專利名稱：6－{4－[4－(1h－吲哚－2－磺?；?－哌嗪－1－羰基－苯基]}噠嗪－3－酮的新衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽；它們具有抗血栓和抗凝血性質(zhì)，并因此用于治療人或動物的方法中。本發(fā)明還涉及制備這些雜環(huán)衍生物的方法，涉及含有它們的藥物組合物以及它們在制備產(chǎn)生抗血栓或抗凝血作用的藥物中的用途。
確信本發(fā)明這些化合物產(chǎn)生的抗血栓和抗凝血作用歸因于其對于稱為因子Xa的活化凝血蛋白酶的強抑制作用。因子Xa是參與血液凝集的復(fù)雜過程的蛋白酶級聯(lián)之一。稱為凝血酶的蛋白酶是此級聯(lián)中的終蛋白酶，而因子Xa是在前蛋白酶，其將凝血酶原裂解從而產(chǎn)生凝血酶。
已知具有因子Xa抑制性質(zhì)的某些化合物及其背景已由B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Current Opinion in Cadiovascular，Pulmonary& Renal Investigational Drugs，1999，1(1)，63-88.綜述。因此，已知兩種蛋白，一種稱為重組抗抑制素(r-ATS)，另一種稱為重組蜱抗凝蛋白(r-TAP)，它們是特異性的直接因子Xa抑制劑，其在血栓疾病的多種動物模型中具有抗血栓性質(zhì)。
還已知某些非肽化合物具有因子Xa抑制性質(zhì)。在B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough的綜述中提及的低分子量抑制劑中，很多抑制劑都具有強堿性基團，如脒基苯基或脒基萘基。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)某些雜環(huán)衍生物具有因子Xa抑制活性。本發(fā)明的很多化合物還具有是選擇性的因子Xa抑制劑的優(yōu)點，即，該酶因子Xa在被測化合物的多種濃度下被強烈地抑制，而這些化合物不抑制凝血酶或抑制程度較小，凝血酶也是血液凝集酶級聯(lián)的一員。
本發(fā)明的化合物在治療和預(yù)防多種疾病中具有活性，這些疾病需要使用抗凝劑治療，例如，在治療或預(yù)防血栓形成疾病如冠狀動脈和腦血管疾病中。這些疾病的其它實例包括多種心血管和腦血管病癥如心肌梗塞、動脈硬化斑形成、靜脈或動脈血栓形成、凝集綜合征、血管損傷包括血管成形術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)后再阻塞或再狹窄、施用血管手術(shù)技術(shù)或綜合手術(shù)如髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，引入人工心臟瓣膜或血液再循環(huán)后血栓形成、腦梗塞、腦血栓、中風(fēng)、腦栓塞、肺栓塞、局部缺血和絞痛(包括不穩(wěn)定的絞痛)。
本發(fā)明的化合物還用作離體條件下的血液凝集的抑制劑，例如，全血或其它含因子Xa且在其中凝集是有害的其它生物樣本的保存。
WO98/21188描述了因子Xa抑制劑的范圍。包括1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(6-氧代-1H-噠嗪-3-基)苯甲?；鵠哌嗪的這類化合物的其他具體實例在WO99/57113中描述。然而，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過進一步衍生該類型的化合物，可以獲得提高的性質(zhì)。
本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中，R2是氨基，基團OR4或基團-Y-R5，其中R4是氫或C1-4烷基，Y是C1-4亞烷基，R5是氫、鹵素、羥基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷氧基或基團NR7R8，其中，R7和R8各自獨立地選自氫、C1-2烷基、羥基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8與和它們相連的氮原子結(jié)合在一起形成飽和的5-6員雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有其它的雜原子；n是1或2，每一個R1各自獨立地選自鹵素、鹵素C1-2烷基、羥基、氧代、氨基、C1-2烷基氨基或二C1-2烷基氨基；及其藥學(xué)可接受的鹽。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但當(dāng)指具體烷基如“丙基”時，只是特別指直鏈形式。類似的原則應(yīng)用于其它通用術(shù)語中。
為了避免歧義，在式(I)中出現(xiàn)的吲哚基環(huán)的原子按如下所繪進行編號
2-吲哚基 應(yīng)理解，本發(fā)明的某些雜環(huán)衍生物可以以溶劑化及非溶劑化的形式存在，例如水合形式。應(yīng)理解，本發(fā)明包括了具有因子Xa抑制活性的所有這些溶劑化形式。
還應(yīng)理解，在某些上述定義的通式化合物中，可能由于一個或多個不對稱碳原子，存在旋光活性或外消旋形式，本發(fā)明包括了具有因子Xa抑制活性的任何旋光活性或外消旋形式。旋光活性形式的合成可以通過本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行，例如從旋光活性起始物開始合成或通過拆分外消旋形式。
本發(fā)明的化合物是有力的因子Xa抑制劑，且可以比某些相關(guān)的化合物有良好的溶解性和/或較小的細胞色素P450(CYP450)抑制作用和/或Caco2-滲透性。Caco2是模擬在腸壁上運輸?shù)募毎?cell line)。
