專利名稱：一種達(dá)泊西汀的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及達(dá)泊西汀的改進(jìn)合成方法。
背景技術(shù)：
達(dá)泊西汀的化學(xué)名稱為(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。英文名稱為(+)(S)-N，N-dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthalen-1-yloxo)proan-1-amine hydrochloride，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 CAS號(hào)[129938-20-1]化學(xué)純≥98.5％(HPLC)光學(xué)純≥98.5％(HPLC)Mp175-177℃旋光+128°±3(C＝1，CH3OH)達(dá)泊西汀是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，這類藥廣泛用于治療抑郁和相關(guān)的情感障礙。早泄可能是因?yàn)樾杂行?中腦中控制性高潮和射精的區(qū)域)的反應(yīng)性過(guò)高。腦內(nèi)控制射精時(shí)間的性欲中心存在著5-羥色胺和多巴胺之類的神經(jīng)遞質(zhì)，如果能用化學(xué)物質(zhì)，如SSRIs來(lái)干擾它們，就可以延遲射精和性高潮的時(shí)間。早泄(PE)是男子最常見的性功能障礙。
傳統(tǒng)上將PE分成原發(fā)性與繼發(fā)性兩種類型。對(duì)于繼發(fā)性或者情境性PE來(lái)說(shuō)，行為治療最有效。原發(fā)性PE顯示生物性的病因?qū)W，通常應(yīng)給予藥物治療。達(dá)泊西汀(dapoxetine)作為一種新型快速的SSRI，半衰期短，正在開發(fā)用于治療PE。
在隨機(jī)的166位病人(平均年齡23～64歲)中，130位完成了研究。用藥前平均基線IELT是1.01分鐘。60毫克劑量治療后IELT是2.94分鐘，100毫克劑量是3.20分鐘，安慰劑為2.05分鐘，差異明顯。最常見的不良反應(yīng)是惡心。因不良反應(yīng)而中斷治療的10位病人有9人是接受100毫克治療。此項(xiàng)研究的結(jié)論是，采用達(dá)泊西汀為期兩周的治療在首次劑量時(shí)經(jīng)IELT評(píng)價(jià)就能明顯改善PE。在所有的治療藥物類別中，已經(jīng)確定SSRIs治療PE的療效最佳。較新的SSRIs制劑作用更迅速，半衰期更短，副作用發(fā)生率更低，顯示出希望。
美國(guó)FDA將可能批準(zhǔn)一些正在研究的新型制劑，預(yù)期在不久的將來(lái)因PE使用SSRIs治療的病人將不斷增加。
達(dá)泊西汀(Dapoxetine)系美國(guó)伊萊利利公司就達(dá)泊西汀制備方法申請(qǐng)了歐洲專利EP288188，關(guān)于達(dá)泊西汀的制造，已有方法報(bào)道如下已知資料W.J.and P.D.B文摘 1、中國(guó)專利CN88102018A反應(yīng)式
實(shí)例27NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺草酸鹽，熔點(diǎn)116-118℃。
分析并按C23H25NO5計(jì)算理論值C 69.86，H 6.37，N 3.54實(shí)驗(yàn)值C 70.02，H 6.37，N 3.43實(shí)例28NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺對(duì)苯磺酸鹽，熔點(diǎn)98-110℃，分解。
分析并按C28H31NO4S計(jì)算理論值C 70.40，H 6.54，N 2.93實(shí)驗(yàn)值C 70.29，H 6.55，N 3.16實(shí)例36(+)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺酒石酸鹽32.44克(0.106摩爾)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺溶解與75毫升乙醇中，并與15.94克(0.106摩爾)(+)-酒石酸溶于650毫升水的溶液合并。將此混合物在室溫放置過(guò)夜，將沉淀出的固體物真空過(guò)濾。通過(guò)多次重結(jié)晶最后分離出本實(shí)例的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)94-96℃。
分析并按C25H29NO7計(jì)算理論值C 65.92，H 6.42，N 3.08實(shí)驗(yàn)值C 65.92，H 6.48，N 3.00
其他資料 美國(guó)專利5,292,962 在上述方法中制造的起始原料雖然各不相同，但存在反應(yīng)條件苛刻，原料不易采購(gòu)，反應(yīng)步驟繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)更為有利工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)泊西汀制造方法。
