專利名稱：：用于治療細(xì)胞因子疾病的4-氧代喹唑啉-3-基苯甲酰胺衍生物的制作方法用于治療細(xì)胞因子疾病的4-氧代喹唑啉-3-基苯曱酰胺衍生物本發(fā)明涉及酰胺衍生物或其可藥用鹽，其可用作介導(dǎo)疾病的細(xì)胞因子的抑制劑(inhibitorsofcytokinemediateddisease)。本發(fā)明還涉及所述酰胺書T生物的制備方法、含有所述酰胺衍生物的藥物組合物以及它們例如通過抑制介導(dǎo)疾病的細(xì)胞因子在治療方法中的用途。在本發(fā)明中公開的酰胺衍生物是細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子(下文中稱作TNF)如TNFa,以及白細(xì)胞介素(下文中稱作IL)家族的各種成員例如IL-l、IL-6和IL-8生成的抑制劑。因此，本發(fā)明的酰胺^f汙生物可用于治療其中過量產(chǎn)生細(xì)胞因子例如過量產(chǎn)生TNFa或IL-l的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。已知細(xì)胞因子是由各種不同細(xì)胞例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，并且它們可以引起各種生理作用，認(rèn)為這些生理作用在疾病或醫(yī)學(xué)病癥例如炎癥和免疫調(diào)節(jié)中是重要的。例如，TNFa和IL-l已經(jīng)涉及細(xì)胞信號級聯(lián)放大，認(rèn)為是引起疾病狀態(tài)如炎性和變應(yīng)性疾病和細(xì)胞因子誘導(dǎo)毒性反應(yīng)的病因。另外還已知在某些細(xì)胞體系中，TNFot的產(chǎn)生優(yōu)先于其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時介導(dǎo)其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生。細(xì)胞因子水平異常還涉及例如生成具有生理活性的類花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白細(xì)胞三烯、刺激蛋白水解酶如膠原酶的釋放、通過例如刺激T-輔助細(xì)胞活化免疫系統(tǒng)、激活破骨細(xì)胞活性導(dǎo)致鈣吸收、刺激蛋白聚糖由例如軟骨中釋放出來、刺激細(xì)胞增殖從而致血管生成。還認(rèn)為，細(xì)胞因子涉及疾病狀態(tài)例如炎性和變應(yīng)性疾病如關(guān)節(jié)炎癥(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(尤其是炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和胃炎)、皮膚疾病(尤其是牛皮癬、濕疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其是哮喘、支氣管炎、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫綜合征)的發(fā)生和發(fā)展，并且還涉及各種心血管和腦血管疾病例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風(fēng)、再灌注損傷、包括再狹窄和外周血管疾病在內(nèi)的血管損傷、以及例如各種骨代謝障礙如骨質(zhì)疏松癥(包括老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、變形性骨炎(Paget'sdisease)、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、曱狀旁腺功能亢進、骨硬化、骨質(zhì)疏松癥和牙周炎以及可能伴發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的骨代謝異常變化的發(fā)生和發(fā)展。產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子同樣涉及介導(dǎo)某些細(xì)菌、真菌和/或病毒感染例如內(nèi)毒素性休克、敗血癥性休克和中毒性休克綜合征的并發(fā)癥，另外還涉及介導(dǎo)CNS手術(shù)或損傷的某些并發(fā)癥，例如神經(jīng)外傷和局部缺血性中風(fēng)。細(xì)胞因子產(chǎn)生過量也涉及介導(dǎo)或加重牽涉軟骨或肌肉吸收、肺纖維化、肝硬變、腎纖維化、在某些慢性疾病例如惡性疾病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中發(fā)現(xiàn)的惡病質(zhì)、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移以及多發(fā)性硬化的疾病的發(fā)展。細(xì)胞因子產(chǎn)生過量還涉及疼痛。TNFoc在其抗體的臨床研究中表現(xiàn)出的效力，為其在導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞信號級聯(lián)放大中發(fā)揮主要作用提供了證據(jù)(TheLancet，1994，344,1125和BritishJournalofRheumatology,1995，34，334)。因此，認(rèn)為細(xì)胞因子例如TNFa和IL-1是相當(dāng)大范圍的疾病和醫(yī)學(xué)病預(yù)防、控制或治療這類疾病和醫(yī)學(xué)病癥。不希望暗示在本發(fā)明中公開的化合物僅借助單一生物過程的作用而具有藥理活性，認(rèn)為所述酰胺化合物借助抑制酶p38激酶來抑制細(xì)胞因子的活性。p38激酶也被稱作細(xì)胞因子抑制結(jié)合蛋白(下文中稱作CSBP)和再活化激酶(下文中稱作RK)，是促分裂原活化蛋白(下文中稱作MAP)激酶家族中的一員，認(rèn)為后者通過生理應(yīng)激例如電離輻射、細(xì)胞毒性劑和毒素例如內(nèi)毒素如細(xì)菌脂多糖以及各種藥劑例如細(xì)胞因子如TNFa和1L-1激活，已知p38激酶使某些涉及酶促步驟級聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)月包因子例如TNFa和IL-1的生物合成和分泌。G.J.Hanson在ExpertOpinionsonTherapeuticPatents,1997,7,729-733中已綜述過已知的p38激酶抑制劑。已知p38激酶以-〖正實為p38a和p38p的同工型存在。在本發(fā)明中公開的酰胺衍生物是細(xì)胞因子例如TNF特別是TNFa和各種白細(xì)胞介素特別是IL-1生成的抑制劑。由國際專利申請WO00/55153已知，某些苯曱酰胺(benzamide)衍生物是細(xì)胞因子例如TNF和各種白細(xì)胞介素生成的抑制劑。公開的化合物之一是3-[5-(2-氯吡啶-4-基羰基氨基)-2-曱基苯基]-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-3,4-二氫口奎口坐啉-4-酮。該文獻沒有公開在中央的6-甲基苯基核的3-位上帶有異。惡唑基氨基羰基的酰胺衍生物?，F(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種化合物具有強的細(xì)胞因子抑制活性，并具有期望的藥理活性分布。因此，需要這種化合物。本發(fā)明第一方面提供式I化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中m是0、1或2;R'是鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C,—6烷基、C,—6烷氧基、C2—6烯基、Q-6炔基、C^烷?；?、C卜6烷硫基、C卜6烷基亞磺?；?d-6alkylsulphinyl)、C,.6烷基磺?；?、羥基-C^烷氧基、氨基-(32—6烷氧基、氰基-C2—6烷氧基、C^烷基氨基-C2-6烷氧基、二-[CL6烷基]氨基-C2—6烷氧基、C,-6烷氧基-C2-6烷氧基、氨曱?；?C,-6烷氧基、N-d-6烷基氨曱?；?C^烷氧基、氨基-d—6烷基、C^烷基氨基-d-6烷基、二[d-6烷基]氨基-CL6烷基、氨曱酰基-d—6烷基、N-d—6烷基氨曱?；?CL6烷基、羥基-C2—6垸基氨基、氰基-C2—6烷基氨基、閨代-(^2.6烷基氨基、氨基-Cw烷基氨基、d—6烷氧基-C2.6烷基氨基、C^烷基氨基-C2-6烷基氨基、二-[d-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基、雜芳基、雜芳基-C^烷基、雜芳氧基、雜芳基-C,—6烷氧基、雜芳基氨基(heteroarylamino)、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(^-6烷基、雜環(huán)氧基(heterocyclyloxy)、雜環(huán)基-C^烷氧基和雜環(huán)基氨基，以及其中R'取代基中的任意芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、C卜6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-Cw烷基、Cw環(huán)烷基-d-6烷氧基、Cu，烷氧基、羧基、C"(,烷氧羰基、C,-6烷氧羰基-CL6烷基、N-C,-6烷基氨曱?；，N-二-[Cu6烷基j氨曱?；?、C2-6烷酰基、氨基、Cw烷基氨基、二-[C^烷基]氨基、囟代-C卜6烷基、羥基-d—6烷基、CL6烷氧基-CL6烷基、氰基-Cw烷基、羧基-C"6烷基、氨基-Cw烷基、C^烷基氨基-C,-6烷基和二-[CL6烷基]氨基-C,—6烷基，以及基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨曱?；⒁阴０被?、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3_6環(huán)烷基、Q^環(huán)烷氧基、C,-6烷氧基、d-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、羥基-Cw烷基、CL6烷氧基-CL6烷基、卣代-C"6烷基、d.6烷氧基-C2.6烷氧基、C,—6烷氧羰基、氨曱酰基、N-C卜6烷基氨曱?；,N-二-[CL6烷基]氨曱?；?、6烷基磺酰基、CL6烷基氨磺?；㈦s芳基、雜芳基-d—6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個氧代(oxo)或硫代(thioxo)取代基；W是鹵素、三氟曱基或Q-6烷基；113是氫、卣素或C,—6烷基；和R"是異噁唑基，且R"可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氨基、Cw烷基、0:2.6烯基、(32.6炔基、Cw烷氧基、C,—6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。在本說明書中，術(shù)語C,—6烷基包括直鏈和支鏈烷基例如丙基、異丙基和叔丁基。對單獨的烷基例如"丙基"而言僅特指其直鏈形式，對單獨的支鏈烷基例如"異丙基"而言僅特指其支鏈形式。在本說明書中，術(shù)語Cv6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和環(huán)己基。對單獨的環(huán)烷基例如"環(huán)戊基"而言僅特指其5-元環(huán)形式。應(yīng)當(dāng)理解，只要上述某些式I化合物由于一個或多個不對稱碳原子而可以以光學(xué)活性或外消旋形式存在，那么本發(fā)明在其定義中包括任意的具有抑制細(xì)胞因子、特別是TNF性質(zhì)的任意這類光學(xué)活性或外消旋形式。通過本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過由光學(xué)活性原料合成或經(jīng)外消旋形式拆分，可以完成光學(xué)活性形式的合成。類似地，使用在下文中提到的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)，可以評價對TNF的抑制活性。前面提到的一般性基團的適宜涵義包括下面給出的涵義。對于R1當(dāng)其是芳基時的適宜含義為例如苯基、茚基、茚滿基(indanyl)、萘基、四氫萘基或芴基，優(yōu)選為苯基。對于R1當(dāng)其是雜芳基時的適宜涵義為例如芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元雙環(huán)或13-或14-元三環(huán)，各自具有至多5個選自氧、氮和硫中的環(huán)雜原子，例如吹喃基、吡咯基、p塞吩基、嚅唑基、異嚅唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異p塞唑基、嗝二唑基、p塞二唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3,5-三氮烯基(l，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并逸吩基、苯并"惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、p引峻基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、呻唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并p塞吩基、咕噸基、二苯并-l,4-二嗜英(dibenzo-l，4-dioxinyl)、吩噻嚅基、吩喁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，優(yōu)選為呋喃基、噻吩基、-惡唑基、異-惡唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基、吡。秦基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、。f唑基、二笨并呋喃基、二笨并噻吩基或貼噸基，更優(yōu)選為呋喃基、p塞吩基、異哺唑基、噻唑基、吡啶基、笨并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、。f唑基、二苯并呋喃基或二苯并。塞吩基。對于R1當(dāng)其是雜環(huán)基時的適宜涵義為例如非芳族飽和或部分飽和3-至10-元單環(huán)或雙環(huán)或者5-至7-元單環(huán)，各自具有至多5個選自氧、氮和硫中的雜原子，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氪口比喃基、他咯啉基、他咯烷基、咪唑啉基、n米唑烷基、葉匕唑啉基、外匕唑烷基、1,1-二氧異噻唑烷基(l，l-dioxidoisothiazolidinyl)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫-l,4-噻。秦基、1,1-二氧代四氫-1,4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、"泉。秦基、高艱口秦基(homopiperazinyl)、二氫口比口定基、四氬吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基或者它們的苯并衍生物，例如2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)和異苯并二氫吡喃基(isochromanyl),優(yōu)選為氮雜環(huán)丁坑-l-基、3-吡咯啉-l-基、吡咯烷-卜基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧異噻唑烷-2-基(1，2-dioxidoisothiazolidin-2-yl)、嗎啉代、1,1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高旅。定-l-基、。底咬子基、哌嗪-l-基或高哌嗪-l-基。對于帶有1或2個氧代或硫代取代基的這類基團的適宜涵義為例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。對于R1取代基當(dāng)其是C3—6環(huán)烷基時的適宜涵義為例如飽和單環(huán)3-至6-元碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>雜環(huán)基丙基；對于雜環(huán)基-C,—6烷氧基雜環(huán)基曱氧基和2-雜環(huán)基乙氧基；對于C2—6烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基；對于d—6烷酰氨基曱酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；對于Cw烷氧羰基-d-6烷基曱氧羰基曱基、乙氧羰基曱基、叔丁氧羰基曱基、1-曱氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-曱氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基和3-乙氣羰基丙基；式I化合物的合適的可藥用鹽例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，如與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、半富馬酸(hemifumaric)、琥珀酸、半琥珀酸(hemisuccinic)、扁桃酸、甲磺酸、二曱磺酸、乙烷-l，2-磺酸、苯磺酸、水楊酸或4-曱苯磺酸的酸加成鹽。m、R1、R2、W和W的其它涵義如下。如果適合的話，這些涵義適用于在上文或下文中定義的所有定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨?。m是0、1或2。m是1或2。曰im疋1。曰，m疋2。R'是鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C卜6烷基、C卜6烷氧基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw烷?；?、d—6烷硫基、C"6烷基磺?；⒘u基-C2—6烷氧基、氨基-C2—6烷氧基、氰基-C2-6烷氧基、CL6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-[CV6烷基]氨基-(32-6烷氧基、Cl6烷氧基-C2-6烷氧基、二[Cw烷基]氨基-C^烷基、氨甲?；?CL6烷基、雜芳基-Cw烷基、雜芳基-Q—6烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-d—6烷基、雜環(huán)氧基和雜環(huán)基-C-6烷氧基，以及其中R'取代基中的任意雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、卣素、C,-6烷基、Q-6環(huán)烷基-d-6烷基、C3—6環(huán)烷基-C,-6烷氧基、C,—6烷氧基、C,-6烷氧羰基、cl6烷氧羰基-Cw烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[C,-6烷基]氨曱?；2—6烷?；被?、C,-6烷基氨基、二-[C,—6烷基]氨基、卣代-CL6烷基、羥基-C,-6烷基、C^烷氣基-C,-6烷基、氰基-CL6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳或氮原子的CIl3基團的任意上述R'取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基卣素、羥基、三氟曱基、氧代、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3—6環(huán)烷基、CL6烷氧基、d-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、羥基-d.e烷基、CV6烷氧基-CL6烷基、由代-CL6烷基、Cw烷氧羰基、雜芳基、雜芳基-Q—6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基，以及其中W取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。R'是囟素、羥基、C，-6烷氧基、C2-6烯基、C2—6炔基、C2—6烷?；?、Cm烷硫基、C"6烷基磺?；被?.6烷氧基、C,.6烷基氨基-C2.6烷氧基、二-[C,.6烷基]氨基-C2.6烷氧基、二[Cu6烷基]氨基-CL6烷基、氨曱?；?CL6烷基、雜芳基-C卜6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基和雜環(huán)基-C,-6烷氧基，以及其中R'取代基中的任意雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、囟素、d—6烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-6烷基、C3—6環(huán)烷基-C,.6烷氧基、C,—6烷氧基、cl6烷氧羰基-Cb6烷基、N-C,—6烷基氨曱酰基、N，N-二-[Cw烷基]氨曱?；⒇沾?Cw烷基、羥基-Cw烷基、d，6烷氧基-d—6烷基、氰基-Ci-6烷基，以及基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基鹵素、羥基、三氟曱基、Q-6烷基、Cw環(huán)烷基、C^烷氧基、二-[C,，6烷基]氨基、d-6烷氧基-d—6烷基、C,—6烷氧羰基、雜芳基-C卜6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基。R'是鹵素、羥基、Cw烷氧基、C2—6烯基、C2-6炔基、<22-6烷酰基、C,_6烷硫基、d—6烷基磺?；?、氨基-c^烷氧基、cw6烷基氨基-(:2.6烷氧基、二-[C,.6烷基;i氨基-C2.6烷氧基、二[C,.6烷基]氨基-C,.6烷基、氨甲?；?CY6烷基、雜芳基-d—6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基和雜環(huán)基-CL6烷氧基，以及其中W取代基中的任意雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、卣素、d—6烷基、C3.6環(huán)烷基-C!.6烷基、C3—6環(huán)烷基-C,-6烷氧基、C"6烷氧基、CL6烷氧羰基-Cw烷基、N-d—6烷基氨曱?；?、N,N-二-[C!—6烷基]氨曱?；?