適當(dāng)值R1和/或R2是C1-4烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和正丁基、異丁基；鹵素 氟、氯、溴；C1-4烷基氨基甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；二-C1-4烷基氨基 二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基；鹵素C1-4烷基氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、三氟甲基或三氟乙基。
氨基C1-4烷基氨基甲基、或氨基乙基C1-2烷基氨基C1-4烷基甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、乙基氨基乙基、甲基氨基乙基，二-C1-2烷基氨基C1-4烷基 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基。
羥基C1-4烷基羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；
C1-2烷氧基C1-4烷基 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基；C1-4烷氧基甲氧基、乙氧基；尤其R2是基團-Y-R5。
適宜地，Y是C1-2亞烷基。
基團R5的例子是氫、鹵素、羥基、甲氧基、甲氧基C1-2烷氧基或基團NR7R8，其中，R7和R8如上定義。
優(yōu)選的基團R5是氫，使得R2的特定例是甲基或乙基。R2尤其優(yōu)選的例子是甲基。
在替換的實施方式中，R2是基團-Y-R5，其中，R5是基團NR7R8，R7和R8各自獨立地選自氫、C1-2烷基、羥基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8與和它們相連的氮原子結(jié)合在一起形成飽和的5-6員雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有其它的雜原子。適宜的是，R7或R8的至少一個是羥基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基，例如甲氧基乙基。
尤其是R7和R8在一起形成飽和雜環(huán)時，其含有選自氧和硫的其它雜原子，尤其是氧。這些基團的特定例子是嗎啉。
優(yōu)選n是1或2，最優(yōu)選其是1。
特定的基團R1是鹵素基團，例如溴或氯。優(yōu)選基團R1位于相當(dāng)于在吲哚環(huán)上編號為5-位的位置上。
本發(fā)明特定的化合物在下表中示出。
表
式I的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，可以通過已知用于制備相關(guān)化合物的任何方法來制備，例如在WO98/21188和WO99/57113中描述的方法。將這些方法作為本發(fā)明的另一特征并通過下列代表性的方法舉例說明，其中除非另行說明，任何官能團，如氨基、氨基烷基、羧基、吲哚基或羥基，任選通過由當(dāng)需要時可以移除的保護基給予保護。
根據(jù)有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法并參照實施例中使用的方法，可以獲得需要的起始物。
例如，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法，其包括便利地在適當(dāng)堿的存在下，使式(II)的胺 與式(III)的酸的反應(yīng)
其中，R2如涉及式(I)的上述定義，或其反應(yīng)性衍生物。
式(III)酸的適當(dāng)反應(yīng)性衍生物例如是酰鹵，如該酸和無機酸酰氯，如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰氯；混合酸酐，如由該酸與氯代甲酸酯，如氯代甲酸異丁基酯反應(yīng)，或與活化的酰胺，如1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，如該酸與諸如五氟苯酚的酚、諸如三氟乙酸五氟苯基酯的酯，或諸如N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺的醇反應(yīng)形成的酯；?；B氮化物，例如由該酸與疊氮化物，如二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；酰基氰化物，例如由該酸與氰化物，如二乙基磷?；杌锓磻?yīng)形成的氰化物；或該酸與碳二亞胺，如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物。
反應(yīng)在適宜的堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽的存在下便利地進行，還優(yōu)選在適宜的惰性溶劑或稀釋劑，如二氯甲烷中，并在如-78至150℃的溫度下，便利地在室溫或接近室溫下進行。
氨基或烷基氨基的適宜的保護基例如是?；缤轷；?，如乙?；?，烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，如芐基氧基羰基，或芳酰基，如苯甲酰基。上述保護基脫保護的條件需要根據(jù)選擇的保護基變化。因此，例如，酰基，如烷?；蛲檠豸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用適宜的堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。此外，?；缡宥⊙豸驶梢岳缤ㄟ^用適宜的酸，如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸處理來除去，而芳基甲氧羰基，如芐基氧基羰基可以例如通過在催化劑，如鈀/碳上氫化，或通過用路易斯酸，如三(三氟鹽酸)硼處理來除去。對于伯氨基的適宜的其它保護基例如是鄰苯二甲?；?，其可以通過用烷基胺，如二甲基氨基丙胺或用肼處理來除去。
