10%鹽酸、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗品224mg。8)螺[3.5]壬-5-基甲醇在曱醇(5mL)中溶解7)中獲得的化合物(224mg),加入催化劑量的活性碳擔(dān)載氬氧化釔，在1大氣壓的氫氣氛下，室溫下攪拌4小時(shí)。用Celite^慮去不溶物，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物的粗品151mg。9)螺[3.5]壬烷國(guó)5-曱搭在二曱基亞砜(5mL)中溶解8)中獲得的化合物(151mg),加入三乙胺(2mL)、和硫酸酐吡啶配合物(1.17g),室溫下攪拌l小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)液，依次用水、10%鹽酸、飽和石灰酸氬鈉水溶液和々包和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂洗滌有機(jī)層，蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的4且品120mg。制造例3螺[2.5]辛烷-4-曱醛的制備1)1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-基乙酸乙酯在曱苯(200mL)中溶解(2-氧雜環(huán)己基)乙酸乙酯(50.05g)和乙二醇(45.5mL)。在反應(yīng)液中加入對(duì)曱苯磺酸一水合物(7.75g),使用Dean-Stark裝置回流5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和石灰酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到淡黃褐色油狀的標(biāo)題化合物的粗品76.54g。2)2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-基)乙醇將1)中獲得的化合物(76.54g)溶解于四氫呋喃(350mL)，氮?dú)夥障吕鋮s至0。C。0。C下在反應(yīng)液中中加入氫化鋰鋁(10.36g),攪拌3小時(shí)。在得到的反應(yīng)液中加入硫酸鈉IO水合物(51.85g),室溫下攪拌一整夜。使用Ceolite^慮去不溶物，濃縮濾液，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物的粗品(63.77g)。3)2-(2-氯乙基)環(huán)己酮將2)中獲得的化合物(63.77g)溶解于乙腈(40mL)，加入至冷卻到0。C的濃鹽酸(250mL)中。將反應(yīng)液升溫至室溫后，加熱回流1小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水稀釋后，用己烷萃取。依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物的粗品(46.15g)。4)螺[2.5]辛烷-4-酮在乙醇(100mL)中溶解3)中獲得化合物(46.15g),冷卻至0。C。(TC下在反應(yīng)液中加入粉末狀氫氧化鉀(19.97g),升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。濾去析出的氯化鉀，將該濾液作為標(biāo)題化合物的乙醇溶液，用于下面的反應(yīng)。5)螺[2.5]辛烷-4-甲腈在二曱基亞石風(fēng)(370mg)中混懸^又丁醇鉀(158.0g)。水冷卻下在其中加入對(duì)甲苯磺?；鶗趸愲?60.60g),(TC下攪拌15分鐘。在得到的褐色反應(yīng)液中，(TC下加入4)中獲得的螺[2.5]辛烷-4-酮的乙醇溶液，升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(300mL)和己烷(300mL)，接著加入10%鹽酸(400mL)。用己烷萃取反應(yīng)液，用水、和飽和碳酸氳鈉水溶液洗滌該萃取液。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，用柱硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=3/1)純化得到的殘?jiān)?，得到黃褐色油狀的標(biāo)題化合物39.95g。6)螺[2.5]辛烷國(guó)4畫曱醛在己烷(250mL)中溶解5)中獲得的化合物(39.95g),氮?dú)夥障?，冷卻到0°C。O"C下在反應(yīng)液中滴加0.95M氫化二異丁基鋁己烷溶液(400mL)。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。將得到的反應(yīng)液再次冷卻到0°C,滴加10%鹽酸(300mL)后，室溫下攪拌1小時(shí)。用己烷萃取反應(yīng)液，在該己烷萃取液中加入水(1.5L)后，加入亞硫酸氬鈉(500g),室溫下強(qiáng)烈攪拌，將標(biāo)題化合物作為亞硫酸加氫體萃取到水層。分離萃取的水層，在該水層中加入甲基叔丁基醚(1L)后，加入氫氧化鈉(280g)，室溫下強(qiáng)烈攪拌。分離醚層后，再次用曱基叔丁基醚萃取水層。合并醚層，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物20.04g。制備例4螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-曱醛的制備1)螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-酉同在二乙醚(70mL)中混懸鋅4分(15.10g),室溫下加入氯化亞銅(2.29g)后，氮?dú)夥障禄亓?0分鐘。將該混懸液冷卻至0。C后，0。C下加入3-亞曱基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮(7.0mL)。0°C下在該反應(yīng)液中緩緩滴加二碘甲烷(7.0mL),滴加結(jié)束后，在氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)液回流30小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用Ceolite^慮去不溶物，用5%石危^/危酸鈉水溶液洗滌濾液2次。用無水硫酸鎂干燥該有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，用柱硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=100/1~7/1)純化得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的標(biāo)題化合物4.89g。