、卣代-Cw烷基、羥基-C,—6烷基、d，6烷氧基-Cw烷基、氰基-CL6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳或氮原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基鹵素、羥基、三氟曱基、d—6烷基、C3—6環(huán)烷基、Cw烷氧基、二-[C,—6烷基]氨基、d-6烷氧基-CL6烷基、CL6烷氧羰基、雜芳基-C，—6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基。R'是氟、氯、溴、碘、羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、乙?；?、曱硫基、乙硫基、曱磺?；?、乙磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-曱基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-曱基丙氧基、2-曱基氨基乙氧基、2-曱基氨基-1-曱基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二曱基氨基-2-曱基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二曱基氨基曱基、二乙基氨基曱基、1-二曱基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、氨曱?；鶗趸?、1-氨曱酰基乙基、2-氨曱?；一?-氨曱?；㈦s芳基甲基、雜芳基乙基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基曱氧基和2-雜環(huán)基乙氧基，以及其中W取代基中的任意雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱氧基、環(huán)丙基曱氧基、乙?；跹趸?、乙氧基、丙氧基、曱氧羰基曱基、乙氧羰基曱基、叔丁氧羰基曱基、1-曱氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-曱氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-曱氣羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、N-曱基氨曱?；?、N-乙基氨曱?；?、N-丙基氨曱?；?、N，N-二曱基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨曱?；?、N,N-二乙基氨曱?；?、氟曱基、氯曱基、溴曱基、二氟曱基、二氯曱基、二溴曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羥曱基、2-羥基乙基、l-羥基乙基、3-羥基丙基、曱氧基甲基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧乙基和3-曱氧丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、l-氰基乙基、3-氰基丙基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳或氮原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基氟、氯、溴、碘、羥基、三氟曱基、曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-曱基氨基、曱氧基曱基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氣基乙基、2-乙氣乙基、3-曱氧丙基、曱氧羰基，乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、雜芳基曱基、雜芳基乙基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基。R1是氟、氯、溴、碘、羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、乙?；?、曱硫基、乙硫基、曱磺酰基、乙磺?；?-氨基乙氧基、2-氨基-l-曱基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-曱基氨基乙氧基、2-曱基氨基-1-曱基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基-2-甲基乙氧基、3-二曱基氨基丙氧基、二甲基氨基曱基、二乙基氨基曱基、1-二甲基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、氨曱?；鶗趸?、1-氨曱酰基乙基、2-氨曱?；一?、3-氨曱?；?、哌啶基曱基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、二氫吡咬基、四氫吡咬基、二氫嘧咬基或四氫嘧咬基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、嗎啉基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氣基、氮雜環(huán)丁烷基乙氧基，以及其中R'取代基中的任意雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱氧基、環(huán)丙基曱氧基、乙?；?、曱氧基、乙氧基、丙氧基、曱氧羰基曱基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基曱基、1-曱氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-曱氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、N-曱基氨甲酰基、N-乙基氨曱酰基、N-丙基氨曱酰基、N，N-二曱基氨曱?；-乙基-N-曱基氨曱?；?、N,N-二乙基氨曱酰基、氟曱基、氯曱基、溴曱基、二氟曱基、二氯甲基、二溴曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羥曱基、2-羥基乙基、l-羥基乙基、3-羥基丙基、曱氧基曱基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧乙基和3-曱氧丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、l-氰基乙基、3-氰基丙基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳或氮原子的CI13基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基氟、氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-曱基氛基，曱氧基曱基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧乙基、3-曱氧丙基、曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、哌啶基曱基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡咬基、二氫嘧咬基、四氫嘧。定基、哌啶基氧基和吡咯烷基氧基。R1是氨基-C2.6烷氧基、d.6烷基氨基-C2.6烷氧基、二-[C,.6烷基]氨基-C2.6烷氧基、氨基-C2—6烷基氨基、C,.6烷基氨基-C2.6烷基氨基、二-[C卜6烷基l氨基-C^烷基氨基、芳基、芳基-C^烷基、芳基-Cw烷氧基、芳氧基、芳氨基、雜芳基、雜芳基-C,，6烷基、雜芳氧基、雜芳基-d—6烷氧基、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C,，6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-d-6烷氧基或雜環(huán)基氨基，以及其中W取代基中的任意芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、Cw烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-C,-6烷基、C3-6環(huán)烷基-d-6烷氧基、C,—6烷氧基、羧基、Cm烷氧羰基、C卜6烷氧羰基-CL6烷基、N-Cw烷基氨曱?；?、N，N-二-[Cw烷基]氨曱?；?、C2—6烷酰基、氨基、C,，6烷基氨基、二-[d—6烷基]氨基、卣代-C,-6烷基、羥基-C,-6烷基、C,-6烷氧基-C,-6烷基、氰基-C,—6烷基、羧基-C,—6烷基、氨基-C卜6烷基、Cw烷基氨基-Cw烷基和二-[C"烷基]氨基-C卜6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH;基團的任意上述R'取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基'.羥基、氨基、C,—6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷基氨基和二-[C^烷基]氨基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。W是芳基、芳基-C!-6烷基、芳基-Cw烷氧基、芳氧基、芳氨基、雜芳基、雜芳基-C,—6烷基、雜芳氧基、雜芳基-d—6烷氧基、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C,-6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-Cw烷氧基或雜環(huán)基氨基，以及其中R'取代基中的任意芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、卣素、C,-6烷基、C^烯基、C^炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C卜6烷基、C3—6環(huán)烷基-C,，6烷氧基、C,"，烷氧基、羧基、CY6烷氧羰基、Cw烷氧羰基-C,.6烷基、N-CL6烷基氨甲?；?、N,N-二-[d-(,烷基J氨曱?；?、C2-6烷酰基、氨基、Q-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、卣代-C!-6烷基、羥基-d—6烷基、CL6烷氧基-C"6烷基、氰基-C^烷基、羧基-d—6烷基、氨基-Cw烷基、C,.6烷基氨基-d.6烷基和二-[d.6烷基]氨基-C"烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R^取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、Cw烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、d.6烷氧基、C"6烷基氨基和二-[d-6烷基]氨基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。R1是氨基-C、6烷氧基、CV6烷基氨基-C^烷氧基、二-[C"6烷基]氨基-C2-6烷氧基、氨基-C^烷基氨基、C,-6烷基氨基-C2-6烷基氨基或二-[C^烷基]氨基-C2—6烷基氨基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷基氨基和二-[d-6烷基]氨基。Ri是雜環(huán)基、雜環(huán)基-d—6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-C,—6烷氧基或雜環(huán)基氨基，以及其中RU又代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、卣素、d—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、(33.6環(huán)烷基-C,，6烷基、C3—6環(huán)烷基-C,，6烷氧基、C,-6烷氧基、羧基、C,—6烷氧羰基、d_6烷氧羰基-C卜6烷基、N-C,—6烷基氨曱?；?、N，N-二-[C,-6烷基]氨曱?；?、C2.6烷酰基、氨基、C卜。烷基氨基、二-[C,v坑基]氨基、卣代-C^烷基、羥基-Cw、烷基、d-6烷氧基-C卜6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-C"(、烷基、氨基-C"(、烷基、CL6烷基氨基-Cu6烷基和二-[C卜6烷基]氨基-C卜6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述Ri取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、C,—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、C"6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。Ri是雜環(huán)基、雜環(huán)氧基或雜環(huán)基-d-6烷氧基，以及其中Ri取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、Cw烷基、02.6烯基、C^炔基、Cw環(huán)烷基、(33.6環(huán)烷基-C,-6烷基、C3-6環(huán)烷基-d-6烷氧基、C卜6烷氧基、羧基、Q—6烷氧羰基、d-6烷氧羰基-C,，6烷基、N-C,-6烷基氨曱?；,N-二-[C,-6烷基]氨曱?；?、C2.6烷?；?、氨基、Q，6烷基氨基、二-[C^烷基]氨基、面代-Cw烷基、羥基-d.6烷基、CL6烷氧基-Cw烷基、氰基-C卜6烷基、羧基-Cw烷基、氨基-C6烷基、C,.6烷基氨基-C^烷基和二-[C卜6烷基]氨基-C,-6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R'取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、CL6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。Ri是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基，以及其中W取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、CL6烷基、(32.6烯基、(:2.6炔基、(33.6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-C"烷基、C3—6環(huán)烷基-CL6烷氧基、Cw烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、d-6烷氧羰基-C,—6烷基、N-C,-6烷基氨曱?；?、N，N-二-[d-6烷基]氨曱?；?、C2-6烷?；被?、C,—6烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、囟代-Cw烷基、羥基-C,.6烷基、C,—6烷氧基-C,—6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-d—6烷基、氨基-Cw烷基、C,—6烷基氨基-C,—6烷基和二-[C卜6烷基]氨基-C卜6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH;基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、C,—6烷基、02-6烯基、C^炔基、C,-6烷氧基、C,—6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。R'是非芳族飽和或部分飽和3-至10-元單環(huán)或雙環(huán)或者5-至7-元單環(huán)，各自具有至多5個選自氧、氮和硫中的雜原子，以及其中W取代基中的任意基團可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、C,—6烷基、02.6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-d.6烷基、C3-6環(huán)烷基-CL6烷氧基、Ct—6烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、Cw烷氧羰基-CL6烷基、N-d—6烷基氨曱?；?、N,N-二-[C,-6烷基]氨曱酰基、(32-6烷酰基、氨基、Cu6烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-C,-6烷基、羥基-C,.6烷基、Cw烷氧基-C卜6烷基、氰基-C"烷基、羧基-C,-6烷基、氨基-C卜6烷基、CL6烷基氨基-Cw烷基和二-[C,-6烷基]氨基-C,.6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、CL6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C,.6烷氧基、d—6烷基氨基和二-[Cu6烷基]氨基。R/是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基Cw烷基、C3-6環(huán)烷基-CL6烷基、d-6烷氧羰基、CL6烷氧羰基-d-6烷基和羥基-CL6烷基。R'是嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌溱基，以及其中R'取代基中的任意基團可以任選帶有l(wèi)或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、C卜6烷基、C2-6烯基、(^.6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-C卜6烷基、C3.6環(huán)烷基-C,.6烷氧基、C,-6烷氧基、羧基、C卜6烷氧羰基、C,—6烷氧羰基-Cw烷基、N-d-6烷基氨曱?；?、N，N-二-[d-6烷基]氨曱?；?、C2—6烷?；?、氨基、Cw烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、囟代-CL6烷基、羥基-C,.6烷基、Cw烷氧基-d-6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-Q-6烷基、氨基-C卜6烷基、C,.6烷基氨基-d.6烷基和二-[C^烷基]氨基-Cw烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、d，6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、d.6烷氧基、Cw烷基氨基和二-[C^烷基]氨基。R1是嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基C,—6烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-6烷基、C,—6烷氧羰基、C"6烷氧羰基-C^烷基和羥基-C,—6烷基。R'是哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及其中R"取代基中的任意基團可以任選帶有l(wèi)或2個選自下述的取代基曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基曱基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基曱基和2-羥基曱基。W是4-曱基哌嗪-l-基。W是鹵素、三氟曱基或C,—6烷基。!^是三氟甲基或d-6烷基。W是C卜6烷基。W是三氟曱基或曱基。W是曱基。R3是氬、卣素或C,.6烷基。R"是氫或卣素。Rs是氫或氯。R3是氯。R3是氫。R"是異噁唑基，以及R"可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氨基、Cw烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、Cw烷氧基、c^烷基氨基和二-[Cw烷基]氨基。R"是異p惡唑基，以及R"可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、C^烷基、C^烷氧基、Cj.6烷基氨基和二-[d.6烷基]氨基。R"是異。惡唑基，以及W可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素和C"6烷基。R"是異。惡唑-3-基或異口惡唑-5-基，以及R4可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代卣素和C^烷基。R4是異。惡唑-3-基或異。惡唑-5-基。本發(fā)明具體的新化合物包括例如式I的酰胺衍生物、或其可藥用鹽，其中(a)m是1;W是雜環(huán)基、雜環(huán)基-CL6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-d—6烷氧基或雜環(huán)基氨基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、卣素、Cw烷基、(^.6烯基、(22.6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-C卜6烷基、C3-6環(huán)烷基-C,—6烷氧基、d.s烷氧基、羧基、CL6烷氧羰基、d.6烷氧羰基-C,-6烷基、N-C,-6烷基氨曱?；，N-二-[C,—6烷基]氨曱?；?、C2-6烷酰基、氨基、C卜6烷基氨基、二-[C,—6烷基]氨基、卣代-Cw，烷基、羥基-Cw烷基、C,-6烷氧基-C,—6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-C,—(，烷基、氨基-C卜6烷基、C卜6烷基氨基-C卜6烷基和二-[C,.6烷基]氨基-C，.6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R'取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、Cw烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、CL6烷基氨基和二-[CL6烷基]氨基；W是三氟曱基或曱基；R是氫或氯；和R"是異"惡唑基，以及W可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氨基、C,-6烷基、Cw烯基、C2—6炔基、C卜6烷氣基、C卜6烷基氨基和二-[C，—6烷基]氨基。(b)m是l;R'是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、Q-6環(huán)烷基-Cw烷基、C3.6環(huán)烷基-C,.6烷氧基、CL6烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、d-6烷氧羰基-C)—6烷基、N-Q-6烷基氨曱?