本發(fā)明提供了一種達(dá)泊西汀新的改進(jìn)合成方法，該方法選用3-氯苯丙酮、甲萘酚和甲烷磺酰氯。從起始原料到成品共需4步反應(yīng)，經(jīng)醇化、縮合、N-甲基化，再參閱CN88102018A方法，轉(zhuǎn)化為酒石酸鹽，最后用鹽酸成鹽酸鹽。
具體步驟包括(1)將3-氯苯丙酮與NaBH4在乙二醇二甲醚溶劑中，反應(yīng)1小時(shí)后得3-氯苯丙醇；(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶劑(3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF為1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩爾比)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得縮合產(chǎn)物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；(3)將步驟(2)縮合物，在二甲氨基吡啶，四氫呋喃，三乙胺溶劑中(縮合物∶二甲氨基吡啶∶四氫呋喃∶三乙胺為1∶0.5-1∶2-2.5∶3-4)，攪拌冰浴下滴加甲烷磺酰氯，6小時(shí)后通入二甲胺氣體，室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，減壓回收溶劑，用乙酸乙酯提取有機(jī)相，除去有機(jī)相得粗品(N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺)；(4)用右旋酒石酸處理步驟(3)粗品得右旋酒石酸鹽白色固體，(N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸為1∶1.5-2.5摩爾比)隨后用乙醇重結(jié)晶后。用無(wú)水乙醇溶解，加入蒸餾水，再用1MNaOH中和至無(wú)白色沉淀產(chǎn)生為止。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯層，過(guò)濾，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加入無(wú)水乙醚，溶解后，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產(chǎn)生白色沉淀為止，減壓回收乙醚，殘余物中加入異丙醇，熱溶后置冰箱放置過(guò)夜。
放置過(guò)夜后無(wú)結(jié)晶析出，加入無(wú)水乙醚振搖后放置，析出白色固體，過(guò)濾，少量乙醚洗滌。50℃真空干燥得產(chǎn)物。
右旋酒石酸鹽∶乙醇∶水∶乙酸乙酯∶乙醚∶氯化氫∶異丙醇為1∶1-5∶1-2.5∶0.5-1∶0.8-1.2∶1-1.6∶0.5-1。
反應(yīng)式如下 本發(fā)明方法從3-氯苯丙酮為起始原料，大大降低了原料成本，簡(jiǎn)化反應(yīng)工序和分離步驟，省略了CN88102018A方法中需要對(duì)苯甲醛進(jìn)行烷?；榛?，脫烷氧基，等步驟。
本發(fā)明方法所用的溶劑可選乙二醇二甲醚、DMF、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TMA)、四氫呋喃(THF)；溶劑的用量為原料重量的5-21倍?？s合反應(yīng)溫度為混合溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1-40小時(shí)。將右旋酒石酸鹽，用鹽酸成鹽酸鹽。
以下，通過(guò)實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)際工藝，需說(shuō)明的是如下所述實(shí)例只是其中一部分實(shí)驗(yàn)，并不包含本發(fā)明的全部實(shí)驗(yàn)。
實(shí)例13-氯苯丙酮16.8g(0.1mol)，置于250ml圓底燒瓶，加入乙二醇二甲醚150ml，磁力攪拌，加入NaBH43.8克(0.1mol)，室溫1小時(shí)后TLC顯示已經(jīng)無(wú)原料，反應(yīng)停止，減壓回收溶劑后，加入適量蒸餾水和乙酸乙酯200ml，水洗至中性后回收乙酸乙酯，剩余物中加入無(wú)水乙醇70ml，減壓回收乙醇，得無(wú)色油狀物18.2g。
甲萘酚9.5g(62mmol)，KOH 3.5g(62mmol)置于100ml圓底燒瓶，加入DMF100ml，攪拌使溶。上一步反應(yīng)產(chǎn)物加入到上述反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。
色譜條件C-18ODS5X15cm反相色譜拄，島津SPD-10A檢測(cè)器，島津LC-6A色譜泵，CDM-4A記錄儀，檢測(cè)波長(zhǎng)254cm，AUFS0.032；流動(dòng)相甲醇-水70∶2(V/V)。流速1.2ml/min；記錄儀衰減5.低速，6峰面積歸一發(fā)計(jì)算產(chǎn)品含量

