專利名稱：異煙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備式Ia或Ib的化合物及其藥物上可接受的加成鹽的方法， 其中，R為低級(jí)烷基。
式Ia或Ib的化合物是用于制備作為腺苷A2a受體拮抗劑(adenosineA2a receptor antagonist)或代謝型谷氨酸鹽受體2拮抗劑(metabotropicGlutamate receptor 2 antagonist)的藥物活性的化合物的有價(jià)值中間產(chǎn)物。它們的重要性在于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的多個(gè)方面和調(diào)節(jié)不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)(WO 01/97786、WO 03/043636和WO 02/083665)。
本發(fā)明的目的是提供一種用于由廉價(jià)初始化合物制備式Ia或Ib的異煙酸衍生物的新方法。
令人吃驚地，該目的通過(guò)如

圖1中所示的方法得以實(shí)現(xiàn)。
圖1 該新方法的優(yōu)點(diǎn)在于其相對(duì)于本領(lǐng)域的已知方法(R.Johnson，T.Lovet and T.Stevens，Journal of the Chemical Society 796，1970；J.Bardhan，Journal of the Chemical Society 2223，1929；J.LoCicero and R.Johnson，Journal of the American Chemical Society，74，2094-7；1952)是簡(jiǎn)單、廉價(jià)和有效的。
該新方法包括步驟a)用鋰二乙基酰胺將式II的化合物鋰化(lithiating)為式III的鋰化化合物； b)將式III的化合物與DMF反應(yīng)以制得式IV的化合物； c)用O3和H2O2將式IV的化合物氧化以制得式Ia的化合物； d)如果期望的話，用式ROH的醇將式Ia的化合物酯化以制得式Ib的化合物；
其中，R如上所定義。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1～6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支化烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基為具有1～4個(gè)碳原子的基團(tuán)。更優(yōu)選的低級(jí)烷基為甲基。
術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的酸加成鹽”包含與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
步驟a)步驟a)包括用鋰化試劑如鋰二乙基酰胺將式II的2，4-二甲基-吡啶鋰化為式III的鋰化化合物。
通常，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如醚、烴或THF，優(yōu)選THF。
該反應(yīng)溫度通常范圍為-70℃～0℃，優(yōu)選為-70℃～-50℃。
該反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～3小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟b)步驟b)包括將式III的化合物與DMF反應(yīng)以制備式IV的化合物。
通常，該反應(yīng)在式III的化合物的有機(jī)溶液中進(jìn)行，并且加入DMF。
該反應(yīng)溫度通常范圍為-70℃～0℃，優(yōu)選為-60℃～-40℃。
該反應(yīng)通常在0.5～3小時(shí)后結(jié)束，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟a)和b)的一般原理描述于J.Ragan，B.Jones，C.Meltz和J.Teixeira，Synthesis，483(4)2002中。
步驟c)步驟c)包括用O3和H2O2將式IV的化合物氧化以制得式Ia的化合物。
步驟c的反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如有機(jī)酸、醇、氯代烴或酯，含有少量的水，如1～10％，優(yōu)選含有5％水的乙酸。包含水避免了反應(yīng)混合物中危險(xiǎn)的過(guò)氧化物的聚積，特別是在質(zhì)子溶劑存在時(shí)。該臭氧分解在0℃～50℃、優(yōu)選15℃～20℃的溫度范圍下進(jìn)行通常0.5～3小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)。
將該反應(yīng)混合物用H2O2進(jìn)一步氧化，通常時(shí)間范圍為0.5～3小時(shí)。
在不存在其它酸時(shí)，使用H2O2的氧化過(guò)程需要加熱到30～100℃的溫度范圍，優(yōu)選50℃。
在存在其它酸時(shí)，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、甲烷-磺酸、對(duì)-甲苯磺酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸或甲酸，隨后地使用H2O2的氧化過(guò)程可以在室溫下實(shí)現(xiàn)。可以從臭氧分解反應(yīng)開始或者之后加入H2O2。由此，通過(guò)同時(shí)提供水的存在和用于從開始的第二階段的附加氧化劑的H2O2水溶液(優(yōu)選地大約1當(dāng)量，也構(gòu)成～5％含水量)代替添加的水。