；，N-二-[d-6烷基]氨曱?；?、C2.6烷酰基、氨基、C^烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羥基-d.6烷基、C,-6烷氧基-CV6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-C,-6烷基、氨基-d—6烷基、6烷基氨基-C,.6烷基和二-[C,.6烷基]氨基-d.6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH;基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、C卜6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、CN6烷氧基、Cu6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基；W是甲基；R是氫；和W是異嚅唑基，以及W可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素和C,—6烷基。(c)m是1;W是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基C卜6烷基、C3—6環(huán)烷基-C，—6烷基、C,—6烷氧羰基、C,-6烷氧羰基-C」-6烷基和羥基-C"6烷基；W是曱基；W是氫；以及RA是異嚅唑-3-基或異嚅唑-5-基。/j人曰i.(d)m是1;R'是嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌啶氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌溱基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基Cw烷基、C3-6環(huán)烷基-cl6烷基、cl6烷氧羰基、CL6烷氧羰基-Cw烷基和羥基-C"烷基；W是曱基；W是氫；以及W是異^唑-3-基或異嚅唑-5-基。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為例如>4-異。惡唑-3-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基1笨甲酰胺；N-異。惡唑-5-基-4-曱基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基〗苯曱酰胺；3-[6-(4-異丙基哌。秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-(4-乙基哌噪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-異噁唑-3-基-4-曱基笨曱酰胺；3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-異。惡唑-3-基-4_曱基苯曱酰胺；N-異。惡唑-3-基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]笨曱酰胺；3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-,異。惡唑-3-基—4—曱基苯甲酰胺；3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-iV-異噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-[4-(環(huán)丙基曱基)哌溱-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-iV-異。惡唑-3-基-4-曱基苯甲酰胺；4-曱基-#-(5-曱基異碌、唑-4-基)-3-[6-(4-曱基哌口秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//>基]苯曱酰胺；3-[6-{2-[異丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-7V-異。惡唑_3-基-4-曱基苯曱酰胺；W-異。惡唑-3-基-4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺；1異。惡唑-3-基-4-甲基-3-[6-[2-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基]-4-氣代p奎唑啉-3(47/)-基]苯曱酰胺(AMsoxazol-3-yl-4-methyl-3-[6-[2-(l，4-oxazepan-4陽yl)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4^/)-yl]benzamide);3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-^-異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{2-[二甲氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/Z)-基]-7V-異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{[(^)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-7V-異碌、唑—3-基-4-曱基苯曱酰胺；和#-異碌、唑-3-基-4-曱基-3-[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺；或其可藥用鹽。式I化合物或其可藥用鹽可以通過任何一種適用于制備其化學(xué)相關(guān)化合物的已知方法制備。合適的方法通過例如在W()00/55153中舉例說明。當(dāng)用于制備式I的新化合物時，這樣的方法作為本發(fā)明另一特征提供且通過下面的代表性方法的變化形式加以舉例說明，其中除非另外指出，R'、R2、113和114具有在上文中定義的任意含義。通過有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以獲得必需的起始原料。結(jié)合下面的代表性方法變化形式，同時在之后的實施例范圍內(nèi)，描述了這類起始原料的制備。或者，通過與那些例舉方法類似的方法也可以獲得必需的起始原料，這些落入有機化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。(a)式I化合物或其可藥用鹽可以通過使式II的N-苯基-2-氨基苯曱酰胺與式III的羧酸或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)而制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中可變的基團如上文中所定義，且必要時對任何官能基團進行保護，和(i)除去任何保護基團；和(ii)任選形成可藥用鹽。式III羧酸的合適反應(yīng)活性衍生物為例如酰卣，如通過該酸和無才幾?；?inorganicacidchloride)如亞硫酰二氯反應(yīng)形成的酰氯；混合酸酐，例如通過該酸和氯甲酸酯如氯曱酸異丁酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如通過該酸和酚如五氟苯酚反應(yīng)、與酯如三氟乙酸五氟苯基酯反應(yīng)或與醇如N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；酰疊氮(acylazide)，例如通過該酸與疊氮化物如二笨基膦?；B氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；?；婊铮缤ㄟ^該酸與腈化物如二乙基膦?；婊锓磻?yīng)形成的腈化物；或者該酸與碳二亞胺如二環(huán)已基碳二亞胺反應(yīng)形成的產(chǎn)物。優(yōu)選的式III羧酸的反應(yīng)活性衍生物為例如式in羧酸對應(yīng)的原酸的酯，例如三烷基酯如三曱基酯或三乙基酯。對于R為氫的式III的羧酸，合適的原酸酯為原曱酸三乙酯，對于113為曱基的式III的羧酸，合適的原酸酯為原乙酸三乙酯。上述反應(yīng)通常可以在合適的堿例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或者有機金屬堿例如烷基鋰如正丁基鋰、或二烷基氨基鋰如二-異丙基氨基鋰(lithiumdi-isopropylamide),或者例如有機胺如吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基。比咬(collidine)、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下進行。上述反應(yīng)也可以在合適的酸例如無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸存在下方便地進行。上述反應(yīng)還優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二曱氧基乙烷、N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱亞砜或丙酮中，在例如0-150。C范圍，適宜地在或接近75'C的溫度進行。保護基團通?？梢赃x自描述在有關(guān)文獻中的或者熟練化學(xué)家已知的適合用于保護所考慮基團的任意基團，并且可以按照常規(guī)方法引入。保護基團可以通過如有關(guān)文獻中描述的或者熟練化學(xué)家已知的適合用于除去所考慮保護基團的任何常規(guī)方法除去，選擇這樣的方法是為了進行保護基團的脫除，同時使分子中其它位置上的基團受到最小的干擾。為方便起見，下面給出了保護基團的具體實例，其中"低級"例如在低級烷基中是指優(yōu)選適用于具有1-4個碳原子的基團。應(yīng)當(dāng)理解這些實例并非窮舉性的。下面給出了用于除去保護基團的方法的具體實例，同樣并非窮舉性的。未具體提及的保護基團的用途及脫保護基團的方法當(dāng)然落入本發(fā)明范圍內(nèi)。羧基保護基團可以為形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或者形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選含有1-20個碳原子)。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈d.,2烷基(例如異丙基、叔丁基)、低級烷氧基低級烷基(例如曱氧基曱基、乙氧曱基、異丁氧曱基)、低級脂肪酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基曱基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基曱基、新戊酰氧基曱基)、低級烷氧羰基氧基低級烷基(例如1-曱氧基羰氧基乙基、l-乙氧基羰氧基乙基)、芳基低級烷基(例如千基、對-曱氧基節(jié)基、鄰-硝基千基、對—硝基千基、二笨曱基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低級烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)、三(低級烷基)曱硅烷基低級烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)和C2-6烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適合用于除去羧基保護基團的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶-催化水解。羥基保護基團的實例包括低級烷基(例如叔丁基)、低級烯基(例如烯丙基)、低級烷酰基(例如乙?；?、低級烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、低級烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)、芳基低級烷氧羰基(例如千氧羰基、對-曱氧基,氧羰基、鄰-硝基千氧羰基、對-硝基千氧羰基)、三低級烷基曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基)和芳基低級烷基(例如千基)。氨基保護基團的實例包括曱?；⒎纪榛?例如千基和被取代的千基、對-曱氧基千基、硝基節(jié)基和2，4-二甲氧爺基和三苯基甲基)、二-對-茴香基曱基和呋喃基甲基、低級烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、低級烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)、芳基低級烷氧羰基(例如芐氧羰基、對-曱氧基芐氧羰基、鄰-硝基芐氧羰基、對-硝基芐氧羰基、三烷基曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)、亞烷基(alkylidene)(例如亞曱基)、亞芐基(benzylidene)和被取代的亞千基。適合用于除去羥基和氨基保護基團的方法包括例如用于基團如對-硝基節(jié)氧羰基的酸-、堿-、金屬-或酶-催化水解，用于基團例如芐基的氫解和用于基團例如鄰-硝基芐氧羰基的光解。讀者可以參考AdvancedOrganicChemistry,第4版,JerryMarch,JohnWiley&Sons出版1992中有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的一般性指南。讀者可以參考JohnWiley&Sons出片反的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2片反，Green等人中有關(guān)保護基團的一般性指南。式II的苯基-2-氨基苯曱酰胺可通過還原式IV對應(yīng)的硝基化合物制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>典型的反應(yīng)條件包括在催化劑例如金屬催化劑如Pd/C的存在下使用曱酸銨或氫氣?；蛘?，例如可在酸存在下使用鐵進行溶解金屬還原，所述酸例如無機或有機酸例如鹽酸、氬溴酸、碌u酸或乙酸。在有才幾溶劑(優(yōu)選極性質(zhì)子溶劑)存在下，并且優(yōu)選加熱至例如約60。C時，方便地進行該反應(yīng)。必要時對任何基團進行保護和脫保護?？扇缦轮苽涫絀V的硝基苯在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下，使式V的酸或如上所定義的其反應(yīng)活性衍生物與式VI的胺反應(yīng)，其中可變基團如上所定義，并且必要時對任何官能基團進行保護。典型的條件包括活化式V化合物的羧基，例如通過在有機溶劑中、在環(huán)境溫度，用卣代試劑(如草酰氯)處理，形成酰卣，然后將該活化的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>與式VI的胺反應(yīng)。必要時對任何基團進行保護和脫保護。適宜地，碳在有機溶劑(優(yōu)選無水極性疏質(zhì)子有機溶劑)存在下，在非極端溫度例如-10至40°C范圍，在環(huán)境溫度為大約20。C的溫度使用二亞胺偶聯(lián)試劑?？扇缦轮苽涫絍的酸在如上所定義的合適的酰胺鍵形成條件下，使如上所定義的式VII的苯曱酸或其活化的衍生物與式VIII的苯胺反應(yīng)，(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中可變基團如上所定義，并且必要時對羧基進行保護，和(i)除去任何保護基。也可如下制備式IV的硝基苯在如上所定義的合適的酰胺鍵形成條件下，使如上所定義的式VII的苯甲酸或其活化的衍生物與式IX的苯胺反應(yīng)HUNIX.可如下制備式I的化合物或其可藥用鹽在如上所定義的標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件下，使如上所定義的式X的羧酸或其反應(yīng)活性衍生物與式VI的胺反應(yīng)，X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中可變基團如上所定義，并且必要時對任何官能團進行保護，并且(i)除去任何保護基團；和(ii)任選形成可藥用鹽。上述反應(yīng)優(yōu)選在如上文中定義的合適的石咸存在下進行。上述反應(yīng)優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃、二氯曱烷、1，2-二甲氧基乙烷、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱亞砜或丙酮中，在例如-78至150。C范圍，適宜地在或接近環(huán)境溫度的溫度進行。通常，在有機溶劑(優(yōu)選無水極性疏質(zhì)子有機溶劑)中，在非極端溫度例如-10至40。C范圍，適宜地在環(huán)境溫度為大約20。C的溫度使用碳二亞胺偶聯(lián)試劑。其它的典型條件包括活化式X化合物的羧基，例如通過在有機溶劑中、在環(huán)境溫度，用卣代試劑(如草酰氯或亞碌u酰氯)處理，形成酰卣，然后將該活化的化合物與式.VI的胺反應(yīng)。式X的羧酸可以通過在如上文中定義的標(biāo)準(zhǔn)條件下將相應(yīng)的受保護的式XI羧基化合物脫保護制備得到，其中P是如上文中定義的羧基保護基團(例如酯)。通常，上述轉(zhuǎn)化使用氫氧化鈉水溶液或無水曱醇鈉在醇性介質(zhì)例如曱醇中、在40-65。C范圍的溫度進行，得到羧酸鹽。所需的羧酸X通過加入酸的水溶液、通常是稀鹽酸進行回收。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>可如下制備受保護的式XI羧基酸化合物使式XII的M-苯基-2-氨基苯曱酰胺與式III的羧酸或其反應(yīng)活性的^"生物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中可變基團如上所定義，并且必要時對任何官能團進行保護。可如下制備受保護的式XI羧基化合物在標(biāo)準(zhǔn)胺化形成條件下，使式XIII的芳基溴化物與(R')m-胺反應(yīng)，其中可變基團如上所定義，并且必要時對任何官能團進行保護。典型的條件包括，在螯合二齒配位膦配體(chelatingbidentatephosphineligand)例如BINAP以及無機堿如碳酸銫的存在下，使用合適的過渡金屬催化劑前體，例如醋酸4巴。適宜地，對該轉(zhuǎn)化而言，在例如80至110。C的溫度，典型地在約IO(TC，使用芳族溶劑例如曱笨。也可使用式XIII化合物的芳基碘化物或芳基三氟甲磺酸酯形式進行該轉(zhuǎn)化?？扇缦轮苽涫絏III的芳基溴化物使可商購的取代的式XIV的鄰氨基苯曱酸衍生物(其中R為氫或d—6烷基)與式VIII的苯胺反應(yīng)，并使得到的化合物與式IX的羧酸或其反應(yīng)活性的衍生物反應(yīng)，其中可變基團如上所定義，并且必要時對任何官能團進行保護，和:(i)除去任何保護基團；和(ii)任選形成可藥用鹽。式IX羧酸的合適反應(yīng)活性衍生物為例如酰卣，如通過該酸和無才幾?；热鐏喠蝓６确磻?yīng)形成的酰氯；混合酸酐，例如通過該酸和氯甲酸酯如氯曱酸異丁酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如通過該酸和酚如五氟苯酚反應(yīng)、與酯如三氟乙酸五氟苯基酯反應(yīng)或與醇如N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；酰疊氮(acylazide)，例如通過該酸與疊氮化物如二苯基膦?；B氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；?；婊?，例如通過該酸與腈化物如二乙基膦酰基腈化物反應(yīng)形成的腈化物；或者該酸與碳二亞胺如二環(huán)已基碳二亞胺反應(yīng)形成的產(chǎn)物。優(yōu)選的式IX羧酸的反應(yīng)活性衍生物為例如式IX羧酸對應(yīng)的原酸的酯，例如三烷基酯如三曱基或三乙基酯。對于RS為氪的式IX的羧酸，合適的原酸酯為原曱酸三乙酯，對于W為曱基的式III的羧酸，合適的原酸酯為原乙酸三乙酯。該反應(yīng)需要S吏催化劑例如硫酸、對曱苯磺酸、曱酸、苯曱酸、乙酸和三氟乙酸。該反應(yīng)也優(yōu)選在合適的惰性溶劑中，在例如78至120。C的溫度范圍，適宜地在IOO'C或接近IO(TC的溫度進行，所述惰性溶劑例如乙醇、正丁醇、2-曱基-丁-2-醇(叔戊醇)、環(huán)己醇、乙酸正丁酯、丙腈、4-曱基-2-戊酮(MIBK)、N-曱基吡咯烷酮、乙酸、苯曱醚和甲笨。(c)式I化合物(其中R1或R"上的取代基是Ck烷氣基或被取代的d_6烷氧基、C,—6烷基氨基或二-[d—6烷基]氨基)可以適宜地在如上文中定義的合適堿存在下對式I化合物(其中根據(jù)需要，I^或I^上的取代基是羥基或氨基)進行烷基化備得到。上述反應(yīng)優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如卣代溶劑如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳、醚如四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷、芳族溶劑如曱苯、或者偶極疏質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞^5風(fēng)中進行。上述反應(yīng)通常在例如10-150。C范圍，優(yōu)選20-80°C范圍的溫度進行。例如，合適的烷基化試劑是用于將羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基、將氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基的本領(lǐng)域已知的任何試劑，例如烷基或取代的烷基卣化物如C,—6烷基氯化物、溴化物或碘化物或者取代的C,-6烷基氯化物、溴化物或碘化物，在如上文中定義的合適的堿存在下，在如上文中定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑中，在例如10-140°C，適宜地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度的溫度進行烷基化反應(yīng)。(d)式I化合物(其中Ri或RA上的取代基是氨基、CL6烷基氨基或二-[d-6烷基]氨基)可以通過在如上文中定義的合適堿存在下，將式I化合物(其中R1或R4上的取代基是離去基團)與合適的胺反應(yīng)制備得到。合適的離去基團是例如卣素基團如氟、氯或溴、d-6烷基磺酰氧基如曱磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。