專利名稱：：抗腫瘤藥吲哚氨基喹唑啉衍生物的制作方法抗腫瘤藥吲哚氨基喹唑啉衍生物本發(fā)明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有抗肺瘤活性，因此可用于治療人或動物機體的方法。本發(fā)明還涉及制備所述壹唑啉衍生物的方法、包含它們的藥用組合物以及它們在治療方法中的用途，例如在制備用于預(yù)防或治療溫血動物如人的實體瘤疾病的藥物中的用途。目前許多治療由細胞增殖異常調(diào)控引起的疾病如牛皮痺和癌的方案，利用抑制DNA合成和細胞增殖的化合物。迄今為止，用于此類治療的化合物雖然有助于增強對快速分化細胞如腫瘤細胞的作用，但它們通常都對細胞有毒性。目前正在開發(fā)這些細胞毒性抗腫瘤藥的備選方法，如細胞信號途徑的選擇性抑制劑。這些類型抑制劑可能具有發(fā)揮增強抗肺瘤細胞作用的選擇性的潛能，因此可減少治療出現(xiàn)不良副作用的可能性。真核細胞連續(xù)感應(yīng)許多不同的細胞外信號，使生物體內(nèi)細胞間能夠進行溝通。這些信號調(diào)節(jié)細胞內(nèi)多種物理反應(yīng)，包括增殖、分化、凋亡和活力。細胞外信號采用各種不同的可溶性因子的形式，包括生長因子及其它自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌因子。通過與特異性跨膜受體結(jié)合，這些配體將細胞外信號整合至細胞內(nèi)信號途徑中，從而跨質(zhì)膜轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，允許個體細胞對其細胞外信號^L出反應(yīng)。許多這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程利用涉及促進這些不同的細胞反應(yīng)的蛋白磷酸化可逆性過程。靶蛋白的磷酸化狀態(tài)由特異性激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)，這些酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)約三分之一由哺乳動物基因組編碼的所有蛋白。因為磷酸化在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中是這樣一種重要的調(diào)控機制，所以難怪這些細胞內(nèi)途徑畸變可導(dǎo)致異常細胞生長和分化，促進細胞轉(zhuǎn)化(參見Cohen等，C"rrOpinChem1999,2,459-465)。已顯示大量這些酪氨酸激酶突變?yōu)榻M成型激活形式和/或當(dāng)過度表達時引起各種人細胞的轉(zhuǎn)化。大部分人胂瘤都出現(xiàn)這些突變和過度表達形式的激酶(參見Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,m,F217-F248)。因為酪氨酸激酶在各種組織的增殖和分化中發(fā)揮重要作用，所以在開發(fā)新的抗癌療法時重點主要集中在這些酶。這種酶家族分成兩組-受體和非受體酪氨酸激酶，分別如EGF受體和SRC家族。從包括人類基因組計劃在內(nèi)的大量研究結(jié)果中，在人基因組已經(jīng)鑒定約90種酪氨酸激酶，其中58種是受體型，32種是非受體型。這些可劃分成20種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene:2000,12,5548_5557)。受體酪氨酸激酶在啟動細胞復(fù)制的促分裂信號的傳遞中特別重要。這些跨細胞質(zhì)膜的大的糖蛋白，對它們的特異性配體(如對EGF受體有表皮生長因子(EGF))具有細胞外結(jié)合域。配體的結(jié)合導(dǎo)致位于受體細胞內(nèi)部分的受體激酶的酶活性被激活。這種活性使靶蛋白內(nèi)關(guān)鍵的酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信號跨細胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。已知受體酪氛酸激酶的erbB家族，包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，通常涉及驅(qū)動胂瘤細胞的增殖和存活(參見Olayioye菱，F(xiàn)掘O[.,2000,12,3159)。其中一種完成的機制是通過在蛋白水平過度表達受體，通常是基因擴增的結(jié)果?？梢娪谠S多常見的人類癌癥(參見Klapper菱，Adv.CancerRes.,2000,22,25),如乳腺癌(Sainsbury菱，Brit.J.Cancer:1988,逸458;Guerin董，OncogeneRes.,1988,圣，21;Siamon菱，Science,1989,巫，707;Klijn等,BreastCancerRes.Treat.,1994,a，73和參見Salomon等，Crit.Rev.Oncol.H,tol"1995,IS,183)，非小細胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer,1986,M,265;Reubi芰，Int.J.Cancer,1990,269;Rusch菱，CancerResearch..1993，51,2379;Brabender菱，Clin.CancerRes.，2001,2,1850)及其它肺癌(Hendler董，CancerCells.,1989,2,347;Ohsaki董，Oncol.Rep.r2000,2,603),膀胱癌(Neal菱，Lancet,1985，366;Chow菱，Clin.CancerRes.，2001，2,1957,Zhau菱，MolCarcinog.,^254),食道癌(Mukaida等，Cancer,1991,g,142),胃腸癌如結(jié)腸、直腸或胃癌(Bolen菱，OncogeneRes.，1987,1,149;Kapitanovic爰，Gastroenterology,2000,U2，U03;Ross菱，CancerInvest,2001,554),前列腺癌(Visakorpi董，Histochem.J.,1992，^4,481;Kumar菱,2000,73;Scher菱，丄Natl.CancerInst.，2000,22,1866),白血病(Konaka董，1984,1035,Martin-Subero菱，CancerGenetCytogenet,2001,2^2,174)，卵巢癌(Hellstrom菱，CancerHes.,2001,^]_,2420),頭頸部癌(Shiga董，HeadNeck"2000,22,599)或者胰腺癌(Ovotny菱，Ne鄰lasnm，2001,188)。隨著對更多人類腫瘤組織測試erbB家族受體酪氨酸激酶的表達，預(yù)期未來將進一步增強它們的普遍性和重要性。由于一種或多種這些受體(特別是erbB2)的錯誤調(diào)控，相信許多腫瘤在臨床上將變得更有侵襲性，與患者預(yù)后不良相關(guān)(Brabender芰，Clin.CancerRes,.2001,2，1850;Ross董，CancerInvestigation.,2001，12,554,Yu董，Bioessays.,2000,^2,673)。除了這些臨床發(fā)現(xiàn)之外，大量臨床前信息提示erbB家族受體酪氨酸激酶涉及細胞轉(zhuǎn)化。這包括觀察到許多腫瘤細胞系過度表達一種或多種erbB受體，當(dāng)轉(zhuǎn)染入非腫瘤細胞內(nèi)時EGFR或erbB2可具有轉(zhuǎn)化這些細胞的能力。過度表達erbB2的轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)出現(xiàn)乳腺肺瘤進一步證明這種致腫瘤潛能。除此之外，許多臨床前研究已經(jīng)證實通過用小分子抑制劑、顯性負(fù)相或抑制抗體敲除一種或多種erbB活性可引起抗增殖作用(參見Mendelsohn菱，Oncogene,2000,12,6550)。由此已經(jīng)意識到這些受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)具有選擇性抑制哺乳動物癌細胞增殖的價值(Yaish等，Science,1988,242,933,Kohbaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,111,F217-F248;Al陽Obeidi等，2000，Oncogene.—1^,5690-5701;Mendelsohn等，2000,Oncogene,15,6550-6565)。除了這種臨床前數(shù)據(jù)之外，已經(jīng)批準(zhǔn)小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑Iressa(也稱為吉非替尼(gefitinib)和ZD1839)和Tarceva(也稱為埃羅替尼(erlotinib)和CP-358,774)用于治療進展期非小細胞肺癌。而且，已經(jīng)證實抗EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別是erbitux(c-22W西妥昔單抗)和herceptin(曲妥珠單抗》可用于臨床治療選擇的實體瘤(參見Mendelsohn等，2000，Oncogene.6550-6565)。最近在某些亞型非小細胞肺癌(NSCLC)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EGF受體的細胞內(nèi)催化域的ATP結(jié)合袋的突變。雖然受體中存在突變與對EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼的反應(yīng)相關(guān)(Lynch等，NEnglJMed2004;350:2129-2139;Paez等，Science2004;304:1497-1500),但顯然化合物如吉非替尼和埃羅替尼的臨床效應(yīng)不可能單獨由EGFR突變介導(dǎo)。已經(jīng)證明配體刺激在突變受體中引起不同于野生型受體可看到的磷酸化方式，人們認(rèn)為突變EGF受體選擇性轉(zhuǎn)導(dǎo)NSCLC依賴的存活信號。用如吉非替尼的化合物抑制那些信號可促進此類藥物的功效(Sordella等，Science2004;305:1163-1167)。同樣，最近已在某些原發(fā)性腫瘤如NSCLC、惡性膠質(zhì)瘤及胃和卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)erbB2激酶區(qū)內(nèi)的突變(Stephens等，Nature2004;431;525-526)。因此，將野生型和突變型受體中的EGF和/或erbB2酪氨酸激酶都抑制預(yù)期是可產(chǎn)生抗癌作用的重要目標(biāo)。已經(jīng)檢測到erbB型受體酪氨酸激酶成員的擴增和/或活性，提示已經(jīng)在大量非惡性增殖性疾病如牛皮癬(Ben-Bassat,r息Phami.Pes—2000,6,933;Elder爰，Science,1989,雄，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar菱，Int.Urol,N印hrol.,2000,^,73)、動脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyer菱，KidneyInt.,2000,549)中發(fā)揮作用。因此預(yù)期erbB型受體酪氨酸激酶的抑制劑可用于治療這些及其它非惡性的過量細胞增殖性疾病。WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、WO01/215%、WO01/55141和WO02/18372分別公開某些在4-位攜帶苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。WO01/94341公開某些含有5-位取代基的喹唑啉衍生物是Src家族非受體酪氨酸激酶如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制劑。WO03/040108和WO03/040109分別公開某些含有5-位取代基的喹唑啉衍生物是erbB家族受體酪氨酸激酶特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。WO03/040108和WO03/040109分別公開某些4-(。引咮-5-基氨基)喹唑啉化合物，它們在喹唑啉環(huán)的5-位含有1-甲基哌啶-4-基氧基。在這些化合物中，哌啶-4-基氧基只在l-位(即環(huán)氮原子)被曱基取代。在哌啶-4-基氧基的l-位(即環(huán)氮原子)沒有烷?；〈O03/082831和WO2005/012290分別公開某些在喹唑琳環(huán)的6-位含有取代基的4-苯胺基喹唑啉化合物，以及它們作為erbB家族受體酪氨酸激酶(特別是EGF受體酪氨酸激酶)抑制劑的用途。WO03/082831和WO2005/012290沒有公開在夸唑啉環(huán)的4_位攜帶吲咮國5-基氨基或喹唑啉環(huán)的5-位含有取代基的化合物。WO2005/030757公開某些在喹唑啉環(huán)的6-和/或7-位含有取代基的4-位取代的喹唑啉化合物，以及它們作為erbB家族受體酪氨酸激酶(特別是EGF受體酪氨酸激酶)抑制劑的用途。WO2005/030757公開兩種在喹唑啉環(huán)的4-位攜帶吲咮-5-基氨基的化合物。這些化合物是(4S)-4-([4-lH-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基卜N,N,l-三曱基-D-脯氨酰胺和(4S)-4-((4-[(3-氯-lH-吲哚-5-基)氨基]-7-曱氧基壹唑啉-6-基》氧基)-N，N，l-三甲基-D-脯氨酰胺。這些化合物在喹唑啉環(huán)的5-位沒有取代基或者在吲哚環(huán)的氮原子上沒有含芳基或雜芳基的取代基。WO2004/096226公開某些在5-位被取代基取代的>#唑啉書亍生物，該取代基包含某些具備有效抗腫瘤活性的取代的吡咯烷基，如通過抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶(特別是EGF受體酪氨酸激酶)發(fā)揮活性。WO2004/096226公開的喹唑啉衍生物在喹唑啉環(huán)的4-位攜帶取代的苯胺基取代基。WO2004/096226沒有公開在喹唑啉環(huán)的4-位攜帶吲味-5-基氨基的喹唑啉化合物。WO2005/026152公開某些含5-位取代基的會唑啉衍生物，該取代基包含某些具備有效抗腫瘤活性的取代的烷?；缤ㄟ^抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶發(fā)揮活性。公開于WO2005/026152的喹唑啉衍生物在喹唑啉環(huán)的4-位攜帶取代的苯胺基取代基。WO2005/026152沒有公開在喹唑啉環(huán)的4-位攜帶吲咮-:5-基氨基的喹唑啉化合物。然而，仍然需要發(fā)現(xiàn)更多具有良好體內(nèi)活性以及藥理學(xué)特征優(yōu)于現(xiàn)有erbB酪氨酸激酶抑制劑的化合物，特別是選擇性的erbB2酪氨酸激酶抑制劑的化合物。例如，需要新的化合物在下列方面具備優(yōu)點和/或改良特征，例如但不限于(i)物理特性；(ii)良好的DMPK特性，如高生物利用度和/或有利的半衰期和/或有利的分布體積和/或高吸收度；(iii)降低臨床藥物-藥物相互作用易感性的因素(如細胞色素P450酶抑制或誘導(dǎo))；和(iv)減少患者QT間期延長易感性的化合物，如在HERG分析中無活性或活性低的化合物。令人驚奇的是，現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組選擇的4-(吲哚-5-基氨基)夸唑啉化合物，這些化合物在5-位被含有某些具備有效抗腫瘤活性的烷?；娜〈〈２⒎窍Ｍ煌ㄟ^單一生物學(xué)方法暗示本發(fā)明公開的化合物具備藥理學(xué)活性，我們認(rèn)為化合物通過抑制一種或多種erbB家族的受體酪氨酸激酶提供抗胂瘤作用，這些激酶涉及引起腫瘤細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。具體來講，我們認(rèn)為本發(fā)明的化合物通過抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶提供抗胂瘤作用。更具體來講，我們認(rèn)為本發(fā)明的化合物通過與EGF受體酪氨酸激酶相比選擇性地抑制erbB2受體酪氨酸激酶提供抗腫瘤作用。還認(rèn)為本發(fā)明的化合物綜合表現(xiàn)如上描述的良好特性。例如，通常本發(fā)明化合物表現(xiàn)良好的DMPK特性，如高度游離血漿水平。除非另有說明，否則本文所指的erbB受體特別是erbB2受體意欲包括野生型和突變型受體。術(shù)語"突變"包括但不限于基因擴增、核苷酸框內(nèi)缺失或一個或多個編碼受體如erbB2的外顯子取代。通常本發(fā)明的化合物具備有效的抗erbB受體酪氨酸激酶家族抑制活性，如通過抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶，同時抑制其它激酶的活性較低。而且，通常本發(fā)明的化合物抗erbB2酪氨酸激酶的功效基本優(yōu)于抗EGFR酪氨酸激酶，因此有可能有效治療erbB2引起的肺瘤。因此，有可能本發(fā)明化合物的給藥劑量足夠抑制erbB2酪氨酸激酶，同時對EGFR或其它酪氨酸激酶無明顯作用。本發(fā)明化合物的選擇性抑制作用可治療erbB2酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病，同時減少抑制其它酪氨酸激酶伴隨的不良副作用。