2)螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-曱醛在四氫呋喃(80mL)中混懸(甲氧基曱基)三苯基氯化鱗(6.41g),氮?dú)夥障吕鋮s至0°C。0。C下在反應(yīng)液中加入1.56M正丁基鋰己烷溶液(36.2mL)后，攪拌1小時(shí)。O'C下在得到的深紅色溶液中滴加螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-酮(6.41g)的四氫呋喃(10mL)溶液，滴加結(jié)束后，升溫至室溫，攪拌一整夜。室溫下在反應(yīng)液中加入5M鹽酸(50mL),再攪拌3小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用二乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌該萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=99/1~97/3)純化得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的標(biāo)題化合物5.04g。制備例5甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-5-基)酯的制備1)2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-5-醇氮?dú)夥障聦?,2-二曱基-1,3-二氧戊烷-5-酮(930mg)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至0。C。0。C下在反應(yīng)液中加入氫化鋰鋁(293mg),攪拌30分鐘。0。C下在反應(yīng)液中加入硫酸鈉10水合物(3g)后，升溫至室溫，再攪拌2小時(shí)。濾去不溶物，濃縮濾液后，用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=3/2)純化得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的標(biāo)題化合物743mg。2)甲磺酸(2,2-二曱基-1,3-二氧戊烷-5-基)酉旨氮?dú)夥障?，?,2-二曱基-1,3-二氧戊烷-5-醇(743mg)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至0°C。0。C下在反應(yīng)液中依次加入三乙胺(1,87mL)、曱磺酰氯(520iLiL),攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌該萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到無色固體的標(biāo)題化合物的粗品837mg。制備例64-甲基苯磺酸{[(4R或4S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]曱基}酯的制備使用CHIRALPAK@AD(Daicel公司生產(chǎn)，2cm①x25cm,己烷/乙醇=9/1)分離作為已知物質(zhì)的4-曱基苯磺酸[(2,2,4-三曱基-1,3-二氧戊烷_4_基)曱基]g旨(976mg)的2種光學(xué)異構(gòu)體，作為第一洗脫成分得到標(biāo)題化合物的(4S或4R)體478mg,作為第二洗脫成分得到標(biāo)題化合物的(4R或4S)體477mg。實(shí)施例1l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的制備1)3-[1-(螺[4.5]癸-6-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮室溫下在l-哌啶-4-基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(360mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入制備例1中得到的化合物(250mg)，接著室溫下加入三乙酰氧基硼氬化鈉(380mg)。室溫下攪拌混合溶液3小時(shí)后，加入1M氬氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/曱醇=50/1~30/1)純化得到的殘?jiān)玫綗o色固體的標(biāo)題化合物179.5mg。2)1-{[(4R)-2,2-二曱基-1,3-二氧戊烷-4-基]曱基}-3-[1-(螺[4.5]癸-6-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮在二甲基甲酰胺(3mL)中溶解l)中獲得的化合物(90mg),室溫下加入60~72%氬化鈉(油分散)(20mg),攪拌30分鐘。在得到的反應(yīng)液中加入4-曱基苯磺酸{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]曱基}酯(140mg)和碘化鉀(20mg),60。C下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，在反應(yīng)液中加入1M氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=5/1~2/1)純化得到的殘?jiān)?，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物100.2mg。3)l-([(4R)-2,2-二曱基-1,3-二氧戊烷-4-基]甲基卜3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮使用CHIRALPAKAD(Daicel公司生產(chǎn)，2cm①x25cm,己烷/2-丙醇/二乙胺=6/1/0.007)分離2)中獲得的化合物(100.2mg)的2種非對(duì)映異構(gòu)體，作為第一洗脫成分得到標(biāo)題化合物的(6S或6R)體44.lmg。4)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同在四氫呋喃(2mL)中溶解3)中獲得的化合物(44mg)，室溫下加入5M鹽酸(2mL),攪拌1小時(shí)。將得到的反應(yīng)溶液冷卻至0°C,加入1M氬氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，用硅膠制備薄層色鐠(氯仿/甲醇=20/1)純化得到的殘?jiān)玫綗o色油狀的標(biāo)題化合物28.8mg。