上述反應(yīng)適宜地在如上文中定義的合適的惰性稀釋劑或載體中，在例如20-200。C范圍，適宜地在75-150°C范圍的溫度進行。以下生物學(xué)測定和實施例用于示例性i兌明本發(fā)明。生物學(xué)測定以下測定可用于測量式I化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗關(guān)節(jié)炎作用。體外酶測定評價了試驗化合物抑制酶p38激酶的能力。確定了試驗化合物對抗所述酶的p38oc和p38(3同工型每種的活性。由Imageclone45578(Genomics,1996，33，151)分離出人重組MKK6(GenBankAccesionNumberG1209672),然后采用與J.Han等人的JournalofBiologicalChemistry,1996,271,2886-2891所述的類似操作，利用其在pGEX載體中制備GST融合蛋白形式的蛋白質(zhì)。采用與丄Han等人的BiochimicactBiophysicaActa,1995，1265，224-227和Y.Jiang等人的JournalofBiologicalChemistry,1996,271，17920-17926所述的類似操作，使用設(shè)計用于人p38a和p38(3基因的5，和3，端的寡核苷酸，分別經(jīng)PCR擴增人類類淋巴母細(xì)胞cDNA(GenBankAccessionNumberGM1416)和人胎腦cDNA[使用GibcosuperscriptcDNA合成工具由mRNA(Clontech，商品目錄號6525-1)合成]，來分離p38ot(GenBankAccessionNumberG529039)和p38f3(GenBankAccessionNumberG1469305》在PET載體中的大腸桿菌中表達兩種p38蛋白同工型。人重組p38a和p38(3同工型生成為5，c-myc，6His標(biāo)記蛋白。使用標(biāo)準(zhǔn)方案純化MKK6和p38蛋白使用谷胱甘肽瓊脂糖凝膠柱純化GSTMKK6，使用鎳螯合柱純化p38蛋白。使用前將p38酶與MKK6在30。C培養(yǎng)3小時，從而使p38酶激活。未激活的大腸桿菌表達的MKK6保留有完全激活p38的兩種同工型的充分活性。對于p38a，激活培養(yǎng)物包括p38a(50jal，10mg/ml)、MKK6(5fi1,12mg/ml)、"激酶緩沖液"[550ial;pH7.4緩沖液，含有TrisHC1(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和(3-巰基乙醇(0.1%)]、Mg[75(^1,100mMMg(OCOCH3)2]和ATP(75|_il,lmM)]。p38卩的激活培養(yǎng)物與前面類似，不同的是含有p3鄧酶(82pl，3.05mg/ml)以及518^1"激酶緩沖液"。p38a和p38p激活培養(yǎng)物均是使用現(xiàn)制現(xiàn)用的或分成等份，儲存在-80。C。將試驗化合物溶于DMSO(10mM)中，然后在聚丙烯板(Costar3365)中進行DMSO的1:3連續(xù)稀釋。然后將化合物稀釋物在"激酶緩沖液"中以1:10的稀釋度進行稀釋，轉(zhuǎn)移10)^1至微孔測定板(Costar3596)中。對照孔含有10|ul(在激酶緩沖液中1:10稀釋)DMSO。隨后加入'激酶測定混合物，[30pl;含有MyelinBasicProtein(SigmaM-1891;0.5ml6,66mg/ml在"激酶緩沖液"中的溶液)、激活的p38a酶(3.8ial)和'激酶緩沖液，(2.55ml)l。各板上的對照孔中含有上述"激酶測定混合物"(n二6個重復(fù)樣)或者其中激活的p38酶被激酶緩沖液(n^6個重復(fù)樣)替代的"激酶測定混合物"。然后向所有孔中加入'標(biāo)記的ATP，[10^1;含有50jLiMATP、5pCi33PATP(Amersham國際目錄號AH9968)和50mMMg(OCOCH3)2]。對于p38卩，"激酶測定混合物，，中含有23(^1激活的p38f3酶和"激酶緩沖液"(2.53ml)。試驗化合物的最終濃度為2.4fiM-0.001|LiM(重復(fù)n=2次)。將微孔板在環(huán)境溫度培養(yǎng)60分鐘(伴隨輕微攪拌)，加入20。/。三氯乙酸(TCA)(50lal)終止反應(yīng)。使用PackardFiltermate收集器(2%TCA洗液)，將沉淀的蛋白俘獲在過濾板(PerkinElmer6005174)利用TopCount閃爍計數(shù)器，對板進行計數(shù)。使用內(nèi)部自動數(shù)據(jù)分析包和Origin曲線擬合包生成劑量響應(yīng)曲線?；诩?xì)胞的體外測定(i)PBMC使用人外周血單核細(xì)胞評價試驗化合物抑制TNFoc生成的能力，人外周血單核細(xì)胞在使用脂多糖(LPS)刺激時合成和分泌TNFa。通過密度離心(LymphoprepTM;Nycomed),從肝素化的(IO單位/ml肝素)人血液中分離出外周血單核細(xì)胞(PBMC)。將單核細(xì)胞再次懸浮于"培養(yǎng)基，，[RPMI1640培養(yǎng)基(SigmaR0883)，含有50單位/ml青霉素、50嗎/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺]中，該培養(yǎng)基補充有1%熱滅活的人AB血清(SigmaH-1513)。將化合物溶于DMSO中，濃度為20mM,以1:100的稀釋比稀釋在"培養(yǎng)基"中，然后在含有1。/。DMSO的"培養(yǎng)基"中進行連續(xù)稀釋。使用20(^1不同濃度的試驗化合物(一式兩份培養(yǎng)基)或20jil含有1%DMSO的培養(yǎng)基(對照孔)在37°C，于加濕的(5。/。C02/95。/?？諝?培養(yǎng)箱(Corning3595;96孔平底組織培養(yǎng)皿)中培養(yǎng)PBMC(2.2x105細(xì)胞/160^1培養(yǎng)基)30分鐘。將溶于"培養(yǎng)基"中的20(il月旨多糖[LPSE.Coli0111:B4(SigmaL-4130),最終濃度0.1嗎/ml]加至合適的孔中。向"單獨的培養(yǎng)基，，的對照孔中加入20|il培養(yǎng)基。各96孔板包括6份"單獨的LPS"和6份"單獨的培養(yǎng)基"對照。在20i!M-0.000l!xM的最終濃度劑量范圍測試試驗化合物的TNFa抑制活性。每組測試包括一種已知的TNFa抑制劑，即p38MAPK抑制劑，SB203580(Lee,J.C.等人(1994)Nature372p739-746)。將板在37。C(加濕培養(yǎng)箱)培養(yǎng)24小時，然后從各孔中移出100)Lil上清液，儲存在-80。C(96孔圓底板；Corning3799)。使用人TNFaELISA(采用R&DSystems配對抗體、MAB610和BAF210)測量各樣品中的TNFa水平。。,。抑制=(單獨的LPS-單獨的培養(yǎng)基)-(測試濃度-單獨的培養(yǎng)基L，(單獨的LPS-單獨的培養(yǎng)基)人類全血此外，在人類全血測定中評價了試驗化合物抑制TNFoc生成的能力。當(dāng)使用LPS刺激時，人類全血分泌TNFa。由志愿者獲得肝素化的(IO單位/ml)人血。將160^1全血加至96孔圓底板(Coming3799)中。將化合物溶于DMSO中，濃度為10mM，以1:100的稀釋比稀釋在"培養(yǎng)基"[RPMI1640培養(yǎng)基(Sigma),含有50單位/ml青霉素、50ng/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺]中，接著在含有1%DMSO的培養(yǎng)基中進行連續(xù)稀釋。將20|il各試驗化合物加至合適孔中(一式三份培養(yǎng)物)(最終濃度劑量范圍10fiM-0.0001)aM)。向?qū)φ湛字屑尤?0jLil含有P/。DMSO的RPMI培養(yǎng)基。將板在37。C(加濕培養(yǎng)箱)培養(yǎng)30分鐘，然后加入20(ilLPS(最終濃度為10pg/ml)。向?qū)φ湛字屑尤肱囵B(yǎng)基。各板包括6份"單獨的LPS，，和6份"單獨的培養(yǎng)基"。各測試中包括一種已知的NFa合成/分泌抑制劑。將板在37。C(加濕培養(yǎng)箱)培養(yǎng)6小時。將板離心(2000rpm的速度持續(xù)10分鐘)后，移出80iul血漿，儲存在-80。C(Corning3799板)。使用來自R&DSystems(商品目錄號MAB610和BAF210)的配對抗體，通過ELISA測量TNFa水平。體內(nèi)測定在大鼠脂多糖(LPS)刺激模型中，測定試驗化合物抑制TNFot合成的能力。簡單地說，在適當(dāng)?shù)臅r間點，對WistarAlderleyPark(AP)雌性大鼠(80-100g)口服給藥化合物(100-0.3mg/kg,在20%DMSO(SigmaD-2650)/60%PEG400(FisherScientificP/3676/08)/20%無菌去離子水中；每組5只動物)，然后使用LPS刺激。對照動物(每組10只)僅服用溶媒(vehicle)。靜脈內(nèi)給藥LPS(LPSE.Coli0111:B4;SigmaL-4130)(30^g,0.2ml的無菌生理鹽水溶液(PhoenixPharmaLtd))。用0.2ml無菌生理鹽水刺激對照組。60分鐘后，由麻醉后的動物取得血液，環(huán)境溫度培養(yǎng)(Sarstedt血清分離器lml微型管，ref41.1500.005)2小時后離心分離血清。將血清樣品在-80。C儲存后，通過ELISA(R&DSystems大鼠TNFaQuantikine工具，商品目錄號SRTAOO)測量TNFa含量。％抑制TNFa計算如下100-[(處理的化合物-鹽水對照/LPS對照-鹽水對照)x100]作為抗關(guān)節(jié)炎劑的測試在大鼠鏈球菌性細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型(scw)中，測試化合物的活性[更多4言息參見Carlson,R.R和Jacobsen,RB.(1999)Comparisonofadjuvantandstreptococcalcell-wall-inducedarthritisintherat.In/"K/voModelsofInflammation,Morgan,D.W.禾口Marshall,L.A.著，BirkhauserVerlag,Basel，Switzerland]。簡單地說，將5嗎鏈球菌細(xì)胞壁(LeeLabs,PG-PSIOOP)的20|J無菌生理鹽水溶液經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射至Lewis雌性大鼠(160-180g)的左髁，使其致敏。3天后評價響應(yīng)情況，將動物隨機化。在致敏(定義為第O天)21天后經(jīng)靜脈內(nèi)注射IOO嗎scw(500ial無菌生理鹽水溶液)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。在疾病發(fā)作之前(第-1天)或之后(第+l天)口服給藥化合物(50-1mg/kg每天一次)(4ml/kg)(每個測試組10只動物；溶媒為0.5%(w/v)HPMC和0.1。/。(w/v)聚山梨酯80)。對照動物(n40)僅施用溶媒。還包括施用溶媒的"未誘發(fā)的"對照動物(每組5只動物)。動物從第-1天開始每天稱重，髁直徑使用Vernier游標(biāo)卡尺從第-1天開始每天測量。在第6天終止時，除去左后肢，固定在10%福爾馬林中進行組織學(xué)測定。盡管如預(yù)期的那樣，式I化合物的藥理學(xué)性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)變化而改變，但是式I化合物通常在低于lpM的濃度時可以獲得對p38a和/或p38p的50%抑制作用。在本發(fā)明試驗化合物的有效劑量下，沒有觀察到生理學(xué)上不可接受的毒性反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明其它方面，提供了藥物組合物，其中含有式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或溶媒(vehicle)。根據(jù)本發(fā)明其它方面，提供了用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中含有式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或溶媒。本發(fā)明組合物可以以適合口服用途(例如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑形式)、局部用途(例如霜劑、軟膏劑、凝膠劑、或水或油溶液劑或混懸劑形式)、吸入給藥(例如粉劑或液體氣溶膠形式)、吹入給藥(例如細(xì)分散劑形式)或胃腸外給藥(例如用于靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥的無菌水或油溶液劑或用于直腸給藥的栓劑形式)的形式存在。本發(fā)明組合物可以通過常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑獲得。因此，預(yù)期口服用途的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、芳香劑和/或防腐劑。與一種或多種獲得單一劑型的賦形劑結(jié)合以獲得單一劑型的活性成分的用量應(yīng)當(dāng)必須根據(jù)所治療的主題和具體的給藥途徑變化而變化。例如，用于口服給藥至人的制劑一般含有例如0.5mg-0.5g活性藥物，以及適當(dāng)且適宜量的賦形劑，后者可在占全部組合物的大約5至大約98重量％范圍內(nèi)變化。按照公知的醫(yī)學(xué)原理，本發(fā)明的用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小自然應(yīng)當(dāng)隨病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑變化而變化。在使用用于治療或預(yù)防目的的式I化合物時，如果要求以分份劑量施用的話，一般應(yīng)以使得每千克體重接受例如0.5mg-75mg的日劑量。因此，當(dāng)使用胃腸外途徑時，一般可以施用較低的劑量。因此，例如對于靜脈給藥，通常使用例如0.5mg-30mg/kg體重的劑量。類似地，對于吸入給藥，使用例如0.5mg-25mg/kg體重的劑量。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑形式口服給藥。單位劑型通?？梢院写蠹s1mg-500mg本發(fā)明化合物。根據(jù)本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽，其用于通過療法而治療人或動物體的方法中。根據(jù)本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對有該需要的溫血動物給藥抑制細(xì)胞因子量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了治療由細(xì)胞因子產(chǎn)生或作用介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對有該需要的溫血動物給藥抑制細(xì)胞因子量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了在需要抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生或作用的溫血動物中抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生或作用的方法，所述方法包括施用抑制p38激酶量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了治療由TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制TNF的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了抑制TNF的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于產(chǎn)生p38激酶抑制作用的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了提供p38激酶抑制作用的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明其它方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease)、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)、多發(fā)性石更]匕(multiplesclerosis)、AIDS、敗血癥性4木克(septicshock)、充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)、擊矢血'l"生心臟病(ischaemicheartdisease)或牛皮癬(psoriasis)的藥物中的用途。在本發(fā)明其它方面，提供了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。式I化合物可以與由于抑制細(xì)胞因子(尤其是TNF和IL-l)而受益的疾病治療中的其它藥物和治療if關(guān)用。例如，式1化合物可以與在治療下列疾病中使用的其它藥物和治療聯(lián)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、牛皮癬和本i兌明書中前面4是到的其它疾病。例如，由于式I化合物抑制細(xì)胞因子的能力，其在目前采用抑制環(huán)氧合酶的非甾體抗炎藥(NSAID)例如消炎痛，酮咯酸，乙酰水楊酸，布洛芬，舒林酸，托美丁和吡羅昔康來治療的某些炎性和非-炎性疾病的治療中具有價值。本發(fā)明式I化合物與NSAID的共同給藥能夠?qū)е潞笠恢苿┊a(chǎn)生治療作用所需的用量降低。因此降低了由NSAID產(chǎn)生副作用例如胃腸作用的可能性。因此，本發(fā)明另一特征是提供一種藥物組合物，其包括式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合有或混合有抑制環(huán)氧合酶的非甾體抗炎劑以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或溶媒。式I化合物也可與抗炎劑例如酶5-脂肪氧合酶抑制劑聯(lián)用。式I化合物也可以用在例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病的治療中，與抗關(guān)節(jié)炎劑例如金、甲氨蝶呤、甾體和青霉胺聯(lián)用，以及用在疾病例如骨關(guān)節(jié)炎的治療中與甾體聯(lián)用。式I化合物也可以在例如骨關(guān)節(jié)炎的降解疾病(degradativedisease)中與軟骨保護劑、抗降解劑和/或修復(fù)劑例如雙醋瑞因(Diacerhein),透明質(zhì)酸制劑比Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺鹽例如Antril聯(lián)用。式I化合物也可以用在哮喘治療中，與抗哮喘劑例如甾體，支氣管擴張劑和白細(xì)胞三烯拮抗劑聯(lián)用。具體地，為治療炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺病、哮喘和變應(yīng)性鼻炎，本發(fā)明化合物可以與下列藥物聯(lián)用例如TNF-ct抑制劑，如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade,CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel'K)，非選擇性COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類例如曱滅酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸、阿扎丙酮(azapropazone),吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和依托考昔)；低劑量曱氨蝶呤，來氟米特；環(huán)索奈德；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或腸胃外用或口服用金制劑。本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與下列藥物的聯(lián)用白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡夂基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;吲哚和p奎p林化合物，例如MK-591,MK-886,和BAYx1005。本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與選自下列藥物的聯(lián)用白細(xì)胞三烯LTB4、LTQ、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩。塞。秦-3-酮，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。惡胺(benzoxalamine)，例如昂峻司特；苯曱脒(benzenecarboximidamides)，例如BIIL284/260;化合物，例如4L魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。的聯(lián)用。本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與組胺1型受體拮抗劑的聯(lián)用，所述組胺1型受體拮抗劑為例如，西替立溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和樸爾敏。本發(fā)明更進一步涉及式i化合物與胃保護組胺n型受體拮抗劑的聯(lián)用。本發(fā)明還涉及式I化合物與下述藥物的聯(lián)用a,/ot2腎上腺素受體激動劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素本發(fā)明還涉及式I化合物與抗膽堿能藥物的聯(lián)用，例如異丙托溴銨；噻托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平；和替侖西平。