專利名稱：組織蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
在人和其它哺乳動(dòng)物的多種病癥涉及骨吸收異?；蚺c骨吸收異常相關(guān)。這些病癥包括但不限于骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨周轉(zhuǎn)異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、寄生蟲感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤。這些病癥所共有的一個(gè)癥狀是骨質(zhì)疏松，其最常見于絕經(jīng)后女性中。骨質(zhì)疏松為全身骨骼疾病，其特征在于低的骨質(zhì)量和骨組織的微構(gòu)體系退化，其結(jié)果是骨較脆和易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松性骨折為老年人群發(fā)病和死亡的主要原因。因?yàn)楣琴|(zhì)疏松以及與骨喪失有關(guān)的其它的病癥通常是慢性病，據(jù)信適當(dāng)?shù)闹委熗ǔＰ枰L(zhǎng)期治療。
骨吸收主要由破骨細(xì)胞進(jìn)行，破骨細(xì)胞是多核巨細(xì)胞。破骨細(xì)胞通過形成對(duì)骨組織的最初細(xì)胞附著、隨后形成細(xì)胞外小室或腔隙吸收骨骼。腔隙由質(zhì)子-ATP泵維持在低的pH水平。腔隙中的酸化環(huán)境使得可進(jìn)行骨的最初脫礦質(zhì)化作用，隨后由蛋白酶類如半胱氨酸蛋白酶類使骨骼蛋白質(zhì)或膠原蛋白降解。參見Delaisse，J.M.等人，1980，Biochem J 192365-368Delaisse，J.等人，1984，Biochem BiophysRes Commun441-447Delaisse，J.M.等人，1987，Bone 8305-313，其都被全文并入本文作為參考。膠原蛋白構(gòu)成骨有機(jī)基質(zhì)的95％。因此，參與膠原蛋白降解的蛋白酶類為骨周轉(zhuǎn)的必需組件，從而是骨質(zhì)疏松形成和發(fā)展的必需組件。
組織蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶類的番木瓜蛋白酶超家族。這些蛋白酶類在結(jié)締組織的正常生理學(xué)以及病理學(xué)降解中起作用。組織蛋白酶在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解和周轉(zhuǎn)和重新構(gòu)建中起到重要作用。到目前為止，已經(jīng)識(shí)別和測(cè)序了多種來源的許多組織蛋白酶。這些組織蛋白酶天然地存在于多種組織中。例如，已經(jīng)克隆了組織蛋白酶B、C、F、H、L、K、O、S、V、W和Z。組織蛋白酶K(已知其縮寫為cat K)又名組織蛋白酶O和組織蛋白酶O2。參見PCT申請(qǐng)WO 96/13523，Khepri Pharmaceuticals，Inc.，1996年5月9日公開，其被全文并入本文作為參考。組織蛋白酶L在正常溶酶體蛋白水解以及幾種疾病狀態(tài)(包括但不限于黑素瘤轉(zhuǎn)移)中有涉及。組織蛋白酶S在以下病癥中有涉及阿爾茨海默氏病、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病和某些自身免疫病，包括但不限于青少年發(fā)病的糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；變應(yīng)性病癥包括但不限于哮喘；和同種異體免疫應(yīng)答，包括但不限于器官移植或組織移植的排斥。在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了組織蛋白酶B水平增加和該酶的重新分布，表明其在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起作用。另外，異常的組織蛋白酶B活性在疾病狀態(tài)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡氏肺囊蟲病(pneumocystisis carinii)、急性胰腺炎、炎癥性氣道疾病和骨及關(guān)節(jié)的病癥中有涉及。
哺乳動(dòng)物組織蛋白酶與由引起疾病的寄生蟲包括原生動(dòng)物、扁蠕蟲、線蟲和節(jié)肢動(dòng)物家族的那些寄生蟲表達(dá)的番木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶類有關(guān)。這些半胱氨酸蛋白酶類在這些生物體的生命周期中發(fā)揮必要作用。
已知半胱氨酸蛋白酶抑制劑如E-64(反式-環(huán)氧琥珀酰基-L-亮氨酰胺(leucylamide)-(4-胍基)丁烷)有效抑制骨吸收。參見Delaisse，J.M.等人，1987，Bone 8305-313，其被全文并入本文作為參考。最近，克隆了組織蛋白酶K并發(fā)現(xiàn)其在破骨細(xì)胞中特異性地表達(dá)，參見Tezuka，K.等人，1994，J Biol Chem 2691106-1109Shi，G.P.等人，1995，F(xiàn)EBS Lett 357129-134Bromme，D.和Okamoto，K.，1995，Biol Chem Hoppe Seyler 376379-384Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem 2712126-2132Drake，F(xiàn).H.等人，1996，J Biol Chem 27112511-12516，其都被全文并入本文作為參考。在克隆同時(shí)，將特征在于伴有骨吸收減少的骨硬化表型的常染色體隱性病癥——致密性成骨不全癥定位于存在于組織蛋白酶K基因中的突變。到目前為止，已知在組織蛋白酶K基因中識(shí)別的所有突變都消除了膠原酶活性。參見Gelb，B.D.等人，1996，Science 2731236-1238Johnson，M.R.等人，1996，Genome Res 61050-1055Hou，W.-S.等人，1999 J.Clin.Invest.103，731-738，其都被全文并入本文作為參考。因此，似乎組織蛋白酶K與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收有關(guān)。
骨中的主要膠原蛋白——人I型膠原蛋白為組織蛋白酶K的良好底物。參見Kafienah，W.等人，1998，Biochem J 331727-732，其被全文并入本文作為參考。因此，組織蛋白酶K抑制劑可減少骨吸收。這種抑制劑可用于治療與骨吸收有關(guān)的病癥如骨質(zhì)疏松。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能夠治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的組織蛋白酶依賴性病況或疾病狀態(tài)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案由式I所示化合物及其可藥用鹽、酯、立體異構(gòu)體和N-氧化物衍生物說明 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有如下化學(xué)式的化合物下式化合物 其中Y是CR1R2、O、S、-SO2、C＝O或-NR9；Z是CR1R2、O、S、-SO2、C＝O或-NR9；各自G獨(dú)立地是CR1R2；R1是氫、鹵素或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；R2是氫、鹵素或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；或者R1和R2可以與它們所連接的碳原子合起來形成C3-8元環(huán)，其非必要地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素或酮基的取代基取代；R3是C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基非必要地被C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或一至六個(gè)鹵素取代；R4是被一至六個(gè)鹵素取代的C1-6烷基；D是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基，可為單環(huán)的或雙環(huán)的，非必要地在碳或雜原子上被一至五個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；E是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基，可為單環(huán)的或雙環(huán)的，非必要地在碳或雜原子上被一至五個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；R5是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基、-OR6、-C(O)R6、-R7C(O)R6、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(R7)(R8)OH、R7SR6、-C(Ra)(Rb)N(R6)2、C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-NR7C(O)NR7S(O)2R6、-SOmR6、-SO2N(Ra)(Rb)、-SO2N(R7)C(O)(R9)、-SO2(R7)C(O)N(R9)2、-N(R7)C(O)N(R7)(R6)、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)SO2(R7)、-C(Ra)(Rb)SC(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NR7C(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NH2、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(R6)C(O)R6或-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，其中所述基團(tuán)非必要地在碳或雜原子上被一至五個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、酮基、氰基、鹵代烷基、羥基烷基、-OR6、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R6SO2R9、-SOmR7、-C(O)N(Ra)(Rb)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基取代；R6選自氫、C1-6烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基(C1-4)烷基、或雜環(huán)基(C1-4)烷基，其中所述基團(tuán)可非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NRaRb、-SRa或-SOmRa的取代基取代；R7是氫或C1-6烷基；R8是氫或C1-6烷基；R9是氫、芳基、C1-6烷基、C(O)R7、C(O)C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)C1-6烷氧基、SO2(C1-6烷基)、SO2(芳基)或SO2(雜芳基)，其中所述烷基或基團(tuán)非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NR7、-SOmR7或(C1-6烷基)芳基的取代基取代；Ra是氫或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR6的取代基取代的C1-6烷基；Rb是氫或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR6的取代基取代的C1-6烷基；或Ra和Rb可以與它們所連接的氮原子合起來形成或在它們之間形成C3-8雜環(huán)，其非必要地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基烷基、羥基、烷氧基或酮基的取代基取代；n是0至2的整數(shù)；m是0至2的整數(shù)；p是0或1；及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，從而所得分子的中性形式具有＜1000道爾頓的分子量。
在本發(fā)明的一個(gè)類別中，R3是非必要地被一至六個(gè)鹵素取代的C1-6烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)類別中，D是芳基。在本發(fā)明的一個(gè)小類中，D是苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)類別中，E是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基非必要地被一至五個(gè)鹵素取代。在本發(fā)明的一個(gè)小類中，E是苯基或吡啶基。
對(duì)上述優(yōu)選實(shí)施方式的提及意在包括具體和優(yōu)選組的全部組合，除非另有說明。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