工H—廳R(CDCla)S=1.14—l.85(19H,m),1.88—1.99(1H,m),2.14—2.55(5H,m),2.90—2.99(1H,m),3.05—3,14(1H,m)，3.55—3.62(2H,m),3.96—4.10(3H,m),4.26—4.40(1H,ra),7-07—715(3H,m),7.28—7.34(1H,m)ESI—MS(+20eV)m/z442.2實(shí)施例2l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同的制備1)3-[1-(螺[2.5]辛-4-基曱基)哌啶-4國(guó)基]-l,3-二氫畫2H-苯并咪唑國(guó)2國(guó)酮室溫下在l-哌啶-4-基-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮(4.00g)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入制備例3中得到的化合物(3.02g),接著室溫下加入三乙酰氧基硼氬化鈉(4.68g)。室溫下攪拌混合溶液2小時(shí)后，加入1.5M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸鎦除去溶劑，得到淡黃褐色固體的標(biāo)題化合物的粗品4.98g。2)1-(曱基磺?；?-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同在氯仿(150mL)中溶解1)中獲得的化合物(4.98g)。室溫下在該溶液中加入三乙胺(7mL)和甲石黃酰氯(1.94mL)，室溫下攪拌2小時(shí)。用氯仿稀釋反應(yīng)液，用飽和石友酸氫鈉水溶液洗滌。用無水錄u酸4美干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色鐠(氯仿/甲醇=100/1~15/1)純化得到的殘?jiān)?，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物5.47g。3)1畫(曱基磺?；?-3-(l-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基卜1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同使用CHIRALPAK@AD(Daicel公司生產(chǎn)，2cm①x25cm,己烷/乙醇/二乙胺=4/1/0.005)分離2)中獲得的化合物(5.47g)的2種非對(duì)映異構(gòu)體，作為第一洗脫成分得到標(biāo)題化合物的(4S)體2.15g。4)3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-6-基曱基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-211-苯并咪哇-2誦酮在四氫呋喃(70mL)中溶解3)中獲得的化合物(2.15g),室溫下加入1M四正丁基氟化銨四氬^^喃溶液(9.5mL),攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，用N堿性硅膠柱色鐠(己烷/乙酸乙酯=1/1~1/2)純化得到的殘?jiān)?，得到無色固體的標(biāo)題化合物1.56g。5)(4R)畫2,2-二甲基-1,3畫二氧戊烷-4隱基]曱基}-3畫{1國(guó)[(4S)畫螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氳-2H-苯并咪唑-2-酮在二曱基甲酰胺(60mL)中溶解3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-6-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮(2.94g),室溫下加入60~72%氪化鈉(油分散)(706.6mg),攪拌30分鐘。在得到的反應(yīng)液中加入4-甲基苯磺酸{[(4S)-2,2-二曱基-1,3-二氧戊烷-4-基]甲基}酉旨(7.25g),80。C下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=2/1~1/2)純化得到的殘?jiān)?，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物3.43g。6)l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基卜1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同鹽酸鹽在甲醇(15mL)中溶解5)中獲得化合物(2.71g),加入10%氯化氬/曱醇溶液(65mL),室溫下攪拌一整夜。濃縮該反應(yīng)液，用乙醇洗滌得到的固體，得到無色固體的標(biāo)題化合物1.60g。工H-N3MR(CDC13)3=0.31—0.42(2H,m),0,42—0,58(2H,m),0.76—0.8.6(1H,m》，1.4O_1.75(4H,m〉，1.75-2.10(4H,m),2.72—3.00(4H,m),3.22—3.42(3H,m),3.52—3.64(3H,m),3.65—3.78(2H,m)，4'00—4.08(3H，m)，4.65—4.80(1H,m),7.10—7.20(3H,m),8.02—8.08(1H,m),12.60(1H,brs)ESI—MS(+20eV)m/z414.4實(shí)施例31-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的制備1)3-[l-(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同室溫下在l-哌啶-4-基-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同(1.5g)的四氫吹喃(15mL)溶液中加入制備例4中得到的化合物(1.2g)，接著室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0g),室溫下攪拌2天。在反應(yīng)液中加入1M氳氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=100/1~10/1)純化得到的殘?jiān)玫降壬腆w的標(biāo)題化合物1.53g。