羥基的適宜保護基例如是?；缤轷；?，如乙?；?，芳?；?，如苯甲?；蚍蓟谆?，如芐基。上述保護基的脫保護條件需要根據(jù)選擇的保護基變化，例如，用適宜的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來除去?；缤轷；蚍减；?。芳基甲基如芐基可以，例如，通過在催化劑，如鈀/碳上氫化來除去。
羧基的適宜保護基例如是酯化基團，例如甲基或乙基，其例如可以通過用堿如氫氧化鈉水解來除去，或例如叔丁基，其例如可以通過用酸，例如諸如三氟乙酸的有機酸處理來除去，或者例如芐基，其例如可以通過在催化劑，如鈀/碳上氫化來除去。
式(III)的化合物通過將式(IV)的化合物去保護而適宜地制備 其中，R6是酸保護基團，如C1-6烷基，尤其是甲基或乙基。其可以使用上述用于移除酯化保護基團的方法移除。此外，式(III)的化合物可以通過將式(IVA)的化合物水解制備 通常，該反應(yīng)通過如下進行將式(IVA)的化合物與酸，例如強無機酸，如硫酸在升高的溫度下，例如在50℃-150℃下反應(yīng)，接著與堿，例如氫氧化鈉反應(yīng)以形成相應(yīng)的苯甲酰胺。然后，可以將其溶解在有機溶劑，例如醇，如乙醇中，并用氫氧化鈉進行處理以制備期望的酸。或者，在含水溶液中，在20℃-150℃下，通過堿金屬氫氧化物將腈基水解。
式(IVA)的化合物可以通過常規(guī)方法，由式(IVB)的化合物制備 其中，R20是鹵素基團。例如，在0℃-150℃的溫度下，在二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中使用CuCN，或通過在DMF中使用例如Pd(PPh3)4和Zn(CN)2，或在1-甲基-2-吡咯烷酮中使用Pd(OAc)2、PPh3和Zn(CN)2進行鈀催化而進行。
在替換的實施方式中，式(IV)的化合物通過將式(IVC)的化合物 其中，R6如上定義，用式(A)的化合物烷基化而獲得R2-Z(A)其中R2如式(I)中的定義，且Z是可取代的基團，例如鹵素或磺酸根。反應(yīng)在有機溶劑，例如二甲基甲酰胺、1，4-二烷、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在-78℃-150℃的溫度下，在堿，例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽的存在下適當(dāng)進行。
式(IV)的化合物可以通過使用在文獻中已知的方法，在式(V)的化合物上形成噠嗪酮環(huán)制備，
其中，Z是能夠環(huán)化的官能團。
例如，式(IV)的化合物可以通過如下制備使式(VI)的化合物 其中，R6如涉及式(IV)時的定義，與式(VII)的化合物反應(yīng)， 接著使制備的中間產(chǎn)物與式(VIII)的化合物反應(yīng) 其中R2如涉及式(I)時的定義。
式(VI)與(VII)的化合物的反應(yīng)可以直接在沒有溶劑下，或在溶劑，例如乙酸、四氫呋喃、1，4-二烷、乙醇或甲醇的存在下進行。適宜的是，其在堿，例如堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物，如碳酸鉀或氫氧化鉀的存在下進行?？梢允褂?20℃-200℃的溫度，且可以使用微波加熱便利地進行任意的加熱。
為了進行產(chǎn)物與式(VIII)化合物接下來的反應(yīng)，適宜的反應(yīng)條件包括任選使用的有機溶劑，例如二甲基亞砜、1，4-二烷、四氫呋喃、乙腈或水。可以使用0℃-200℃的溫度，且反應(yīng)在溶劑的回流溫度下便利地進行。
式(VIII)的化合物是已知的化合物或可以使用常規(guī)方法，由已知的化合物制備。
此外，式(I)的化合物可以通過如下制備將式(IX)的化合物 其中Z’是可取代的基團，例如鹵素，與式(X)的化合物反應(yīng)， 其中，R2如涉及式(I)化合物的定義，且A是活性基團。適宜的活性基團A包括金屬化衍生物，例如與鋅或錫的衍生物，和硼烷衍生物。式(X)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng)以獲得交聯(lián)偶合，其中，Z是三氟甲磺酸基或鹵素基團，例如碘、溴或氯。適宜的是，反應(yīng)通過使用過渡金屬催化劑，例如鈀，如Pd(PPh3)4進行催化。
或者，有可能式(X)的化合物含有可取代的基團Z，而苯環(huán)通過基團A活化，且反應(yīng)如上述進行。
式(X)的化合物是已知的化合物或它們可以通過常規(guī)的方法，例如通過將式(Xa)的化合物烷基化而制備。

在又一個替換方式中，式(I)的化合物可以通過在式(IX)的化合物上形成適當(dāng)取代的噠嗪酮環(huán)而制備，其中，Z’是可以環(huán)化的官能團。適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件如上面涉及到化合物(VI)、(VII)和(VIII)的反應(yīng)時所述。
式(I)的化合物還可以通過在類似于上述式(II)和(III)化合物之間的反應(yīng)的條件下，將式(XI)的化合物 其中R2如涉及式(I)時的定義，與式(XII)的化合物反應(yīng) 其中Z”是可替換基團，如氯。