本發(fā)明的第一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可"l妄受的鹽其中Ri選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；^選自直接鍵和C(R2)2,其中每個W可以相同或不同，選自氬和(1-4C)烷基；環(huán)(^是4、5、6或7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，包含1個氮雜原子和任選1或2個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過環(huán)碳原子與基團Xi相連；X2是式-(CR3R4)p-基團，其中(i)p是l、2、3或4,每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，或者(ii)p是l，RS和R^與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；Z選自羥基、氨基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基；G1、G2、G3、G"和GS可以相同或不同，各自選自氪和面代；x3選自so2、co、so2N(r5)和c(r5)2,其中每個r5可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基；和(32是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選攜帶1、2或3個可以相同或不同的選自卣代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基；(^表示的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基。在本說明書中，通用術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，如丙基、異丙基和叔丁基。但提到具體烷基如"丙基"時只針對直鏈烷基，提到具體支鏈烷基如"異丙基"時只針對支鏈烷基。類似約定適用于其它通用術(shù)語，如(1-6C)烷氧基包括曱氧基和乙氧基，(l-6C)烷基氨基包括曱氨基和乙氨基，二-[(l-6C烷基]氨基包括二曱氨基和二乙氨基。應(yīng)理解的是，在某些上文定義的式i化合物中由于有一個或多個不對稱碳原子，可能存在旋光性或外消旋形式，本發(fā)明的定義包括任何具備上述活性的此類旋光性或外消旋形式。具體來講，式i喹唑啉衍生物在與基團X4目連的環(huán)碳原子處在環(huán)Qi上具有手性中心。本發(fā)明涵蓋所有這樣具備上文定義的活性的立體異構(gòu)體，如(2R)和(2S)異構(gòu)體(特別是(2R)異構(gòu)體)。還應(yīng)理解手性化合物的命名(R,S)表示任何scalemic或外消旋混合物，(R)和(S)表示對映體。在命名中缺乏(R，S)、(R)或(S)時，應(yīng)理解該命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相對比例的R和S對映體，外消S走混合物包含比率50:50的R和S對映體。旋光性形式的合成可用本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法進行，如通過用旋光性原料合成或者通過拆分外消旋形式合成。同樣，可用下文提到的標(biāo)準(zhǔn)實驗室方法評估上述活性。上文提到的通用基團的合適值列出如下。當(dāng)(52是芳基時，它適合是如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。當(dāng)02是雜芳基時，它適合是如含有至多4個獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的芳族5或6元單環(huán)，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、嗯唑基、異嘰唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嗯二唑基、p塞二唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、p達n秦基、嘧啶基、p比。秦基或1，3,5-三。秦基。當(dāng)02是雜芳基時，它特別適合是如含氮和任選1或2(如l)個另外獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的芳族5或6元單環(huán)，如吡咯基、嗯唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嚼二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1,3，5-三。秦基。環(huán)Q1(本文也簡稱為"Q"，)適合是，如非芳族飽和(即最大々包和度的環(huán)系統(tǒng))或部分不飽和(即保留一些但非全部不飽和度的環(huán)系統(tǒng))的4、5、6或7元單環(huán)雜環(huán)基，含有至多5個獨立選自氧、氮和;&危的雜原子，前提是至少一個雜原子是氮且該環(huán)通過環(huán)碳原子與基團X'相連。合適的值包括，如氮雜環(huán)丁坑基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基(包括嗎啉代)、四氫-l,4-噻嗪基、1,1-二氧代四氫-1,4-噻嗪基、哌啶基(包括哌啶子基)、高哌啶基、哌。秦基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基和四氫嘧啶基。可將雜環(huán)基內(nèi)的氮或硫原子氧化得到對應(yīng)的氮氧化物或硫氧化物。攜帶1或2個氧代或硫代取代基的雜環(huán)基適合是，如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。Q1另一種合適的值是4、5、6或7元單環(huán)雜環(huán)基，含有1個氮雜原子和任選1或2個另外獨立選自氧、氮和^Tu的雜原子，該雜環(huán)基可以完全飽和或部分不飽和，通過環(huán)碳原子與基團X4目連。更具體來講，Q'是5或6元單環(huán)雜環(huán)基，含有1個氮雜原子和任選1個另外選自氧、氮和硫的雜原子，該雜環(huán)基可以部分不飽和或優(yōu)選完全飽和，通過環(huán)碳原子與基團Xi相連。更具體來講，(^是單環(huán)完全飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基，含有1個氮雜原子和任選1個另外選自氧、氮和硫的雜原子，該雜環(huán)基通過環(huán)碳原子與基團X'相連。甚至更具體來講，Qi是單環(huán)完全飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基，含有1個氮雜原子，該雜環(huán)基通過環(huán)碳原子與基團Xi相連。Qi代表的基團的合適值包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌,基或嗎啉基(全部都通過環(huán)碳原子與Xi相連)，更特別是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌漆-3-基、嗎啉-2-基或嗎啉-3-基，還更特別是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、嗎啉-2-基或嗎啉-3-基，甚至更特別是吡咯烷-2-基或哌啶-2-基。雜環(huán)基Q1中的標(biāo)準(zhǔn)氮雜原子與基團ZX^(0)-連接。為避免任何疑惑，Q1中連接基團ZXSC(0)-的氮原子不是季銨化的；也就是說基團ZX^(0)-通過取^^雜環(huán)的NH基團與Q1的氮原子連接，如當(dāng)Q1是吡咯烷-2-基時，基團ZXSC(0)-在l-位與吡咯烷-2-基環(huán)連接。任何'R，基團(RLR5)、任何'G，基團(G、G5)或Q1、Q2、X1、X2、X3或Z基團內(nèi)各基團的合適值包括對于卣代氟、氯、溴和碘；對于(卜4C)烷基對于(1-6C)烷氧基對于(1-6C)烷基氨基:甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基和丁氨基；對于二-[(l-6C)烷基]氨基對于(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基:二曱氨基、二乙氨基、N-乙基-N-曱氨基和二異丙基氨基；和乙氧基曱氧基、丙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、曱氧基異丙氧基和曱氧基丁氧基。如上文定義，當(dāng)在式《3-()2基團中的父3是如S02N(RS)連接基團時，是S02N(RS)連接基團的SC^基團與式I的吲哚基連接，氮原子與(52基團連接。應(yīng)理解某些式I化合物可存在溶劑合物以及非溶劑合物形式，如水合形式。應(yīng)理解本發(fā)明涵蓋所有這樣的溶劑合物形式，它們對erbB受體酪氨酸激酶表現(xiàn)抑制作用，如抗增殖活性。還應(yīng)理解某些式I化合物可表現(xiàn)多態(tài)性，本發(fā)明涵蓋所有這樣的形式，它們對erbB受體酪氨酸激酶表現(xiàn)抑制作用，如抗增殖活性。還應(yīng)理解本發(fā)明涉及式I化合物所有的互變異構(gòu)形式，它們對erbB受體酪氨酸激酶表現(xiàn)抑制作用，如抗增殖活性。合適的式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽是，如式I化合物的酸加成鹽，如與無機或有機酸的酸加成鹽。合適的無機酸包括如鹽酸、氫溴酸或硫酸。合適的有機酸包括如三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。另一種合適的式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽是，如充分酸化的式I化合物的鹽，如;威金屬或》咸土金屬鹽如鉤或4美鹽或4妄鹽，或者與有4幾》成如曱胺、二曱胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。具體的本發(fā)明的新化合物包括，如式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中除非另有說明，否則每個R1、G1、G2、G3、G4、G5、Q1、Q2、X1、X2、"和Z具有上文或下文段落(a)-(qqq)中限定的任何含義(a)Ri選自氫、羥基、曱氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；(b)Ri選自氫和甲氧基；(c)R1是氫；(d)Xi選自直接鍵和C(R2)2，其中每個W可以相同或不同，選自氫和曱基；(e)X1選自直接鍵、CH2和CH(CH3);(f)X1選自直接鍵和CH2;(g)Y是C(R2)2,其中每個ie可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基(特別是(1-2C)烷基，如曱基)；(h)XlCH2;(i)義是CH(CH3);(0X1是直接鍵；(k)Q1是5或6元飽和雜環(huán)基，含有1個氮雜原子和任選1或2(如l)個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中(^通過環(huán)碳原子與基團X1連接；(1)(^選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎淋基，其中Q"通過環(huán)碳原子與基團義連接；(m)(^選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中(^通過環(huán)碳原子與基團X1連接；(n)(^選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和高哌啶基，其中Q1通過環(huán)碳原子與基團X1連接；(o)(^選自吡咯烷基和哌啶基，其中(^通過環(huán)碳原子與基團X1連接；(p)Q1是哌啶基(特別是哌啶-2-基或哌咬-3-基，更特別是哌啶-2-基)，其中(^通過環(huán)碳原子與基團義連接；(q)Q1是吡咯烷基(特別是吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，更特別是吡咯烷-2-基)，其中(^通過環(huán)碳原子與基團"連接；(r)QJ選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基(特別是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，更特別是吡咯烷基和哌啶基)，其中(^通過環(huán)碳原子與基團x1連接；和X'選自直接鍵、CH2和CH(CH》；(s)(^選自吡咯烷基和哌啶基，其中(^通過環(huán)碳原子與基團X1連接；和(t)QLX1選自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、嗎啉-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、艱咬-3-基甲基、哌啶-4-基甲基和哌。桊-2-基甲基；(u)Q1《1選自吡咯烷-2-基甲基和哌啶-2-基曱基；(v)QL義是哌啶-2-基甲基；(w)QLX1是吡咯烷-2-基曱基；(x)QLX)選自(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S"比咯烷-2-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、(2R)-哌啶-2-基曱基、(2S)-哌咬-2-基曱基、(3R)-哌啶-3-基曱基、(3S)-哌啶-3-基曱基、(2R)-哌嗪-2-基甲基、(2S)-哌嗪-2-基甲基、(3R)-哌嗪-3-基甲基、(3S)-哌嗪-3-基曱基、(2R)-嗎啉-2-基甲基、(2S)-嗎啉-2-基曱基、(3R)-嗎啉-3-基甲基和(3S)-嗎啉-3-基甲基；(y)Q1《1選自(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基；(z)QLX1選自(2R)-哌啶-2-基曱基和(2S)-哌啶-2-基曱基；為避免任何疑惑，以上(k)-(z)描述的QM戈表的環(huán)全部都在環(huán)氮上被式I的基團Z-X、C(0)-取代；(aa)X2是式-(CR3R4)p-的基團，其中(i)p是1、2或3(特別是1或2)，每個113和114可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；(bb)X2是式-(CR3R4)p-的基團，其中p是1、2或3(特別是1或2),每個113和114可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基；(cc)X2是式-(CR3R4)p-的基團，其中p是l，R3和R4與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；(dd)X2選自式-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-、-(CR3R4CH2CH2)-、國(012013114)-和-(012(:112013114)-的基團，其中每個R3和R"可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基，前提是乂2中至少一個113或114基團是(l-2C)烷基；(ee)X2選自式-CIV、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CRSR"H2)-和-(CH2CRSR^的基團，其中每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基，前提是R3和R4不都是氫；(ff)X2選自式-CH2畫、-CH2CH2-、-(CHR3)-、-(0服3012)-和誦(012(3服3)-的基團，其中R3選自氫和(1-2C)烷基；(gg)X2選自式-(CH2)p-基團，其中p是1、2或3(p特別是1或2);(hh)X2是式-(CH》p-基團，其中p是1;(n)Z選自羥基、氨基、曱氨基、乙氨基、二曱氨基、N-曱基-N-乙氨基和二乙氨基；Oi)Z選自羥基和二甲氨基；(kk)Z是羥基；(11)Z如以上(ii)-(kk)中任一項的定義，X2選自式-CPV、-CH2CH2-、-(CHR3)-、-(0孤3012)-和-(012(^1113)-的基團，其中R3選自氬和(1-2C)烷基；(mm)Z如以上(ii)-(kk)中任一項的定義，X2是式-(CH2)p-基團，其中P是1;(nn)Z如以上(ii)-(kk)中任一項的定義，X2是式-(CRSR、-基團，其中p是1且R3和R4與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；(oo)Z-f是羥基曱基；(pp)G1、G2、G3、G4和G5可以相同或不同，各自選自氫、氯和氟；(qq)G1、G2、G3、G4和G5都是氫；(rr)XS是C(R5)2，其中每個Rs可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基；(ss)XlCH2;(tt)(52選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳環(huán)，該環(huán)含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中QN壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵代、氰基和(1-6C)烷氧基；(uu)(52選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳環(huán)，該環(huán)含有l(wèi)、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，所述取代基選自氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；(w)02是苯基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；(ww)Qs是苯基，其中QN壬選攜帶1或2個可以相同或不同的取代基，所述取代基選自氯和氟；(xx)(^是苯基，其中(52攜帶1或2個可以相同或不同的取代基，所迷取代基選自氯和氟；(yy)02是苯基，其中QS攜帶1或2辨別是l)個氟取代基；(zz)QS是3-氟苯基；(aaa)(52是5或6元單環(huán)雜芳環(huán)，該環(huán)含有1個氮雜原子和任選l個另外選自氧、氮和硫的雜原子，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取^f戈基，如上文(tt)或(uu)限定；(bbb)Q2選自苯基、吡啶基、吡*基、1,3-瘞唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-嚼唑基和異噁唑基，其中QN壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(mi)限定；(ccc)02選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基和異嗯唑基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；(ddd)Q2選自2國、3-或4-吡啶基、2-吡。