本發(fā)明還涉及式I化合物與(3i至(34-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)用，例如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅和吡布特羅；或者曱基黃嘌呤(methykanthanines)包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1,M2，和M3)拮抗劑。本發(fā)明還涉及式I化合物與胰島素類生長因子1型(1GF-1)的聯(lián)用。本發(fā)明還涉及式I化合物與降低系統(tǒng)副作用的吸入糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及式I化合物與下列抑制劑的組合基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-l(MMP-l)，膠原酶-2(MMP-8),膠原酶-3(MMP-13),溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)和MMP-9和MMP-12。本發(fā)明還涉及式I化合物與趨化因子受體功能的其它調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C陽C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)。本發(fā)明還涉及式I化合物與抗病毒劑的聯(lián)用藥物，例如奈非那韋(Viracept)、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋，以及防腐化合物例如Valant。本發(fā)明還涉及式I化合物與心血管藥的聯(lián)用藥物，例如鈣通道阻滯劑、脂類降低藥例如抑制素、貝特類(fibrates)、|3-阻滯劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及式I化合物與CNS藥的聯(lián)用藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅(Requip),普拉克索(Mirapex)，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)),和抗阿爾茨海默藥物例如多奈味齊(donepezil),他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯(metryfonate)。本發(fā)明還涉及式I化合物與下列藥物的聯(lián)用藥物(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B廣和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風(fēng)劑，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒、磺砒酮和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFp);(xv)血小板衍生生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本成纖維細(xì)胞生長因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣祐又素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418;(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNFa轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。式I化合物也可以與骨質(zhì)疏松藥物，例如雷諾昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax聯(lián)用，以及與免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素、環(huán)胞菌素、硫唑噤呤和曱氨蝶呤聯(lián)用。式I化合物也可以與現(xiàn)有的骨關(guān)節(jié)炎治療劑聯(lián)用。適合聯(lián)用的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)非甾體抗炎藥(以下稱為NSAID's),例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類例如曱滅酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水楊酸酯例如阿司匹林,COX-2抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和依托考昔，鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如皮質(zhì)甾體和透明質(zhì)酸，例如海爾才艮和synvisc和P2X7受體拮抗劑。式I化合物也能與現(xiàn)有的治療癌癥的治療劑聯(lián)用。適合于聯(lián)用的藥物包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol⑧)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苦和替尼泊苷、安沙可林、拓樸替康和喜樹堿類)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5oc-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如例如下述的抑制劑生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如^-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?M-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，以及例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白otv(33功能的抑制劑和血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、W()00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，包括例如以下方法中使用的藥劑代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。如果配制成固定劑量的這樣聯(lián)用藥物，則產(chǎn)品中使用的式I化合物在本文中說明的劑量范圍內(nèi)，并且使用的其它藥學(xué)上活性的藥物在其認(rèn)可的劑量范圍內(nèi)。當(dāng)聯(lián)用藥物制劑不適合時，考慮采取接續(xù)應(yīng)用。盡管式I化合物主要在作為用于溫血動物(包括人)的治療劑是有價值的，當(dāng)需要抑制細(xì)胞因子作用時它也是有用的。因此，作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而應(yīng)用在新生物學(xué)試驗發(fā)展中和新的藥理學(xué)藥物尋找中是有用的。說明(i)在環(huán)境溫度即17-25。C和惰性氣氛例如氬氣氛下進行操作，除非另有說明；(ii)通過旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)完成蒸發(fā)，且在過濾除去殘余固體后進行后處理(work-up)操作；(iii)柱色譜法(通過快速方法)和中壓液相色譜法(MPLC)在來自E.Merck,Darmstadt,Germany的MerckKieselgelsilica(Art.9385)或MerckLichroprepRP-18(Art.9303)反相二氧化硅上進行，高壓液相色譜法(HPLC)在C18反相二氧化硅例如DynamaxC-1860A制備型反相柱上完成；(iv)收率僅為示例性說明而給出，且不一定是可得到的最大值；0)本發(fā)明式I化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)鐠和質(zhì)譜技術(shù)證實；使用Plateform分光計獲得快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)，且如果適合的話，收集正離子數(shù)據(jù)或負(fù)離子數(shù)據(jù)；在5標(biāo)度下測量NMR化學(xué)位移值[使用在300MHz場強度下操作的VarianCemini2000分光計或使用在250MHz場強度下操作的BrukerAM250分光計測定質(zhì)子核磁共振譜];使用以下縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br,寬峰；(vi)熔點未校正，且使用MettlerSP62自動熔點儀或油浴裝置測定；以及(vii)使用以下縮寫DMATV，TV-二曱基乙酰胺DMF7V，7V-二曱基曱酰胺DMSO二曱亞石風(fēng)THF四氫p夫喃HATU0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-^,^，7^'，-四甲基銀六氟磷酸鹽實施例1A^異。惡唑-3-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌溱-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/0-基l苯曱酰胺將磷酰氯(O.llml)加到4-曱基-3-[6-(4-曱基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸(0.30g)、3-氨基異。惡唑(0.12ml)和吡啶(5ml)的混合物中，并將得到的懸浮液在微波中于12(TC加熱5分鐘(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)。對該混合物進4亍蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液之間分配。干燥(硫酸鎂)有機相，蒸發(fā)，開始使用二氯曱烷作為洗脫劑然后使用9:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作為洗脫劑，在二氧化硅柱上通過柱色譜純化殘余物。由此得到標(biāo)題化合物(0.14g);NMR鐠:(DMSOd6)2.19(s，3H),2.24(s，3H),2.49(m,4H)，3.29(m，4H),7.06(d,1H)，7.50(d,1H)，7.63(m，3H),8.09(m，2H)，8.13(s,1H),8.85(d，1H),11.46(s,1H);質(zhì)譜M+H+445.如下制備用作起始原料的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸A)在5(TC，向攪拌著的5-溴-2-氨基笨甲酸曱酯(10.0g)和3-氨基-4-曱基苯曱酸曱酯(7.90g)的曱笨(100ml)溶液中加入原曱酸三乙酯(8.12ml)和冰醋酸(2.50ml)。將該混合物加熱回流16小時。使用Dean-Stark條件蒸餾醇副產(chǎn)物，并將反應(yīng)冷卻至室溫。過濾收集得到的固體，用曱苯洗滌(2x20ml)并在4(TC真空干燥，以得到3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4州-基)-4-甲基苯曱酸曱酯，為白色固體(13.1g);畫R譜:(DMSOd6)2.16(s,3H),3.85(s,3H),7.60(d,1H)，7.71(d,1H)，8.01(m,3H),8.26(s,1H),8.34(s，1H);^if:M+lT373.B)在環(huán)境溫度，向攪拌著的3-(6-溴_4-氧代喹唑啉-3(4^)-基)-4-曱基苯甲酸甲酯(15.0g),Cs2C03(26.2g)、外消旋2,2，-雙(二苯基膦)-1,1，-聯(lián)萘(1.88g)、醋酸鈀(0.46g)在無水曱苯(150ml)中的懸浮液中加入7V-曱基哌嗪(5.99ml)。將混合物在100。C加熱并攪拌16小時。通過熱過濾除去無機固體，并且在攪拌下使濾液冷卻至室溫以使產(chǎn)物結(jié)晶。攪拌該混合物16小時，并且過濾分離固體，用曱笨(3x10ml)洗滌，并在4(TC真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(8.44g);NMR譜:(DMSOd6):2.15(s,3H)，2.23(s,3H)，2.48(m，4H)，3.29(m，4H)，3.85(s,3H)，7.46(m，1H)，7.58(m,3H)，7.98(m,2H)，8.07(s，1H);質(zhì)譜:M+f393.C)在65°C,向攪拌著的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸曱酯(0.5g)在曱醇(5ml)中的懸浮液中加入1NNaOH(1.6ml),并將其在65。C攪拌30分鐘。歷時5分鐘加入lNHCl(1.6ml)，將該混合物酸化，并歷時1小時將反應(yīng)混合物;冷卻至室溫，并將其再攪拌30分鐘。過濾分離得到的固體，用水(2mL)、甲醇/水(l:l,2ml)、曱醇(2x2mL)洗滌，并在40。C真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(U4g):NMR譜:(DMSOd6)2.14(s，3H),2.78(s，3H)，3.25(m，8H)，7.57(m,2H),7.68(s,2H),7.91(m,1H)，7.98(m,1H)，8.12(s,1H);質(zhì)譜:M+H+379.實施例2TV-異噁唑-5-基-4-曱基-3-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基苯曱酰胺在35°C，向攪拌著的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸(0.3g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(30ml)中的漿料中加入亞硫酰二氯(0.3ml)。在45。C將得到的黃色溶液攪拌1.5小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色/橙色固體。在室溫，將該固體在二氯曱烷(30ml)中與5-氨基異。惡唑(0.11g)和吡啶(0.2ml)—起攪拌18小時。用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌反應(yīng)混合物，并濃縮。開始使用二氯曱烷作為洗脫劑然后使用9:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作為洗脫劑，在二氧化硅柱上通過柱色譜純化殘余物。由此得到標(biāo)題化合物(70mg);NMR譜:(DMSOd(，)2.19(s，3H),2.25(s,3H),2.49(m，4H)，3.30(m,4H),6.43(d,1H),7.50(d，1H)，7.62(s，1H),7.65(m,2H)，8.08(s，1H),8.10(m,1H)，8.13(s,1H),8.50(d,1H),12.04(s,1H);盧逢M+tf444.如下制備用作初始原料的5-氨基異噁唑?qū)⒘u胺在水(6.6ml)和3-曱氧基丙烯腈(8.39ml)中的50%w/w溶液在80。C加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到褐色油狀物，其在靜置后固化，得到標(biāo)題化合物(3.87g);畫R譜:(DMSOd6)4.88(d,1H)，6.60(s，2H),7.97(d，1H);質(zhì)譜:M+83.實施例33-l6-(4-異丙基哌喚-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4i/)-基-7V-異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺在35°C，向攪拌著的4-曱基-3-[6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸(0.2g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(4ml)中的漿料中加入亞硫酰二氯(0.20ml)。在40。C攪拌得到的綠色溶液18小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到橙色/褐色固體。在室溫將該固體在二氯曱烷(4ml)中攪拌，并加入3-氨基異噁唑(0.15ml)和7V，7V-二異丙基乙胺(0.26ml)，攪拌1.5小時，并濃縮。將得到的油在乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液之間分配。分離水層，并用鹽水(5ml)洗滌有機層。濃縮有機相，以得到橙色/褐色固體。開始使用二氯曱烷作為洗脫劑然后使用9:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作為洗脫劑，在二氧化硅柱上通過柱色鐠純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(50mg);NMR譜:(DMSOd6)1.04(d,6H)，2.18(s,3H)，2.62(m,4H)，2.68(m，1H)，3.28(m，4H),7.05(s，1H),7.49(s，1H),7.66(m,3H)，8.08(m,2H),8.12(s,1H)，8.86(s,1H),11.47(s,1H);質(zhì)語:M+lT473.如下制備用作初始原料的4-曱基-3-[6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸將5-氟-2-硝基苯甲酸(22.2g)懸浮于二氯曱烷(200ml)中，并冷卻至(TC。向該懸浮液中逐滴加入草酰氯(21ml),接著加入DMF(l滴)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，并將其溶解到二氯曱烷(200ml)中。向該溶液中分批加入3-氨基-4-甲基苯曱酸曱酯(16.5g)和7V，JV-二異丙基乙胺(42ml)。將反應(yīng)物在室溫攪拌16小時，然后濃縮。將殘余物溶解在2NHC1(200ml)中，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用2NHC1、飽和NaHC()3溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)。將得到的殘余物溶解到二氯曱烷(600ml)中，并倒入異己烷(2L)中。過濾收集得到的固體，并空氣干燥，得到3-[(5-氟-2-硝基苯曱酰基)氨基]-4-曱基苯曱酸曱酯，為奶油狀固體(18.1g);麗R譜:(DMSOd6)2.18(3H,s),3.85(3H，s),7.41(1H,d),7.60(1H,m),7.75(1H,m)，7.83(1H，m),8.16(1H,d)，8.28(1H,m)，10.26(1H，s);質(zhì)語M-I^331.向3-[(5-氟-2-硝基苯曱?；?氨基]-4-曱基苯曱酸曱酯(8g)的DMSO(24ml)溶液中加入iV-異丙基哌嗪(3.4g)和iV,iV-二異丙基乙胺(4.7ml)，并將反應(yīng)物在室溫攪拌6小時。添加水(200ml)，過濾收集得到的固體，用水(x3)洗滌并在5(TC真空干燥16小時，得到4-甲基-3-{[5-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-硝基笨曱?；鵠氨基}苯曱酸曱酯，為黃色固體(10.7g);薩R語:(DMSOd6)0.99(d,6H)，2.34(s，3H)，2.55(m，4H),2.71(m，1H)，3.50(m,4H)，3.85(s，3H)，7.07(m,2H)，7.39(d,1H)，7.71(m,1H)，8.06(d，1H)，8.20(m,1H)，9.96(s,1H);質(zhì)譜:M+H+441.將4_曱基_3—{[5-(4-異丙基哌溱-l-基)-2-硝基苯曱?；鵠氨基}苯曱酸曱酯(10.7g)和10%Pd/C(0.3g)在乙醇(200ml)中的懸浮液在氫氣氣氛下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土(Celite⑧)，并濃縮至約100ml。向該溶液中加入原曱酸三乙酯(4ml)和冰醋酸(0.35ml)，并將混合物在80°C攪拌16小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將其再溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHC03溶液洗滌。干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)有機相，得到4-曱基-3-[6-(4-異丙基哌。秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸曱酯，為泡沫(7.57g);NMR譜:(DMSOd6)1.00(d，6H)，2.15(s,3H),2.59(m,4H)，2.68(m，1H)，3.24(m，4H),3.85(s，3H),7.45(d,1H),7.60(m，3H),7.95(m,1H),8.00(m,1H)，8.05(d,1H);質(zhì)謙M+H+421.將4-曱基-3-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1笨甲酸曱酯7.56g)溶解到曱醇(135ml)和水(45ml)的混合物中。加入2NNa()H(36ml),并在室溫攪拌l小時。用2NHC1調(diào)節(jié)pH至2-3，真空蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯(100ml)和異己烷(100ml)的混合物研磨該油狀物，過濾收集固體，并在40。C真空下千燥16小時，得到4-甲基-3-[6-(4-異丙基哌漆-l-基)-4-氧代p奎唑啉-3(4Z/)-基]苯曱酸(9.9g);NMR譜:(DMSOd6)1.33(d,6H),2.14(s，3H),3.15(m，2H)，3.46(m，5H)，3.98(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(m，2H)，7.89(m，1H)，7.98(m,1H),8.18(t，1H),11.56(s,1H);質(zhì)譜:M+H+407.實施例43-6-(4-乙基哌，秦-1-基)-4-氧代壹唑啉-3(4)-基-異。惡唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺A)在35°C，向攪拌著的4_曱基-3-[6-(4-乙基哌嗪-l-基)-4_氣代喹唑啉-3(4//)-基]笨甲酸(0.19g)和DMF(0.05ml)在二氯甲烷(4ml)中的漿料中加入亞石克酰二氯(0.18ml)。將得到的綠色溶液在35。