包括但不限于N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-N1-[(4R)-3，3-二氟-5-氧代哌啶-4-基]-L-亮氨酰胺；N1-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(4S)-5-甲基-3-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]-L-亮氨酰胺；N1-[(4S)-3-甲基-1，1-二氧化-5-氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-苯基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-4-氧代吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-2-甲基-4-氧代-1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N1-[(4S)-1-(1，3-唑-2-基甲基)-3-氧代哌啶-4-基]-L-正纈氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-{5-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-[(1S)-3，3-二氟-6-甲基-2-氧代環(huán)己基]-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-4-氧代-2-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-2-甲基-4-氧代-5-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(2R，3S)-2-(三氟甲基)-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺；N1-[(1S，2R)-3，3-二氟-2-甲基-5-氧代環(huán)戊基]-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(3S，4S)-3-甲基-1-(甲基磺?；?-5-氧代哌啶-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(3，3-二甲基-5-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-L-亮氨酰胺；3-({N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸芐基酯；N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]丙基}-4-氟-N1-[(1S)-2-氧代-5-(三氟甲基)環(huán)戊基]-L-亮氨酰胺；4-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-3-氧代哌啶-1-羧酸乙基酯；3-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；3-({4-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-{1-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)丙基}聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙基酯；4-氟-N1-(3-氧代-1-苯基哌啶-4-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(1-乙?；?4-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(1-苯甲酰基-4-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-({N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲基酯；3-[(N-{(1S)-1-[3′-溴-4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲基酯；
N1-{1-[(芐基氨基)羰基]-4-氧代吡咯烷-3-基}-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[1-(苯胺基羰基)-4-氧代吡咯烷-3-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-{1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-3-氧代哌啶-4-基}-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-(4-氧代-1-{[(苯基磺?；?氨基]羰基}吡咯烷-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[1-(氨基羰基)-4-氧代吡咯烷-3-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-(3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N1-[6，6-二氟-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[6，6-二氟-4-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；1-(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)吡咯烷-3-酮；4-氟-N1-(4-氧代四氫呋喃-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[1-(甲基磺?；?-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[4′-(2，2-二氟-1-羥基乙基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[1-(甲基磺?；?-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[1-(芐基磺?；?-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)磺?；鵠-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基}-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)磺?；鵠-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基}-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[3′-(乙?；被?聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(3′-乙?；?lián)苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲氧基甲基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羥基-1-甲基乙基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺?；?-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[(氨基磺?；?甲基]聯(lián)苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羥基-2-甲基丙基)磺?；鵠聯(lián)苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2-羥基-2-甲基丙基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[(叔丁基氨基)磺?；鵠聯(lián)苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1H-吡唑-1-基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-聯(lián)苯-4-基-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-{[(甲基磺?；?氨基]羰基}環(huán)丙基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1H-吡咯-1-基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(2′-乙?；?lián)苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(甲氧基甲基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(3，3-二甲基-5-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙基酯；3-({4-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-{1-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)丙基}聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙基酯；3-氧代-4-[(N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；N1-[1-(甲基磺?；?-4-氧代吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(4-氧代吡咯烷-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺氯化物；N1-[4-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-氧代-4-[(N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]吡咯烷-1-羧酸乙基酯；4-氟-N1-[4-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲基酯；4-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸乙基酯；N2-{(1S)-1-[4′-(2，2-二氟-1-羥基乙基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括有包含如上所述的式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還考慮了包括藥物組合物，其包含可藥用載體和本申請(qǐng)中特別公開的任何化合物(單獨(dú)或與任何其它公開化合物的組合)。通過本文中的教導(dǎo)可使本發(fā)明的這些和其它方面變得顯而易見。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物為組織蛋白酶抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的組織蛋白酶依賴性疾病或病況。具體地，本發(fā)明的化合物為選擇性組織蛋白酶K抑制劑，因?yàn)閷?duì)組織蛋白酶K的選擇性是對(duì)組織蛋白酶B、L、S和F的至少100倍，可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的組織蛋白酶K依賴性疾病或病況。
“組織蛋白酶依賴性疾病或病況”是指依賴于一種或多種組織蛋白酶活性的病理狀況?！敖M織蛋白酶K依賴性疾病或病況”是指依賴于組織蛋白酶K活性的病理狀況。與組織蛋白酶K活性有關(guān)的疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨周轉(zhuǎn)異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥包括轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤。在用本發(fā)明要求保護(hù)的化合物治療這些病況時(shí)，需要的治療量可隨著特定疾病的不同而不同，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。雖然在本發(fā)明的范圍內(nèi)同時(shí)考慮了治療和預(yù)防，但是優(yōu)選應(yīng)用是這些病況的治療。
本發(fā)明的一實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制組織蛋白酶活性的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。
一類所述實(shí)施方案為其中所述組織蛋白酶活性為組織蛋白酶K活性的所述方法。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的組織蛋白酶依賴性病況的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。
一類所述實(shí)施方案為其中所述組織蛋白酶活性為組織蛋白酶K活性的所述方法。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制骨喪失的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中減少骨喪失的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。組織蛋白酶K抑制劑在抑制骨吸收中的應(yīng)用在文獻(xiàn)中已知，參見Stroup，G.B.，Lark，M.W.，Veber，DF.，Bhattacharrya，A.，Blake，S.，Dare，L.C.，Erhard，K.F.，Hoffman，S.J.，James，I.E.，Marquis，R.w.，Ru，Y.，Vasko-Moser，J.A.，Smith，B.R.，Tomaszek，T.and Gowen，M.，Potent and selective inhibition of humancathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhumanprimate，J.Bone Miner.Res.，161739-17462001；和Votta，B.J.，Levy，M.A.，Badger，A.，Dodds，R.A.，James，I.E.，Thompson，S.，Bossard，M.J.，Carr，T.，Connor，J.R.，Tomaszek，T.A.，Szewczuk，L.，Drake，F(xiàn).H.，Veber，D.，和Gowen，M.，Peptide aldehyde inhibitorsof cathepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro，J.BoneMiner.Res.121396-14061997。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的骨質(zhì)疏松的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或上述任何藥物組合物。組織蛋白酶K抑制劑在治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用在文獻(xiàn)中已知，參見Saftig，P.，Hunziker，E.，Wehmeyer，O.，Jones，S.，Boyde，A.，Rommerskirch，W.，Moritz，J.D.，Schu，P.，和Vonfigura，K.，Impaired osteoclast bone resorption leads toosteopetrosis in cathepsin K-deficient mice.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9513453-134581998。