專利名稱：：炔雌醇的3-酯前藥的制作方法炔雌醇的3-酯前藥發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域未結(jié)合的17p-雌二醇是最具活性的天然產(chǎn)生的人類雌激素。然而，由于吸收差和口服吸收后在胃腸道和肝臟中的大范圍首過代謝(first-pass)，它通常是口服無活性的。提高活性的方法包括使用微粉化藥物以改善吸收和使用前藥，如雌二醇-17-戊酸酯和馬雌激素，其是硫酸鹽和葡糖苷酸衍生物的組合。提高活性的另一種方法是改變17P-雌二醇的結(jié)構(gòu)。炔雌醇是一個實例。與17P-雌二醇相比較，17位置上的乙炔基很大程度上降低了肝臟的首過代謝，能夠使化合物比天然雌激素17p-雌二醇更具活性。炔雌醇是避孕制劑中最常用的雌激素。由于其超過17P-雌二醇的提高的功效，其可以以相對較低的劑量使用(即，口服15至50jng每天)。通過其他的給藥途徑，即通過陰道也更有效，其中可以以15Ug的日劑量使用(參見U.S.專利No.5,989,581)。它還已經(jīng)用于激素替代療法中，盡管程度比17p-雌二醇的低。盡管炔雌醇優(yōu)于17p-雌二醇而已被優(yōu)選，但存在一些與使用炔雌醇相關(guān)的缺陷。例如，不是所有給藥的炔雌醇是生物可利用的。炔雌醇在腸壁和肝臟中代謝，這影響了它的生物利用率。此外，它的生物利用率在個體與個體之間有些不同。此外，已經(jīng)觀察到因為炔雌醇在肝臟中代謝，產(chǎn)生了腸肝循環(huán)。提高生物利用率的新炔雌醇前藥將是非常有優(yōu)勢的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的炔雌醇的前藥衍生物:通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其對映異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽；其中X選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明包括藥物劑量單位，包含(a)根據(jù)通式I的炔雌醇的前藥衍生物，和(b)—種或多種藥學上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的另一個方面中，提供了提供避孕的方法。該方法包括將有效量的本發(fā)明的炔雌醇前體藥物衍生物給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。在本發(fā)明的再一方面中，提供了提供激素治療療法的方法。該方法包括將有效量的本發(fā)明的炔雌醇前體藥物衍生物給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。發(fā)明詳述出于本發(fā)明的目的，前藥是這樣一個實體，其包括活性藥物的無活性形式或包括賦予藥物優(yōu)選特征的化學基團。出于本發(fā)明的目的，室溫理解為表示25'C+/-°C。在本發(fā)明中，炔雌醇的前藥衍生物具有結(jié)構(gòu)通式通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在優(yōu)選的實施方案中，x是特別地，X在炔雌醇化合物的3，C位置連接炔雌醇化合物。應(yīng)當理解本發(fā)明通式I的化合物包括它們所有的對映異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽。如在此所用的，短語"藥學上可接受的鹽"指的是保持特定化合物游離酸和堿的生物功效并且在生物學上或其它方面沒有不良影響的鹽。本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物可以結(jié)合一種或多種藥學上可接受的賦形劑來形成藥物劑量單位。在此有用的賦形劑包括各種添加劑或成分，諸如填充劑，稀釋劑(固體和液體)，生物相容聚合物(諸如有機聚硅氧烷，聚氨酯和聚曱基丙烯酸酯)，皮膚滲透劑和滲透增強劑，增溶劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，流速控制劑，著色劑，助流劑，泡騰劑，甜味劑，調(diào)味劑，香料藥物劑量單位中可以包括其它類固醇，例如，孕激素。示例性孕激素包括炔諾酮，屈螺酮，曲美孕酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，孕二烯酮，地美孕酮，地屈孕酮，美羅孕酮，甲羥孕酮及其酯等。