此外，式(I)的化合物可以通過如下制備使式(XIII)的化合物 其中R1和n如式(I)下面所給的定義，且吲哚環(huán)任選被保護，與如上定義的式(A)的化合物反應(yīng)，然后，如果需要，移除任意的吲哚保護基團。另外，反應(yīng)條件類似于上述式(A)的化合物與式(IVC)的化合物反應(yīng)時規(guī)定的條件。
式(XIII)的化合物可以通過在WO99/57113中描述的方法制備。尤其是這些方法類似于對于化合物(II)和式(III)的化合物反應(yīng)的上述條件，但在該情況下，式(III)的化合物為4-(3-1H-噠嗪-6-酮基)-苯甲酸，其可以通過如下描述的方法制備Coates，W.J.；Mckillop，A.，Synthesis，1993，334-342。
當(dāng)需要式(I)化合物的藥學(xué)可接受的鹽時，例如，其可以通過所述化合物與適宜的酸或堿用常規(guī)方法反應(yīng)制得。
當(dāng)需要式(I)化合物的旋光活性形式時，例如，其可以通過上述方法之一，用旋光活性起始物或通過拆分所述化合物的外消旋形式用常規(guī)方法得到，例如通過形成非對映異構(gòu)的鹽，用色譜技術(shù)，用立體特異性酶方法轉(zhuǎn)化，或通過加入臨時額外的手性基團以有助于分離。
如上所述，式(I)的化合物是酶因子Xa的抑制劑。此抑制作用可以用下文中給出的一個或多個標(biāo)準(zhǔn)方法來證明a)因子Xa抑制的檢測Fxa抑制劑能力通過顯色基底方法測定，該方法在Platp3300機器人平板處理器(Rosys AG，CH-8634Hombrechtikon，Switzerland)使用96頸，半體積毫升平板(Coster，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)。將測試物質(zhì)在DMSO(72μl)中的原料溶液，10mmol/L，1mmol/L，通過DMSO連續(xù)地以1∶3(24+48μl)稀釋以獲得不同的濃度，在試驗中將其作為試樣與對照試樣和空白試樣一起進行分析。對作為控制試樣的melagatran進行分析。連續(xù)對每一種物質(zhì)的稀釋液進行分析，試樣在毫升平板上列式排列，在物質(zhì)間進行洗滌循環(huán)以避免交叉污染。首先，加入2μL測試試樣或DMSO作為空白試樣，接著，在緩沖液中加入124μL試樣緩沖液(0.05mol/Ltris-HCl，在37℃下pH為7.4，5mMCaCl2，例如強度通過NaCl調(diào)整為0.15，0.1％牛血清清蛋白、ICN Biomedicals，Inc，USA，1g/L)和12μL顯色基底溶液(S-2765，Chromogenix，Mlndal，Sweden)和最后12μL的FXa溶液(人類Fxa，Haematologic Technologies Inc.，Essec Junction，Vermont，USA)，并混合試樣。最終的試驗濃度測試物質(zhì)0.0068-133，分別為0.0068-133μmol/L，S-27650.40mmol/L(KM＝0.25mmol/L)以及Fxa0.1mmol/L。使用在37℃下培養(yǎng)40分鐘時，在405nm處線性吸收的增加量以計算對于測試試樣的抑制百分比，將其與沒有抑制劑和/或酶的參照物進行比較。相應(yīng)于抑制劑濃度的引起Fxa活性50％抑制的IC50-值通過將數(shù)據(jù)采用通過Microsoft Xlfit的三參數(shù)等式進行計算。
b)凝血酶抑制的檢測凝血酶抑制能力通過顯色基底方法檢測，其原則上對如a)對于Fxa所述進行了內(nèi)部發(fā)展，但替代使用0.3mM顯色基底溶液S-2765(Chromogenix，Mlndal，Sweden)和0.1nmol/L人類凝血酶(Haematologic Technologies Inc.，Essec Junction，Vermont，USA)。
c)檢測抗凝血活性在體外檢測中，采集人、大鼠或兔的靜脈血并直接加入到檸檬酸鈉溶液(3.2g/100ml，9份血比1份檸檬酸鹽溶液)。離心(1000g，15分鐘)制備血漿并在-80℃下保存，在試樣的當(dāng)天在37℃下快速溶解等份試樣，并在添加至血凝度計前保存在冰上。在不同濃度的被測化合物存在下進行常規(guī)凝血酶原時間(PT)實驗，并測定將凝集時間加倍時所需要的被測化合物濃度。使用10mL水重組ThromborelS(DadeBehring，Liederbach，Germany)。在4℃下保持該溶液并在1周內(nèi)使用，在試驗前，將開始實驗之前將溶液保持在37℃下至少30分鐘。如果化合物能夠防止在人類血漿中的凝結(jié)，則使用來自Heinrich AmelungGmbH.(Lemgo，Germany)球形凝結(jié)計時器KC10A進行研究。將在添加100μl Thromborel S后具有化合物的50μl血漿凝結(jié)的時間、凝血酶原時間或PTi與純血漿凝結(jié)的時間PT0進行比較。通過該技術(shù)，使用在攪拌的溶液中的粘度上的改變以限定凝結(jié)。由PTi/PT0對血漿中抑制劑濃度，即，最終試驗濃度三倍的曲線進算IC50。
d)抗血栓形成活性體內(nèi)實驗打開腹部并使腔靜脈開放。血栓形成刺激部分郁積于腔靜脈，且將一塊濾紙浸漬三氯化鐵并疊加在靜脈的外表面上。血栓尺寸由在試驗結(jié)束時血栓的濕重量確定。(Ref Thromb.Res.2002；107；163-168)。
當(dāng)在上述篩選中測試a)因子Xa抑制的檢測時，實施例化合物給出的用于抑制因子Xa活性的IC50小于10μM，這示出本發(fā)明的化合物期望具有有效的治療性。
試樣結(jié)果在下表中示出
本發(fā)明的一個特征是用于治療的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供了藥物組合物，其中含有與藥用稀釋劑或載體混合的式(I)雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。