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病況的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知關(guān)節(jié)周圍骨骼的進(jìn)行性破壞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者中關(guān)節(jié)機(jī)能失調(diào)和殘疾的主要原因，參見Goldring SR，“Pathogenesis of bone erosions in rheumatoidarthritis”，Curr.Opin.Rheumatol.200214406-10。對(duì)RA患者關(guān)節(jié)組織的分析提供了組織蛋白酶K陽性破骨細(xì)胞是介導(dǎo)與類風(fēng)濕性滑液病灶有關(guān)的集中骨吸收的細(xì)胞類型的證據(jù)。參見Hou，W-S，Li，W，Keyszer，G，Weber，E，Levy，R，Klein，MJ，Gravallese，EM，Goldring，SR，Bromme，D，″Comparision of eathepsin K and Sexpression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium″，Arthritis Rheumatism 200246663-74。另外，全身性骨喪失是與重癥RA有關(guān)的發(fā)病的主要原因。在患有慢性RA的患者中，臀部和脊椎骨折的頻率顯著增加，參見Gould A，Sambrook，P，Devlin J等人，“Osteoclastic activation is the principal mechanism leading tosecondary osteoporosis in rheumatoid arthritis”，J.Rheumatol.1998251282-9。組織蛋白酶K抑制劑在治療或預(yù)防關(guān)節(jié)下骨中的吸收和全身性骨喪失的應(yīng)用代表了對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的合理藥理學(xué)介入方法。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知骨關(guān)節(jié)炎(OA)伴隨有明顯的關(guān)節(jié)改變，包括關(guān)節(jié)軟骨表面腐蝕、關(guān)節(jié)周圍軟骨內(nèi)骨化/骨贅病、軟骨下骨硬化和囊腫形成，參見Oettmeier R，Abendroth，K，″Osteoarthritisand boneosteologic types of osteoarthritis of the hip″，Skeletal Radiol.198918165-74。最近，已經(jīng)提出了軟骨下骨硬化對(duì)OA的引發(fā)和進(jìn)展的潛在影響。硬化的軟骨下骨在關(guān)節(jié)對(duì)反復(fù)性脈沖負(fù)載作出反應(yīng)時(shí)減弱和分配通過關(guān)節(jié)的力的能力較差，使其在關(guān)節(jié)軟骨表面上受到更大的機(jī)械應(yīng)力。這反過來促進(jìn)軟骨磨損和纖化，參見Radin，EL和Rose RM，“Role of subchondral bone in the initiation and progression ofcartilage damage”，Clin.Orthop.198621334-40。由抗吸收劑如組織蛋白酶K抑制劑對(duì)過度關(guān)節(jié)下骨吸收的抑制會(huì)引起軟骨下骨周轉(zhuǎn)的抑制，從而可能對(duì)OA進(jìn)展有有利的影響。除了上述的假設(shè)之外，最近在得自O(shè)A患者的滑膜和關(guān)節(jié)軟骨樣本的滑液成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中識(shí)別了組織蛋白酶K的蛋白質(zhì)表達(dá)，參見Hou，W-S，Li，W，Keyszer，G，Weber，E，Levy，R，Klein，MJ，Gravallese，EM，Goldring，SR，Bromme，D，″Comparison ofcathepsin K and S expression within the Rheumatoid and OsteoarthriticSynovium″，Arthritis Rheumatism 200246663-74和Dodd，RA，Connor，JR，Drake，F(xiàn)H，Gowen，M，″Expression of cathepsin Kmessenger RNA in giant cells and their precursors in humanosteoarthritic synovial tissues″，Arthritis Rheumatism 1999421588-93和Konttinen，YT，Mandelin，J，Li，T-F，Salo，J，Lassus，J等人，″Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degenerationof the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis″，ArthritisRheumatism，200246953-60。因此，這些最近的研究涉及組織蛋白酶K在與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展有關(guān)的關(guān)節(jié)軟骨中的II型膠原蛋白破壞中的作用。因此，如本文中所述的組織蛋白酶K抑制劑在骨關(guān)節(jié)炎的治療或預(yù)防中的應(yīng)用包括兩個(gè)不同的機(jī)制，一個(gè)在于對(duì)由破骨細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的軟骨下骨周轉(zhuǎn)的抑制，第二個(gè)在于對(duì)OA患者中滑膜和軟骨中II型膠原蛋白退化的直接抑制。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知，組織蛋白酶K在人乳腺癌、前列腺癌和脊索瘤中表達(dá)并具有基質(zhì)降解能力，參見Littlewood-Evans AJ，Bilbe G，Bowler WB，F(xiàn)arley D，Wlodarski B，Kokubo T，Inaoka T，Sloane J，Evans DB，Gallagher JA，“The osteoclast-associated proteasecathepsin K is expressed in human breast carcinoma”，Cancer Res 1997Dec 157(23)5386-90，Brubaker KD，Vessella RL，True LD，Thomas R.，Corey E.，“Cathepsin K mRNA and protein expression inprostate cancer progression.”，J Bone Miner Res 2003 18，222-30，Haeckel C，Krueger S，Kuester D，Ostertag H，Samii M，Buehling F，Broemme D，Czerniak B，Roessner A.，“Expression of cathepsin K inchordoma.”，Hum Pathol 2000 Jul31(7)834-40。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K在人動(dòng)脈粥樣斑中表達(dá)，并且具有顯著的彈性蛋白酶活性，參見Sukhova GK，Shi GP，SimonDI，Chapman HA，Libby P.，“Expression of the elastolytic cathepsinsS and K in human atheroma and regulation of their production insmooth muscle cells.”，J Clin Invest，1998 Aug 102，576-83。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中治療肥胖癥的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K mRNA在多種肥胖癥小鼠模型中的脂肪組織中增加，并且在肥胖男人的脂肪組織中增加，參見Chiellini C，Costa M，Novelli SE，Amri EZ，Benzi L，Bertacca A，Cohen P，Del Prato S，F(xiàn)riedman JM，Maffei M.“Identification ofcathepsin K as a novel marker of adiposity in white adipose tissue”，JCell Physiol 2003，195，309-21。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動(dòng)物中治療寄生蟲感染的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知哺乳動(dòng)物組織蛋白酶與在這些寄生蟲的生命周期中起重要作用的番木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶類有關(guān)。這種寄生蟲在多種疾病，如瘧疾、美洲錐蟲病、剛果錐蟲病、利什曼病、賈第鞭毛蟲病、滴蟲病、阿米巴病、血吸蟲病、片吸蟲病、肺吸蟲病和腸蛔蟲中有涉及，參見Lecaille F，Kaleta J，Bromme D.，Human andparasitic papain-like cysteine proteasestheir role in physiology andpathology and recent developments in inhibitor design.，Chem Rev 2002102，4459-88。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療與組織蛋白酶S有關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的方法，所述疾病包括阿爾茨海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、癌癥和某些自身免疫病，包括但不限于青少年發(fā)病的糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；變應(yīng)性病癥包括但不限于哮喘；和同種異體免疫應(yīng)答，包括但不限于器官移植或組織移植的排斥。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶S活性與上述疾病狀態(tài)有關(guān)，參見Munger JS，Haass C，Lemere CA，Shi GP，Wong WS，Teplow DB，Selkoe DJ，Chapman HA，Lysosomal processing of amyloid precursorprotein to A beta peptidesa distinct role for cathepsin S.，Biochem J，1995 311，299-305，Sukhova GK，Zhang Y，Pan JH，Wada Y，Yamamoto T，Naito M，Kodama T，Tsimikas S，Witztum JL，Lu ML，Sakara Y，Chin MT，Libby P，Shi GP，Deficiency of cathepsin S reducesatherosclerosis in LDL receptor-deficient mice.，J Clin Invest，2003111，897-906，Zheng T，Zhu Z，Wang Z，Homer RJ，Ma B，RieseRJ Jr，Chapman HA Jr，Shapiro SD，Elias JA。Inducible targeting ofIL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase-andcathepsin-dependent emphysema.，J Clin Invest，2000 106，1081-93，Shi GP，Sukhova GK，Kuzuya M，Ye Q，Du J，Zhang Y，Pan JH，Lu ML，Cheng XW，Iguchi A，Perrey S，Lee AM，Chapman HA，Libby P.Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairsmicrovessel growth.，Circ Res 2003 92，493-500，Nakagawa TY，Brissette WH，Lira PD，Griffiths RJ，Petrushova N，Stock J，McNeishJD，Eastman SE，Howard ED，Clarke SR，Rosloniec EF，Elliott EA，Rudensky AY.Impaired invariant chain degradation and antigenpresentation and diminished collagen-induced arthritis in cathepsin Snull mice.，Immunity 1999 10，207-17。
通過任何上述化合物在制備用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用舉例說明本發(fā)明。通過任何上述化合物在制備用于治療或預(yù)防骨喪失、骨吸收、骨折、轉(zhuǎn)移性骨病或與組織蛋白酶機(jī)能相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。
可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或優(yōu)選在藥物組合物中與可藥用載體或稀釋劑、非必要的已知助劑如明礬組合，對(duì)哺乳動(dòng)物優(yōu)選人給藥?；衔锟煽诜蚍悄c道給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥途徑。