藥物劑量單位可以是口服可消化形式，如片劑，膠嚢，可咀嚼片或膠嚢，糖錠，液體懸浮液，丸劑或持續(xù)釋放劑型?；蛘?，藥物劑量單位可以是透皮遞送系統(tǒng)。或者在另一個實施方案中，藥物劑量單位可以是局部組合物，如凝膠，霜劑，軟骨劑，液體等。或在可替換的實施方案中，可以將藥物劑量單位設(shè)計用于陰道給藥，例如，陰道環(huán)?？梢允褂迷诖怂龅姆椒▉砗铣扇泊拼嫉那八幯苌?。可以改進這些方法或可以按照需要使用另一種替換的合成方法。合成方法通常始于作為起始原料的炔雌醇，也可以始于雌酮。然而，應(yīng)當理解，在指明炔雌醇的情況中，可以使用炔雌醇的衍生物。在一個實施方案中，根據(jù)反應(yīng)序列1形成炔雌醇富馬酸酯。該反應(yīng)在堿催化劑例如六曱基二甲硅烷基氨基鈉(NaHMDS)和溶劑例如四氫呋喃(THF)的存在下；在-78。C混合炔雌醇和馬來酸酐。然后加入脫保護劑如鹽酸(HC1)和醚來產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。反應(yīng)序列2提供了合成炔雌醇酯化合物的途徑，通過將炔雌醇或其衍生物在NaHMDS，馬來酸酐和THF的存在下(-78'C)與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)馬來酸酐iTHF/-78lC2.HCl/醚反應(yīng)序列1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>來形成中間體化合物，然后將其與HCl/二嚙烷反應(yīng)。反應(yīng)序列2在另一個實施方案中，可以通過將炔雌醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物直接反應(yīng)來合成本發(fā)明的前藥化合物使中間化合物經(jīng)歷脫保護并形成炔雌醇蘋果酸酯，如反應(yīng)序列3中所示的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>接著進行脫保護步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在反應(yīng)序列4中，將炔雌醇與丙酮酸反應(yīng)。形成中間體化合物，然后將其與脫保護劑如硼氫化鈉(NaBlU反應(yīng)。所得到的化合物是炔雌醇乳酸酯。反應(yīng)序列4在反應(yīng)序列5中，通過將炔雌醇和乙酰氧基乙酸反應(yīng)來合成炔雌醇的乙酰氧基乙酸酯。反應(yīng)序列5根據(jù)反應(yīng)序列6可以形成炔雌醇脯氨酸酯衍生物。在偶聯(lián)劑例如DCC的存在下將炔雌醇與Boc-脯氨酸混合，形成中間體化合物。然后加入脫保護劑如HCl/二噍烷來形成所需的炔雌醇脯氨酸酯衍生物。反應(yīng)序列6反應(yīng)序列7提供了制備炔雌醇絲氨酸酯衍生物的合成途徑。將炔雌醇與Boc-絲氨酸混合。形成中間體化合物，然后在脫保護劑如HC1/二喁烷的存在下使其反應(yīng)，形成炔雌醇絲氨酸酯。CH3HCl/二p惡烷反應(yīng)序列7反應(yīng)序列8提供了制備炔雌醇的乙酰基乳酸酯衍生物的合成途徑。將炔雌醇與乙?；樗峄旌蟻硇纬伤璧幕衔?。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>反應(yīng)序列8使用反應(yīng)序列9，將炔雌醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物混合:來形成中間體化合物，然后用脫保護劑如HCl/醚處理，來產(chǎn)生炔雌醇二乙酰酒石酸酯。反應(yīng)序列9反應(yīng)序列IO描述了合成Asp-Gly炔雌醇酯的方法。將炔雌醇與Boc-氨基乙酸混合，其形成中間體化合物。如反應(yīng)序列10中所示的，將具有以下結(jié)構(gòu)的化合物加入中間體化合物中，OHO氾u然后用HC1處理來形成所需的前藥炔雌醇衍生物酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula反應(yīng)序列io反應(yīng)序列11始于混合炔雌醇和Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基C"該混合形成中間體化合物，然后用脫保護劑如HC1/二喁烷處理來產(chǎn)生炔雌醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>反應(yīng)序列11使用反應(yīng)序列12,將雌二醇與Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基d反應(yīng)，其形成中間體化合物。