該組合物可以是適于口服使用的形式，例如片劑、膠囊、含水或油性溶液、混懸劑或乳液；適于局部使用的形式，例如霜劑、軟膏、凝膠或含水或油性溶液劑或混懸劑；適于鼻內(nèi)使用的形式，例如鼻內(nèi)吸入劑、鼻內(nèi)噴霧劑或滴鼻劑；適于陰道或直腸使用的形式，例如栓劑；適于吸入給藥的形式，例如細粉，如干粉、微晶形式或液體氣霧劑；適于舌下或口腔給藥的形式，例如片劑或膠囊；或適于非腸道使用(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸液)的形式，例如滅菌水或油溶液劑或混懸劑?？偟膩碚f，上述組合物可以用常規(guī)賦形劑按照常規(guī)方式制備。
與一種或多種賦形劑混合以制備單位劑型的活性組份(即式(I)的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽)的量需要根據(jù)接受治療的對象及特定的給藥途徑變化。例如，要口服給病人使用的劑型通常含有例如0.5mg-2g的活性試劑，其與適當(dāng)和方便用量的賦形劑混合，賦形劑占總組合物重量的約5％-約98％。單位劑型通常含有約1mg至約500mg的活性組份。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療人或動物體的方法中的用途。
本發(fā)明還包括此活性組份在制備用于如下用途的藥物中的用途(i)產(chǎn)生因子Xa抑制作用；(ii)產(chǎn)生抗凝作用；(iii)產(chǎn)生抗血栓作用；(iv)治療因子Xa介導(dǎo)的疾病或病癥；(v)治療血栓形成介導(dǎo)的疾病或病癥；
(vi)治療凝血紊亂；和/或(vii)治療涉及因子Xa介導(dǎo)的凝集的血栓形成和栓塞。
本發(fā)明還包括產(chǎn)生如上所述的作用或治療如上所述的疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要此治療的溫血動物使用有效量的如上定義的活性組份。
式(I)化合物的治療或預(yù)防目的的劑量大小根據(jù)病癥的特征和嚴(yán)重性、接受治療的動物或病人的年齡和性別及給藥途徑，根據(jù)醫(yī)藥的熟知原則自然變化。如上所述，式(I)化合物用于治療或預(yù)防需要抗凝劑治療的多種疾病。在為該目的使用式(I)化合物時，其通常按照如下給藥，使得獲得日口服劑量，例如，如果需要以可分的劑量給藥，為0.5至100mg/kg體重/天的范圍。一般來說，當(dāng)使用非腸道途徑時通常使用較低的劑量，例如，靜脈給藥的劑量在例如0.01至10mg/kg體重/天的范圍。對于本發(fā)明的優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物，一般來說，可使用較低的劑量，例如，日劑量范圍在例如0.1至10mg/kg體重/天內(nèi)。一般來說，口服或非腸道給藥的優(yōu)選劑量范圍是0.01至10mg/kg體重/天。
雖然式(I)的化合物主要用作溫血動物，包括人的治療和預(yù)防劑，不過當(dāng)需要產(chǎn)生抗凝作用時，它們也是有用的，例如在體外全血保存時或在開發(fā)具有抗凝性質(zhì)的化合物的生物實驗中。
本發(fā)明的化合物可以單獨治療或它們可以與其它藥物活性試劑如溶血栓栓劑如組織凝血酶原激活物或其衍生物或鏈激酶結(jié)合使用。本發(fā)明的化合物還可以與例如已知的血小板凝集抑制劑(例如阿斯匹林、血栓烷拮抗劑或血栓烷合成酶抑制劑)、已知的降血脂劑或已知的抗高血壓劑一起使用。
現(xiàn)在在下述實施例中對本發(fā)明進行闡述，其中，除非另有說明，則(i)給出的收率只是為了闡述而無需是達到的最大收率；(ii)終產(chǎn)物具有滿意的高分辨質(zhì)譜(HRMS)數(shù)據(jù)，其在裝配有TOF質(zhì)譜計的Micromass LCT系統(tǒng)中分析得到。MS條件電噴射離子化，正模式、毛細管電壓2.3kV和去溶劑化溫度150℃。對正的電離使用亮氨酸腦啡肽(m/z556.2771)作為鎖定質(zhì)量測定準(zhǔn)確的質(zhì)量。結(jié)構(gòu)由核磁共振(NMR)證實。以δ等級測量化學(xué)位移值；使用了下列縮寫形式s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；(iii)除了沒有HRMS數(shù)據(jù)以外，中間產(chǎn)物通常象終產(chǎn)物一樣進行表征；(ii).純度通過在254nm下操作的裝配有UV探測器的高效液相色譜裝置和NMR確定。
(iv)中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的純化通過閃式色譜或高效反相制備液相色譜(HPLC)進行。
實施例16-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮步驟A在110℃下，在50mL乙酸中攪拌4-乙酰基苯甲酸(5.00g、30.5mmol)和3.19g乙醛酸一水合物(34.7mmol、1.14當(dāng)量)20小時，然后冷卻至40℃。使用蒸發(fā)器在真空內(nèi)移除溶劑。向殘留物中加入水(15mL)，使用冰浴將混合物冷卻。使用氨溶液滴定得到的溶液直至pH為9。加入甲肼(3.00mL、57.3mmol、1.88當(dāng)量)，將混合物加熱至回流5小時。在真空中濃縮溶液。向固態(tài)殘留物中添加1M冷卻的含水鹽酸直至溶液pH為1～2。過濾固體并在真空中干燥過夜。使用二乙醚(200mL)處理固體并將混合物在室溫下超聲降解3小時，過濾。使用200mL二乙醚處理固體并在過濾前攪拌2小時，在干燥后，以33％的分離收率得到4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲酸。