在口服用片劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對(duì)于膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。對(duì)本發(fā)明的治療化合物的口服使用，選擇的化合物可作為例如片劑或膠囊或作為水溶液或懸浮液給藥。對(duì)于片劑或膠囊形式的口服給藥，可以將活性的藥物組分與口服的、無毒的、可藥用惰性載體如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等等組合；對(duì)于液態(tài)的口服給藥，可以將口服藥物組分與任何口服的、無毒的、可藥用惰性載體如乙醇、甘油、水等等組合。此外，當(dāng)期望或必要時(shí)，還可以將適當(dāng)?shù)恼澈蟿櫥瑒?、崩解劑和著色劑引入到混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠類如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。用于這些劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等等。當(dāng)需要口服用水懸浮液時(shí)，將活性成分與乳化和助懸劑組合。如果期望，可加入某些甜味劑或調(diào)味劑。對(duì)于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)應(yīng)用，通常制備活性成分的無菌溶液，并且應(yīng)對(duì)溶液的pH進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖。對(duì)于靜脈內(nèi)使用，應(yīng)控制溶質(zhì)的總濃度使得制劑為等滲的。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥，如小單層泡囊、大單層泡囊和多層泡囊。脂質(zhì)體可由多種磷脂組成，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的化合物還可以通過使用單克隆抗體作為結(jié)合有化合物分子的單獨(dú)載體遞送。還可以將本發(fā)明的化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基-乙基天冬酰胺-酚或由棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。此外，可將本發(fā)明的化合物與可用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的生物降解性聚合物類別結(jié)合，如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸與聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
本發(fā)明的化合物還可用于與已知的可用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物組合骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨周轉(zhuǎn)異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、寄生蟲感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明公開的化合物與可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松或其它骨病的其它藥物的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于藥物的具體特點(diǎn)和涉及的疾病識(shí)別哪種藥物組合有用。這些藥物包括以下有機(jī)雙膦酸鹽(bisphosphonate)、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑如PTH；選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)；及其可藥用鹽和混合物。優(yōu)選的組合為本發(fā)明的化合物與有機(jī)雙膦酸鹽。另一個(gè)優(yōu)選的組合為本發(fā)明的化合物與雌激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合為本發(fā)明的化合物與雄激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合為本發(fā)明的化合物與成骨細(xì)胞合成代謝劑。
“有機(jī)雙膦酸鹽”包括但不限于以下化學(xué)式所示的化合物 其中n為0-7的整數(shù)，并且其中A和X獨(dú)立地選自下組中H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C3-C30支鏈或環(huán)狀烷基、包含兩個(gè)到三個(gè)N的雙環(huán)結(jié)構(gòu)、C1-C30取代的烷基、C1-C10烷基取代的NH2、C3-C10支鏈或環(huán)狀烷基取代的NH2、C1-C10二烷基取代的NH2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基取代的硫基、硫代苯基、鹵代苯基硫基、C1-C10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基和芐基，使得當(dāng)n為0時(shí)，A和X都不選自H或OH；或A和X與它們連接的碳原子形成C3-C10環(huán)。
在上述化學(xué)式中，烷基可為直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，只要選擇足夠用于化學(xué)式的原子。C1-C30取代的烷基可以包括多種取代基，非限制性例子選自下組中的取代基苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基(imidazonyl)、NH2、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH和C1-C10烷氧基。
上述化學(xué)式還意在包括A或X取代基的復(fù)雜的碳環(huán)、芳香和雜原子結(jié)構(gòu)，非限制性例子包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基和氯代苯基硫基。
雙膦酸鹽類的可藥用鹽和衍生物在本文中也可使用。鹽的非限制性例子包括選自堿金屬(alkali metal)、堿土金屬(alkaline metal)、銨和單、二、三或四(C1-C30烷基)取代的銨的組中的那些。優(yōu)選的鹽為選自鈉、鉀、鈣、鎂和銨鹽的那些。更優(yōu)選的是鈉鹽。衍生物的非限制性例子包括選自酯、水合物和酰胺的那些。
需要指出的是，本文中關(guān)于本發(fā)明的治療劑使用的術(shù)語“雙膦酸鹽類”還指包括二磷酸鹽類、雙膦酸類和二磷酸類以及這些物質(zhì)的鹽和衍生物。除非另外說明，關(guān)于雙膦酸鹽類的具體命名法的應(yīng)用不限制本發(fā)明的范圍。由于本領(lǐng)域技術(shù)人員目前使用中的混合命名法，除非在本文中另外說明，對(duì)于本發(fā)明的雙膦酸鹽類化合物的具體重量或百分?jǐn)?shù)是以酸有效重量為基礎(chǔ)計(jì)算的。例如，短語“以阿侖膦酸有效重量為基礎(chǔ)計(jì)算的約5mg的選自阿侖膦酸鹽、其可藥用鹽及其混合物的骨吸收抑制性雙膦酸鹽類”是指選擇的雙膦酸鹽類化合物的量以阿侖膦酸為基礎(chǔ)計(jì)算。
可用于本文中的雙膦酸鹽的非限制性例子包括以下阿侖膦酸(Alendronic acid)，4-氨基-1-羥基丁叉基-1，1-雙膦酸；阿侖膦酸鹽(Alendronate)(也稱為阿侖膦酸鈉或阿侖膦酸單鈉三水合物)，4-氨基-1-羥基丁叉基-1，1-雙膦酸單鈉三水合物。
阿侖膦酸和阿侖膦酸鹽在1990年5月1日授權(quán)的Kieczykowski等人的美國專利4,922,007；1991年5月28日授權(quán)的Kieczykowski等人的美國專利5,019,651；1996年4月23日授權(quán)的Dauer等人的美國專利5,510,517；1997年7月15日授權(quán)的Dauer等人的美國專利5,648,491中有述，其都被以全文并入本文作為參考。
環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-雙膦酸，YM 175，Yamanouchi(因卡膦酸鹽，原來被稱為cimadronate)，在1990年11月13日授權(quán)的Isomura等人的美國專利4,970,335中有述，其被全文并入本文作為參考。
1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸(氯膦酸，clodronic acid)及其二鈉鹽(氯膦酸鹽，clodronate，Procter and Gamble)在比利時(shí)專利672,205(1966)和J.Org.Chem32，4111(1967)中有述，其都被全文并入本文作為參考。
1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-丙叉基-1，1-雙膦酸(EB-1053)。
1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(依替膦酸，etidronic acid)。
1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-雙膦酸，又稱為BM-210955，Boehringer-Mannheim(伊班膦酸鹽，ibandronate)，在1990年5月22日授權(quán)的美國專利4,927,814中有述，其被全文并入本文作為參考。
1-羥基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基乙叉基-1，1-雙膦酸(米諾膦酸鹽，minodronate)。
6-氨基-1-羥基己叉基-1，1-雙膦酸(奈立膦酸鹽，neridronate)。
3-(二甲氨基)-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸(奧帕膦酸鹽，olpadronate)。
3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(帕米膦酸鹽，pamidronate)。-1，1-雙膦酸(吡膦酸鹽，piridronate)在美國專利4,761,406中有述，其被全文并入本文作為參考。
1-羥基-2-(3-吡啶基)-乙叉基-1，1-雙膦酸(利塞膦酸鹽，risedronate)。
(4-氯苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸鹽，tiludronate)在Breliere等人的1989年10月24日的美國專利4,876,248中有述，其被全文并入本文作為參考。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-雙膦酸(唑來膦酸鹽，zoledronate)。
雙膦酸鹽的非限制性例子包括阿侖膦酸鹽、cimadronate、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、因卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽、及其可藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的雙膦酸鹽為阿侖膦酸鹽，特別是阿侖膦酸的鈉、鉀、鈣、鎂或銨鹽。優(yōu)選的雙膦酸鹽的例子為阿侖膦酸的鈉鹽，特別是水合的阿侖膦酸的鈉鹽。鹽可與整摩爾數(shù)的水或非整摩爾數(shù)的水水合。進(jìn)一步舉例說明的優(yōu)選的雙膦酸鹽為水合的阿侖膦酸的鈉鹽，特別是當(dāng)水合鹽為阿侖膦酸單鈉三水合物時(shí)。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，可使用兩種或多種雙膦酸鹽活性物的混合物。
有機(jī)雙膦酸鹽的精確劑量可隨多種因素的不同而不同，如劑量給藥方案、選擇的具體雙膦酸鹽、哺乳動(dòng)物或人的年齡、尺寸、性別和病況、要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和其它相關(guān)醫(yī)學(xué)和物理因素。因此，精確的藥學(xué)有效量不能預(yù)先進(jìn)行具體說明，而可以由獸醫(yī)或臨床醫(yī)生容易地決定?？赏ㄟ^常規(guī)實(shí)驗(yàn)從動(dòng)物模型和人臨床研究測(cè)定適當(dāng)?shù)牧?。通常，選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽的量以獲得骨吸收抑制作用，即，給用骨吸收抑制量的雙膦酸鹽。對(duì)于人，雙膦酸鹽的有效口服劑量通常為約1.5到約6000μg/kg體重，優(yōu)選為約10到約2000μg/kg體重。對(duì)于阿侖膦酸單鈉三水合物，對(duì)普通人給用的劑量通常為約2mg/天到約40mg/天，優(yōu)選約5mg/天到約40mg/天。在美國，目前批準(zhǔn)的用于預(yù)防骨質(zhì)疏松的阿侖膦酸單鈉三水合物的劑量為5mg/天，用于治療骨質(zhì)疏松的量為10mg/天，用于治療佩吉特氏病的劑量為40mg/天。
在替代性的劑量給藥方案中，可以將雙膦酸鹽以不同于每天給藥的時(shí)間間隔給藥，例如每周一次給藥、每周兩次給藥、兩周一次給藥和每月兩次給藥。在每周一次給藥方案中，阿侖膦酸單鈉三水合物以35mg/周或70mg/周的劑量給藥。
“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是指干涉或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)制無關(guān)。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的例子包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、拉莫昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯，4，4′-二羥基二苯酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雌激素受體β調(diào)節(jié)劑”為選擇性地激動(dòng)和拮抗雌激素受體β(ERβ)的化合物。激動(dòng)ERβ將通過ERβ介導(dǎo)的事件增加色氨酸羥化酶基因(TPH，血清素合成中的關(guān)鍵酶)的轉(zhuǎn)錄。雌激素受體β激動(dòng)劑的例子可以在2001年11月8日公開的PCT國際公開WO 01/82923和2002年5月20日公開的WO 02/41835中找到，兩者都被全文并入本文作為參考。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”是指干涉或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物，與機(jī)制無關(guān)。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的例子包括非那甾胺和其它5α還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿比特龍。