將脫保護劑如HCl/二噍烷與中間體化合物混合來形成所需的雌二醇天冬氨酸酯。如上所述，在指明炔雌醇的情況中，可以使用炔雌醇的衍生物，可以用于合成本發(fā)明乙酯炔雌二醇前藥衍生物的偶聯(lián)劑可以是例如，雙(4-硝基苯基)碳酸酯(b-NPC),NN，-二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI),及其混合物。可以使用可替換的化合物，只要它們滿足預期的目的。在所述的合成反應(yīng)中，可以將堿用作催化劑。合適的堿包括但不限于4-二甲基氨基吡咬(DMAP)，三乙胺，Na服DS或其混合物。需要時可以將脫保護劑用于合成反應(yīng)中。非限制實例包括HC1，二喁烷，醚，硼氫化鈉(NaBH,)及其混合物,例如，乙酸THF:水?？梢杂糜诤铣煞磻?yīng)中的溶劑是例如，四氫呋喃(THF)，甲醇，吡啶，氯仿，二氯曱烷(DCM)等。然而，應(yīng)當理解許多其他有機溶劑是合適的。為了提高炔雌醇前藥的純度，可以將前藥處理一個或多個洗滌步驟和/或重結(jié)晶步驟。洗滌步驟可以用來沖洗由炔雌醇前藥衍生物形成的沉淀物。如所述的，可以使用一個或多個洗滌步驟。水、氫氧化鈉或任何合適的替換物通常用于洗滌目的。如前所述，通過使炔雌醇的前藥衍生物接受一個或多個干燥步驟來提高其純度?？梢酝ㄟ^各種方法進行干燥步驟，包括但不限于空氣干燥、真空干燥、爐式干燥、過濾等。通過使用幫助干燥產(chǎn)物的干燥劑如硫酸鎂來提高干燥。本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物可以用于提供避孕。將治療有效量的本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時間段。優(yōu)選地，將前藥結(jié)合孕激素給藥。本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物還可以用于提供激素治療療法。這樣的治療方法將包括將有效量的本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。以"治療有效量，，給予本發(fā)明的炔雌醇前藥。其被理解為是指將積極改變待治療癥狀和/或病癥的足量化合物或劑量單位。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測定治療有效量，但是當然要根據(jù)幾個因素。例如，應(yīng)當考慮待治療的病癥和病癥的嚴重程度，待治療患者的年齡，體重，一般健康，飲食和身體條件，治療的持續(xù)時間，共存療法的性質(zhì)，使用的特定活性成分，所用的特定的藥學上可接受的賦形劑，給藥時間，給藥方法，排泄速率，藥物組合和任何其他相關(guān)因素。本發(fā)明的前藥優(yōu)選口服、透皮、局部或陰道給藥。優(yōu)選的劑型是片劑、凝膠、霜劑或陰道環(huán)。已經(jīng)使用各種分析方法來表征本發(fā)明的炔雌醇化合物的前藥衍生物。例如，高效液相色謙(HPLC)用來建立合成產(chǎn)物的純度。^和"C核磁共振(NMR)、質(zhì)謙和紅外(IR)光i脊用來證實其結(jié)構(gòu)。此外，通過測定熔點來進一步表征產(chǎn)物。現(xiàn)在通過參照以下的實施例來說明本發(fā)明的特定實施方案。應(yīng)當理解公開這些實施例只是為了說明本發(fā)明而并不應(yīng)當以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。實施例1實施例1提供了炔雌醇乙酰氧基乙酸酯的穩(wěn)定性、溶解性和水解速率的測量。在水中進行溶解性。所有穩(wěn)定性在4(TC/75。/。RH下進行，在特定的時間點測定前體藥物降解成母體化合物炔雌醇。用于穩(wěn)定性的時間點是T-O月，T-2周，T-l個月，T-3個月和T-6個月。水解研究指的是水解成母體藥物炔雌醇的速率。用以下方式進行水解(1)將lmL含有前體藥物的溶液，2.8mL水和0.lmL0.5NNaOH混合；(2)將所得到的溶液渦旋10秒鐘；(3)然后使混合物靜置特定的時間間隔(例如，5分鐘，15分鐘等)；(4)然后用0.lmL緩沖劑中和混合物；和(5)最后注射溶液來定量前藥的消失和母體化合物的形成。