以上時(shí)間曲線表示，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到30小時(shí)后，產(chǎn)物的含量不再增加，提示本反應(yīng)的室溫?cái)嚢钑r(shí)間為30小時(shí)，基于對(duì)本反應(yīng)的考察，當(dāng)用無(wú)水乙醇為溶劑，回流反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間可縮短。
后處理預(yù)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)40小時(shí)后，取反應(yīng)液3份，分一份1ml，置于10ml試管中，分別加入蒸餾水2，依次加入石油醚∶乙酸乙酯1∶1-10∶1的混合溶劑30ml，充分振動(dòng)后，HPLC分別測(cè)有機(jī)層和水層。
結(jié)果顯示，當(dāng)石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8為提取液時(shí)，水層為澄清溶液，提取較安全，但有機(jī)層色澤較深，極性較大的雜質(zhì)被提取的量較大；當(dāng)為5∶1或10∶1時(shí)，水層較為渾濁液體，提取不很安全，但提取液顏色較淺，級(jí)性較大的雜質(zhì)不容易被提取，確定以石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8為提取溶劑。
將反應(yīng)物倒入400ml蒸餾水中，石油醚∶乙酸乙酯(1∶2.8)600ml分二次提取。有機(jī)層用1NNaOH300ml萃取四次，至洗出液加堿無(wú)白色沉淀析出為止。水洗有機(jī)層至洗出液呈中性，減壓回收溶劑，剩余物中加無(wú)水乙醇150ml，減壓回收，帶干水分，殘余物中加入石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)350ml熱熔放冷，析出白色固體，過(guò)濾，少量石油醚洗滌，干燥后得產(chǎn)物12.5g(55％)
標(biāo)記POL0822后處理應(yīng)用1NNaOH溶液充分洗滌萃取液，直至將甲萘酚完全去除石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)，當(dāng)熱溶冷卻后全由油狀物析出，加入晶種后置于冰箱放置，會(huì)有白色固體產(chǎn)物析出，且油狀物會(huì)慢慢變?yōu)楣腆w，HPLC顯示，固體純度達(dá)90％以上。
將POL0822縮合產(chǎn)物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14g(50mmol)，1.2g 4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0g三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氫呋喃(THF)150ml，置于三頸燒瓶，磁力攪拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯10.0g(89mmol)，加完后在冰浴條件下攪拌4小時(shí)。到達(dá)反應(yīng)時(shí)間后撤去冰浴，向反應(yīng)瓶中通入的二甲胺(80mmol)氣體，通完后，封閉反應(yīng)瓶，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，減壓回收溶劑，殘余物中加入蒸餾水150ml，用乙酸乙酯250ml分三次提取，乙酸乙酯層用160ml水分三次洗滌后，用200ml 1N HCl分三次萃取，合并酸水液，加入5NNaOH調(diào)節(jié)PH＝12，再用乙酸乙酯250ml分二次萃取，蒸餾水160ml洗滌至中性，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加無(wú)水乙醇150ml，減壓回收帶干水分，得到棕色油狀物11.2g(37mmol，粗品產(chǎn)率74％)。
成鹽上述殘余物用無(wú)水乙醇50ml溶解，加入13.0g右旋酒石酸180ml水浴液置冰箱放置過(guò)夜，放置后析出白色固體，過(guò)濾，適量蒸餾水洗滌，減壓抽干，得白色固體27g(濕重)。
重結(jié)晶固體用270ml25％乙醇熱溶，活性炭脫色，冰箱放置析出結(jié)晶，過(guò)濾，得微黃色粉末13克。MP95-100℃。
置換鹽酸酸取上述經(jīng)過(guò)重結(jié)晶的化合物的右旋酒石酸鹽300g(6.6mmol)，用100ml無(wú)水乙醇溶解，加入蒸餾水85ml，再用1NNaOH中和至無(wú)白色沉淀產(chǎn)生為止。然后用乙酸乙酯100ml分三次萃取，60ml水分三次洗滌乙酸乙酯層，過(guò)濾，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加入無(wú)水乙醚70ml，溶解后，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產(chǎn)生白色沉淀為止，減壓回收乙醚，殘余物中加入-異丙醇30ml，熱溶后置冰箱放置過(guò)夜。