C攪拌1.5小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色泡沫。在室溫將該固體在二氯曱烷(4ml)中攪拌，并加入3-氨基異。惡唑(0.15ml)和7V，7V-二異丙基乙胺(0.25ml),攪拌1.5小時，并濃縮。將得到的油狀物在乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液之間分配。分離水層，并用鹽水(5ml)洗滌有機層。濃縮有機相，以得到灰白色固體。用乙酸乙酯研磨該固體，并過濾收集，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(85mg);NMR譜:(DMSOd6)1.05(3H，t)，2.18(3H,s),2.41(2H,m)，2.55(4H，m),3.29(4H,m)，7.05(1H,s),7.50(1H，s)，7.62(3H,m),8.07(2H，m),8.13(1H,s)，8.87(lH，s),11.47(lH,s);質(zhì)譜M+H+459.如下制備用作初始原料的4-曱基-3-[6-(4-乙基哌溱-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(B)節(jié)描述的類似方法，使,乙基哌。秦與3-(6-溴-4-氣代喹唑啉-3(4H)-基)-4-曱基笨甲酸曱酯反應(yīng)，得到4-曱基-3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯；NMR譜:(DMSOd6)1.05(t,3H),2.17(s,3H),2.40(m,2H)，2.53(m,4H),3.29(m,4H),3.87(s，3H)，7.48(s，1H),7.63(m,3H),7.97(s，1H)，8.02(d，1H),8.10(d，1H);質(zhì)譜:M+lf407.使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(C)節(jié)描述的類似方法，用1NNaOH使4-曱基-3-[6-(4-乙基哌噪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸曱酯水解，得到4-曱基-3-[6-(4-乙基哌。秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸；薩R語:(DMSOd6)1.30(t,3H)，2.16(s，3H)，3.20(m,6H),3.59(d,2H),4.03(d,2H)，7.60(m，2H),7.71(m,2H),7.93(s,1H),8.01(d,1H),8.15(s,1H),10.48(s,1H),13.11(s，1H);質(zhì)譜:M+H+393.實施例53-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基1-7^異。惡唑-3-基—4-曱基苯甲酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使4-甲基-3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸與3-氨基異噁唑反應(yīng)，得到3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-iV-異噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；畫R譜:(DMSOd6)2.18(s,3H)，2.58(m,6H),3.26(m，7H)，3.47(t,2H),7.05(s,1H),7.50(s,1H),7.66(m,3H)，8.10(m，2H)，8.13(s,1H)，8.87(s,1H)，11.48(s，1H);M+HT489.如下制備用作初始原料的4-曱基-3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌。秦-1-基)-4-氧代會唑啉-3(4/y)-基]苯曱酸使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(B)節(jié)描述的類似方法，使7V-(2-曱氧基乙基)哌漆與3-(6-溴-4-氧代會峻啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸甲酯反應(yīng)，得到4-曱基-3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氣代喹唑啉-3(4〃)-基]苯曱酸甲酯；畫R譜:(DMSOd6)2.18(s，3H),2.55(t，2H)，2.60(m,4H)，3.25(s,3H),3.27(m,4H)，3.50(t,2H),3.88(s，3H),7.47(s，1H)，7.62(m,3H)，7.97(s，1H)，8.01(m，1H),8.09(s,1H);^if:M+f437.使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(C)節(jié)描述的類似方法，用1NNaOH使4-曱基-3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)_4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸曱酯水解，得到4-曱基-3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代p奎唑啉-3(4H)-基]苯甲酸；固R語:(DMSOd6)2.16(s,3H),3.30(m，9H)，3.60(m,2H),3.80(m,2H)，4.00(m,2H),7.58(m，2H)，7.69(m,2H)，7.93(s，1H),8.00(d，1H),8.16(s,1H)，11.07(s,1H),13.10(s,1H);質(zhì)譜:M+H+423.實施例67V-異。惡唑-3-基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基J苯甲酰胺在40°C,向攪拌著的4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸(0.13g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的漿料中，加入亞碌^酰二氯(0.11ml)。將得到的溶液在40。C攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，并將得到的固體溶解到二氯曱烷(10ml)中，向其中加入3-氨基異。惡唑(0.036ml)和吡咬(0.08ml)，并攪拌1小時。用飽和NaHC03溶液洗滌該溶液，濃縮并與曱苯共沸得到黃色固體。將該固體再懸浮于乙酸乙酯中，并且過濾除去沉淀。用異己烷稀釋濾液，導(dǎo)致淺黃色固體析出，過濾收集該淺黃色固體，并空氣干燥得到標(biāo)題化合物(31mg);NMR譜:(DMSOd6)1.38(m，6H),2.17(s,3H),2.55(m,4H),2.79(m，2H),4.20(m,2H),7.03(s,H)，7,52(m,1H)，7.58(m,2H),7.71(d,1H)，8.08(m,2H)，8.22(s，1H)，8.83(s,111)，11.43(s,1H);質(zhì)譜:M+f474.如下制備用作初始原料的4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸向2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(18.7g)在曱苯(250ml)中的懸浮液中，加入原曱酸三乙酯(19.6ml)和乙酸(0.64ml),并在ll(TC加熱3小時，此時加入3-氨基-4-曱基苯曱酸曱酯(16.7g),并在110。C再繼續(xù)加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。用1NNaOH和INHC1洗滌有機相。將該有機相靜置54小時，得到固體結(jié)晶，過濾收集該固體并空氣干燥，得到3-(6-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯(9.3g);畫R逢(DMSOd6)2.18(s,3H),3.84(s，3H),3.92(s，3H),7.28(m,1H)，7.59(m，2H),7.73(d，1H)，7.93(s,1H)，7.98(m，1H),8.19(s,1H);質(zhì)語:M+H+325.向攪拌著的3-(6-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基笨甲酸甲酯(19.3g)在甲醇(650ml)和水(l50ml)的混合物中的懸浮液中，加入2NNaOH(89ml),并將其在70。C加熱，直到形成澄清溶液，此時停止加熱。繼續(xù)攪拌1.5小時。用1NHCl將pH調(diào)節(jié)至pH約為1,并且過濾收集得到的固體。真空干燥該固體16小時，得到3-(6-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基苯甲酸，為白色固體(17.8g);雨R譜:(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.88(s，3H)，7.49(m，1H),7.57(m,2H),7.71(d，1H),7.93(s,1H)，7.98(m，1H),8.20(s，1H);質(zhì)語M+H+311.向3-(6-甲氧基-4-氧代會哇啉-3(4巧-基)-4-甲基苯曱酸(8g)在2,4，6-三曱基吡啶(80ml)中的懸浮液中，加入Lil(6.2g)，并將其加熱至195。C，保持54小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機相。用1NHCl將水相酸化至pH約為1，并且過濾收集得到的固體。在60。C真空干燥該固體，得到3-(6-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基笨甲酸(7.2g);NMR譜:(DMSOd6)2.14(s,3H),7.33(m,1H)，7.48(d，1H),7.56(d,1H),7.62(d，1H),7.91(s，1H),7.97(d,1H),8.12(s,1H);^if:M+H+297.向3-(6-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基苯曱酸(7.2g)在DMF(150ml)中的懸浮液中，加入K2①3(33g)和1-溴-2-氯乙烷(12ml),并將其加熱至50°C，保持2小時。加入2NNaOH(24ml)，并將該溶液在40。C又加熱16小時。用1NHCl將pH調(diào)節(jié)到pH約為1,并過濾收集得到的固體。用二氯曱烷、甲醇洗滌該固體，并將其真空干燥，得到3-[6-(2-氯乙氧基)-4-54氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸(9.1g);畫R譜:(DMSOd6)2.14(s，3H),3.98(m,2H),4.40(m，2H),7.55(m,3H),7.72(d,1H),7.93(s,1H)，7.98(d，1H),8.190，1H);質(zhì)譜:M+H+359.在微波Cf吏用300W萬茲控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120°C,將攪拌著的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.27g)、哌咬(0.3ml)、W，iV-二異丙基乙胺(0.53ml)和KI(0.25g)在DMA(2ml)溶液中加熱30分鐘。用二氯甲烷(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物，加入CombiZorb異氰酸酯樹脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(5.75g)，并將其在室溫攪拌16小時。過濾除去該樹脂，并用水(50ml)洗滌該濾液。開始使用曱醇作為洗脫劑，然后使用99:1的甲醇和氨水溶液的混合物作為洗脫劑，在離子交換4主上通過才主色i普(isoluteSCX4主，4尋自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK)純化水相，得到4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸(0.14g);畫R諳:(DMSOd6)1.42(m，6H),2.13(s,3H)，2.48(m，4H),2.72(m，2H)，4.20(m,2H),7.49(m，2H),7.56(m,1H)，7.69(d，1H),7.88(s,1H)，7.96(d，1H),8.15(s,111);質(zhì)譜:M+H+408.實施例73-[8-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基-7V-異噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(^//)-基]-4-曱基苯曱酸與3-氨基異碌、唑反應(yīng)，得到3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(^W)-基]-7V-異。惡唑-3-基—4—曱基苯曱酰胺；NMR語:(DMSOd6)2.19(s，3H),2.24(s,3H)，2.49(m,4H)，3.35(m，4H),7.04(d，1H)，7.61(d，1H),7.70(d,1H),8.11(m,3H)，8.30(s,1H),8.84(d，1H)，11.46(s,1H);質(zhì)譜:M+H+470.如下制備用作初始原料的3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸在室溫，歷時15分鐘，將一氯化碘(0.9g)的水AcOH(1.7ml)溶液逐滴加到攪拌著的2-氨基間苯二曱酸(1g)的水AcOH(6.9ml)溶液中。將該混合物攪拌2小時，然后將其倒入水(70ml)中。過濾分離得到的橙色固體，用水洗滌，用MeOH稀釋，并濃縮，得到2-氨基-5-碘間苯二曱酸(1.48g);魔遵M+tf308,向2-氨基-5-碘間苯二曱酸(30.4g)在曱苯(300ml)中的懸浮液中加入原曱酸三甲酯(60ml)，接著加入醋酸(5.6ml)。將反應(yīng)混合物在100。C攪拌4小時，然后加入額外的原曱酸三曱酯(30ml)和醋酸(5.6ml)，并且繼續(xù)加熱21小時。加入3-氨基-4-甲基苯曱酸曱酯(10.9g)，并在IO(TC加熱該反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且過濾收集得到的固體，用MeOH洗滌，并真空干燥18小時，得到6-碘-3-[5-(曱氧基羰基)-2-曱基笨基]_4-氧代-3，4-二氬壹唑啉-8-羧酸，為白色固體(21.1g);NMR譜:(I)MS()d6)2.20(s，3H)，3.85(s，3H),7.61(d，1H),8.02(m，1H)，8.08(s,1H),8.54(m，1H),8.62(m,2H).;質(zhì)語:M+H+465.向攪拌著的6-碘-3-[5-(曱氧基羰基)-2-曱基苯基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉_8-羧酸(2.4g)的1，4-二。惡烷(50ml)溶液中，加入吡啶(0.42ml)、二碳酸二叔丁酯(1.47g)和NH4HC03(0.53g)。在40。C攪拌反應(yīng)混合物18小時，并濃縮。用曱醇洗滌得到的白色固體，并干燥，得到3-[8-(氨基羰基)-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯，為白色固體(2.28g);NMR譜:(DMSOd6)2.19(s，3H),3.85(s,3H)，7.61(d,1H)，8.03(m,3H)，8.52(s，1H)，8.60(m,1H),8.70(m,1H),9.33(s，1H);質(zhì)譜:M+H+464.向攪拌著的3-[8-(氨基羰基)-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯的DMF(15ml)溶液中，加入亞硫酰二氯(1.79ml)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，并加入冰-水。用二氯曱烷(x2)萃取所得到的混合物，用水、飽和的NaHC03溶液洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到3-(8-氰基—6_碘_4-氧代奮唑啉-3(4//)-基)-4-甲基苯甲酸曱酯，為白色固體(2.04g);NMR譜:(DMSOd6)2.19(s，3H),3.88(s,3H),7.61(d,1H)，8.03(m，2H)，8.53(s，1H),8.67(d，1H),8.74(d,1H);^il:M+tt446.使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(B)節(jié)描述的類似方法，使iV-曱基哌。秦與3-(8-氰基-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基>4-曱基苯曱酸曱酯反應(yīng)，得到3-[8-氰基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4W)-基]-4-曱基苯曱酸甲酯；NMR譜:(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.24(s,3H)，2.49(m，4H，被DMSO屏蔽)，3.36(m，4H)，3.88(s,3H)，7.63(d,1H),7.70(d,1H),8.03(m,2H)，8.13(d，1H)，8.28(s,1H);質(zhì)譜M+H+418.使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(C)節(jié)描述的類似方法，用INNaOH使3-[8-氰基-6-(4-曱基哌。秦-l-基)-4-氧代奮唑啉-3(4/7)-基]-4-甲基苯曱酸曱酯水解，得到3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸；M+H+404.實施例83-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4用-基-7V-異噁唑-3-基-4-甲基苯曱酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使3-[8-氰基-6-(4-乙基哌溱-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸與3-氨基異噁唑反應(yīng)，得到3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-1異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺;NMR謙:(DMSOd6)1.03(t,3H),2.19(s,3H)，2.38(q，2H)，2.53(m,4H),3.35(m,4H),7.04(s,1H)，7.60(d,1H),7.69(s,1H)，8.10(m,3H),8.29(s,1H),8.84(s,1H),11.47(s,1H);質(zhì)譜:M+H+484.如下制備用作初始原料的3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(B)節(jié)描述的類似方法，使TV-乙基哌溱與3-(8-氰基-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯反應(yīng)，得到3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯甲酸曱酯；質(zhì)語M+H+432.使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(C)節(jié)描述的類似方法，用1NNaOH使3-[8-氰基-6-(4-乙基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-甲基苯曱酸曱酯水解，得到3-[8-氰基-6-(4-乙基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-4-甲基笨甲酸；質(zhì)譜M+H'418.實施例93-[6-4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-l-基-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基卜7V-異。惡唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使3-[6-[4-(環(huán)丙基甲基)哌溱-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4用-基]-4-曱基苯曱酸與3-氨基異噁唑反應(yīng)，得到3-[6-[4-(環(huán)丙基曱基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-iV-異碌.唑-3-基—4-曱基苯曱酰胺；畫R譜:(DMSOd6)0.02(m,2H),0.37(m,2H),0.77(m，1H),2.08(s，3H)，2.13(m，2H)，2.51(m，4H),3.19(m，4H)，6.95(s，1H)，7.38(s,1H),7.52(m,3H),7.96(m,2H)，8.03(s,1H)，8.76(s，1H)，11.36(s，1H);質(zhì)譜:M+H+485.如下制備用作初始原料的3-[6-[4-(環(huán)丙基曱基)哌嗪-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸在環(huán)境溫度，向3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4用-基)-4-曱基苯甲酸甲酯(2g)、Cs2C03(4.4g)、外消旋的2,2，-雙(二苯基膦)-1,1，-聯(lián)萘(0.67g)、醋酸鈀(0.12g)在無水曱笨(20ml)中的溶液中加入yV-叔丁氧基羰基哌嗪(2.5g)。將該混合物加熱至IOO'C,并攪拌16小時。通過熱過濾除去無機固體，濃縮濾液得到油狀物。將該油狀物再懸浮于MeOH(16ml)中，加入4NHC1的二。惡烷(10ml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在50。C攪拌1小時，此時加入另外的4NHC1的二。惡烷(2ml^容液，并繼續(xù)加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集固體，用乙酸乙酯(x2)和乙醚洗滌，并干燥。將得到的固體再懸浮于飽和的K2C03溶液中，并用乙酸乙酯(x5)萃取。