2)1-(曱基磺酰基)-3-[1-(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同在氯仿(15mL)中溶解1)中獲得的化合物(1.53g),冷卻至0°C。在該溶液中先后加入三乙胺(1.2mL)、曱磺酰氯(512pL),(TC下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用1M氬氧化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，蒸鎦除去溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=200/1-20/1)純化得到的殘?jiān)?，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物1.90g。3)1-(曱基磺?；?-3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同使用CHIRALPAK@AD(Daicel公司生產(chǎn)，2cm①x25cm,己烷/乙醇/二乙胺=9/1/0.01)分離2)中獲得的化合物(1.09g)的4種光學(xué)異構(gòu)體，作為第三洗脫成分得到標(biāo)題化合物的(1R,3S,4S)體420mg。4)3-{1陽[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在四氫呋喃(5mL)中溶解3)中獲得的第三洗脫成分(420mg),室溫下加入1M四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.5mL),攪拌一整夜。蒸餾除去反應(yīng)液的溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/曱醇=100/1~10/1)純化得到的殘?jiān)?，得到無色固體的標(biāo)題化合物294mg。5)1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-5-基)-3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮在二甲基甲酰胺(5mL)中溶解4)中獲得的化合物(294mg)，室溫下加入60~72%氬化鈉(油分散)(100mg)，攪拌30分鐘。在得到的反應(yīng)液中加入制備例5中獲得的化合物(353mg)，120。C下攪拌2小時(shí)。之后，每隔1小時(shí)在反應(yīng)液中追加60~72%氬化鈉(油分散)(100mg)和制備例5中獲得的化合物(353mg)2次。冷卻反應(yīng)液至室溫后，在反應(yīng)液中加入1M氬氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/曱醇=400/1~20/1)純化得到的殘?jiān)?，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物132mg。6)l-[2-羥基-l-(羥基甲基)乙基]-3-{1-[(lR,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽在甲醇(5mL)中溶解5)中獲得化合物(132mg),室溫下加入6M鹽酸(100nL)，攪拌3小時(shí)。由反應(yīng)液蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯洗滌得到的固體，得到無色固體的標(biāo)題化合物128mg。NMR(CD3OD)S=0.29—0.39(2H,m),0.46—O.55(l.H,m),0,66—0.74(1H,m),1.46—1.68(6H,nO'1.79—1.86.('1H,m),2.00-2.12(2H,m),2.28—2.37(1H,m),2.53—2.59(1H,m),2.74—3.26(5H,m),3.49—3.62(1H，m),3-71—3.82(2H,m),3.94(2H,dd,J=5.3,11.6Hz),4.08(2H,dd,J=8.1,11.6Hz),4.45—4'65(2H,m),7.06—7.14(2H，m),7.28—7.41(2H,m)ESI—MS(4~20eV)m/z426.2實(shí)施例4l-[(2S或2R)-2,3-二羥基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羥基丙酸鹽的制備1)l-(l-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基曱基]哌啶-4-基卜3-([(4S或4R)-2,2,4-三曱基-l,3-二氧戊烷-4-基]甲基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在二甲基曱酰胺(100mL)中溶解實(shí)施例2的4)中獲得的3-{l-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基曱基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮(753mg)和碘化鉀(372mg),室溫下加入60~72%氫化鈉(油分散)(428mg)，攪拌30分鐘。在得到的反應(yīng)液中加入制備例6中獲得的作為第二洗脫成分獲得的4-曱基苯磺酸{[(4R或4S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]甲基}酉旨(1.99g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液，120。C下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，用堿性硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=10/1~5/1)純化得到的殘?jiān)玫降S色油狀的標(biāo)題化合物1.27g。2)l-[(2S或2R)-2,3-二羥基-2-曱基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛一4-基曱基]哌啶-4-基〉-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羥基丙酸鹽在四氫呋喃(20mL)中溶解l)中獲得的化合物U.27g),室溫下加入lM鹽酸(20mL)，攪拌一整夜。將得到的反應(yīng)液冷卻到0°C,加入飽和碳酸氬鈉水溶液后，用氯仿萃取。用無水石克酸鎂干燥萃取液后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/曱醇=30/1~4/1)純化得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物的游離胺體1.09g。