放置過(guò)夜后無(wú)結(jié)晶析出，加入無(wú)水乙醚35ml振搖后放置，析出白色固體，過(guò)濾，少量乙醚洗滌。50℃真空干燥2小時(shí)，得產(chǎn)物22g(6.4mmol)，收率96％。
實(shí)例23-氯苯丙酮16.8克(0.1mol)，置于250ml圓底燒瓶，加入乙二醇二甲醚160ml，磁力攪拌，加入NaBH43.9克(0.105mol)，10小時(shí)后TLC顯示已經(jīng)無(wú)原料，反應(yīng)停止，減壓回收溶劑后，加入適量蒸餾水和乙酸乙酯125ml，水洗至中性后回收乙酸乙酯，剩余物中加入無(wú)水乙醇70ml，減壓回收乙醇，得無(wú)色油狀物18.6克。
甲萘酚15.1克(0.105mol)，KOH5.9克(0.105mol)置于250ml圓底燒瓶，加入DMF140ml，攪拌使溶。上一步反應(yīng)產(chǎn)物加入到上述反應(yīng)瓶中。以后方法參考實(shí)例1。
將POL0822縮合產(chǎn)物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol)，1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氫呋喃(THF)160ml，置于三頸燒瓶中，磁力攪拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯7.3克(65mmol)，加完后在冰浴條件下攪拌約3.5小時(shí)。以后方法同實(shí)例1。
用100ml 1MHCl分三次萃取，合并酸水液，加入1MNaOH調(diào)節(jié)PH＝12，再用乙酸乙酯250ml分二次萃取，蒸餾水160ml洗滌至中性，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加無(wú)水乙醇150ml，減壓回收帶干水分，得到棕色油狀物10.8克。以后方法參考實(shí)例1。
實(shí)例33-氯苯丙酮16.8克(0.1mol)，置于250ml圓底燒瓶中，加入乙二醇二甲醚150ml，磁力攪拌，加入NaBH43.9克(0.085mol)，1小時(shí)后TLC顯示已經(jīng)無(wú)原料，反應(yīng)停止，減壓回收溶劑后，加入適量蒸餾水和乙酸乙酯125ml，水洗至中性后回收乙酸乙酯，剩余物中加入無(wú)水乙醇70ml，減壓回收乙醇，得無(wú)色油狀物18.5克。
甲萘酚13.0克(0.085mol)，KOH5.9克(0.085mol)置于250ml圓底燒瓶，加入DMF120ml，攪拌使溶。上一步反應(yīng)產(chǎn)物加入到上述反應(yīng)瓶中，以后方法參考實(shí)例1。
將POL0822縮合產(chǎn)物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol)，1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氫呋喃(THF)80ml，置于三頸燒瓶中，磁力攪拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯11.2克(0.1mol)，加完后在冰浴條件下攪拌約3.5小時(shí)。以后方法參考實(shí)例1。
用150ml 1MHCl分三次萃取，合并酸水液，加入1MNaOH調(diào)節(jié)PH＝12，再用乙酸乙酯200ml分二次萃取，蒸餾水160ml洗滌至中性，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加無(wú)水乙醇150ml，減壓回收帶干水分，得到棕色油狀物10.5克。以后方法參考實(shí)例1。
實(shí)例4合成參考實(shí)例2置換鹽酸取上述的右旋酒石酸鹽300克(6.6mmol)，用220ml無(wú)水乙醇溶解，加入蒸餾水140ml，再用1MNaOH中和至無(wú)白色沉淀產(chǎn)生為止。然后用乙酸乙酯90ml分三次萃取，60ml水分三次洗滌乙酸乙酯層，過(guò)濾，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加入無(wú)水乙醚70ml，溶解后，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產(chǎn)生白色沉淀為止，減壓回收乙醚，殘余物中加入-異丙醇20ml，熱溶后置冰箱放置過(guò)夜。
放置過(guò)夜后無(wú)結(jié)晶析出，加入無(wú)水乙醚30ml振搖后放置，析出白色固體，過(guò)濾，少量乙醚洗滌。50℃真空干燥得產(chǎn)物20克，收率87％。
實(shí)例5合成參考實(shí)例2。