“破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑”是指在破骨細(xì)胞的頂膜上發(fā)現(xiàn)并且已經(jīng)據(jù)報(bào)道在骨吸收過程中起到重要作用的質(zhì)子ATP酶的抑制劑。質(zhì)子泵代表了設(shè)計(jì)可用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)新陳代謝疾病的骨吸收抑制劑的誘人的靶目標(biāo)。參見C.Farina等人，“Selectiveinhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel boneantiresorptive agents”，DDT，4163-172(1999))，其被全文并入本文作為參考。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”是指3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑。可以使用本領(lǐng)域中公知的試驗(yàn)容易地識(shí)別具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物。例如參見在美國專利4,231,938第6欄和WO 84/02131第30-33頁中描述和引用的試驗(yàn)。當(dāng)用于本文中時(shí)，“HMG-CoA還原酶抑制劑”和“HMG-CoA還原酶的抑制劑”具有相同的含義。
可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的例子包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；參見美國專利4,231,938，4,294,926和4,319,039)，辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利4,444,784，4,820,850和4,916,239)，普伐他汀(PRAVACHOL；參見美國專利4,346,227，4,537,859，4,410,629，5,030,447和5,180,589)，氟伐他汀(LESCOL參見美國專利5,354,772，4,911,165，4,929,437，5,189,164，5,118,853，5,290,946和5,356,896)，阿托伐他汀(LIPITOR參見美國專利5,273,995，4,681,893，5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也稱為立伐他汀和BAYCHOL參見美國專利5,177,080)?？捎糜诒景l(fā)明的方法中的這些和額外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M.Yalpani的“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)和美國專利4,782,084和4,885,314中有述。本文中使用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的可藥用內(nèi)酯和開環(huán)酸形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)以及鹽和酯形式，因此這種鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的應(yīng)用也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。內(nèi)酯部分及其相應(yīng)的開環(huán)酸形式的說明如以下結(jié)構(gòu)I和II所示。
內(nèi)酯 開環(huán)酸III
在其中可存在開環(huán)酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，可優(yōu)選由開環(huán)酸形成的鹽和酯形式，并且所有這種形式都包括在本文中術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”中。優(yōu)選地，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀，最優(yōu)選辛伐他汀。在本文中，針對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑所述的術(shù)語“可藥用鹽”是指用于本發(fā)明中的化合物的無毒鹽，其通常通過將游離酸與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)制備，特別是由陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨形成的那些，以及由胺如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對(duì)氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并-咪唑、二乙胺、哌嗪和三(羥基甲基)氨基甲烷形成的那些鹽。由HMG-CoA還原酶抑制劑形成的鹽另外的例子可包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、-樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨苯胂酸鹽、hexylresorcinate、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
所述HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的酯衍生物可作為前藥，當(dāng)被吸收到溫血?jiǎng)游锏难髦袝r(shí)，其可裂開，使得釋放藥物形式并使藥物能提供改善的治療效力。
如上述使用的，“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與整聯(lián)蛋白αvβ3和整聯(lián)蛋白αvβ5兩者的結(jié)合的化合物，和是指拮抗、抑制或阻礙在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白的活性的化合物。該術(shù)語還指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的任何組合的拮抗劑。H.N.Lode及其同事在PNAS USA 961591-1596(1999)中觀察到在根除自發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移中抗血管生成的αv整聯(lián)蛋白拮抗劑和腫瘤特異性抗體-細(xì)胞因子(白介素-2)融合蛋白之間的協(xié)同作用。他們的結(jié)果暗示這種組合具有用于治療癌癥和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)的潛力。αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑通過不同于所有現(xiàn)有藥物的新機(jī)制抑制骨吸收。整聯(lián)蛋白為介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的雜二聚體跨膜粘著受體。α和β整聯(lián)蛋白亞單位非共價(jià)地相互作用并以二階陽離子依賴的方式結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)配體。破骨細(xì)胞上最富集的整聯(lián)蛋白為αvβ3(＞107/破骨細(xì)胞)，這看來似乎在對(duì)于細(xì)胞遷移和極化極為重要的細(xì)胞骨架構(gòu)建中起到限速作用。αvβ3拮抗作用選自骨吸收抑制、再狹窄抑制、黃斑變性抑制、關(guān)節(jié)炎抑制、癌癥和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)抑制。
“成骨細(xì)胞合成代謝劑”是指構(gòu)建骨骼的藥物如PTH。甲狀旁腺激素(PTH)或其氨基末端片段和類似物的間歇給藥已經(jīng)表明在動(dòng)物和人中預(yù)防、抑制、部分逆轉(zhuǎn)骨喪失和刺激骨形成。相關(guān)討論參見D.W.Dempster等人，“Anabolic actions of parathyroid hormone on bone”，Endocr Rev 14690-709(1993)。研究表明了甲狀旁腺激素在刺激骨形成并從而增加骨質(zhì)量和強(qiáng)度中的臨床益處。結(jié)果由RM Neer等人在New Eng J Med 344 1434-1441(2001)中報(bào)導(dǎo)。
“選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑”或“COX-2抑制劑”是指一種抑制COX-2輔酶的類型的非甾族抗炎藥(NSAID)，所述COX-2輔酶在身體內(nèi)促成疼痛和炎癥。COX-2抑制劑的非限制性例子包括塞來昔布、etoricoxib、parecoxib、羅非昔布、lumaricoxib和伐地考昔。
另外，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白片段或類似物如PTHrP-(1-36)已經(jīng)表現(xiàn)出有效的抗鈣尿(anticalciuric)作用[參見M.A.Syed等人，“Parathyroid hormone-related protein-(1-36)stimulates renaltubular calcium reabsorption in normal human volunteersimplicationsfor the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy”，JCEM861525-1531(2001)]并且有可能作為合成代謝劑用于治療骨質(zhì)疏松。
如果配制為固定劑量，則這種組合產(chǎn)物采用如下所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和另一種在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的藥學(xué)活性劑。當(dāng)組合制劑不適合時(shí)，本發(fā)明的化合物可替代性地與已知的可藥用試劑順序地使用。
關(guān)于本發(fā)明的化合物的術(shù)語“給藥”及其變體(如“給用”化合物)是指將化合物或化合物的前藥引入到需要治療的動(dòng)物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥與多種其它活性劑(如胞毒劑等等)組合提供時(shí)，“給藥”及其變體各自可理解為包括化合物或其前藥和其它藥物的同時(shí)和順序的引入。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這種前藥為在體內(nèi)可容易轉(zhuǎn)化為所需化合物的本發(fā)明的化合物的官能化衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用具體公開的化合物或用沒有具體公開但可以在對(duì)患者給藥之后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為該具體化合物的化合物對(duì)所述多種病況的治療。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锏某Ｒ?guī)方法在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985中有述，其被以全文并入本文作為參考。這些化合物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入到生物學(xué)環(huán)境中時(shí)產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
如本文中使用的，術(shù)語“組合物”是指包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及從特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。
本文中使用的術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、開業(yè)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的活性化合物或藥劑的量。
本文中使用的“治療”疾病或疾病的“治療”包括預(yù)防疾病，即使得在可能暴露于疾病或易感染疾病但尚末經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的哺乳動(dòng)物中不發(fā)展出疾病的臨床癥狀；抑制疾病，即遏制或減少疾病或其臨床癥狀的形成；或減輕疾病，即引起疾病或其臨床癥狀的逆轉(zhuǎn)。
如本文中使用的術(shù)語“骨吸收”是指破骨細(xì)胞降解骨的過程。
本發(fā)明還包括一藥物組合物，其可用于骨質(zhì)疏松或其它骨癥的治療，包括在含有或沒有可藥用載體或稀釋劑的情況下治療有效量的本發(fā)明化合物的給藥。適合的本發(fā)明的組合物包括含本發(fā)明的化合物和藥理學(xué)可接受的載體如pH水平為7.4的鹽水等的水溶液?？赏ㄟ^局部濃注將溶液引入到患者的血流中。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物對(duì)人受試者給藥時(shí)，日劑量通常由處方醫(yī)生決定，該劑量通常根據(jù)單獨(dú)的患者的年齡、體重和應(yīng)答以及患者癥狀的嚴(yán)重程度的不同而改變。
在一個(gè)示例性的應(yīng)用中，將適當(dāng)量的化合物對(duì)經(jīng)歷組織蛋白酶依賴性病況治療的哺乳動(dòng)物給藥。當(dāng)用于所述作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量可為約0.01mg每公斤體重每天(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01到10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1到5.0mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選組合物為含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克的活性成分以根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)劑量的片劑形式提供給要治療的患者。藥物通常包含約0.01mg到約500mg的活性成分，優(yōu)選約1mg到約100mg的活性成分。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，在恒速輸注過程中，最優(yōu)選的劑量可為約0.1到約10mg/kg/分鐘。有利地，本發(fā)明的化合物可作為單一的日劑量給藥，或?qū)⒖偟娜談┝恳悦刻於?、三或四次的分劑量形式給藥。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以通過局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)介質(zhì)以鼻內(nèi)劑型給藥或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的透皮貼片的那些劑型通過透皮途徑給藥。為了以透皮遞送系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)劑量給藥方案中，劑量給藥當(dāng)然地為持續(xù)性的而非間斷性的。