合并有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到4-曱基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4//)-基)苯曱酸曱酯，為黃色泡沫(1.41g);NMR譜:(DMSOd6)2.17(s,3H)，2.31(m,1H),2.87(m，4H)，3.19(m，4H),3.87(s，3H)，7.46(s，1H)，7.61(m,3H),7.97(s,1H),8.02(d，1H)，8.08(s,1H);質(zhì)語-.M+H+379.在60°C,將4-曱基—3-(4-氧代-6-哌。秦-1-基喹唑啉-3(4f/>基)笨甲酸曱酯(1.41g)、(溴曱基)環(huán)丙烷(0.40ml)和碳酸鉀(2.1g)在DMF(9.4ml)中稅拌18小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水(x3)洗滌。用EtOAc萃取合并的水層，用鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到褐色玻璃狀物質(zhì)。加入MeOH，過濾收集得到的固體，并用乙酸乙酯洗滌得到3-[6-[4-(環(huán)丙基曱基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯甲酸曱酯，為白色固體(0.39g);麗R譜:(DMSOd6)0.00(m,2H),0.38(m，2H)，0.76(m,1H),2.05(s，3H)，2.14(d,2H)，2.52(m，4H)，3.17(m，4H),3.75(s，3H)，7.36(s，1H):7.51(m,3H),7.85(s，1H),7.90(d，1H),7.97(s，1H);質(zhì)譜M+Pf433.使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(C)節(jié)描述的類似方法，用1NNaOH使3-[6-[4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代奮唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯水解，得到3-[6-[4-(環(huán)丙基曱基)哌。秦-l-基]-4-氧代p奎唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸；畫R譜:(DMSOd6)0.42(m，2H),0.68(m,2H),1.15(m,1H)，2.16(s，3H),3.07(s,寬峰，2H),3.18(s,4H),3.64(s,寬峰，2H),4.02(s,寬峰，2H),7.59(m，3H),7.70(m，2H),7.92(s,1H),8.00(d，1H)，8.15(s,1H),10.52(s,寬峰，1H),13.06(s,寬峰，1H);M+H+419.實施例104-甲基-7V-(5-曱基異碌、唑-4-基)-3-[6-(4-曱基哌噢-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酰胺向攪拌著的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸(0.38g)在DMF(50ml)中的漿料中，加入4-氨基-5-曱基異。惡唑鹽酸鹽(0.27g)、HATU(0.68g)和三乙胺(0.55ml),并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用lNNaOH洗滌乙酸乙酯層，并干燥(硫酸鎂)。開始使用乙酸乙酯作為洗脫劑然后使用4:的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑，在二氧化硅柱上通過柱色譜純化殘余物。由此得到標(biāo)題化合物(150mg);NMR譜:(DMSOd6)2.15(s,3H),2.40(s，3H)，2.83(m,4H),3.15(s，3H),3.40(m,4H),7.50(d,1H)，7.60(d，1H)，7.64(m,2H)，7.98(s,1H),8.04(d，1H)，8.13(s，1H),8.70(s，1H),10.10(s，1H);質(zhì)譜:M+W459.使用J.Org.Chem1987,2714-2716中詳述的方法制備用作初始原料的4-氨基-5-曱基異。惡唑鹽酸鹽。實施例113-[6-口-[異丙基(甲基)氨基l乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4fi0-基-7V-異。惡唑一3-基_4_曱基笨甲酰胺在50°C，向攪拌著的3-[6-{2-[異丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.134g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的漿料中，加入亞硫酰二氯(0.15ml)。在5(TC攪拌得到的溶液1小時。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的固體再溶解在二氯曱烷(IOml)中，向其中加入3-氨基異噁唑(0.038ml)和W,二異丙基乙胺(0.35ml),并攪拌3小時。用水洗滌該溶液，并濃縮。用RP-HPLC(5-95%MeCN:1%TFA/H20,21ml/min,使用WatersXterraPrepRP185micron,19x100mm柱)純化該混合物。將含產(chǎn)物的級分(作為TFA鹽)直接加載到離子交換柱上(isoluteSCX柱，來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),開士臺用曱醇洗滌，然后用99:1曱醇和氨水溶液的混合物洗脫產(chǎn)物，得到3-[6-(2-[異丙基(曱基)氨基]乙氧基卜^氧代喹唑啉-3(4Z/)-基]-N-異噁唑-3-基—4-曱基苯曱酰胺(7mg)^if:M+H+462.如下制備用作初始原料的3-[6-{2-[異丙基(曱基)氨基]乙氣基}-4-氧代*唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸將攪拌著的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸(0.50g)、7V-曱基異丙胺(0.58ml)、A^V-二異丙基乙胺(0.98ml)和KI(0.47g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120°C加熱30分鐘。用二氯曱烷(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，加入CombiZorb異氰酸酯樹脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(6g)，并將其在室溫攪拌16小時。過濾除去該樹脂，并用水(50ml)洗滌該濾液。在離子交換柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),開始使用曱醇作為洗脫劑，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化水相，得到3-[6-{2-[異丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1-4-曱基笨曱酸(0.135g);質(zhì)譜:M+H+396.實施例12iV-異碌、唑-3-基-4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4^)-基]苯曱酰胺在50°C,向攪拌著的4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸(0.185g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的漿料中，加入亞硫酰二氯(0.21ml)。在50。C攪拌得到的溶液1小時。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的固體再溶解在二氯曱烷(10ml)中，向其中加入3-氨基異。惡唑(0.052ml)和W^V-二異丙基乙胺(0.33ml),并攪拌3小時。在離子交換柱上(isoluteSCX柱，來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),開始用曱醇洗滌，然后用曱醇和氨水溶液的99:1混合物洗脫，通過色鐠純化水相，得到黑色固體。用乙酸乙酯/異己烷研磨該固體，過濾除去固體，蒸發(fā)濾液得到3-[6-{2-[異丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-iV-異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺(22mg);M+H+460.如下制備用作初始原料的4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸-將攪拌著的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-4-曱基苯曱酸(0.50g)、吡咯烷(0.46ml)、M,二異丙基乙胺(0.98ml)和KI(0.47g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W》茲控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120。C加熱30分鐘。用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，加入CombiZorb異氰酸酯樹脂(填充1.03mmol/g,得自Agilent)(6g)，并將其在室溫攪拌l6小時。過濾除去該樹脂，并用水(50ml)洗滌該濾液。在離子交換柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),開始使用曱醇作為洗脫劑，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作為洗脫劑，通過柱色語純化水相，得到4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4印-基]苯曱酸(0.195g);麗R譜:(DMSOd6)1.70(m，4H)，2.13(s，3H)，2.64(m，4H),2.92(m，2H),4.24(m，2H)，7.53(m,3H),7.69(d,1H),7.89(s，1H)，7.96(d,1H)，8.15(s,1H);M+f394.實施例137V-異噁唑-3-基-4-曱基-3-[6-[2-(l，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1苯甲酰胺在50°C,向攪拌著的4-曱基-3-[6-[2-(1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代p奎唑啉—3(4//)-基]笨曱酸(0,29g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的漿料中，加入亞硫酰二氯(0.30ml)。將得到的溶液在5(TC攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的固體再溶解在二氯曱烷(10ml)中，向其中加入3-氨基異。惡唑(0.076ml)和A/;,二異丙基乙胺(0.48ml)，并攪拌18小時。用水洗滌該溶液，并濃縮。用RP-HPLC(5-95%MeCN:1%TFA/H20,21ml/min，使用WatersXterraPrepRP185micron,19x100mm柱)純化該混合物。將含產(chǎn)物的級分(作為TFA鹽)直接加載到離子交換柱上(isoluteSCX柱，來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),開始用曱醇洗滌，然后用曱醇和氨水溶液的99:1混合物洗脫產(chǎn)物，得到,異口惡唑-3-基-4-曱基-3-[6-[2-(l,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺(19mg);質(zhì)譜M+H+490.如下制備用作初始原料的4-甲基-3-[6-[2-(l，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸:-將攪拌著的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.50g)、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(0.77g)、W，;V-二異丙基乙胺(0.98ml)和KI(0,47g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120。C加熱30分鐘。用二氯曱烷(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，加入CombiZorb異氰酸酯樹脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(6g)，并將其在室溫攪拌16小時。過濾除去該樹脂，并用水(50ml)洗滌該濾液。在離子交換柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),開始使用曱醇作為洗脫劑，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化水相，得到4-曱基-3-[6-[2-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4/y)-基]苯曱酸(0.31g);醒R語:(DMSOd6)1.87(m,2H),2.10(s，3H)，2.91(m,2H),3.02(m，4H),3.66(m,4H),4.20(m，2H),7.46(m，2H),7.58(s,1H),7.69(d,1H)，7.81(s,1H)，7.93(d,1H),8.16(s,1H);^if:M+f424.實施例143-[6-14-(環(huán)丁基)哌喚-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基卜,異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌。秦小基]—4—氧代喹唑啉-3(4W)-基]-4-甲基苯曱酸與3-氨基異噁唑反應(yīng)，得到3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌嗪-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-7V-異。惡唑-3-基-4-曱基苯甲酰胺；NMR語:(DMSOd6)1.74(m,2H)，1.96(m，2H)，2.07(m,2H),2.28(s,3H)，2.55(m，4H),2.83(m,1H)，3.39(m,4H),7.20(s,1H)，7.46(m，1H),7.53(d,1H),7.67(m,2H),7.85(s,1H),7.91(s,1H)，7.99(d,1H),8.26(s,1H);質(zhì)譜:M+H+485.如下制備用作初始原料的3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌嗪-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基笨曱酸:-向4-曱基-3-(4-氧代-6-哌嗪-l-基喹唑啉-3(4//)-基)笨曱酸曱酯(0.5g)和環(huán)丁酮(0.20ml)的THF(42.5ml)溶液中，加入異丙醇鈦(IV)(0.75ml)，并將該溶液在室溫攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.83g)，并將該反應(yīng)物在室溫攪拌18小時。加入水，過濾除去得到的固體。用乙酸乙酯洗滌含水濾液。用1NNaOH(x2)、水、鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，得到3-[6-[4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯，為黃色泡沫(0.45g);NMR譜:(DMSOd6)1,66(m，2H)，1.84(m，2H),2.00m，2H)，2.16(s，3H)，2.42(m,4H)，2.75(m,1H)，3.27(m,4H),3.87(s，3H),7.48(s,1H),7.62(m，3H),7.97(s，1H)，8.02(d,1H)，8.09(s，1H);質(zhì)譜:使用在實施例1的涉及初始原料制備的部分中(C)節(jié)描述的類似方法，用1NNaOH使3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌溱-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯水解，得到3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸；畫R譜:(DMSOd6)1.77(m,2H)，2.18(s,3H)，2.21(m,2H),2.37(m,2H),3.02(m,2H),3.24(m,2H)，3.46(m，2H),3.75(m,1H)，4.03(m，2H)，7.59(m,2H)，7.70(m,2H)，7.93(s，1H),8.01(d，1H),8.17(s，1H);質(zhì)語:M+H+419.實施例153-[6-U(J5)-l-異丙基吡咯烷-3-基]氧基)-4-氧代喹唑啉-3(47/)-基-7V-異。惡哇-3-基-4-曱基苯甲酰胺在(TC，向攪拌著的3-[6-{[(35>1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.29g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(15ml)中的漿料中，加入亞辟^酰二氯(0.15ml)。將得到的溶液在室溫攪拌21小時。向該混合物中加入3-氨基異。惡唑(0.316ml)，并將得到的溶液攪拌18小時。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)，并將殘余物溶解于曱醇中，在離子交換柱上(isoluteSCX柱，來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK)，開始用曱醇洗脫，然后用99:1曱醇和氨水溶液的混合物洗脫，通過色譜純化。將含產(chǎn)物的級分在離子交換柱上(isoluteNH2柱，來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),用曱醇洗脫，通過色i普進一步純化。蒸發(fā)之后，將殘余物溶解到乙酸乙酯中，并用乙醚研磨，過濾除去得到的固體，向濾液中加入異己烷，過濾并干燥得到的固體，得到3-[6-{[(35)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基卜4-氧代喹唑啉-3(4W)-基]-W-異噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺，為淡褐色固體(114mg);畫R遵(DMSOd6)1.02(m，6H),1.76(m,IH)，2.18(s，3H),2.27(m,1H),2.40(m,2H)，2.85(m,3H)，5.01(m，1H),7.04(m，1H)，7.49(m,2H)，7.60(d,1H),7,72(d,1H)，8.07(m，2H),8.21(s，1H)，11.45(s，1H);質(zhì)譜:M+H^474.如下制備用作初始原料的3-[6-{[(35>1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸:-使用WO2005/042502中詳細(xì)描述的方法，合成7V-環(huán)丙基-4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35V比咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺。將7V-環(huán)丙基-4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35)-口比咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酰胺(0.5g)在48%氫溴酸(5ml)中的溶液在微波(使用300W^茲控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于130°C加熱30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水萃取。合并含水萃取液，并在離子交換柱上(isoluteSCX柱,來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK)，開始用曱醇洗脫，然后用99:1曱醇和氨水溶液的混合物洗脫，通過色語純化，得到4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35>吡咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(477)-基]苯曱酸，為固體(224mg);NMR譜:(DMSOd6)2.13(m,7H)，3.30(m,2H),4.89(s,1H),5.26(s,1H)，7.45(m,2H)，7.58(t,1H)，7.70(d,1H)，7.80(s，1H),7.92(m,1H),8,15(s,1H);質(zhì)i普M+H+366.在室溫，將4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35>。比咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(4//)-基]笨曱酸(0.21g)、異丙基碘化物(0.073ml)和碳酸鉀(0.318g)在二曱基乙酰胺(2ml)中攪拌18小時。加入另外的異丙基碘化物(0.073ml),并繼續(xù)攪拌24小時。向該反應(yīng)混合物中加入MeOH(2ml)、水(0.5ml)和2NNaOH(0.58ml),并將反應(yīng)混合物在50。C加熱18小時。在離子交換柱上(isoluteSCX柱，來自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK)，開始用曱醇洗脫，然后用99:1甲醇和氨水溶液的混合物洗脫，通過色語純化反應(yīng)混合物，得到褐色油狀物，其在真空中靜置18小時后，得到3-[6-{[(35>1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸(297mg);畫R譜:(DMSOd6)0.99(m,6H),1.80(m，IH)，2.13(s,3H),2.33(m,2H),2.78(m,4H)，5.03(m，1H),7.46(m，3H),7.70(d,IH)，7.87(s,1H),7.96(d,IH)，8.16(s,1H);質(zhì)譜:實施例167>/-異。