將該游離胺體(33.2mg)和(2R,3R)-酒石酸(11.6mg)溶解于曱醇(3mL)后，蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯洗滌得到的固體，得到無色固體的標(biāo)題化合物44.8mg。iH—畫R(CDaOD)3=0.35(2H,brs),0.45(2H,brs),0.84(1H,m)，1.14(1H'd，J-6.2Hz〉，1.20(3H,s),1.41—1.82(8H,m),2.01(2H,m),2.78—3.25(5H,m),3.30-3.51(2H,m),3.69(2H,m),3.92(2H,s),4.43(2H,s),4.60(1H,m),7,12〔2H,m),7.36(2H,m)ESI—MS(+20eV")m/z428.3實(shí)施例5l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3-(H(lR,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,r-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基卜l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽的制備1)l-([(4R)-2,2-二甲基-l,3-二氧戊烷-4-基]甲基)-3-(l-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-211-苯并在二甲基曱酰胺(25mL)中溶解實(shí)施例3的4)中獲得的3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l，3-二氪-2H-苯并咪唑-2-酮(1.47g),室溫下加入60~72%氫化鈉(油分散)(418mg),攪拌15分鐘。室溫下在得到的反應(yīng)液中加入4-曱基苯磺酸{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]曱基}酉旨(2.39g)的二曱基曱酰胺溶液(5mL),8(TC下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入磷酸緩沖液(pH6.5),用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色鐠(己烷/乙酸乙酯=9/1~1/1)純化得到的殘?jiān)玫綗o色油狀的標(biāo)題化合物1.80g。2)l-[(2R)-2,3國(guó)二羥基丙基]畫3-{1-[(1R,3S,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.l]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽在四氫呋喃(57mL)中溶解l)中獲得的化合物(1.75g),室溫下加入1M鹽酸(19mL),攪拌30分鐘。0°C下在反應(yīng)液中加入石友酸氬鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/曱醇=1/0~95/5)純化得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物的游離胺體1.42g。將其溶解于二乙醚，室溫下加入4M氯化氬二哺烷溶液(0.92mL)。由得到的混懸液蒸餾除去溶劑，用乙醇/乙酸乙酯(1/1)洗滌生成的固體，得到無色固體的標(biāo)題化合物1.06g。iH—應(yīng)R(CDaOD)3=0,27—0.38(2H,mj,0.43—0.57C1H,m),0.63—0.73(1H,m),1.40—1.69(6H,m),1.78—1,87(1H'm),1.96—2.09(2H'm),2.27—2.37(1HZ,m),2.52—2.60(1H,m),2.70—3.27(6H,m),3.51—3.60(2:H,m),3.65—3.80(2H,m),3.S7—4.03(3H,nx),4.52—4.67(1H，ra)'7.08—7.16(2H,m),7.22—7.29(1H,m)，7.32—7.41(1H,m)ESI-MS(+20eV)Wz426.2產(chǎn)業(yè)實(shí)用性該化合物具有抑制痛敏肽向痛敏肽受體的0RL1結(jié)合的作用，作為伴有癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、慢性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、神經(jīng)痛等疼痛的疾病的鎮(zhèn)痛藥，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，以衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病為代表的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，以多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙為代表的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥，低血壓治療藥等有用。權(quán)利要求1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，式中，R表示被兩個(gè)羥基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，Cy表示根據(jù)情況可具有取代基的碳原子數(shù)6～10的2或3環(huán)式的脂肪族碳環(huán)基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Cy為根據(jù)情況可具有取代基的碳原子數(shù)6~10的2環(huán)式的脂肪族碳環(huán)基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Cy為根據(jù)情況可具有取代基的碳原子數(shù)6~10的3環(huán)式的脂肪族碳環(huán)基。4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Cy的取代基為碳原子數(shù)l-4的烷基。