本發(fā)明的化合物可用于與可用于治療由組織蛋白酶介導(dǎo)的病況的其它藥物組合?？梢詫⑦@種組合中的單獨(dú)的成分在治療過程中的不同時(shí)間分別給藥，或以分開或單一組合的形式同時(shí)給藥。因此，應(yīng)該理解本發(fā)明包含同時(shí)或交替治療的所有這些方案，并且術(shù)語“給藥”應(yīng)該做相應(yīng)地理解。應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物與可用于治療由組織蛋白酶介導(dǎo)的病況的其它藥物的組合在原理上包括與可用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的病癥的任何藥物組合物的任何組合。
因此，本發(fā)明范圍包括使用本發(fā)明要求保護(hù)的化合物與選自以下的第二種藥物的組合有機(jī)雙膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑如PTH；選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，及其可藥用鹽和混合物。
通過本文中的教導(dǎo)可使本發(fā)明的這些和其它方面變得顯而易見。
定義本發(fā)明的化合物可具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性面(如在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley& Sons，New York，1994，1119-1190頁中所述的)，并且作為外消旋物、外消旋混合物存在，和作為單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體存在，本發(fā)明包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體。另外，本文中公開的化合物可作為互變異構(gòu)體存在，兩種互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即使在僅描述一個(gè)互變結(jié)構(gòu)時(shí)。例如，針對(duì)以下化合物A的權(quán)利要求應(yīng)該理解為包括互變結(jié)構(gòu)B，及其混合物，反之亦然。
當(dāng)任何變量(如R1、R2、Ra等等)在任何構(gòu)成中出現(xiàn)超過一次時(shí)，其在各個(gè)情況中的定義獨(dú)立于其它情況中的定義。同樣，取代基和變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才被允許。從取代基畫到環(huán)體系中的線表示所示鍵可連接于任何可取代的環(huán)碳原子。如果環(huán)體系為多環(huán)的，則表示該鍵只連接于最接近的環(huán)上的任何適當(dāng)?shù)奶荚印?br> 應(yīng)該理解，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇本發(fā)明的化合物上的取代基和取代模式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的并且可以容易地通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及以下所述方法從容易得到的起始材料合成的化合物。如果取代基本身被多于一個(gè)基團(tuán)取代，應(yīng)該理解，只要產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這些多個(gè)基團(tuán)可在相同的碳上或在不同的碳上。應(yīng)該認(rèn)為短語“非必要地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”等價(jià)于短語“非必要地被至少一個(gè)取代基取代”，并且在這種情況中，優(yōu)選的實(shí)施方案為具有零到三個(gè)取代基。
如本文中使用的，除非另外說明，“烷基”是指包括具有一到十個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)。例如，如“C1-C10烷基”中的C1-C10定義為包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳的基團(tuán)。例如，“C1-C10烷基”具體地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。
除非另外說明，“烷氧基”或“烷基氧基”表示如上定義的烷基，其中所述烷基通過氧橋進(jìn)行連接。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基等等。
除非另外說明，術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指具有總碳原子數(shù)為三到八，或該范圍內(nèi)的任何碳原子數(shù)的環(huán)狀烷烴環(huán)(即，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。
如果沒有具體說明碳原子數(shù)，則術(shù)語“烯基”是指包含2到10個(gè)碳原子和至少1個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的非芳香烴基。優(yōu)選存在1個(gè)碳-碳雙鍵，并且可存在有最多4個(gè)非芳香碳-碳雙鍵。因此，“C2-C6烯基”是指具有2到6個(gè)碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和環(huán)己烯基。如以上針對(duì)烷基所述的，烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可包含雙鍵，并且如果指示取代的烯基則可被取代。
在某些情況中，取代基可用包括零的碳原子數(shù)定義，如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果將芳基取作是苯基，則這個(gè)定義可包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。
如本文中使用的，“芳基”是指在每個(gè)環(huán)中含最多12個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的。這種芳基單元的例子包括苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、聯(lián)苯、菲基、蒽基或苊基。在其中芳基取代基為二環(huán)的并且一個(gè)環(huán)為非芳香族環(huán)的情況中，應(yīng)該理解是通過芳香族環(huán)連接。
如本文中使用的，術(shù)語“雜芳基”表示在每個(gè)環(huán)中最多有10個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的并且包含1到4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。在這個(gè)定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮雜萘基、呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫吲哚基、二氫喹啉基、亞甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、唑基和四氫喹啉。在其中雜芳基取代基為雙環(huán)的并且一個(gè)環(huán)為非芳香族的或不包含雜原子的情況中，應(yīng)該理解分別是通過芳香環(huán)或通過含雜原子的環(huán)連接。如果雜芳基包含氮原子，應(yīng)該理解相應(yīng)的其N-氧化物同樣包括在這個(gè)定義中。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，本文中使用的“鹵代(halo)”或“鹵素”意思是包括氯、氟、溴和碘。術(shù)語“酮基”是指羰基(C＝O)。
除非另外說明，術(shù)語“鹵代烷基”是指被1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵素取代的上述定義的烷基。代表性的例子包括但不限于三氟甲基、二氯乙基等等。
術(shù)語“鹵代烷氧基”表示基團(tuán)-OR，其中R為被1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵素取代的上述定義的烷基。代表性的例子包括但不限于三氟甲氧基、二氯乙氧基等等。
術(shù)語“芳基烷基”包括其中烷基為如上定義的烷基部分和包括其中芳基為如上定義的芳基部分。芳基烷基的例子包括但芐基、氟代芐基、氯代芐基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基和氯苯基乙基。烷基芳基的例子包括但不限于甲基苯基、乙基苯基和丙基苯基。
如本文中使用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指包括其中雜芳基為如上定義的雜芳基部分并包含烷基部分的系統(tǒng)。雜芳基烷基的例子包括但不限于噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基和咪唑基甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”包括其中烷基為如上定義的烷基部分并且還包括其中環(huán)烷基為如上定義的環(huán)烷基部分。環(huán)烷基烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基等等。
術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”包括其中烷基為如上定義的烷基部分并且還包括其中雜環(huán)烷基為如上定義的雜環(huán)烷基部分。雜環(huán)烷基烷基的例子包括但不限于嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基等等。
術(shù)語“羥基烷基”是指被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或具有三到六個(gè)碳的支鏈單價(jià)烴基，條件是如果存在兩個(gè)羥基，則它們不在同一碳原子上。代表性的例子包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基等等。
除非另外說明，如本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指5到10元非芳香性環(huán)，其包含1到4個(gè)選自O(shè)、N、S、SO或SO2的雜原子，并且包括雙環(huán)的基團(tuán)。因此，“雜環(huán)基”包括但不限于以下哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、二氫哌啶基、四氫噻吩基等等。如果雜環(huán)含氮，應(yīng)該理解，該定義還包括其相應(yīng)的N-氧化物。
本發(fā)明同樣包括式I所示化合物的N-氧化物衍生物和保護(hù)的衍生物。例如，當(dāng)式I所示化合物包含可氧化氮原子時(shí)，可通過本領(lǐng)域中熟知的方法將氮原子轉(zhuǎn)化為N-氧化物。同樣，當(dāng)式I的化合物包含基團(tuán)如羥基、羧基、硫醇或任何含氮基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的詳細(xì)一覽表可以在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，其公開被全文并入本文作為參考。式I所示化合物的被保護(hù)的衍生物可以通過本領(lǐng)域中熟知的方法制備。
當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其前綴詞根出現(xiàn)在取代基名稱(如芳基C0-8烷基)中時(shí)，應(yīng)該理解為其包括上述給出的對(duì)于“烷基”和“芳基”的限制。指定的碳原子數(shù)(如C1-10)應(yīng)獨(dú)立地指烷基或環(huán)狀烷基部分的碳原子數(shù)，或是指其中烷基作為前綴詞根出現(xiàn)的更大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)。
本發(fā)明的化合物的可藥用鹽包括從無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的本發(fā)明的化合物的常規(guī)的無毒鹽。例如，這種常規(guī)的無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；從有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。上述可藥用鹽和其它典型的可藥用鹽的制備由Berg等人在″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977661-19中更全面地描述，所述文獻(xiàn)被并入本文作為參考?？梢酝ㄟ^常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明化合物的可藥用鹽。通常，堿性化合物的鹽通過離子交換色譜法或通過將游離堿與化學(xué)計(jì)量的或過量的用于形成所需鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑牟煌M合中反應(yīng)制備。類似地，酸性化合物的鹽由與適當(dāng)無機(jī)堿或有機(jī)堿的反應(yīng)形成。
對(duì)于本說明書的目的，以下縮寫具有以下所示含義Ba(OH)2＝氫氧化鋇BuLi＝丁基鋰CDI＝羰二咪唑CrO3＝氧化鉻DMF＝N，N-二甲基甲酰胺EDC＝乙基二乙基氨基丙基碳二亞胺Et3N＝三乙胺EtOH＝乙醇HATU＝o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸鹽HCl＝鹽酸H5IO6＝高碘酸KHMDS＝六甲基二硅氮烷鉀LDA＝二異丙基氨基鋰LiCl＝氯化鋰MeOH＝甲醇NaBH4＝硼氫化鈉NaI＝碘化鈉NaCNBH3＝氰基硼氫化鈉Na2CO3＝碳酸鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉NaOH＝氫氧化鈉Na2HPO4＝磷酸二氫鈉NaHSO3＝亞硫酸氫鈉NH4Cl＝氯化銨Pd/C＝碳載鈀PdCl2(dppf)＝[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)PG＝保護(hù)基