1H NMR(300MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.81(s，3H)，7.06(d，1H，J＝9.7Hz)，8.04-8.16(m，5H)。
步驟B向4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲酸(0.637g、2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中添加1，1’-羰基二咪唑(0.930g、5.74mmol、2.07當(dāng)量)。在室溫下攪拌得到的溶液5小時，接著添加5-氯-2-(哌嗪-1-基磺酰基)-1H-吲哚(參見WO99/57113、0.622g、2.08mmol、1.1當(dāng)量)。在25℃下攪拌反應(yīng)混合物14小時，然后在真空中蒸發(fā)。通過閃式柱色譜純化殘留物首先用乙酸乙酯∶甲苯(2∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫。在期望餾分的濃縮中，得到白色固體沉淀。用熱乙酸乙酯(50mL)研磨固體以移除痕量的雜質(zhì)。在干燥后，分離出淡黃色的固體。使用熱甲醇在活性碳上去色并在甲醇中重結(jié)晶，得到0.79g精細白色結(jié)晶形式的6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮(收率56％)。
1H NMR(500MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.23(m，4H)，3.50-3.90(m，4H)，3.78(s，3H)，7.03(d，1H，J＝9.6Hz)，7.10(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，7.95(m，2H)，8.10(d，1H，J＝9.6HZ)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+510.1003，實測510.1025。
實施例26-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-笨基}-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A向微波瓶中添加3，6-二氯噠嗪(645mg，4.33mmol)，乙酸鉀(425mg、4.33mmol)和9mL乙酸/水(5∶1)。將反應(yīng)混合物加熱至140℃7小時。蒸發(fā)溶劑并通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物，其中HPLC使用含有0.1M乙酸銨的乙腈/5％乙腈-水相的梯度，從而得到436mg6-氯-2H-噠嗪-3-酮(77％收率)。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)6.96(d，1H)，7.45(d，1H)。
步驟B向6-氯-2H-噠嗪-3-酮(500mg、3.83mmol)在5mL二甲基甲酰胺的溶液中添加2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(828mg、5.75mmol)、碳酸鉀(1.59g、11.5mmol)和碘化鈉(632mg、4.21mmol)。在65℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在水中并通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物，其中HPLC使用含有0.1M乙酸銨的乙腈/5％乙腈-水相的梯度，在冷凍干燥后，得到174mg亮棕色結(jié)晶形式的6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.35(s，6H)，2.82(t，2H)，4.26(t，2H)，6.98(d，1H)，7.43(d，1H)。
步驟C向4-羧基苯基硼酸(3.00g、18.1mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(2.34g、18.1mmol)和O-(苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(5.81g、18.1mmol)在80mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5-氯-2-(哌嗪-1-基磺?；?-1H-吲哚(5.42g、18.1mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中移除N，N-二甲基甲酰胺，通過閃式色譜純化粗產(chǎn)物3次(二氯甲烷/甲醇，100-98/2)以得到無色固體形式的4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸(56％收率)。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.04-3.24(m，4H)，3.46-3.92(m，4H)，6.99-7.00(m，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.45(d，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.68-7.70(m，1H)。