這些對炔雌醇乙酰氧基乙酸酯(其可以根據(jù)反應(yīng)序列5來制備)的研究結(jié)果顯示于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下列出了用于分析該前藥的條件。使用高效液相色譜(HPLC)進行分析。使用這些條件，炔雌醇乙酰氧基乙酸酯的保留時間為大約15.0分鐘。柱ZorbexSB-C185|jm，4.6x250mm流速1.OmL/min溫度室溫波長210nm注射體積10jLiL樣品溶劑MeCN(乙腈)保留時間~15.0分鐘如從以上的表1可以看出，炔雌醇乙酰氧基乙酸酯在水中具有2.Opg/ml的溶解度，并且該化合物(通過上述的方法)在5分鐘內(nèi)100°/水解成炔雌醇。在40^C/75。/。RHl個月后，97%的化合物仍然以乙醇雌二醇乙酰氧基乙酸酯存在。實施例2炔雌醇乳酸酯-乙酸酯(可以根據(jù)反應(yīng)序列8來制備)的溶解度、水解速率和穩(wěn)定性的結(jié)果顯示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以下列出了用于分析該前藥的條件。使用HPLC進行分析。使用這些條件，炔雌醇乳酸酯乙酸酯的保留時間大約為ll.O分鐘。柱SymmetryShieldRP185pm，4.6x250mm流速1.OmL/min溫度室溫波長210nm注射體積10pL樣品溶劑MeCN(乙腈)保留時間-ll.O分鐘如從表2可以看出，炔雌醇乳酸酯乙酸酯的溶解度為2.4ng/ml。從水解研究看，該化合物(通過上迷的方法)在5分鐘內(nèi)100°/4水解成炔雌醇。在40。C/75MRH6個月后，95.9°/。的化合物仍然以前藥存在。實施例3炔雌醇N-乙?；彼?可以根據(jù)反應(yīng)序列6制備)的穩(wěn)定性結(jié)果顯示于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以下列出了用于分析前藥的條件。使用HPLC進行分析。使用這些條件，炔雌醇N-乙?；彼岬谋Ａ魰r間大約為15.0分鐘。柱UnaC18,5.0/am,250x4.6mm流速1.OmL/min溫度室溫波長210nm注射體積10/aL樣品溶劑MeCN:H2O(50:50)保留時間~15.5分鐘移動相MeCN/0.1M甲酸(50:50)如從表3看到的，在40X:/75。/。RH2周后，96.6%的化合物仍然以前藥存在。盡管以上參照特定的實施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明，但顯然可以進行多改變、改進和變化而不脫離在此公開的本發(fā)明的概念。因此，意在包括所有這樣落入所附權(quán)利要求精神和寬范圍內(nèi)的改變、改進和變化。在此引用的所有專利申請，專利和其他出版物以其整體引入作為參考。權(quán)利要求1.具有以下通式的炔雌醇的前藥衍生物及其對映異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽，其中X選自2.權(quán)利要求1的前藥，其中X是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.藥物劑量單位，包含(a)具有以下通式的炔雌醇的前藥衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>及其對映異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽，其中x選自和，和(b)—種或多種藥學上可接受的賦形劑。4.提供避孕的方法，包括步驟將有效量的權(quán)利要求1所述的炔雌醇的前藥衍生物給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時間段。5.給有此需要的患者提供激素治療療法的方法，包括步驟將有效量的權(quán)利要求l所述的炔雌醇的前藥衍生物給予所述有此需要的患者，持續(xù)有效的時間段。全文摘要本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的炔雌醇的前藥衍生物。文檔編號C07J41/00GK101218245SQ200680024775公開日2008年7月9日申請日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日發(fā)明者C·吉爾利根,J·A·金,J·W·麥基爾羅伊,J·基翁,W·P·阿姆斯特朗申請人:沃納奇爾科特公司