iPr2EtN＝二異丙基乙胺PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸鹽rt＝室溫sat.aq.＝飽和的水溶液SiO2＝二氧化硅THF＝四氫呋喃TiCl4＝氯化鈦(IV)tlc＝薄層色譜法Me＝甲基Et＝乙基n-Pr＝正丙基i-Pr＝異丙基n-Bu＝正丁基i-Bu＝異丁基s-Bu＝仲丁基t-Bu＝叔丁基本發(fā)明的新的化合物可使用適當(dāng)?shù)牟牧细鶕?jù)以下一般方法制備，并且通過以下具體實(shí)施例進(jìn)一步說明。然而，不應(yīng)只將實(shí)施例中說明的化合物看作是本發(fā)明的全部。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明制備本發(fā)明的化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地理解，以下制備方法的條件和過程的已知的變型可用于制備這些化合物。除非另外說明，所有的溫度都是攝氏溫度。
方案如以下所示，本發(fā)明的化合物可根據(jù)方案1制備。由此，將α-氨基酯加入到鹵代烷基酮中，形成縮醛胺(aminal)，其可在脫水劑如TiCl4、MgSO4或三氟乙酸異丙酯的存在下脫水為亞胺。將亞胺用還原劑如氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉還原得到胺?；蛘?，可在該還原中使用手性催化劑，用于在R4立體中心產(chǎn)生適宜的手性。將酯水解并與適當(dāng)?shù)厝〈陌被鶅?nèi)酰胺或氨基內(nèi)酯形成酰胺從而得到酰胺衍生物。如果D系統(tǒng)上的取代基為鹵素，與適當(dāng)?shù)呐鹚徇M(jìn)行鈀催化的Suzuki偶聯(lián)得到另外的本發(fā)明化合物。
方案1 本發(fā)明化合物還可按照方案2制備，如下所示。酮或醛(或其半縮醛)可與氨基醇縮合生成環(huán)狀的縮醛胺。用3當(dāng)量格氏試劑或有機(jī)鋰試劑處理將得到適宜的烷基化氨基醇。醇用鉻體系氧化如瓊斯氧化或H5IO6/CrO3氧化，或者通過兩步氧化(例如草酰氯/DMSO/Et3N繼之以NaClO)，將得到相應(yīng)的羧酸。如方案1所述進(jìn)行肽偶聯(lián)和Suzuki反應(yīng)將得到本發(fā)明化合物。
方案2 本發(fā)明化合物還可按照方案3制備，如下所示。半縮醛可與其中醇部分用適宜的保護(hù)基保護(hù)的氨基醇縮合。用格氏試劑或有機(jī)鋰試劑處理所得亞胺，將得到適宜的烷基化氨基醇。然后可以除去醇保護(hù)基，所述醇可以通過方案2所述方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物，或者通過首先進(jìn)行Suzuki反應(yīng)、接著用H5IO6/CrO3氧化醇、然后進(jìn)行肽偶聯(lián)和向酮的氧化而轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
方案3 用于制備本發(fā)明化合物的羧基酰胺-芳基溴可如方案4所示制備。溴苯基乙腈用堿如LDA或KHMDS處理，接著用烷基鹵如甲基碘或1-溴-2-氯乙烷處理，生成α-取代芐腈。替代地，這一烷基化可使用氫氧化鈉、烷基鹵和適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑如芐基三乙基氯化銨在相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行。腈在堿性條件下的水解得到相應(yīng)的羧酸，所述羧酸可以與氨或者伯或仲胺使用適宜的偶聯(lián)試劑如EDC、CDI、HATU、pyBOP或氯甲酸異丁酯進(jìn)行偶聯(lián)。如方案8所述，這一取代芳基溴可與芳基硼頻哪醇化物(pinacolate)偶聯(lián)，生成本發(fā)明化合物。替代地，所述芳基溴可本身通過用雙(頻哪醇基)二硼(bis(pinacolato diboron))進(jìn)行鈀催化反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化為芳基硼頻哪醇化物。所得芳基硼頻哪醇化物可用于方案1、2或3所示Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物。
方案4 4-氟亮氨醇可按照方案5合成。4，5-脫氫亮氨酸轉(zhuǎn)化為(4S)-4-(2-甲基丙-2-烯基)-1，3-唑烷-2-酮，如以下方案所述。然后，該中間體用氫氟化試劑如HF-吡啶處理，生成(4S)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-1，3-唑烷-2-酮。然后，堿水解(亦即，Ba(OH)2或NaOH)，提供(2S)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊-1-醇，其可如方案2所示使用。醇的選擇性保護(hù)提供一中間體，其可被用于方案3。
方案5 用于本發(fā)明的氨基醇還可按照方案6合成。被保護(hù)的氨基酸在溶劑如EtOH或混合溶劑體系如EtOH/THF中在有或沒有添加劑如LiCl情況下用還原劑如NaBH4還原。然后，根據(jù)保護(hù)基性質(zhì)用合適的方法除去氨基保護(hù)基。然后氨基醇可以甲硅烷基化用于方案3。替代地，在胺脫保護(hù)之前，醇可以被甲硅烷基化，接著除去正交的胺保護(hù)基。
方案6 本發(fā)明化合物還可按照方案7制備，如下所示。適當(dāng)N-保護(hù)的氨基酸衍生物與氧雜環(huán)丁烷甲苯磺酸酯在碘化鈉存在下在適宜的有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到相應(yīng)的氧雜環(huán)丁烷酯，該酯用乙硼烷處理得到原酸酯。除去氨基保護(hù)基，得到胺，該胺在如上所述反應(yīng)條件下與式R4CHO醛縮合或與式R4C(OH)(OR)半縮醛(其中R是烷基)縮合得到亞胺。亞胺用格氏或有機(jī)鋰試劑在如上所述反應(yīng)條件下處理，得到N-烷基化衍生物。除去原酸酯得到相應(yīng)的羧酸，然后該羧酸轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物，如方案1所述。
方案7 方案1、2和7所示的式Halo-D-CH(R4)NHCH(R3)COOH羧酸還可如方案8所示制備。適當(dāng)取代的芐基溴、芐基碘或三氟甲磺酸芐基酯(其可以是手性的或外消旋的)可與α氨基酯在堿性條件下偶聯(lián)。然后用堿的水溶液水解得到酸，該酸可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的實(shí)例。
方案8 本發(fā)明化合物還可通過在合適的肽偶聯(lián)試劑存在下、如方案9所示將合適的P2-P3羧酸直接與α氨基酮偶聯(lián)制備。
方案9 用于形成本發(fā)明化合物的環(huán)狀酮可以如方案10所述合成。適當(dāng)N，O雙保護(hù)的絲氨酸衍生物(其可以根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備)轉(zhuǎn)化為重氮基甲基酮。該重氮基甲基酮可在LiCl和乙酸存在下環(huán)化，生成環(huán)狀的α-烷氧基酮。然后在酸性條件下除去氨基甲酸酯N-保護(hù)基，得到α-氨基酮，為鹽酸鹽。該胺可與適宜的酸偶聯(lián)，如方案9所示，生成本發(fā)明化合物。
方案10 其他氨基酮可如方案11所示制備，該方案在WO 02/088106中有所描述。所得氨基酮鹽酸鹽可與適宜的酸偶聯(lián)，如方案9所示，生成本發(fā)明化合物。
方案11 a)吡啶、乙酸酐；b)三乙基硅烷、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；c)甲醇鈉；d)環(huán)己酮縮二乙醇；e)Swern；f)RPPh3、Wittig條件；g)H2、碳載鈀；h)80％乙酸；i)NaH、芐基溴；j)甲磺酰氯、吡啶；k)疊氮化鈉；1)H2、碳載鈀、二-(叔丁基氧基)羰基；m)Dess-Martin；n)HCl。
氨基醇可如方案12所示制備。所得氨基醇可與適宜的酸偶聯(lián)，如方案1所示，生成本發(fā)明化合物。
方案12 a)mCPBA，DCM；b)NH4Cl/NaN3；c)H2，碳載鈀。
氨基醇與適宜的P2-P3酸的偶聯(lián)更進(jìn)一步在方案13中舉例說明，并且如WO 02/088106所述。就此，氨基醇在偶聯(lián)試劑如HATU或PyBOP和胺類堿存在下與適宜的酸偶聯(lián)。然后醇可以在Swern條件下或利用試劑如Dess-Martin過碘烷(periodinane)或TPAP/NMO氧化成酮。該化合物是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例。可除去N-保護(hù)基，產(chǎn)生α氨基酮(也是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例)，該α氨基酮可以更進(jìn)一步用芳基、雜芳基或脂族酰氯在胺類堿存在下官能化。替代地，胺可用芳基、雜芳基或脂族磺酰氯處理，產(chǎn)生相應(yīng)的磺酰胺(其是本發(fā)明的實(shí)例)。
方案13
d)HATU，DIEA；e)Dess-Martin氧化；f)TFA；g)TEA，酰氯；h)TEA，磺酰氯。
用于制備本發(fā)明化合物的其他氨基酮可如方案14所示制備，該方案進(jìn)一步在WO 02/088106 A2)和B中有所描述。就此，α羥基Δ內(nèi)酯用三氟甲磺酸酐活化，接著進(jìn)行疊氮化物置換并還原，生成α氨基內(nèi)酯。胺可以以氨基甲酸酯的方式進(jìn)行保護(hù)，內(nèi)酯水解生成羥基酸。醇可以以甲硅烷基醚的方式進(jìn)行保護(hù)，接著活化酸并轉(zhuǎn)化為重氮基甲基酮。該重氮基甲基酮可以在LiCl和乙酸存在下環(huán)化，生成環(huán)狀酮。然后氨基甲酸酯保護(hù)基在酸性條件下脫保護(hù)，得到α-氨基酮，為酸式鹽。
方案14 a)(CF3SO2)2O，吡啶，DCM；b)疊氮化鈉，四正丁基溴化銨，THF；c)H2，10％Pd/C，pTsOH，MeOH；d)Boc2O，三乙胺，THF；e)LiOH，THF；f)TBDMSCl，咪唑，催化DMAP，DMF；g)t-BuOCOCl，NMM，THF；h)重氮甲烷在Et2O中；i)LiCl在80％乙酸中；j)TFA。
實(shí)施例1N2-[(1S)-L-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[(2R，3R)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺 N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-L-亮氨酸(500mg)，(4S，5R)-4-氨基-5-甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(235mg)(WO 00/69855)和苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸鹽(744mg)的混合物在DMF(7mL)和Et3N(0.63mL)中攪拌3小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉和水的1/1混合物，混合物用二乙醚(3x)萃取，用鹽水(3x)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(ESI)m/z 483.2-485.1(M+1)+.
1H NMR(500MHz，丙酮)δ7.82(d，1H)，7.64(d，2H)，7.47(d，2H)，4.45(m，1H)，4.13(d，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.81(t，1H)，3.58(m，1H)，2.78(s，1H)，1.98-1.91(m，2H)，1.49-1.39(m，6H)，1.29(d，3H).
實(shí)施例24-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺(200mg)，[4-(甲硫基)苯基]硼酸(104mg)和[1，1′-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀-二氯甲烷復(fù)合物(17mg)在DMF(3mL)和2M碳酸鈉(0.51mL)中的混合物冷卻至-78℃，在高真空下抽吸5分鐘，然后通入氮?dú)?，混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤?0℃加熱3小時(shí)。加入乙酸乙酯，混合物用飽和氯化銨、鹽水(3x)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(ESI)m/z 527.2(M+1)+.
1H NMR(500MHz，丙酮)δ7.86(d，1H)，7.68(dd，4H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.11(s，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.94(s，1H)，3.84(t，1H)，3.62(t，1H)，2.56(s，3H)，2.10-1.92(m，2H)，1.98(t，1H)，1.51-1.43(m，6H)，1.28(dd，3H).
實(shí)施例34-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺 向4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺(120mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液加入鎢酸鈉(Na2WO4·H2O)(1mg)、四丁基銨硫酸氫鹽(4mg)和30％過氧化氫(0.06mL)，然后混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯，混合物用濃Na2S2O3(2x)、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。硅膠色譜法純花，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(ESI)m/z 559.1(M+1)+.
1H NMR(500MHz，丙酮)δ7.86(d，1H)，7.68(dd，4H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.11(s，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.94(s，1H)，3.84(t，1H)，3.62(t，1H)，2.56(s，3H)，2.11(m，2H)，1.98(t，1H)，1.51-1.43(m，6H)，1.28(dd，3H).