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Cy為螺[4.5]癸-6-基、螺[2.5]辛一4-基、螺[3.5]壬-5-基、3,3-二曱基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基或l-螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷)-3-基。6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R為被兩個(gè)羥基取代的碳原子數(shù)3~4的烷基。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R為2,3-二羥基丙基、2-羥基小(羥基曱基)乙基或2,3-二羥基-2-曱基丙基。8.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式(I)表示的化合物選自1)l畫(2,3-二羥基丙基)-3-[1-(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同、2)1-(2,3-二羥基丙基)鄰畫(螺[2.5]辛-4隱基曱基)哌啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、3)1-[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]畫3-[1-(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、4)1-(2,3-二羥基-2-曱基丙基)鄰-(螺[2.5]辛-4國(guó)基甲基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、和5)l曙(2,3-二羥基丙基)-3-[1畫(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。9.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，該中，式(I)表示的化合物為1-(2,3-二羥基丙基)誦3-[l國(guó)(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮。10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，該中，式(I)表示的化合物為1-(2,3-二羥基丙基)畫3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，該中，式(I)表示的化合物為l-[2-羥基-l-(羥基甲基)乙基]-3-[l-(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,1，-環(huán)丙烷]-3-基曱基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。12.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，該中，式(I)表示的化合物為1-(2,3-二羥基-2-甲基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基曱基)哌啶-4-基]-1,3-二氳-2H-苯并咪唑-2-酮。13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，該中，式(I)表示的化合物為1-(2,3-二羥基丙基)-3-[1-(螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,l，-環(huán)丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。14.含有可藥用添加劑和權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。15.用于作為包含配合有權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、和可藥用添加劑的藥物使用的藥劑的制備方法，所述藥物為鎮(zhèn)痛藥，麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑，麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑，減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑，衰老、腦血管障礙和阿爾茨海默爾病中的學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥，多動(dòng)癥和學(xué)習(xí)障礙中的發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥，精神分裂癥治療藥，帕金森病和舞蹈病為代表的退行性神經(jīng)變性疾病治療藥，抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥，尿崩癥治療藥或預(yù)防藥，多尿癥治療藥或預(yù)防藥或低血壓治療藥。全文摘要本發(fā)明提供式(I)表示的化合物。該化合物作為痛敏肽受體拮抗劑起作用，作為例如麻醉性鎮(zhèn)痛藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑、麻醉性鎮(zhèn)痛藥引起的依賴或戒斷綜合癥逆轉(zhuǎn)劑、鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)劑、減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑、學(xué)習(xí)記憶力低下或癡呆癥狀的改善藥或預(yù)防藥、發(fā)育期認(rèn)知機(jī)能改善藥、精神分裂癥治療藥、退行性神經(jīng)變性疾病治療藥、抗抑郁藥或情感調(diào)節(jié)藥、尿崩癥治療藥或預(yù)防藥、多尿癥治療藥或預(yù)防藥、低血壓治療藥等有用。式中，R表示被兩個(gè)羥基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，Cy表示根據(jù)情況可具有取代基的碳原子數(shù)6～10的2或3環(huán)式的脂肪族碳環(huán)基。文檔編號(hào)C07D401/04GK101223158SQ20068002561公開日2008年7月16日申請(qǐng)日期2006年7月11日優(yōu)先權(quán)日2005年7月13日發(fā)明者佐藤淳志,太田尚,尾崎諭司,巖澤善一,川元博,橋本雅也,相良武,酒向弘毅申請(qǐng)人:萬有制藥株式會(huì)社