步驟d)步驟d)包括用式ROH的醇將式Ia的化合物酯化以制得式Ib的化合物使用式ROH的醇的酯化以制得式Ib的化合物通常在醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2-丁醇或叔丁醇，優(yōu)選甲醇)中在無(wú)機(jī)酸或產(chǎn)生無(wú)機(jī)酸的物質(zhì)原位地(例如SOCl2)進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度主要取決于所使用的醇的沸點(diǎn)，通常范圍為60℃～150℃。
該反應(yīng)時(shí)間通常在1～24小時(shí)之后結(jié)束，優(yōu)選1小時(shí)。
下列實(shí)施例將詳細(xì)地闡述本發(fā)明，而非限定本發(fā)明。
實(shí)施例1二甲基-[2-(2-甲基-吡啶-4基)-乙烯基]-胺的制備 將11.05g 2，4-二甲基吡啶(0.1mol)溶解于50ml THF中。將該溶液冷卻并攪拌，保持溫度在-70～50℃之間。在0.25小時(shí)之內(nèi)加入81.25ml nBuLi(0.13mol)。將暗紅色溶液再攪拌0.5小時(shí)，隨后將15.14ml二乙胺(0.145mol)一次加入，形成橙色懸浮液。0.5小時(shí)之后，加入15.5ml DMF(0.2mol)。將該棕紅色溶液攪拌1小時(shí)，隨后用50ml 50％飽和氯化銨水溶液淬滅。在加熱到室溫之后，用叔丁基甲基醚(TBME)(3×100ml)萃取反應(yīng)混合物，并且將混合的有機(jī)相用50ml H2O洗滌、在Na2SO4之上干燥、過(guò)濾和在減壓(45℃/450-20mbar)下濃縮，獲得直接用于下一步驟的充分純(氣液色譜法(GLC)98面積％)的橙紅色油狀物(14.8g，91％)。
實(shí)施例2i)2-甲基-異煙酸的制備(無(wú)其它酸，50℃) 將1.63g二甲基-[2-(2-甲基-吡啶-4基)-乙烯基]-胺(10mmol)溶解于含有1ml水的19ml乙酸中。往保持和在約15-20℃下攪拌的紅色溶液中通O3(～85mmol/小時(shí))1小時(shí)。該反應(yīng)溫和地放熱，外觀從橙色(10分鐘)變?yōu)辄S色溶液(15分鐘)，隨后由黃色(20分鐘)變?yōu)榘咨珣腋∫?30分鐘)。用氬氣將過(guò)量臭氧清除，直到過(guò)氧化物試驗(yàn)基本上為負(fù)。將1.02ml30％H2O2水溶液(10mmol)一次加入，并且將獲得的黃色懸浮液在50℃下攪拌2小時(shí)，期間形成白色懸浮液。借助甲苯，在減壓(45℃/100-50mbar)下除去含水的乙酸溶劑。將白色殘余物在25ml叔丁基甲基醚(TBME)中在40℃下隨后在室溫下簡(jiǎn)短地蒸煮30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾、用TBME洗滌和在45℃/25mbar下干燥2小時(shí)1.17g(85％)淺褐色(biege)晶體(GLC 98面積％，作為三甲基甲硅烷基酯)。
1H-NMR(400MHz，D6DMSO)δ＝2.54(s，3H)，7.59(dd，1H)，7.70(s，1H)，8.60(dd，1H)ii)2-甲基-異煙酸的制備(其它酸，室溫) 依據(jù)i)進(jìn)行反應(yīng)過(guò)程。在用氬氣吹掃之后，將1.16ml 98％甲酸水溶液(30mmol)和1.02ml 30％H2O2水溶液(10mmol)一次加入，并且將該懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。借助甲苯在減壓(45℃/80-20mbar)下除去溶劑。將殘余物在25ml叔丁基甲基醚(TBME)中在40℃下隨后在室溫下簡(jiǎn)短地蒸煮30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾、用TBME洗滌和在45℃/25mbar下干燥2小時(shí)1.17g淺橙色晶體(GLC 99面積％，作為三甲基甲硅烷基酯)。
iii)2-甲基-異煙酸.H2SO4的制備 依據(jù)i)在1當(dāng)量30％H2O2水溶液的存在下進(jìn)行臭氧分解過(guò)程(2mmol量級(jí))。在用氬氣吹掃之后，將0.12ml濃H2SO4(2.1mmol)一次加入，且將該黃色懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。借助甲苯在減壓(45℃/80-20mbar)下除去溶劑。將殘余物在5ml THF中在50℃下隨后在室溫下簡(jiǎn)短地蒸煮30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾、用THF洗滌和在45℃/20mbar下干燥1小時(shí)0.43g(92％)淺黃色晶體(HPLC 82面積％，作為三甲基甲硅烷基酯)。
iv)2-甲基-異煙酸.HCl的制備 依據(jù)iii)在2mmol量級(jí)上進(jìn)行反應(yīng)過(guò)程。在用氬氣吹掃之后，將1.1ml37％HCl水溶液(2當(dāng)量)一次加入，且將該懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。借助甲苯在減壓(45℃/80-20mbar)下除去溶劑。將殘余物在5ml THF中在50℃下隨后在室溫下簡(jiǎn)短地蒸煮30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾、用THF洗滌和在45℃/20mbar下干燥1小時(shí)0.33g(94％)粉色晶體(HPLC 88面積％，GLC 98面積％，作為三甲基甲硅烷基酯)。