步驟D向微波小瓶中加入6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮(76mg，0.38mmol)、碳酸銫(122mg，0.38mmol)和氯化二(三苯基膦)鈀II(21.9mg、0.03mmol)。將小瓶抽真空并填充氬氣二次。往其中加入溶解在4mL1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2)中的4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸(140mg，0.31mmol)，并再次將小瓶抽真空并填充氬氣。在150℃下加熱反應(yīng)混合物100秒，過濾，并通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物，其中HPLC使用含有0.1M乙酸銨的乙腈/5％乙腈-水相的梯度，在冷凍干燥過夜后，得到107mg6-{4-[4-(5氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮(60％收率)。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.40(s，6H)，2.94(t，2H)，3.08-3.24(m，4H)，3.48-3.91(m，4H)，4.42(t，2H)，7.00-7.01(m，1H)，7.07(d，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.69-7.70(m，1H)，7.93-8.01(m，3H)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+569.1738，實測569.1758。
實施例36-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲基氨基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮根據(jù)實施例2的方法制備化合物，以26％的分離收率得到，起始物是4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.72(s，3H)，3.05-3.26(m，4H)，3.49(t，2H)，3.53-3.95(m，4H)，4.56(t，2H)，7.00-7.01(m，1H)，7.13(d，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.68-7.71(m，1H)，7.96(d，2H)，8.06(d，1H)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+555.1581，實測555.1559。
實施例46-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮根據(jù)實施例1的方法制備化合物，分離收率為29％。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.36(t，3H)，3.16-3.28(m，4H)，3.50-3.90(m，4H)，4.22(q，2H)，7.04(d，1H，J＝9.9Hz)，7，10(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，7.97(m，2H)，8.09(d，1H，J＝9.9Hz)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+526.1316，實測526.1298
實施例52-丁基-6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2H-噠嗪-3-酮根據(jù)實施例1的方法制備化合物，分離收率為15％。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)0.93(t，3H)，1.36(m，2H)，1.79(m，2H)，3.10-3.90(m，8H)，4.20(t，2H)，7.04(d，1H，J＝9.7Hz)，7.10(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，7.97(m，2H)，8.09(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+554.1628，實測554.1629實施例66-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-羥基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮根據(jù)實施例9的方法制備化合物，分離收率為40％。
1H-NMR(400MHz；二甲亞砜-d6作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.90-3.85(m，8H)，3.77(t，2H)，4.20(t，2H)，4.82(m，1H)，7.02(m，1H)，7.04(d，1H，J＝9.7Hz)，7.32(m，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.78(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+542.1265，實測542.1220實施例76-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-噠嗪-3-酮根據(jù)實施例1的方法制備化合物，分離收率為19％。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.12-3.34(m，4H)，3.50-3.80(m，4H)，5.10(q，2H)，7.11(m，1H)，7.20(d，1H，J＝9.8Hz)，7.34-7.37(m，1H)，7.53(m，2h)，7.61(m，1H)，7.83(m，1H)，7.97(m，2H)，8.18(d，1H，J＝9.8Hz)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+580.1033，實測580.1009。