重結(jié)晶13克固體用85ml50％乙醇熱溶，活性炭脫色，冰箱放置析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到白色固10.0克。MP95-100℃。
置換鹽酸鹽同實(shí)例1。
實(shí)例6合成參考實(shí)例3。
重結(jié)晶27克固體用150ml45％乙醇熱溶，活性炭脫色，冰箱放置析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得白色固體10.0克。再用45％乙醇150ml重結(jié)晶，得無(wú)色針狀結(jié)晶5.0克。MP96-98℃。
置換鹽酸鹽同實(shí)例1。
權(quán)利要求
1.一種達(dá)泊西汀的合成方法，其特征在于該方法是以苯丙酮氯為起始原料，與1-萘酚反應(yīng)直接縮合，N-甲基化后即可制造N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，再按公知的方法用(+)酒石酸處理，最后用鹽酸處理，制造達(dá)泊西汀，具體步驟包括(1)將3-氯苯丙酮與NaBH4在乙二醇二甲醚溶劑中，反應(yīng)1小時(shí)后得3-氯苯丙醇；(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，得縮合產(chǎn)物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；(3)將步驟(2)縮合物，在二甲氨基吡啶，四氫呋喃，三乙胺溶劑中攪拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯，6小時(shí)后通入二甲胺氣體，室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，減壓回收溶劑，用乙酸乙酯提取有機(jī)相，除去有機(jī)相得粗品N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；(4)用右旋酒石酸處理步驟(3)粗品得右旋酒石酸鹽白色固體N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，隨后用乙醇重結(jié)晶后，用無(wú)水乙醇溶解，加入蒸餾水，再用1MNaOH中和至無(wú)白色沉淀產(chǎn)生為止，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯層，過(guò)濾，減壓回收乙酸乙酯，殘余物中加入無(wú)水乙醚，溶解后，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產(chǎn)生白色沉淀為止，減壓回收乙醚，殘余物中加入異丙醇，熱溶后置冰箱放置過(guò)夜；放置過(guò)夜后無(wú)結(jié)晶析出，加入無(wú)水乙醚振搖后放置，析出白色固體，過(guò)濾，少量乙醚洗滌，50℃真空干燥得產(chǎn)物達(dá)泊西??；反應(yīng)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)泊西汀的合成方法，其特征在于起始原料3-氯苯乙酮∶NaBH4∶甲萘酚為1∶1.1-1.6∶1.1-0.6摩爾比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步驟(2)縮合反應(yīng)中，3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF為1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩爾比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步驟(2)的縮合反應(yīng)溫度為混合溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為3-40小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步驟(3)中，縮合物甲烷磺酰氯∶二甲胺為1∶1.1-2.1∶1.3-2.5∶1-2摩爾比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步驟(4)中，N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸為1∶1.5-2.5摩爾比。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種達(dá)泊西汀的合成方法。本發(fā)明的方法以3－氯苯乙酮為起始原料進(jìn)行合成，縮短了反應(yīng)步驟，降低了成本，操作簡(jiǎn)便，宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C217/48GK1821212SQ20061002469
公開日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者陳品崗, 張桂蘭, 俞峰 申請(qǐng)人:上海瑪耀化學(xué)技術(shù)有限公司