秦基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-遙哇-5-基、3-異嚼唑基、4-異噁唑基和5-異嗯唑基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；(eee)Qs選自苯基、2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基(特別是2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基)，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取4氣基，如上文(tt)或(uu)限定；(fff)(^2是吡啶基(特別是2-吡啶基或3-吡啶基，更特別是2-吡啶基)，任選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；(ggg)(^是2-吡啶基，任選攜帶1或2個選自氟、氯和(1-2C)烷氧基的取代基；(hhh)Cf是2-吡啶基；(iii)(^2是1,3-噻唑基(特別是1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3-p塞唑基-5-基)，任選攜帶1或2(如1)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；02是1，3-噻唑-4-基，任選攜帶1或2個可以相同或不同的取代基，所述取代基選自氟、氯和(1-2C)烷氧基；(kkk)QS是1,3-噻唑-4-基；(U1)Q2選自3-氟苯基、2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基；(mmm)(^選自2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基；(im)Q2選自2-、3-或4-吡啶基、2-吡噪基、1，3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、3-異嗨唑基、4-異嗨唑基和5-異嗯唑基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；和XS是C(R5)2,其中每個Rs可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基(特別是各RS為氫)；(000)Q2選自2-、3-或4-吡啶基、2-吡,基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、3-異嗯唑基、4-異嗨唑基和5-異嚼唑基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；^是C(R5)2,其中每個RS可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基(特別是各R5為氫)；和G1、G2、G3、G4和G5都是氬；(ppp)基團《3-(52選自吡啶-2-基甲基、1,3-噻唑-4-基曱基和3-氟千基；和(qqq)基團-X、Q2選自吡啶-2-基甲基和1,3-噻唑-4-基曱基。本發(fā)明的一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基(如R1是氫或曱氧基，特別是氫)；^選自直接鍵、CH2和CH(CH3);Q"是芳基或雜芳基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，所述取代基選自氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；其中X2、Q1、Z、G1、G2、G3、GA和G^具有上文限定的任何值。在本實施方案中，(^2的具體值是苯基或者5或6元雜芳環(huán)，含有1個氮雜原子和任選1個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中QM壬選攜帶一個或多個上文限定的取代基。更具體來講，02是5或6元雜芳環(huán)，含有1個氮雜原子和任選1個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中QM壬選攜帶一個或多個上文限定的取代基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基(如R1是氫或曱氧基，特別是氫)；W選自直接鍵和CH2;Q"是雜芳基，其中QM壬選攜帶1、2或3(如1或2)個可以相同或不同的取代基，所述取代基選自氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；其中X2、Q1、Z、G1、G2、G3、GA和GS具有上文限定的任何值。在本實施方案中，(^的具體值是5或6元雜芳環(huán)，含有1個氮雜原子和任選1個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中QM壬選攜帶一個或多個上文限定的取代基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基(如R1是氫或甲氧基，特別是氬)；XlCH2;Q"是苯基或者5或6元雜芳環(huán)，含有1個氮雜原子和任選1個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子；Y選自CH2和CH(CH3);Qi選自吡咯烷基和哌啶基，其中QM壬選攜帶氧代取代基且其中(^通過環(huán)碳原子與基團Xi連接；X2選自(i)-CH2-、-CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-和-(CH2CR3R4)，其中每個W和W可以相同或不同，選自氫和(UC)烷基，前提是113和114不都是氫，或者(ii)-(CR3R4)-,其中113和114與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；Z選自羥基、氨基和(1-6C)烷基氨基；其中G1、G2、G3、GA和GS具有上文限定的任何值。在本實施方案中，Xi的具體值是CH2，(^選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶基-3-基和哌啶-4-基。在本實施方案中更特別是X'為CH2,Qi選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶基-3-基和哌啶-4-基，Z-XS是羥甲基。在本實施方案中，Q"的具體值是苯基、吡啶基、吡。秦基、1,3-噻唑基或異嗯唑基，更具體來講Q"選自2一比咬基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1,3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基和3-異嗯唑基,甚至更具體為2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基，其中QM壬選攜帶一個或多個上文限定的取代基。式I化合物的另一個實施方案是式Ia的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽1st其中X2是式-(CR3R4)p-基團，其中(i)p是l、2或3,每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基，或者(ii)p是l,113和114與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；和G1、G2、G3、G4、G5、Q2和Z如上文關(guān)于式I的定義。在本實施方案中，X2的具體值是-CTV、-CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2H^-(CH2CR3R4)-,其中每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基(特別選自氫和甲基)，前提是R3和R4不都是氫。X2的另一個具體值是-(CR3114》，其中R3和R4與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)。更具體來講，在本實施方案中，X2是-CH2-。在本實施方案中Z的具體值是羥基。式I化合物的又一個實施方案是式Ib的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中X2是式-(CR3R4)p-的基團，其中(i)p是1、2或3，每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基，或者(ii)p是l,113和114與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；和G1、G2、G3、G4、G5、Q2和Z如上文關(guān)于式I的定義。在本實施方案中，X2的具體值是-CH2-、-CH2CH2-、-(CR3R4>、-(0131140"12)-或-0^12013114)-,其中每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基(特別選自氫和曱基)，前提是R3和R4不都是氫。X2的另一個具體值是-(CR3114)-,其中R3和R4與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)。更具體來講，在本實施方案中，xa是-CH2-。在本實施方案中Z的具體值是羥基。具體的本發(fā)明化合物是如一種或多種選自下列的式I喹唑啉衍生物2-氧-2-((2R)-2-([(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-m-p引哚-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]曱基}哌啶-1-基)乙醇；和2-氧代-2-((2R)-2-([(4-Ul-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲哚-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]曱基}哌啶-l-基)乙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。更多具體的本發(fā)明化合物是如一種或多種選自下列的式I喹唑啉衍生物2-氧代-2-((2R)-2-([(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]曱基}吡咯烷-1-基)乙醇；和2-氧代-2-((2R)-2-U(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲哚-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)乙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過已知適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。合適的方法包括如在國際專利申請WO96/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中說明的方法。當(dāng)用于制備式I的喹唑啉衍生物時，此類方法是本發(fā)明提供的又一特征，通過以下典型方法變化說明，除非另有說明，否則R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4、G5和Z具有上文限定的任何含義。必需的原料可用有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。結(jié)合以下典型方法變化并在伴隨的實施例中描述此類原料的制備過程?；蛘弑匦柙峡赏ㄟ^有機化學(xué)技術(shù)人員已知的類似方法獲得。方法(a)在合適的石成存在下方便地使式II的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>II其中R1、X1、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，與式III的羧酸或其反應(yīng)性杏亍生物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Z和X2具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團;或者方法(b)使式IV的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中U是合適的可置換基團，R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G-和GS具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團,與式V化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Z具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團；或者方法(c)在合適的;威存在下方便地使式VI的壹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>VI其中R1、X1、X2、Z、Q1、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，與式VII化合物偶合Q2-X3-L2VII其中乙2是合適的可置換基團，02和"具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團；然后，如果需要(i)將一種式I喹唑啉^f汙生物轉(zhuǎn)化為另一種式I喹唑啉書于生物；(ii)用常規(guī)方法除去存在的任何保護基團；(iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。以上反應(yīng)的具體條件如下方法(a)方法(a)的反應(yīng)條件如技術(shù)人員將理解，如果需要，偶合反應(yīng)可方便地在合適的偶合劑(如碳化二亞胺)或者合適的肽偶合劑(如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N，N',N'-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽(HATU))或者碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下進行，任選存在催化劑如二甲氨基吡啶或4-他p各烷并敗"定。偶合反應(yīng)在合適的堿存在下方便地進行。合適的堿是如有機胺堿如吡啶、2,6-二曱基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者如石成金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸4丐。反應(yīng)方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，如酯(如乙酸乙酯)、卣代溶劑(如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氬呋喃或1,4-二氧六環(huán))、芳族溶劑(如曱苯)或者偶極非質(zhì)子溶劑(如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-S同或二曱基亞砜)。反應(yīng)方便地在如0-120。C范圍的溫度下進行，方便地在環(huán)境溫度或者接近環(huán)境溫度反應(yīng)。術(shù)語式III羧酸的"反應(yīng)性衍生物"指將與式II喹唑啉反應(yīng)得到對應(yīng)酰胺的羧酸衍生物。