使用與上述相似的實(shí)驗(yàn)步驟合成如下化合物。

藥物組合物作為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，100mg的N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺用精細(xì)粉碎的乳糖配制，得到總量580至590mg，用于填充0號(hào)硬明膠膠囊。
本申請(qǐng)中公開的化合物在以下試驗(yàn)中表現(xiàn)出活性。另外，本申請(qǐng)中公開的化合物相對(duì)于先前公開的化合物具有增強(qiáng)的藥理學(xué)特征。
組織蛋白酶K試驗(yàn)在二甲基亞砜(DMSO)中制備從500μM向下到0.0085μM的試驗(yàn)化合物的系列稀釋物(1/3)。然后，將得自各稀釋物的2μL DMSO加入到50μL的試驗(yàn)緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL的人組織蛋白酶K(0.4nM)的試驗(yàn)緩沖液溶液中。將試驗(yàn)溶液在振蕩器板上混合5-10秒并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。將在25μL試驗(yàn)緩沖液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到試驗(yàn)溶液中。進(jìn)行香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解，隨后為進(jìn)行分光熒光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)10分鐘。通過將實(shí)驗(yàn)值擬合到劑量應(yīng)答曲線的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型中計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。
組織蛋白酶L試驗(yàn)在二甲基亞砜(DMSO)中制備從500μM向下到0.0085μM的試驗(yàn)化合物的系列稀釋物(1/3)。然后，將得自各稀釋物的2μL的DMSO加入到50μL的試驗(yàn)緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL的人組織蛋白酶L(0.5nM)的試驗(yàn)緩沖液溶液中。將試驗(yàn)溶液在振蕩器板上混合5-10秒并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。將在25μL試驗(yàn)緩沖液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到試驗(yàn)溶液中。進(jìn)行香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解，隨后進(jìn)行分光熒光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)10分鐘。通過將實(shí)驗(yàn)值擬合到劑量應(yīng)答曲線的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型中計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。
組織蛋白酶B試驗(yàn)在二甲基亞砜(DMSO)中制備從500μM向下到0.0085μM的試驗(yàn)化合物的系列稀釋物(1/3)。然后，將得自各稀釋物的2μL的DMSO加入到50μL的試驗(yàn)緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL的人組織蛋白酶B(4.0nM)的試驗(yàn)緩沖液溶液中。將試驗(yàn)溶液在振蕩器板上混合5-10秒并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。將在25μL試驗(yàn)緩沖液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到試驗(yàn)溶液中。進(jìn)行香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解，隨后進(jìn)行分光熒光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)10分鐘。通過將實(shí)驗(yàn)值擬合到劑量應(yīng)答曲線的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型中計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。
組織蛋白酶S試驗(yàn)在二甲基亞砜(DMSO)中制備從500μM向下到0.0085μM的試驗(yàn)化合物的系列稀釋物(1/3)。然后，將得自各稀釋物的2μL的DMSO加入到50μL的試驗(yàn)緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL的人組織蛋白酶S(20nM)的試驗(yàn)緩沖液溶液中。將試驗(yàn)溶液在振蕩器板上混合5-10秒并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。將在25μL試驗(yàn)緩沖液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到試驗(yàn)溶液中。進(jìn)行香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解，隨后進(jìn)行分光熒光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)10分鐘。通過將實(shí)驗(yàn)值擬合到劑量應(yīng)答曲線的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型中計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中Y是CR1R2、O、S、-SO2、C＝O或-NR9；Z是CR1R2、O、S、-SO2、C＝O或-NR9；各自G獨(dú)立地是CR1R2；R1是氫、鹵素或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；R2是氫、鹵素或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；或者R1和R2可以與它們所連接的碳原子合起來形成C3-8元環(huán)，其非必要地被-個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素或酮基的取代基取代；R3是C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基非必要地被C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或一至六個(gè)鹵素取代；R4是被一至六個(gè)鹵素取代的C1-6烷基；D是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基，可為單環(huán)的或雙環(huán)的，非必要地在碳或雜原子上被一至五個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；E是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基，可為單環(huán)的或雙環(huán)的，非必要地在碳或雜原子上被一至五個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；R5是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基、-OR6、-C(O)R6、-R7C(O)R6、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(R7)(R8)OH、R7SR6、-C(Ra)(Rb)N(R6)2、C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-NR7C(O)NR7S(O)2R6、-SOmR6、-SO2N(Ra)(Rb)、-SO2N(R7)C(O)(R9)、-SO2(R7)C(O)N(R9)2、-N(R7)C(O)N(R7)(R6)、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)SO2(R7)、-C(Ra)(Rb)SC(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NR7C(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NH2、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(R6)C(O)R6或-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，其中所述基團(tuán)非必要地在碳或雜原子上被一至五個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、酮基、氰基、鹵代烷基、羥基烷基、-OR6、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R6SO2R9、-SOmR7、C(O)N(Ra)(Rb)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基取代；R6選自氫、C1-6烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -4)烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基(C1-4)烷基、或雜環(huán)基(C1-4)烷基，其中所述基團(tuán)可非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NRaRb、-SRa或-SOmRa的取代基取代；R7是氫或C1-6烷基；R8是氫或C1-6烷基；R9是氫、C1-6烷基、芳基、C(O)R7、C(O)C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)C1-6烷氧基、SO2(C1-6烷基)、SO2(芳基)或SO2(雜芳基)，其中所述烷基和芳基非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NR7、-SOmR7或(C1-6烷基)芳基的取代基取代；Ra是氫或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR6的取代基取代的C1-6烷基；Rb是氫或非必要地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或-OR6的取代基取代的C1-6烷基；或Ra和Rb可以與它們所連接的氮原子合起來形成或在它們之間形成C3-8雜環(huán)，其非必要地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基烷基、羥基、烷氧基或酮基的取代基取代；n是0至2的整數(shù)；m是0至2的整數(shù)；p是0或1；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是非必要地被一至六個(gè)鹵素取代的C1-6烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中D是芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中D是苯基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中E是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基非必要地被一至五個(gè)鹵素取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中E是苯基或吡啶基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[(2R，3S)-2-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-N1-[(4R)-3，3-二氟-5-氧代哌啶-4-基]-L-亮氨酰胺；N1-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(4S)-5-甲基-3-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]-L-亮氨酰胺；N1-[(4S)-3-甲基-1，1-二氧化-5-氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-苯基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-4-氧代吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-2-甲基-4-氧代-1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N1-[(4S)-1-(1，3-唑-2-基甲基)-3-氧代哌啶-4-基]-L-正纈氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-{5-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-[(1S)-3，3-二氟-6-甲基-2-氧代環(huán)己基]-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-4-氧代-2-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[(3S)-2-甲基-4-氧代-5-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(2R，3S)-2-(三氟甲基)-4-氧代四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺；N1-[(1S，2R)-3，3-二氟-2-甲基-5-氧代環(huán)戊基]-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]丙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(3S，4S)-3-甲基-1-(甲基磺?；?-5-氧代哌啶-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(3，3-二甲基-5-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-L-亮氨酰胺；3-({N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸芐基酯；N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]丙基}-4-氟-N1-[(1S)-2-氧代-5-(三氟甲基)環(huán)戊基]-L-亮氨酰胺；4-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-3-氧代哌啶-1-羧酸乙基酯；3-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；3-({4-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-{1-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)丙基}聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙基酯；4-氟-N1-(3-氧代-1-苯基哌啶-4-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(1-乙酰基-4-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(1-苯甲?；?4-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-({N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲基酯；3-[(N-{(1S)-1-[3′-溴-4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲基酯；N1-{1-[(芐基氨基)羰基]-4-氧代吡咯烷-3-基}-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[1-(苯胺基羰基)-4-氧代吡咯烷-3-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-{1-[2-(甲基磺?；?苯基]-3-氧代哌啶-4-基}-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-(4-氧代-1-{[(苯基磺?；?氨基]羰基}吡咯烷-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[1-(氨基羰基)-4-氧代吡咯烷-3-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-(3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N1-[6，6-二氟-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[6，6-二氟-4-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；1-(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)吡咯烷-3-酮；4-氟-N1-(4-氧代四氫呋喃-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[1-(甲基磺?；?-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[4′-(2，2-二氟-1-羥基乙基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[1-(甲基磺?；?-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-[1-(芐基磺?；?-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基]-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)磺酰基]-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基}-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)磺?；鵠-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基}-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[3′-(乙酰基氨基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(3′-乙?；?lián)苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲氧基甲基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羥基-1-甲基乙基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[(氨基磺?；?甲基]聯(lián)苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羥基-2-甲基丙基)磺?；鵠聯(lián)苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2-羥基-2-甲基丙基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-((1S)-1-{4′-[(叔丁基氨基)磺?；鵠聯(lián)苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-羥基聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1H-吡唑-1-基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-聯(lián)苯-4-基-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}環(huán)丙基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1H-吡咯-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-[(1S)-1-(2′-乙?；?lián)苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(甲氧基甲基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺；4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(3，3-二甲基-5-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙基酯；3-({4-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-{1-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)丙基}聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰}氨基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙基酯；3-氧代-4-[(N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；N1-[1-(甲基磺?；?-4-氧代吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(4-氧代吡咯烷-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺氯化物；N1-[4-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-氧代-4-[(N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]吡咯烷-1-羧酸乙基酯；4-氟-N1-[4-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；3-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲基酯；4-[(4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰)氨基]-3-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸乙基酯；N2-{(1S)-1-[4′-(2，2-二氟-1-羥基乙基)聯(lián)苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-N1-[3-氧代-1-(吡啶-2-基磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基]-L-亮氨酰胺；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
8.包括權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
9.制備藥物組合物的方法，包括使權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體結(jié)合。
10.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療有需要的哺乳動(dòng)物的以下疾病的藥物中的應(yīng)用骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨周轉(zhuǎn)異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高鈣血癥或多發(fā)性骨髓瘤。
11.包括權(quán)利要求1的化合物以及選自下組中的另一種藥物的藥物組合物有機(jī)雙膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體β調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、合成代謝劑、選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑、或其可藥用鹽或混合物。
12.權(quán)利要求11的組合物在制備用于治療有需要的哺乳動(dòng)物的骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨周轉(zhuǎn)異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高鈣血癥或多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物，主要為由式(I)表示的亮氨酰胺－氨基－羧酸酯衍生物，其中Y是CR
文檔編號(hào)C07D401/12GK1910175SQ200580002080
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者C·貝利, C·布拉克, M·泰里恩 申請(qǐng)人:默克弗羅斯特加拿大有限公司