惡唑-3-基-4-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1苯曱酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使4-曱基-3-[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸與3-氨基異噁唑反應(yīng)，得到iV-異噁唑-3-基-4-甲基-3-[6-(嗎啉4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]苯甲酰胺；畫R譜:(DMSOd6)2.21(s，3H),2.41(t,4H),3.60(t，4H),3.65(s,2H),7.06(d,1H),7.62(d,1H),7.77(d，1H),7.87(m,1H)，8.10(m,2H)，8.15(d，1H)，8.32(s，1H)，8.86(s,1H),11.47(s，1H);質(zhì)譜:M+H^446.如下制備用作初始原料的3-[6-[4-(環(huán)丙基曱基)哌。秦-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸-如下制備用作初始原料的4-曱基-3—[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸:-在氬氣氣氛下，向3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯(5.00g)、雙(二亞千基丙酮)釔(0.19g)和1,2,3,4,5-五苯基-7-(二-叔丁基膦)二茂鐵(0.47g)的無水DMF(30ml)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(4.3ml),接著加入三乙胺(4.5ml)。在室溫?fù)璋璺磻?yīng)混合物72小時，然后在IO(TC加熱5小時，并將其倒入鹽水中。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，用水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到3-[6-[(1￡)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸甲酯，為固體(5.83g).麗R譜:(DMSOd6)1.51(s,9H)，2.20(s,3H),3.88(s,3H),6.67(d,1H),7.63(d,1H),7.75(d,1H)，7.77(d,1H),8.04(m，2H),8.28(m，1H),8.34(s,1H)，8.40(d，1H);質(zhì)譜:M+HM21.向3-[6-[(1￡)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基|-4-氧代喹唑啉-3(4〃)-基]—4-曱基苯曱酸曱酯(1.11g)和高硪酸鈉(1.24g)在THF(20ml)和水(6ml)中的混合物中加入2.5wt。/。四氧化鋨的叔丁醇(0.34ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫攪拌72小時，用THF(30ml)稀釋，并過濾除去沉淀。濃縮得到的溶液，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水/鹽水混合物、10%硫代硫酸鈉的水溶液(x2)和鹽水洗滌。濃縮有機層，得到固體，用異己烷研磨并過濾收集，得到3-(6-曱?；?4-氧代喹唑啉_3(4/7)-基)-4-曱基苯曱酸甲酯，為固體(0.54g).畫R復(fù)(DMSOd6)2.21(s,3H)，3.88(s,3H)，7.64(d,1H),7.93(d,1H),8.05(m,1H),8.11(d,1H),8.32(m,1H),8.48(s,1H)，8.77(d,1H),10.19(s，1H);質(zhì)譜:M+H+323,向3-(6-曱酰基-4-氧代喹唑啉-3(4i^)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯(0.60g)和異丙醇鈦(I.IOml)的二氯曱烷(15ml)溶液中加入嗎啉(0.33ml)。在室溫攪拌該反應(yīng)物1小時，然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(sodiumtriacetoxyborohydride)(0.80g)，并繼續(xù)攪拌16小時。用水/二氯甲烷(1:l)稀釋反應(yīng)混合物，并將其過濾通過硅藻土(Celite⑧)。分離各層，用二氯曱烷萃取水層。干燥(硫酸鎂)并濃縮合并的有機層得到固體。在二氧化硅柱上，開始使用二氯曱烷作為洗脫劑然后使用19:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化該固體，得到4-曱基-3-[6-(嗎淋-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]苯曱酸甲酯，為固體(0.62g)。畫R譜:(DMSOd6)2.18(s,3H)，2.40(m，4H),3.59(m,4H)，3.63(s,2H)，3.87(s,3H)，7.62(d,1H),7.75(d,1H)，7.85(m,1H)，8.03(m，2H)，8.12(d,1H),8.28(s,1H);質(zhì)譜:M+lf394.向4-曱基-3-[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]苯曱酸甲酯(0.62g)的曱醇(IOml)和水(4ml)的溶液中加入2NNaOH(2.35ml)，并在室溫將其攪拌4小時。加入1NHC1，并使該反應(yīng)物靜置16小時，然后濃縮。將殘余物溶解于曱醇(40ml)中，過濾除去無機物。濃縮濾液，得到4-曱基-3-[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基l苯曱酸，為固體(0.60g)。盧遵M+H+380.實施例173-[6-{2-[二甲氨基乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-7￥-異噁唑-3-基-4-曱基苯甲酰胺使用在實施例4的部分中(A)節(jié)描述的類似方法，使3-[6-口-[二曱氨基]乙氧基}_4_氧代喹唑啉_3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸與3-氨基異。惡唑反應(yīng)，得到3-[6-{2-[二甲氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-1異碌、唑-3-基-4-甲基苯曱酰胺；NMR語:(DMSOd6)2.17(s，3H),2.25(s,6H),2.70(m,2H)，4.19(m，2H),7.04(s，1H),7.50(d,1H),7.60(m,2H),7.72(m，1H),8.07(m,2H)，8.20(m,1H),8.83(s,1H)，11.45(s,1H);質(zhì)譜:M+H+434.如下制備用作初始原料的3-[6-{2-[二曱氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基笨曱酸將攪拌著的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.27g)、二曱胺鹽酸鹽(0.30g)、A^V-二異丙基乙胺(0.53ml)和KI(0.25g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于12(TC加熱30分鐘。用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，力口入CombiZorb異氰酸酯樹脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(6g)，并將其在室溫攪拌16小時。過濾除去該樹脂，并用水(50ml)洗滌該濾液。在離子交換柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),開始使用曱醇作為洗脫劑，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化水相，得到3-[6-{2-[二曱氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.10g);NMR譜:(DMSOd6)2.12(s,3H)，2.25(s，6H),2.69(m，2H),4.19(m,2H)，7.49(m,2H),7.57(s，IH)，7.69(d,1H),7.87(s，1H),7.96(d,IH)，8.15(s,1H);質(zhì)譜:M+H+368.權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽其中m是0、1或2；R1是鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、羥基-C2-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、氰基-C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氨甲?；?C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨甲?；?C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基、氨甲?；?C1-6烷基、N-C1-6烷基氨甲?；?C1-6烷基、羥基-C2-6烷基氨基、氰基-C2-6烷基氨基、鹵代-C2-6烷基氨基、氨基-C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-C1-6烷氧基和雜環(huán)基氨基，以及其中R1取代基中的任意芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨甲?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳或氮原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨甲?；?、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；-C1-6烷基氨甲?；，N-二-[C1-6烷基]氨甲?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基氨磺酰基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個氧代或硫代取代基；R2是鹵素、三氟甲基或C1-6烷基；R3是氫、鹵素或C1-6烷基；和R4是異唑基，且R4可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和二-[C1-6烷基]氨基。2.權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中Ri為氨基-C^烷氧基、CL6烷基氨基-C2—6烷氧基、二-[d—6烷基]氨基-C2-6烷氧基、氨基-(32-6烷基氨基、C卜6烷基氨基-C^烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基-C2—6烷基氨基、芳基、芳基-C卜6烷基、芳基-C^烷氧基、芳氧基、芳氨基、雜芳基、雜芳基-c"烷基、雜芳氧基、雜芳基-C,-6烷氧基、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-d-6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-d—6烷氧基或雜環(huán)基氨基，以及其中R'取代基中的任意芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、卣素、d—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、CM環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-Cw烷基、C3-6環(huán)烷基-Cw烷氧基、C,—6烷氧基、羧基、C,-6烷氧羰基、C,.6烷氧羰基-d.6烷基、N-CL6烷基氨甲?；?、N，N-二-[CL6烷基]氨曱酰基、Cw烷?；被?、Cw烷基氨基、二-[Cb6烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羥基-Cw烷基、Cb6烷氧基-Cw烷基、氰基-CL6烷基、羧基-d，6烷基、氨基-C卜6烷基、C,.6烷基氨基-d.6烷基和二-[C,.6烷基]氨基-d—6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R'取代基可以任選在每個所述CH2或CH;基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、C卜6烷基、(:2-6烯基、C^炔基、C"烷氧基、C,—6烷基氨基和二-[C卜6烷基]氨基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。3.權(quán)利要求1或2的式I化合物或其可藥用鹽，其中R'是雜環(huán)基、雜環(huán)基-CL6烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-CL6烷氧基或雜環(huán)基氨基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基羥基、鹵素、CL6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw環(huán)烷基、Q-6環(huán)烷基-CL6烷基、C3-6環(huán)烷基-C"烷氧基、d—6烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、d-6烷氧羰基-Ck烷基、N-C,-6烷基氨曱?；?、N,N-二-[d-6烷基]氨曱酰基、C2-6烷?；?、氨基、C,—6烷基氨基、二-[Cu6烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羥基-C,.6烷基、Cu6烷氧基-C,—6烷基、氰基-C,-6烷基、羧基-C,—6烷基、氨基-C!-6烷基、CN6烷基氨基-C,.6烷基和二-[C,-6烷基]氨基-C,—6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的OHb基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個選自下述的取代基羥基、氨基、6烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Q-6烷基氨基和二-[d-6烷基]氨基。4.前述權(quán)利要求中任一項的式I化合物或其可藥用鹽，其中W是氫或鹵素。5.前述權(quán)利要求中任一項的式I化合物或其可藥用鹽，其中R"是C,-6烷基。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式I化合物或其可藥用鹽，其中R"是異噁唑基，并且R"可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代卣素和d—6烷基。7.權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中曰i,m疋1;Ri是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基，以及其中W取代基中的任何雜環(huán)基可以任選帶有1或2個選自下述的取代基Cw烷基、C3-6環(huán)烷基-CL6烷基、C，-6烷氧羰基、d—6烷氧羰基-C^6烷基和羥基-C^烷基；W是曱基；113是氫；以及R4是異^唑-3-基或異^惡唑-5-基。8.權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自^異。惡唑-3-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酰胺；N-異噁唑-5-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(斗H)-基]苯曱酰胺；3-[6-(4-異丙基哌嗪-l-基)斗氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-異噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-(4-乙基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-異碌、唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌溱-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4印-基]-^[-異。惡唑-3-基_4-曱基苯曱酰胺；N-異。惡唑-3-基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酰胺；3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(^/)-基]-^異a惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-,異碌、唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-[4-(環(huán)丙基甲基)哌溱-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-7V-異。惡唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；4—曱基-,(5-曱基異噁哇-4-基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉—3(4//)-基]苯曱酰胺；3-[6-{2-[異丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-#-異碌、唑_3-基-4-甲基苯曱酰胺；vV-異。惡唑-3-基-4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基]笨曱酰胺；AL異。惡唑—3—基-4-曱基-3-[6-[2-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基j-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺；3-[6-[4-(環(huán)丁基)哌。秦-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4W)-基]-^L異噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{2-[二曱氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]-7V-異碌、唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{[(35)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-iV-異噁唑-3_基—4_曱基苯曱酰胺；和3-基-4-曱基-3-[6-(嗎啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺。9.制備權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括:使式II的M-苯基-2-氨基苯曱酰胺與式III的羧酸或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中m,R1，R2，R和R"權(quán)利要求1中所定義，且必要時對任何官能基團進行保護，和(i)除去任何保護基團；和(ii)任選形成可藥用鹽。10.用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或溶媒。11.權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽，其用于通過療法而治療人或動物體的方法中。12.治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用撲JUL。13.治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對有該需要的溫血動物給藥抑制細(xì)胞因子量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽。14.治療由細(xì)胞因子產(chǎn)生或作用介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對有該需要的溫血動物給藥抑制細(xì)胞因子量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽。15.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的方法，所述方法包括對溫血動物給藥有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽。16.權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。17.權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。18.權(quán)利要求1-8中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性〗木克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中m為1-2；R¹各自為例如氰基、鹵素、三氟甲基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基基團；R²是三氟甲基或C_1-6烷基；R³是氫或鹵素；和R⁴是異唑基；制備它們的方法，含有它們的藥用組合物，和它們在治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥中的用途。文檔編號C07D239/91GK101163683SQ200680013798公開日2008年4月16日申請日期2006年2月23日優(yōu)先權(quán)日2005年2月26日發(fā)明者喬納森·E·芬利森,伊恩·A·納什,卡羅琳·R·湯普森申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司