式III羧酸的合適的反應(yīng)性衍生物是如酰卣，如酸與無機酸氯化物反應(yīng)形成的酰基氯，如亞石危酰氯；混合酐，如酸與氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酐；活性酯，如酸與酚(如五氟苯酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；?；B氮化物，如酸與疊氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物，如二苯基磷?；B氮化物；或者?；瑁缢崤c氰化物反應(yīng)形成的氰化物，如二乙基磷酰基氰。此類羧酸反應(yīng)性衍生物與胺(如式II化合物)的反應(yīng)在本領(lǐng)域眾所周知，如它們可在如上描述的那些堿存在下，在如上描述的那些合適溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)可方j(luò)更地在如上描述的溫度下進行。方法(a)的原料的制備可用常規(guī)方法獲得式II的會唑啉。例如，獲得式II的喹唑啉可通過在合適的堿存在下，方便地使式IIa喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>IIa其中R1、X3、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，Ls是合適的可置換基團，與式IIb的醇反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中(^和X1具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團；然后根據(jù)需要用常規(guī)方法除去任何存在的保護基團。式IIa的喹唑啉中合適的可置換基團U是如卣代或磺酰氧基，如氟、氯、曱基磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。特別可置換的基團L3是氟或氯，更特別是氟。適用于式IIa喹唑啉與式lib醇反應(yīng)的堿包括如非親核性強堿如堿金屬氫化物(如氫化鈉)或者堿金屬氨化物(如二異丙氨基鋰(LDA》。式IIa喹唑啉與式lib醇的反應(yīng)方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，如鹵代溶劑(如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、芳族溶劑(如曱苯)或者偶極非質(zhì)子溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。反應(yīng)方便地在如10-250°C范圍、優(yōu)選在40-150。C范圍的溫度下進行。方便地，該反應(yīng)還可用合適的加熱器(如微波加熱器)在密封容器中通過加熱反應(yīng)物進行。方便地，式IIa喹唑啉與式lib醇的反應(yīng)在合適的催化劑(如冠醚如15-冠-5)存在下進行。式IIb的醇是可市售獲得的化合物或者可參閱文獻，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，式IIb的醇(其中X'是CH》可通過將其對應(yīng)的酸或酯還原制備，如反應(yīng)流程1所示反應(yīng)流禾呈1其中Q'具有上文限定的任何含義，Pg代表合適的保護基團，TMS代表三曱基硅烷，Dibal-H代表氫化二異丁基鋁。在反應(yīng)流程1中，用TMS-重氮甲烷保護可方便地在甲醇存在下、任選在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下以及在約25°C的溫度下進行。在反應(yīng)流程l中，與DiBal-H、LiAlH4或LiBH4的反應(yīng)可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑(如乙醚或四氫呋喃)存在下、在如-78-60°€范圍的溫度下進4亍。式IIa的喹唑啉可用常規(guī)方法獲得。例如，式IIc的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R'具有上文限定的任何含義，LS和I/是可置換基團，L"比L3更不穩(wěn)定，可與式IW化合物反應(yīng)其中X3、Q2、G1、G2、G3、G^和&具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，然后用常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。合適的可置換基團！^如上定義，特別是氟。合適的可置換基團"是如卣代(特別是氯)、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺?；?、曱磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。式IIc全唑啉與式IId化合物的反應(yīng)可方便地在酸存在下進行。合適的酸包括如氯化氬氣體(方便地溶于乙醚或二氧六環(huán)中)或鹽酸?；蛘撸絀Ic喹唑啉與式IId化合物的反應(yīng)可在合適的堿存在下進行。合適的堿是如有機胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基p比啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鉤，或者如-威金屬氫化物如氬化鈉?；蛘咂渲?是卣代(如氯)的式IIc喹唑啉可在缺乏酸或堿的情況下與式IId化合物反應(yīng)。在該反應(yīng)中，置換卣代離去基團1/導(dǎo)致原位形成酸HL4，自動催化反應(yīng)。以上反應(yīng)方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，如醇或酯(如曱醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、卣代溶劑(如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氬呋喃或1,4-二氧六環(huán))、芳族溶劑(如甲苯)或者偶極非質(zhì)子溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜)。以上反應(yīng)方便地在如0-250。C范圍、方便地在40-80。C范圍或者優(yōu)選在所用溶劑的回流溫度或者接近回流溫度的溫度下進行。或者，可如反應(yīng)流程2所示獲得式Ila喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中L2、L3和L4是合適的可置換基團，R1、X3、Q2、G1、G2、G3、CT和Gs具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，然后用常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。在反應(yīng)流程2中，式VII化合物內(nèi)合適的可置換基團y是如卣代或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。具體的基團！^為溴、氯或甲基磺酰氧基。合適的可置換基團L3和l/如上限定。式IIc化合物與式IId'化合物的反應(yīng)方便地用上文對式IIc喹唑啉與式IId化合物反應(yīng)討論的類似條件進行。式lie化合物與式VII式lie的喹唑啉可用常規(guī)方法獲得，例如，當(dāng)W是氫、y是氟且V是鹵代時，可使5-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮與合適的鹵化劑如亞硫酰氯、磷酰氯或者四氯化碳與三苯膦混合物反應(yīng)。原料5-氟-3,4_二氬壹唑啉可市售獲得，或者可用如描述于丄Org.Chem.1952,H,164-176的常規(guī)方法制備。式IId和IIdM匕合物是市售獲得的化合物或者可參閱文獻，或者它們可用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，式IId化合物可按反應(yīng)流程3所示制備<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>反應(yīng)流程3其中1^是如下限定的合適的可置換基團，X3、Q2、G1、G2、G3、。4和Gs具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，然后用常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。件進行。反應(yīng)流程3步驟(ii)的還原可用常規(guī)方法進行。例如，步驟(ii)中硝基的還原可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行，如經(jīng)鉑/碳、4巴/碳或鎳催化劑催化氫化，用金屬如鐵、氯化鈦(III)、氯化錫(II)或錮處理，或者用另一種合適的還原劑如連二亞硫酸鈉或氧化鈾(IV)處理。方法(b)方法(b〗的反應(yīng)條件式IV化合物中合適的可置換基團"是如卣代或磺酰氧基，如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具體的可置換基團U是氟、氯或甲基磺酰氧基。式IV喹唑啉與式V化合物的反應(yīng)方便地在合適的催化劑如碘化四正丁基銨或-典化鉀存在下進行。釋劑存在下進行，如醚(如四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、芳族溶劑(如甲苯)，或者偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜)。反應(yīng)方便地在如25-15(TC范圍的溫度、方便地在約IO(TC進行。方法(b)的原料的制備式IV的喹唑啉可用如上討論的常規(guī)方法制備。式V的化合物可市售獲得或者可參閱文獻，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法(c)方法(c)的反應(yīng)條件式VII化合物中合適的可置換基團！^是如卣代或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、曱基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具體的可置換基團"是溴、氯或曱基磺酰氧基。式VI壹唑啉與式VII化合物的反應(yīng)方便地在合適的堿存在下進行。合適的堿是如有機胺堿如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三曱基吡咬、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸釣)，或者如堿金屬氫化物如氫化鈉。式VI喹唑啉與式VII化合物的反應(yīng)方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，如卣代溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、芳族溶劑(如曱苯)或者偶極非質(zhì)子溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)?；蛘?，可在缺乏惰性溶劑或稀釋劑的情況下進行反應(yīng)。反應(yīng)方便地在如25-10(TC范圍的溫度、方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度的溫度下進行。方法(c)的原料的制備式VI的壹唑啉可用常規(guī)方法制備，如通過使式Via化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R1、Q1、X1、G1、G2、G3、G4和G5如上文限定，但按需保護任何官能團，與式ni的羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)Z-X3-COOHIII其中z和"具有上文限定的任何含義，但按需保護任何官能團，然后用常規(guī)方法除去任何存在的保護基團。式Via喹唑啉與式III化合物的反應(yīng)方便地用上文對方法(a)描述的類似條件進行。式VII化合物可市售獲得或者可參閱文獻，或者它們可用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。用以上方法可獲得游離堿形式或者鹽(如酸加成鹽)形式的式I會唑啉衍生物。當(dāng)需要用式I化合物的鹽獲得游離堿時，可將鹽用合適的堿處理，如用堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氬氧化物(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸4丐、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或者用氨處理，如用曱醇氨溶液如7N氨甲醇溶液。以上方法使用的保護基團通?？蛇x自文獻描述的任何基團，或者化學(xué)專業(yè)人員已知適合保護該基團并可通過常規(guī)方法引入的任何基團。保護基團可通過文獻描述的任何方便的方法或者化學(xué)專業(yè)人員已知適合脫除該保護基團的方法脫除，選擇這樣的方法以便有效脫除保護基團，同時對分子內(nèi)別處的基團影響最小。為方便起見，下文給出保護基團的具體實例，其中如在低級烷基中的"低級"表示該基團優(yōu)選具有l(wèi)-4個碳原子。應(yīng)理解這些實例不——詳述。下文給出的脫除保護基團的方法的具體實例同樣不一一詳述。當(dāng)然，未具體提及的保護基團和脫保護方法的使用都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。羧基保護基團可以是成酯脂族或芳脂族醇或者成酯甲硅烷醇(所述醇或曱硅烷醇優(yōu)選包含1-20個碳原子)的殘基。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(如曱氧基曱基、乙氧基甲基和異丁氧基曱基)；低級酰氧基-低級烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基曱基和新戊酰氧基曱基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(如1-曱氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(如千基、4-甲氧基千基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、二苯曱基和酞基)；三(低級烷基)曱硅烷基(如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基-低級烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(如烯丙基)。特別適合脫除羧基保護基團的方法包括如酸-、堿-、金屬-或酶-催化的分裂。幾基保護基團的實例包括低級烷基(如叔丁基)、低級鏈烯基(如烯丙基)；低級烷?；?如乙?；?；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如千氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基)、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧基羰基)；三(低級烷基)曱硅烷基(如三曱基甲硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基)和芳基-低級烷基(如芐基)。氨基保護基團的實例包括曱?；⒎蓟?低級烷基(如千基和取代的千基、4-甲氧基節(jié)基、2-硝基千基和2,4-二甲氧基爺基和三苯基甲基)；二-4-茴香基曱基和呋喃基曱基；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如千氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；低級烷酰氧基烷基(如新戊酰氧基甲基)；三烷基曱硅烷基(如三甲基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)；亞烷基(如亞甲基)和亞節(jié)基和取代的亞千基。適合脫除羥基和氨基保護基團的方法包括，對如2-硝基千氧基羰基用酸-、堿-、金屬-或酶-催化的水解，對如千基用氫化，對如2-硝基千氧基羰基用光解。例如可用三氟乙酸通過酸催化的水解使叔丁氧基羰基保護基團從氨基脫除。讀者可參閱AdvancedOrganicChemistry,第4版，丄March,JohnWiley&Sons1992出版的關(guān)于反應(yīng)條件和試劑的通用指南，參閱ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版，T.Green等，也是由JohnWiley&Son出版的關(guān)于保護基團的通用指南。代反應(yīng)引入，或者在上文提及的方法之前或之后立即通過常規(guī)官能團修飾產(chǎn)生，這樣也包括在本發(fā)明的方法范圍內(nèi)。這樣的反應(yīng)和修飾包括，如通過芳族取代反應(yīng)、還原取代基、烷化取代基和氧化取代基的方式引入取代基。此類操作的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域已眾所周知。芳族取代反應(yīng)的具體實例包括用濃硝酸引入硝基，在FrieddCrafts條件下用如酰卣和路易斯酸(如三氯化鋁)引入酰基；在FriedelCrafts條件下用如烷基卣和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；引入卣代基。