1H-NMR(400MHz，D6DMSO)δ＝2.77(s，3H)，8.03(dd，1H)，8017(s，1H)，8.83(dd，1H)實(shí)施例32-甲基-異煙酸甲酯的制備 依據(jù)實(shí)施例2iv)在10mmol量級(jí)上進(jìn)行反應(yīng)過(guò)程，但是在最初的臭氧分解步驟之后加入37％HCl水溶液(2當(dāng)量)和30％H2O2水溶液(1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物在10ml MeOH中吸收，將懸浮液冷卻到約5℃和小心地加入1.62ml亞硫酰氯(SOCl2)(22mmol)。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱1小時(shí)，期間黃色懸浮液轉(zhuǎn)化為橙色溶液。在減壓(45℃/200-20mbar)下除去溶劑，并且將殘余物在20ml乙酸乙酯(EtOAc)和20ml飽和NaHCO3水溶液之間分配。將水相分離并用EtOAc(2×20ml)萃取。將混合的有機(jī)相用20ml飽和NaHCO3水溶液洗滌，在Na2SO4之上干燥，過(guò)濾和在減壓(45℃/150-20mbar)下濃縮，獲得橙紅色油狀物(1.19g，79％，GLC 100面積％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.63(s，3H)，3.95(s，3H)，7.63(dd，1H)，7.71(s，1H)，8.65(dd，1H)MS151.0(M+)
權(quán)利要求
1.一種用于制備式Ia或Ib的化合物及其藥物上可接受的加成鹽的方法， 其中R為低級(jí)烷基；該方法包括以下步驟a)用鋰化試劑將式II的化合物鋰化為式III的鋰化化合物， b)將式III的化合物與DMF反應(yīng)以制得式IV的化合物， c)用O3和H2O2將式IV的化合物氧化以制得式Ia的化合物； d)如果期望的話，用式ROH的醇將式Ia的化合物酯化以制得式Ib的化合物； 其中，R如上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于R為甲基。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于鋰化試劑為鋰二乙基酰胺。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟a)在-70℃～0℃的溫度下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求3的方法，其特征在于有機(jī)溶劑為THF，溫度為-70℃～-50℃。
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟b)包括在-70℃～0℃的溫度下將式II的化合物與DMF反應(yīng)。
7.權(quán)利要求5的方法，其特征在于溫度為-60℃～40℃。
8.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟c)中將0℃～50℃的溫度下在含有1～10％水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行臭氧分解。
9.權(quán)利要求7的方法，其特征在于有機(jī)溶劑為乙酸，含水量為5％，溫度為15℃～20℃。
10.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟c)中，在30℃～100℃的溫度下在不存在其它酸的情況下采用H2O2進(jìn)行氧化。
11.權(quán)利要求9的方法，其特征在于溫度為40℃～60℃。
12.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟c)中，在室溫下在存在其它酸的情況下采用H2O2進(jìn)行氧化。
13.權(quán)利要求11的方法，其特征在于其它酸為鹽酸、硫酸或甲酸。
14.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟d)在60℃～150℃的溫度下在無(wú)機(jī)酸或產(chǎn)生無(wú)機(jī)酸的物質(zhì)的存在下在醇中進(jìn)行。
15.權(quán)利要求13的方法，其特征在于醇為甲醇，產(chǎn)生無(wú)機(jī)酸的物質(zhì)為SOCl2，溫度為60℃～70℃。
16.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備式Ia或Ib的化合物及其藥物上可接受的加成鹽的方法，其中，R為低級(jí)烷基。式Ia或Ib的化合物是用于制備作為腺苷A2a受體拮抗劑或親代謝性谷氨酸鹽受體拮抗劑的藥物活性的化合物的有價(jià)值中間產(chǎn)物。它們的重要性在于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的多個(gè)方面和調(diào)整不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)。
文檔編號(hào)C07D213/79GK101056857SQ200580038087
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者P·斯普爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司