當(dāng)需要式I的喹唑啉衍生物藥學(xué)上可接受的鹽如酸加成鹽時，可用常規(guī)方法如使所述喹唑啉衍生物與合適的酸反應(yīng)獲得。如上文提及，一些本發(fā)明化合物可包含一個或多個手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體可用常規(guī)方法如層析或分步結(jié)晶分離。對映體可通過如分步結(jié)晶、拆分或HPLC，通過分離外消旋體離析。非對映體可通過如分步結(jié)晶、HPLC或快速層析，根據(jù)非對映體不同的物理特性通過分離離析?；蛘呔唧w立體異構(gòu)體可通過在不引起外消旋或差向異構(gòu)作用的條件下用手性原料手性合成制備，或者用手性試劑通過衍生作用制備。當(dāng)離析具體的立體異構(gòu)體時，適合基本不離析其它立體異構(gòu)體，如含有小于20%、特別小于10%、更特別小于5%重量的其它立體異構(gòu)體。在以上關(guān)于制備式I喹唑啉衍生物的部分中，措辭"惰性溶劑"指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以對所需產(chǎn)物的產(chǎn)率產(chǎn)生不良作用的方式反應(yīng)的溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，為了以供選和有時是更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，上文提及的個別方法步驟可按不同順序進行，和/化成與具體反應(yīng)有關(guān)的以上中間體)。用于上文所述方法的某些中間體是新的，形成本發(fā)明的又一方面。因此，提供選自如上限定的式II、IV和VI化合物的化合物或其鹽。中間體可采用中間體的鹽形式。此類鹽不需要是藥學(xué)上可接受的鹽。例如，它可用于制備藥學(xué)上不可接受的鹽形式的中間體，如這樣的鹽可用于制備式I化合物。具體的本發(fā)明的中間化合物是如一種或多種選自下列的式II化合物5-[(2R)-哌啶-2-基曱氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-5-基]查峻啉-4-胺；5-[(2R)-哌啶-2-基曱氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺；和5-[(2R)-吡咯烷-2-基曱氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-5-基〗p奎峻啉-4-胺；或其鹽。生物測定在用異種移植研究評估化合物的體內(nèi)活性之前，用以非細胞為基礎(chǔ)的蛋白酪氨酸激酶測定和以細胞為基礎(chǔ)的增殖測定評估它們的抑制活性。a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化測定本試驗測定待測化合物抑制含多肽底物的酪氨酸被EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶磷酸化的能力。將EGFR、erbB2和erbB4的重組細胞內(nèi)片段(登錄號分別是X00588、X03363和L07868)克隆和表達在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中。將這些細胞用水凍溶解緩沖液(20mMN-2-羥乙基哌嗪-^-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5,150mMNaCl，10%甘油，1%TritonX誦IOO,1.5mMMgCl2,lmM乙二醇-雙(|3-氨乙基醚)N',N',N',N'-四乙酸(EGTA)加蛋白酶抑制劑處理制備溶解產(chǎn)物，然后離心清除。通過這些重組蛋白使合成肽(用谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6:3:1比率制備的無規(guī)共聚物)磷酸化的能力確定它們的組成型激酶活性。具體來說，將Maxisorb96孔免疫板用合成肽包被(0.2嗎肽在100^1磷酸鹽緩沖液(PBS)中，在4。C下培養(yǎng)過夜)。在室溫下用50rnMHEPESpH7.4洗滌該板，除去任何過量未結(jié)合的合成肽。使DMSO中的待測化合物(終濃度為2.5%)與對各種酶的Km濃度的三磷酸腺苷(ATP)、10mMMnCl2、0'05mMNa3V04、O.lmMDL-二硫蘇糖醇(DTT)、0.05%TritonX-IOO，在室溫下的50mMHEPESpH7.4中，在室溫下在肽包被板中培養(yǎng)20分鐘，評估EGFR或erbB2活性。除去液體測定成分終止反應(yīng)，接著用PBS-T(含0.05%Tween20的磷酸鹽緩沖液)洗滌免疫板。用免疫學(xué)方法檢測反應(yīng)固定的磷酸肽產(chǎn)物。首先，使板在室溫下與小鼠產(chǎn)生的抗磷酸酪氨酸一抗(來自UpstateBiotechnology的4G10)培養(yǎng)90分鐘。充分洗滌后，在室溫下使板與辣根過氧化物酶(HRP)軛合的羊抗鼠二抗(來自Amersham的NXA931)處理60分鐘。再次洗滌后，用22'-連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽晶體(來自Roche的ABTSTM)為底物，用色度法測定板中各孔的HRP活性。將出現(xiàn)的顏色量化，通過在MolecularDevicesThermoMax酶標(biāo)儀(microplatereader)上測定405nm吸光度得到酶活性。將指定化合物的激酶抑制以ICs。值表示。該數(shù)值通過計算在本測定中抑制50%磷酸化需要的化合物濃度來確定。磷酸化的范圍用陽性(溶媒+ATP)和陰性(溶媒-ATP)對照值計算。b)EGFR驅(qū)動的KB細胞增殖測定本測定測量待測化合物抑制人肺瘤細胞系KB(來自AmericanTypeCultureCollection(ATCC))增殖的能力。在37。C和7.5%C02空氣培養(yǎng)箱中，將KB細胞培養(yǎng)在含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM)內(nèi)。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)從原液瓶中收集細胞。用血細胞計數(shù)儀測定細胞密度，用臺盼藍溶液計算成活力，接著以1.25xl03個細胞/孔的密度種入含2.5%活性炭剝離的血清、lmM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM的96孔板內(nèi)，在37'C和7.5%(:02下放置4小時。吸附至板上后，在培養(yǎng)前將細胞用或不用EGF(終濃度lng/ml)和用或不用濃度范圍內(nèi)的化合物/二曱基亞砜(DMSO)(0.1%終濃度)處理4天。培養(yǎng)期后，加入50^1溴化3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鏘(MTT)(原液5mg/ml)2小時確定細胞數(shù)。然后吸除MTT溶液，將板輕輕吸干，加入100plDMSO使細胞溶解。用MolecularDevicesThermoMax酶標(biāo)4義讀取溶解細月包在540nm的吸光度。將增殖的抑制程度以IC5。值表示。該值通過計算抑制50%增殖需要的化合物濃度確定。增殖的范圍用陽性(溶媒+EGF)和陰性(溶媒-EGF)對照值計算。c)克隆24磷酸-erbB2細胞測定這項免疫熒光終點測定測量待測化合物抑制erbB2在MCF7(乳腺癌)衍生的細胞系中磷酸化的能力，該細胞系通過標(biāo)準(zhǔn)方法用全長erbB2基因轉(zhuǎn)染MCF7細胞、得到過度表達全長野生型erbB2蛋白產(chǎn)生(下文稱為'克隆24，細胞)。在37。C和7.5%C02空氣培養(yǎng)箱中，將克隆24細胞培養(yǎng)在生長培養(yǎng)基(無酚紅的Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM),含10°/0胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/mlG418)內(nèi)。通過在PBS(磷酸鹽緩沖液，pH7.4,GibcoNo.匪0-015)中洗滌1次從T75原液瓶收集細胞，用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收集。使細胞再懸浮于生長培養(yǎng)基中。用血細胞計數(shù)儀測定細胞密度，用臺盼藍溶液計算成活力，然后再稀釋在生長培養(yǎng)基中，以lx104個細胞/孔(100pl)的密度種入底部透明的96孔板(Packard，No.6005182)內(nèi)。3天后，從孔內(nèi)移走生長培養(yǎng)基，用包含或不含erbB抑制劑化合物的100pl測定培養(yǎng)基(無酚紅的DMEM,2mM谷氨酰胺，1.2mg/mlG418)代替。將培養(yǎng)板放回培養(yǎng)箱內(nèi)4小時，然后將20|il的20%曱醛PBS溶液加入各孔內(nèi)，在室溫下將板放置30分鐘。用多通道吸液管吸除固定液，將100plPBS加入各孔內(nèi)，然后用多通道吸液管吸除，然后將50^1PBS加入各孔內(nèi)。接著將板密封并在4'C下貯存至多2周。在室溫下進行免疫染色。用洗板器將細胞用200|ulPBS/Tween20(通過將1袋PBS/Tween干粉(Sigma，No.P3563)加入1L重蒸餾水中制備)洗滌1次，然后將100^10.5%TritonX-100/PBS加入各孔以穿透細胞。IO分鐘后，用200^1PBS/Tween20洗滌該板，然后將lOOpl封閉液(5%Marvel脫脂奶粉(Nestle)PBS液)加入各孔內(nèi)，將板培養(yǎng)15分鐘。用洗板器洗去封閉液后，將3(^1以1:250稀釋在封閉液內(nèi)的兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗體(表位磷酸-Tyr1248，SantaCruz,No.SC-12352-R)加入各孔內(nèi)，培養(yǎng)2小時。然后用洗板器洗去孔內(nèi)這種一抗溶液，接著用洗板器用200^1PBS/Tween20洗滌2次。將10(^1封閉液加入各孔內(nèi)，將板培養(yǎng)10分鐘。然后將30^1以1:750稀釋在封閉液內(nèi)的Alexa-Fluor488羊抗兔IgG二抗(MolecularProbes,No.A-11008)加入各孔內(nèi)。從現(xiàn)在開始，無論在哪里，板都要避光保護，用黑色襯背帶密封。將板培養(yǎng)45分鐘，然后從孔內(nèi)除去二抗溶液接著用洗板器用200^1PBS/Tween20洗滌3次。然后將50^1PBS加入各孔內(nèi)，用黑色襯背帶將板再密封，貯存在4。C下待分析。完成免疫染色后6小時內(nèi)分析免疫板。用AcumenExplorerInstrument(AcumenBioscienceLtd.)領(lǐng)、〗定各孑L內(nèi)的熒光信號，該儀器是一種讀板器，可用于快速定量激光掃描產(chǎn)生的圖像特征。該儀器用于測量設(shè)定閾值以上的熒光目標(biāo)的數(shù)目，可測定erbB2蛋白的磷酸化狀態(tài)。將獲得的每種化合物熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)輸入合適的軟件包(如Origin)進行曲線擬合分析。將erbB2磷酸化的抑制以ICs。值表示。該值通過計算抑制50%erbB2磷酸化信號需要的化合物濃度確定。d)體內(nèi)BT474C異種移植測定這項測定測量待測化合物抑制BT-474腫瘤細胞系的特殊變種異種移植在雌性Swiss無胸腺小鼠(AlderleyPark,nu/nu基因型)中生長的能力(Baselga,J.等(1998)CancerResearch,58,2825-2831)。BT-474腫瘤細胞系(人乳腺癌)購自DrBaselga(在LaboratorioRecercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129,Barcelona08035,Spain)。將這種細胞系亞克隆，獲得某種群(下文稱為"BT474C")。將雌性Swiss無胸腺(nu/nu基因型)小鼠飼養(yǎng)和保管在AlderleyPark的負(fù)壓隔離器(PFISystemsLtd.)內(nèi)。將小鼠圏養(yǎng)在12小時光/暗周期的屏障設(shè)施中，無限制地提供消毒食物和水。所有操作都在至少8周齡的小鼠中進行。通過每只動物皮下注射lxl(^個新鮮培養(yǎng)的細胞/100inl無血清的介質(zhì)(含50%Matrigel)將BT474C肺瘤細胞異種移植物建立在供鼠后側(cè)腹。為動物補充苯甲酸雌二醇酯(Mesalm,IntravetUK0.2mg/ml)，在細胞移植前一天每只動物皮下注射100叫，接著每周每只動物追加50叫。移植后14天，將小鼠按每組10只隨機分組，然后分別用化合物或溶媒對照處理，以0.1ml/10g體重每天給藥1次。用雙側(cè)游標(biāo)測徑器每周評估肺瘤體積2次，用公式(長x寬)xV(長x寬)x(71/6),其中長度是跨腫瘤的最長直徑，寬度是對應(yīng)的垂直線。通過比較對照和治療組^j7瘤體積的平均改變計算從治療開始的生長抑制，用Studentst檢驗評估兩組間的統(tǒng)計學(xué)意義。e)BT474C細胞增殖測定如上討論，BT474C細胞是體內(nèi)感受態(tài)細胞的亞克隆群。BT474C測定是以MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-硫代苯基)-2H-四唑錨內(nèi)鹽-PromegaGl11l)終點為基礎(chǔ)的細胞增殖測定，測量待測化合物在4天時間內(nèi)抑制細胞增殖的能力。細胞在生長培養(yǎng)基(無酚紅的Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM),含10%胎牛血清、10%Ml補充液(AstraZeneca內(nèi)部供應(yīng))、1%草酰乙酸)和7.5%(302空氣培養(yǎng)箱中在37。C下呈對數(shù)期生長。將細胞用PBS(磷酸鹽緩沖液,pH7.4,GibcoNo.10010-015)洗滌1次和用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液沖去，從原液瓶收集細胞。使細胞再懸浮于測定培養(yǎng)基(無酚紅的Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM),舍10%炭/右旋糖酐剝離胎牛血清、10%Ml補充液和1。/。草酰乙酸)中。用血細胞計數(shù)儀測定細胞密度，用臺盼藍溶液計算成活力，接著再稀釋在測定培養(yǎng)基中，以^104個細胞/孔(100ul)密度種入底部透明的96孔板內(nèi)(Costar3598)。設(shè)定一個額外的板作為第0天對照板。4小時后，將系列稀釋在100%DMSO(SigmaD5879)中的含待測化合物的測定培養(yǎng)基以跨板三倍的劑量效應(yīng)形式加入。將第0天板用MTS溶液(四唑鏡化合物-用吩溱硫酸乙酯(Phenazineethosulfate)(PES隱SigmaP4544)/PBS中的MTS壽分制備)處理，培養(yǎng)2小時，然后加入10%SDS終止反應(yīng)。用分光光度計在490nm讀板。將測定板置于37t!下4天，然后用MTS溶液(如上)處理，用活性細胞將其轉(zhuǎn)化為可溶性曱臘產(chǎn)物。將板培養(yǎng)2小時后，加入10%SDS(十二烷基硫酸鈉)終止反應(yīng)，用分光光度計在490nm讀板，得到與轉(zhuǎn)化的染料濃度有關(guān)的吸光度值。將每種化合物得到的吸光度劑量效應(yīng)數(shù)據(jù)輸入合適的軟件包(如Origin)進行曲線擬合分析。將BT474C細胞增殖的抑制以1。5。值表示(用1og/lin曲線計算為GI50-分析第0天吸光度值以上的數(shù)據(jù))。該值通過計算抑制50%細胞增殖需要的化合物濃度確定。f)hERG-編碼的鉀通道抑制測定IonWorksHT的細胞培養(yǎng)在37"下在潮濕環(huán)境(5%〇02)中，使Persson等描述的表達hERG的中國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞(Persson,F.,Carlsson,L.,Duker,G.,和Jacobson,L,BlockingcharacteristicsofhERG,hNavl.5,andhKvLQTl/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009.,JCardiovasc.Electrophysiol.,16,329-341.2005)在F-12Ham培養(yǎng)基(含L-谷氨酰胺，10。/。胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(均購自Sigma))中生長至半滿度。使用之前，將單細胞層用預(yù)溫的(37。C)3ml等份維爾烯1:5,000(Invitrogen)洗滌。吸出這種溶液后，再用2ml維爾蜂1:5,000使燒瓶在37'C培養(yǎng)箱中培養(yǎng)6分鐘。然后輕扣燒瓶使細胞脫離瓶底，然后將10ml含鈣(0.9mM)和鎂(0.5mM)的Dulbecco's-PBS(PBS;Invitrogen)加入瓶內(nèi)，抽吸入15ml離心管內(nèi)，接著離心(50g,4分鐘)。棄去所得上清液，使沉淀物輕輕地再懸浮于3mlPBS中。除去0.5ml等份的細胞懸浮液用臺盼藍排斥(Cedex;Innovatis)確定有活力的細胞數(shù)，用PBS調(diào)節(jié)細胞再次混懸液的體積得到所需最終的細胞濃度。以相同方式保留和制備用于調(diào)節(jié)IonWorksHT電壓偏移的CHO-Kvl.5細胞。IonWorksHT電生理學(xué)這種裝置的原理和操作已由Schroeder等描述(Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise,D.J.，和Worley,J.,IonworksHT:anewhigh-throughputelectrophysiologymeasurementplatform,JBiomolScreen,8,50-64，2003)。簡而言之，該方法以384孔板(PatchPlateTM)為基礎(chǔ)，其中通過位置抽吸并將細胞固定在分開兩個單獨的液體室的小孔眼上記錄各孔。一旦發(fā)生密封，PatchPlateTM下方的溶液即變成一種含兩性霉素B的溶液。這穿透覆蓋在各孔孔眼上的細胞膜膜片，結(jié)果是可記錄穿孔的全細胞膜片鉗。在室溫(21°C)下按以下方法操作IonWorksHT(EssenInstruments的p-測試機)。將4mlPBS裝入"緩沖液"位置的貯器內(nèi)，將上文描述的CHO-hERG細胞混懸液裝入"細胞"位置的貯器內(nèi)。將置于"板l"位置，將PatchPlateTM鉗入PatchPlateTM裝置中。每個化合物板都安排12列，以構(gòu)成十條8點濃度-效應(yīng)曲線；板上其余的兩列內(nèi)放入確定分析基線的溶媒(終濃度0.33%DMSO)和確定100%抑制水平的超大封閉濃度的西沙必利(終濃度10^M)。然后用IonWorksHT的射流頭(F-頭)將3.5piPBS加入PatchPlateTM各孔內(nèi)，其下面充滿"內(nèi)部"溶液，該溶液具有以下組成(mM):K-葡萄糖酸鹽100、KC140、MgCl23.2、EGTA3和HEPES5(全部購自Sigma)(用10MKOH調(diào)節(jié)pH在7.25-7.30)。啟動和脫泡后，接著電子頭(E-頭)在PatchPlateTM周圍移動，進行鉆洞試驗(即用電壓脈沖確定各孔的孔眼是否開放)。然后用F-頭將3.5^上述細胞混懸液放入PatchPlateTM的各孔內(nèi)，給予細胞200秒以到達和密封各孔的孔眼。然后，E-頭在PatchPlateTM周圍移動，以確定各孔內(nèi)產(chǎn)生的密封電阻。接著，將PatchPlateT面的溶液換成"存取(access)"溶液，該溶液具有以下組成(mM):KC1140、EGTA1、MgCl21和HEPES20(用10MKOH調(diào)節(jié)pH在7.25-7.30)+100昭/ml兩性霉素B(全部購自Sigma)。膜片穿孔發(fā)生9分鐘后，E-頭在PatchPlateTM48孔周圍移動，測定化合物前的hERG電流。然后用F-頭將化合物板各孔內(nèi)的3.5^溶液加入PatchPlateTM的4個孔內(nèi)(每一個孔內(nèi)最終的DMSO濃度為0.33%)。從化合物板的最大稀釋孔向最濃縮孔移動，使任何化合物攜帶污染的影響降至最小。培養(yǎng)約3.5分鐘后，使E-頭在PatchPlateTM的全部384個孔周圍移動，測定化合物后的hERG電流。這樣，可產(chǎn)生非累積濃度-效應(yīng)曲線，前提是在足夠百分?jǐn)?shù)的孔內(nèi)達到接受標(biāo)準(zhǔn)(見下文)，根據(jù)1-4孔的記錄得到各種濃度待測化合物的效應(yīng)。通過單電壓脈沖i秀發(fā)化合物前和后的hERG電流，該脈沖由-70mV固定20s、160ms達到-60mV(以估計泄漏)、100ms恢復(fù)至-70mV、1s達到+40mV、2s達到-30mV和最終500ms達到-70mV組成。在化合物前和后電壓脈沖之間沒有鉗夾膜電位。根據(jù)電壓脈沖方案開始時+10mV誘發(fā)的電流估計值漏減即為電流。電流信號以2.5kHz采樣。用尾電流反應(yīng)的峰減去最初刁OmV(基礎(chǔ)電流)的固定期中40ms的平均電流，通過IonWorksHT軟件，用漏減痕量自動測定掃描前和后的hERG電流大小。各孔內(nèi)誘發(fā)電流的接受標(biāo)準(zhǔn)是掃描前密封電阻>60MQ，掃描前hERG尾電流幅度>150pA;掃描后密封電阻>60MQ。用各孔掃描后hERG電流除以各自掃描前hERG電流評估hERG電流的抑制程度。雖然預(yù)期式I化合物的藥理學(xué)特性根據(jù)結(jié)構(gòu)改變而變化，但一般來講式I化合物具備的活性可在以下濃度或劑量在一個或多個上述試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中得到證明:試驗(a):-IC5。范圍在如0.001-1^M;試驗(b):-IC5。范圍在如0.001-5試驗(c):-IC50范圍在如0.001-5^M;試驗(d):-活性范圍在如1-200mg/kg/天；試驗(e):-IC5。范圍在如0.001-5jliM;有效劑量的本發(fā)明的待測喹唑啉衍生物在試驗(d)中沒有觀察到生理學(xué)上不可接受的毒性。試驗(f)顯示目標(biāo)與hERG活性之間存在安全界限，提示心律失常不可能由抑制hERG通道引起。因此當(dāng)如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以下文限定的劑量范圍給藥時，預(yù)期不會出現(xiàn)不良的毒理學(xué)作用。作為例子，表A說明本發(fā)明的典型化合物的活性。表A第2列顯示試驗(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的ICs。數(shù)據(jù)；第3列顯示試驗(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的1。5。數(shù)據(jù)；和第4列顯示上文描述的試驗(c)抑制erbB2在MCF7衍生的細胞系中磷酸化的IC5。數(shù)據(jù)表A<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的又一方面提供一種藥用組合物，它包含如上限定的式Ip奎唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合物可采用適合口服使用(如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、水或油性混懸液、乳劑、可分散的散劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(如霜劑、軟膏劑、凝月交劑，或者水或油性溶液或混懸液)、吸入給藥(如精細分開的粉劑或液體氣霧劑)、吹入給藥(如精細分開的粉劑)或胃腸外給藥(如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水或油性溶液或者作為直腸給藥的才全劑)的形式。本發(fā)明的組合物可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑通過常規(guī)方法荻得。因此，意欲口服使用的組合物可包含如一種或多種著色劑、甜p未劑、矯p未劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑組合形成單一劑型的活性成分的量必須根據(jù)受治療主體和具體給藥途徑而變化。例如，意欲口服給予人的制劑將通常包含如0.5mg-0.5g活性成分(更適合0.5-100mg,如1-30mg)與基于總組合物重量約5至約98%的適合和方便量的賦形劑混合。根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原則，用于治療或預(yù)防目的的式I壹唑啉衍生物的劑量大小將通常根據(jù)疾病性質(zhì)和嚴(yán)重度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而變化。在使用治療或預(yù)防目的的式I喹唑啉衍生物時，通常/^i人給藥的日劑量范圍在如O.lmg/kg-75mg/kg體重，如果需要則分次給藥。當(dāng)胃腸外途徑給藥時通常劑量較低。因此，如靜脈內(nèi)給藥時，劑量范圍通常在如O.lmg/kg-30mg/kg體重。同樣，對于吸入給藥，劑量范圍通常在如0.05mg/kg-25mg/kg體重。但優(yōu)選口服給藥，特別是片劑。通常，單位劑型將包含約0.5mg-0.5g本發(fā)明化合物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具備抗增殖活性如抗癌性，這些活性可能來源于它們的erbB、特別是EGF且更特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性。而且，某些本發(fā)明化合物具備的抗erbB2受體酪氨酸激酶的功效基本優(yōu)于抗其它酪氨酸激酶如EGFR酪氨酸激酶。此類化合物具備足夠的抗erbB2受體酪氨酸激酶功效，以致它們的用量可足夠抑制erbB2受體酪氨酸激酶，同時對其它酪氨酸激酶如EGFR的活性低或顯著降低。此類化合物可用于選擇性抑制erbB2受體酪氨酸激酶，可用于有效治療如erbB2引起的胂瘤。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療由erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病變，也就是說化合物可用于在需要這樣治療的溫血動物中產(chǎn)生erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。因此本發(fā)明化合物提供治療惡性細胞的方法，特征在于抑制erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶。特別是本發(fā)明化合物可用于產(chǎn)生抗增殖和/或前凋亡和/或抗侵襲作用，通過4中制erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)。特別是，預(yù)期本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療對erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制^:感的胂瘤，這些激酶涉及驅(qū)動這些肺瘤細胞增殖和存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。因此本發(fā)明化合物預(yù)期通過提供抗增殖作用可用于治療和/或預(yù)防大量過度增殖性疾病。這些疾病包括如牛皮褲、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄，特別是erbB、更特別是erbB2受體酪氨酸激酶引起的腫瘤。此類良性或惡性腫瘤可累及任何組織，包括非實體瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，還有實體瘤如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳腺、結(jié)腸直腸、宮頸、子宮內(nèi)膜、胃、頭頸部、肝、肺、肌、神經(jīng)元、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪九、曱狀腺、子宮和外陰腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物使用。因此根據(jù)本發(fā)明的這方面，提供如上限定的式I會唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用，該作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶產(chǎn)生，該方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I壹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用，該作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，才是供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病變(如本文提及的癌)。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中治療由erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病變(如本文提及的癌)的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I喹唑啉^"生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療由erbB、特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病變(如本文提及的癌)。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，才是供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的腫瘤，這些激酶涉及導(dǎo)致腫瘤細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中預(yù)防或治療肺瘤的方法，所述腫瘤對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感，所述激酶涉及導(dǎo)致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，所述方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸、激酶敏感的腫瘤，所述激酶涉及導(dǎo)致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中提供選擇性erbB2激酶抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可4矣受的i卜JBL。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用。"選4奪性erbB2激酶抑制作用"指式I的奮唑啉衍生物抗erbB2受體酪氨酸激酶比抗其它激酶更有效。具體來講是一些本發(fā)明化合物抗erbB2受體激酶比抗其它酪氨酸激酶如其它erbB受體酪氨酸激酶(特別是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如本發(fā)明的選擇性erbB2激酶抑制劑抗erbB2受體酪氨酸激酶比抗EGFR酪氨酸激酶有效至少5倍，優(yōu)選至少10倍，如在合適的測定中測定的相對ICs。值(如通過將上述給定待測化合物的克隆24磷酸-erbB2細胞測定的1。5。值(測定在細胞中的erbB2酪氨酸激酶抑制活性)與KB細胞測定的IC5。(測定在細胞中的EGFR酪氨酸激酶抑制活性)相比)。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌，如選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神經(jīng)元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌的癌。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中治療癌的方法，所述癌如選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、肌癌、坤申經(jīng)元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌和外陰癌，所述方法包括給予所述動物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可4婁受的i卜JttL。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療癌，如選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神經(jīng)元癌、食道癌、卯巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌和外陰癌的癌。如上所述，用于治療或預(yù)防性治療具體疾病的劑量大小將必須根據(jù)受治療主體、給藥途徑和受治療疾病的嚴(yán)重度及其它因素而變化。本發(fā)明化合物可采用前藥形式給藥，前藥是指在溫血動物如人中破壞以釋放本發(fā)明化合物的化合物。前藥可用于改變本發(fā)明化合物的物理特性和/或藥動學(xué)特性。當(dāng)本發(fā)明化合物含有可連接特性修飾基團的合適基團或取代基時可形成前藥。前藥的實例包括體內(nèi)可裂解的酯衍生物(可在式I化合物的幾基形成)和體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物(可在式I化合物的氨基形成)。因此，本發(fā)明包括如上限定的式I化合物，這些化合物可通過有機合成制備，可在人或動物體內(nèi)通過其前藥裂解產(chǎn)生。因此，本謝產(chǎn)生的化合物的式I化合物，也就是式I化合物可為可合成產(chǎn)生的化合物或代謝產(chǎn)生的化合物。合適的式I化合物藥學(xué)上可接受的前藥是根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷認(rèn)為適合給予人或動物機體，而且沒有不良的藥理學(xué)活性和異常毒性的前藥。各種形式的前藥已經(jīng)描述于如以下文件中a)MethodsinEnzymology.42_巻，309-396頁，K.Widder等編輯,(AcademicPress,1985);b)DesignofPro-drugs,H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章"DesignandApplicationofProdrugs",H.Bundgaard編輯，113-191頁(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews.1-38(1992);和e)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences.77-285(1988)。上文限定的抗癌治療可作為單獨療法，或者除了本發(fā)明化合物之外包括常規(guī)手術(shù)或放療或化療。此類化療可包括一種或多種以下種類的抗肺瘤藥(i)用于醫(yī)學(xué)肺瘤學(xué)的其它抗增殖/抗肺瘤藥及其組合，如烷化劑(如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)^疇酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)；抗代謝藥(如吉西他濱和抗葉酸劑如氟嘧啶如5_氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-c、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(如長春花堿類(如長春新堿、長春;威和長春地辛和長春瑞濱)和taxoids(如泰素和泰索帝)和polokinase抑制劑)；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如表鬼臼毒素(如依托泊香和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞抑制劑如抗雌激素劑(如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素劑(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素劑(如乙酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲峻、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抗侵襲劑(如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2,3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請WO01/94341)和N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-(6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib,BMS-354825;J.Med.Chem.:2004,47,6658-6661)和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他、尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能抑制劑或者類肝素酶抗體)；(iv)生長因子功能抑制劑如這樣的抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(如抗erbB2抗體曲妥珠單抗[herceptinTM]和抗erbB1抗體西妥昔單抗[erbitux,C225]);此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，如表皮生長因子家族的抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、訃(3-乙炔基笨基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSl-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033),erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼，肝細胞生長因子家族抑制劑，血小板衍生生長因子家族抑制劑如^尹馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(如Ras/Raf信號抑制劑如法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如索拉非尼(BAY43-9006))，通過MEK和/或AKT激酶的細胞信號抑制劑，肝'細胞生長因子家族抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，[如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-曱基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的實施例2)、4-(4-氟-2-曱基"|咮-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787;WO98/35985)和SU11248(sumtmib;WO01/60814)，如公開于國際專利申請W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354的化合物，以及通過其它機制起效的化合物(如利諾胺、整合素otvl33功能抑制劑和血管生長抑素)];(vi)血管損傷劑如考布他汀A4和公開于國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反義療法，如針對上文所列目標(biāo)的療法，如抗ms反義的ISIS2503;(viii)基因療法，包括如替代畸變基因如畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因?qū)虻拿盖八幆煼?方法如用胞嘧咬脫氨酶、胸腺嘧啶核苷激酶或細菌硝基還原酶的療法，以及增加患者耐受化療或放療的方法如多藥耐藥基因療法；和(ix)免疫療法，包括如增加患者腫瘤細胞免疫原性的離體和體內(nèi)方法(如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染)、降低T細胞無反應(yīng)性的方法、用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突狀細胞的方法、用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法以及用抗個體基因型抗體的方法。這樣的聯(lián)合療法可通過同時、連續(xù)或分開給予各種治療組分的方式完成。這樣的組合產(chǎn)物使用如上描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及核準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性劑。根據(jù)本發(fā)明的這方面，提供包含如上限定的式I奮唑啉衍生物和如上限定的另外的抗肺瘤藥的藥物，用于聯(lián)合治療癌癥。雖然式I化合物主要是用于溫血動物(包括人)的治療劑，但它們在需要時也可用于抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，它們可作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于開發(fā)新的生物學(xué)試驗和研究新的藥理學(xué)試劑?，F(xiàn)在將通過以下非限制性實施例說明本發(fā)明，其中除非另有說明(i)給出的溫度是攝氏度(。C);操作在室溫或環(huán)境溫度下進行，也就是說溫度在18-25。C范圍；(ii)有機溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑蒸發(fā)在減壓(600-4000巾白;4.5-30mmHg)下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行，浴溫高至60°C;(iii)層析指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進行；(iv)—般來講，反應(yīng)過程之后接著TLC和/或分析LC-MS,給出的反應(yīng)時間只用于舉例i兌明；(v)終產(chǎn)物具有良好的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)語數(shù)據(jù)；(vi)給出的產(chǎn)率只用于舉例說明，不一定是通過勤奮的工藝開發(fā)獲得的產(chǎn)率；如果需要更多材料則重復(fù)制備；(vii)給出的NMR數(shù)據(jù)是主要特征性質(zhì)子的S值，給出相對于四曱基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)的百萬分率(ppm)，除非另有說明，否則是用全氘二曱基亞砜(DMS0-d6)為溶劑在300MHz測定;使用下列縮寫s,單峰；d,雙峰；t，三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,寬峰；(viii)化學(xué)符號具有它們的常用含義；用SI單位和符號；(ix)給出的溶劑比是體積:體積(v/v)術(shù)語；和(x)質(zhì)譜用直接照射探針在化學(xué)電離(CI)模式中用70電子伏的電子能量運行；其中標(biāo)明電離由電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴射(ESP)完成；給出m/z值；通常，只報道表示原始質(zhì)量的離子；除非另有說明，否則舉例的質(zhì)量離子(MH)+指質(zhì)子化的質(zhì)量離子；M+指電子丟失產(chǎn)生的質(zhì)量離子；M-H+指質(zhì)子丟失產(chǎn)生的質(zhì)量離子；(xi)除非另有說明，否則含有不對稱地取代的碳和/或硫原子的化合物尚未拆分；(xii)當(dāng)描述合成與前一實施例描迷的類似時，用量為前一實施例使用的量的毫摩爾比當(dāng)量；(xiii)所有微波反應(yīng)都在CEMDiscoverTM微波合成器中進行；(xiv)制備高效液相層析(HPLC)在Gilson儀器上用下列條件進行柱21mmx10cmHichromRPB溶劑A:水+0.1%三氟乙酸溶劑B:乙腈+0.1%三氟乙酸流率18ml/min運行時間15分鐘，5-95。/。B梯度10分鐘波長254nm，帶寬10nm注射體積2.0-4.0ml;(xv)使用下列縮寫HATU六氟磷酸0-C7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲鏘；THF四氫呋喃；DMFN，N-二曱基曱酰胺；DMAN,N-二曱基乙酰胺；DCM二氯曱烷；DMSO二甲基亞石風(fēng)；IPA異丙醇；ether乙醚；TFA三氟乙酸。實施例12-氧代-2-((2R)-2-([(4-(l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲哚-5-基I氨基)喹唑啉-5-基)氧基l甲基}哌啶-1-基)乙醇在0-4°C下將乙酰氧基乙酰氯(78mg，0.57mM)滴加入5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲咮-5-基]喹唑啉-4-胺(240mg,0.52mM)和三乙胺(79mg，0.78mM)在二氯曱烷(5ml)中的攪拌溶液內(nèi)。讓溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌30分鐘。將溶液用DCM稀釋，用Na2C03水溶液洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥，蒸發(fā)成樹膠狀物。使樹膠狀物溶于7.0MNH3/MeOH(10ml)中，攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，使標(biāo)題化合物從乙醇中結(jié)晶，得到白色固體(131mg,48%);NMR譜(400MHz,373°K)1.45(m,1H),1.68(軌4H)，1.92(m,1H),.3.15(m,1H),3.82(broad,1H)，4.02(m,3H)>4.51(dd,1H),4.61(dd，1H),4.94(broad,1H),5,48(s,2H),6.50(d,1H),7.07(d,1H),7.28(邊,4H)，7.41(邁,2H),7.69(m,2H),7.95(m,1H),8.38(s，1H),8.55(d'1H)，9.68&9.75(2s，1H);質(zhì)譜固+523。用作原料的5-[(2R)-哌啶-2-基曱氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺如下制備將DMF(0.2m)加入5-氟-3,4-二氫-311-查唑啉-4-酮(1.64g)在亞硫酰氯(IOml)中的混懸液內(nèi)，將混合物攪拌并在80。C下加熱6小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，用甲苯(20ml)與殘留物共沸。將所得固體分批加入飽和碳酸氫鈉(50ml)、碎水(50g)和DCM(50ml)混合物內(nèi)，劇烈攪拌以保持溫度低于5°C。將有機相分離、干燥和濃縮，得到4-氯-5-氟喹唑啉，是不需純化即可使用的固體(1.82g,99%);NMR諶(CDC13)7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,2H),9.0(s,1H)。在回流下將4-氯；氟喹唑啉(10.77g,59mM)和5-氨基吲哚(7.80g,59mM)在異丙醇(200ml)中攪拌的部分溶液加熱4小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將產(chǎn)物鹽酸鹽濾出，用異丙醇和乙醚洗滌。將鹽用水/乙醇加熱，用氨水堿化部分溶液。將沉淀的5-氟-N-lH-吲哚-5-基壹唑啉-4-胺濾出，用水洗滌(15.46g,94%);NMR譜6.42(s,1H)，7.29(dd,1H),7.38(m,3H),7.58(d,1H),7.80(m,1H),7.89(s，1H),8.48(s,1H),9.07(d,1H),11.08(s,1H);質(zhì)譜MH十279。將氫化鈉(60。/。礦物油分散液，.26g，31.5mM)分批加入5-氟-N-lH-吲咮-5-基喹唑啉-4-胺(4.17g,15mM)和2-吡啶曱基氯鹽酸鹽(2.58g,15.75mM)在DMF(75ml)中攪拌的部分溶液內(nèi)。輕微冷卻4吏反應(yīng)混合物維持在環(huán)境溫度，然后攪拌18小時。然后加入飽和氯化銨水溶液(5ml)幹滅反應(yīng)混合物，高真空蒸發(fā)。使殘留物在2.5MNaOH水溶液與DCM之間分配，將有機相經(jīng)無水Na^C^干燥，蒸發(fā)。然后將有機相層析(2%甲醇/乙酸乙酯)純化和用乙醚研磨結(jié)晶，得到5-氟-N-[l-(吡啶-^基曱基)-lH-吲哚-S-基]喹唑啉4-胺(1.34g,24%);NMR譜5,52(s，2H),6.52(d，1H),6.98(d,1H),7.27(m,2印，7.40(m，2H),7.52(d,1H),7.58(d，lH),7.70(m,1H),7.80(m,1H)，7.90(s,1H)，8.47(s,1H),8.55(d,1H)，9.07(d,1H);質(zhì)譜MH+370。使氬化鈉(60%礦物油分散液，120mg，3.0mM)懸浮于攪拌的無水THF(5ml)中，滴加(2R)-哌啶-2-基曱醇(345mg,3.0mM)。攪拌5-10分鐘后，加入5-氟-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-S-基]喹唑啉-4-胺(369mg,1.0mM),在孩么波反應(yīng)器內(nèi)使反應(yīng)混合物在130°C加熱15分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(lml)猝滅反應(yīng)混合物，使其分配在2.5MNaOH水溶液與DCM之間。將有機相經(jīng)無水Na^C^干燥，蒸發(fā)得到樹膠狀物，用乙腈研磨后很容易結(jié)晶，得到5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(280mg,60%);NMR譜U5-.45(m,3H),1,50(d'1H)'1,65(d,恥1.76(m,1H),2.39(m，1H)，2.61(t,1H)，3.02(m,2H)，4,12(m,1H),4.25(m，1H)'5.50(s'2H),6.48(d,1H),6.98(d,1H),7,06(d,1H),7.25(m,2H),7.29(d,1H),7.50(d,1H)，7.55(d，1H)，7,64(m,2H)，8.16(s,1H),8.82(s，1H),8.53(d,1H),10,60(s'1H).'質(zhì)譜固+465。用作原料的(2R)-哌啶-2-基曱醇如下制備將三氟乙酸(3ml)小心地加入(2R)-2-(雍甲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(U5g,如Tetrahedron,58(2002),1343-1354描述獲得)在DCM(3ml)中的攪拌溶液內(nèi)，在室溫下攪拌1小時。真空除去揮發(fā)物，使由此獲得的油狀物溶于曱醇(60ml)中，加入MP-Carbonate樹脂(聚合物負(fù)載的碳酸酯試劑，購自ArgonautTechnologiesInc.)(約1g)中和,同時在室溫下攪拌2小時。將樹脂過濾，用曱醇(3x30ml)洗滌，濃縮濾液。使所得油狀物溶于DCM(30ml)中，干燥(MgS04)后過濾除去溶劑，得到灰色油狀物(615mg,100%);NMR譜1.44-1.51(m,2H),1.61(m，1H),1.70-1.78(m，3H)，2.84(m，1H),3.03(m,1H)，3.21(d'1H),3.49(m,1H),3.57(dd'1H),5.01(bs,1H),7.65(bs'1H);盾諶M+116。實施例22-氧代-2-((2R)-2-U(4-Ul-(l，3-噻唑-4-基甲基)-m-吲哚-5-基絲)查唑啉-5-基)氧基1曱基}哌咬小基)乙醇用5-[(2R)-哌啶-2-基曱氧基]-N-[l-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]壹峻啉-4-胺基本重復(fù)實施例1描述的方法。用7.0MNH3/MeOH+DCM24小時完成脫保護。將溶液蒸發(fā)，使標(biāo)題化合物從乙醇中結(jié)晶，64%產(chǎn)率NMR譜(400MHz,373。K)1.45(m,1.70(m，4H),1,91(m,IH)'3.4(m,H),3.82(broad,1H),4.02(m,3H),4.52(dd,1H),4.62(dd,1H),4.95(broad,IH)，5.52(s，2H)6.47(dd，1H),7,23(d,IH)，7.32(m,2H)'7.40(d'1H),7,46(d，1H),7.50(d,1H),7.68(t'1H),7.92(dd,1H),8.38(s,1H),9.00(d,IH)，9.98(s,1H);質(zhì)譜固+529。用作原料的5-[(2R)-哌啶-2-基曱氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲咮-5-基]喹唑啉-4-胺如下制備5-氟-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本按實施例1(原料的制備)的描述制備，用原料4-(氯甲基)-l,3-噻唑鹽酸鹽和5-氟-N-lH-吲哚-5-基喹唑啉-4-胺(按實施例1原料的制備所描述獲得)，13Y。產(chǎn)率；NMR譜5.53(s,2H),6.47(s,1H),7.29(d,1H),7.39(m,1H),7.50(m,4H),7.81(m,2H),8.44(s,1H),9.07(m,2H);質(zhì)譜固+376。5-[(2R)-哌啶-2-基曱氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本按實施例1(原料的制備)的描述制備，用5-氟-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺得到標(biāo)題產(chǎn)物，81%產(chǎn)率；NMR譜1.18-1.42(m，3H),1.50(m,1H),1.65(m,1H),1.75(m,1H)，2.35(m,1H),2.61(m，1H)，3.02(m,2H),4.14(m,1H),4,25(m,1H),5.52(s，2H),6.45(41H),7.06(d,1H),7.26(d,1H)，7.45(d，1H),7.52(s'1H),7.56(d,2H),7.67(t,1H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),9.04(s,1H),10.60(s,lH);質(zhì)譜顧+471。實施例32-氧代-2-((2R)-2-([(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲哚-5-基氨基}喹唾啉-5-基)氧基甲基}吡咯烷-l-基)乙醇用5-[(2R)-吡咯烷-2-基曱氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本重復(fù)實施例1描述的方法。用7.0MNH3/MeOH+DCM24小時完成脫保護。蒸發(fā)溶液，使標(biāo)題化合物從乙醇中結(jié)晶，44%產(chǎn)率；NMR譜(400MHz,3730K)1.09(m,1H),2.05(m,3H),3.41(m,2H),4.03(m'2H),4.18(s，1H),4.39(dd,1H)，4.55(m，2H),5.48(s,2H),6,51(d,1H),7,07(d,1H),7.18(d,1H),7.26(dd,1H),7.33(m,2H),7.41(d,l印,7.44(d,1H),7.69(m>2H),7.98(d,1H),8.40(s,1H),8.54(d,1H)，9.82(s'1H);質(zhì)譜MFT509。用作原料的5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-1H-p引咮-5-基]喹唑啉-4-胺基本按實施例1(原料的制備)的描述制備，用5-氟-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺和(2R)-吡咯烷-2-基曱醇得到標(biāo)題化合物，88%產(chǎn)率；NMR語1.50(m,1H)，1.65(:m,2印，1-86(m,1H),2,84(m,1H),2.80(t,2H)，3,58(t,1H)，4.05(dd,1H),4.22(dd,1H)，5.49(s,2H),6.50(d,1H),6.98(d,1H),7.09(d,1H)'7.25(m,2H),7.40(m,2H),7.50(d,1H),7.64(m，2H),8.12(s,1H),8.41(s>1H),8.52(d,1H),10.48(s,1H);質(zhì)譜固+451。權(quán)利要求1.一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；X1選自直接鍵和C(R2)2，其中每個R2可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基；環(huán)Q1是4、5、6或7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團，含有1個氮雜原子和任選1或2個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，所述環(huán)通過環(huán)碳原子與基團X1相連；X2是式-(CR3R4)p-基團，其中(i)p是1、2、3或4，每個R3和R4可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4與它們連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)；Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；G1、G2、G3、G4和G5可以相同或不同，各自選自氫和鹵代；X3選自SO2、CO、SO2N(R5)和C(R5)2，其中每個R5可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基；和Q2是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選攜帶1、2或3個可以相同或不同的選自鹵代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基，Q1代表的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基。2.權(quán)利要求l的式I喹唑啉衍生物，其中W選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基和曱氧基乙氧基。3.權(quán)利要求2的式I喹唑啉衍生物，其中W是氫。4.權(quán)利要求1-3中任何一項或多項的式I查唑啉衍生物，其中Xi是C(R2)2,其中每個112可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基。5.權(quán)利要求4的式I喹唑啉衍生物，其中X1是CH2。6.權(quán)利要求1-6中任何一項或多項的式I喹唑琳衍生物，其中環(huán)(^是5或6元飽和雜環(huán)基團，含有1個氮雜原子和任選1或2個另外獨立選自氧、氮和硫的雜原子，所述環(huán)通過環(huán)碳原子與基團X1相連。7.權(quán)利要求6的式I喹唑啉衍生物，其中環(huán)Qi選自吡咯烷基和哌啶基，所述環(huán)通過環(huán)碳原子與基團義相連。8.權(quán)利要求l-7中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中^是式-(CRSR、-基團，其中p是l、2或3，每個113和114可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基。9.權(quán)利要求8的式I喹唑啉衍生物，其中XS是式-(CH2)p-基團，其中P是l。10.權(quán)利要求1-9中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中Z選自羥基、M、曱氨基、乙氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基和二乙氨基。11.權(quán)利要求10的式I喹唑啉衍生物，其中Z選自羥基和二曱氨基。12.權(quán)利要求11的式I喹唑啉衍生物，其中Z是羥基。13.權(quán)利要求1-12中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G3、G'和GS可以相同或不同，各自選自氫、氯和氟。14.權(quán)利要求13的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G3、G"和&都是氫。15.權(quán)利要求1-14中任何一項或多項的式I唾唑啉衍生物，其中"是C(R5)2,其中每個RS可以相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基。16.權(quán)利要求15的式I喹唑啉衍生物，其中XS是CH2。17.權(quán)利要求1-16中任何一項或多項的式I唾唑啉衍生物，其中Qs選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述環(huán)含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中QS任選攜帶1、2或3個可以相同或不同的選自卣代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基。18.權(quán)利要求17的式I喹唑啉衍生物，其中(^選自苯基、吡"定基、吡嗪基、1，3-噻唑基、lH-咪唑基、1H-吡唑基、1,3-嗯唑基和異嗯唑基，其中Q"任選攜帶1、2或3個可以相同或不同的選自卣代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基。19.權(quán)利要求18的式I喹唑啉衍生物，其中02選自2-吡啶基和1，3-謹(jǐn):峻-4-基，其中QM壬選攜帶1、2或3個可以相同或不同的選自面代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基。20.—種選自下列一種或多種的式I的唾唑啉^[汙生物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-氧代-2-((2R)-2-([(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲哚-5-基]氨基》喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇；2-氧代-2-((2R)-2-U(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-lH-吲哚-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]曱基}哌啶-1-基)乙醇；和2-氧代-2-((2R)-2-([(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲哚-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)乙醇。21.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。22.—種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和用于聯(lián)合治療癌癥的另外的抗肺瘤藥。23.權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物使用。24.權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物中產(chǎn)生抗增殖作用。25.—種在需要這樣治療的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。26.權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由erbB受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病癥。27.—種在需要這樣治療的溫血動物中治療由erbB受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。28.權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物中預(yù)防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶壽文感的腫瘤，所述激酶涉及導(dǎo)致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。29.—種在需要這樣治療的溫血動物中預(yù)防或治療腫瘤的方法，所述肝瘤對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶敏感，所述激酶涉及導(dǎo)致肺瘤細胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。30.權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。31.—種在需要這樣治療的溫血動物中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-20中任何一項或多項的式I會唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。32.—種制備權(quán)利要求l的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)方便地在合適的堿存在下，使式II的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、X1、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、04和^具有權(quán)利要求i限定的任何含義，但按需要保護任何官能團，與式in的羧酸或其反應(yīng)性衍生物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Z和f具有權(quán)利要求1限定的任何含義，但按需要保護任何官能團；或者(b)使式IV的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>IV其中U是合適的可置換基團，R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、GA和GS具有權(quán)利要求1限定的任何含義，但按需要保護任何官能團，與式V化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Z具有權(quán)利要求1限定的任何含義，但按需要保護任何官能團；或者(c)方便地在合適的堿存在下，使式VI的會唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1、X1、X2、Z、Q1、G1、G2、G3、G4和G5具有權(quán)利要求1限定的任何含義，但按需要保護任何官能團，與式VII化合物偶合:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中！^是合適的可置換基團，Qs和又3具有權(quán)利要求1限定的任何含義，但按需要保護任何官能團；然后，如果需要(0將一種式I喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另一種式I查唑啉衍生物；(ii)脫除存在的任何保護基團；和/或(iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要一種式(I)的喹唑啉衍生物，其中取代基如正文中定義，用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用，該作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶產(chǎn)生。文檔編號C07D401/14GK101171245SQ200680015340公開日2008年4月30日申請日期2006年2月28日優(yōu)先權(quán)日2005年3月4日發(fā)明者R·H·布拉德伯里申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司