實施例86-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮根據(jù)實施例9的方法制備化合物，分離收率為35％。
1H-NMR(400MHz；二甲亞砜-d6作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.96-3.26(m，4H)，3.25(s，3H)，3.30-3.80(m，4H)，3.75(t，2H)，4.31(t，2H)，7.03(m，1H)，7.05(d，1H，J＝9.7Hz)，7.33(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.79(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+556.1422，實測556.1385實施例96-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮在1.5mLN，N-二甲基甲酰胺中混合6-[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}羰基)苯基]-噠嗪-3-醇(參見WO99/57113，0.054g，0.11mmol)、0.016g無水碳酸鉀(0.11mmol，1.0當(dāng)量)和0.02g1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷(0.11mmol.1.0當(dāng)量)。在150℃下通過微波處理混合物1小時。無需進一步處理，在制備HPLC上進行純化，得到0.023g6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮(收率36％)。
1H-NMR(400MHz；二甲亞砜-d6作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.96-3.26(m，4H)，3.16(s，3H)，3.38(m，2H)，3.30-3.80(m，4H)，3.53(m，2H)，3.82(t，3H)，4.30(t，3H)，7.03(m，1H)，7.06(d，1H，J＝9.7Hz)，7.33(m，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.79(m，1H)，7.91(m，2H)，8.04(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+600.1683，實測600.1671實施例106-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-氟甲基-2H-噠嗪-3-酮步驟A在3mL1，4-二烷中溶解6-氯-噠嗪-3-醇(460mg，3.52mmol)，向溶液中加入碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)，接著加入1mL二甲基甲酰胺。將混合物密封在微波小瓶中。冷卻至-30℃，向小瓶中導(dǎo)入溴氟甲烷(0.74g，1.86mmol)，在低溫下，其在小瓶中液化。使小瓶達到室溫，接著在150℃下加熱10分鐘。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物并通過制備反相HPLC進行純化。在匯集餾分并在真空中除去有機溶劑后，使用二氯甲烷萃取殘留的含水相?；旌嫌袡C相并在真空中濃縮，之后產(chǎn)物沉淀。在真空中過濾和干燥固體后，分離出173mg(30％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)5.97(d，2H，J＝51Hz)，6.95(d，1H，J＝10Hz)，7.22(d，1H，J＝10Hz)。
步驟B向4-(二羥基硼烷基)苯甲酸(1.08g、6.51mmol)在8mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.88g，6.8mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(2.19g，6.83mmol)。攪拌混合物直至其變得均勻，之后，加入5-氯-2-(哌嗪-1-磺?；?-1H-吲哚(1.85g，6.18mmol)在8mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌混合物15小時。通過制備HPLC純化粗反應(yīng)產(chǎn)物。冷凍干燥匯集的餾分，得到2.23g產(chǎn)物(77％收率)。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.21(m，4H)，3.68(m，4H)，7.11(s，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.61(m，2H)，7.83(m，1H)，7.92(m，2H)，8.46(寬，s，2H)。
步驟C向微波管中加入6-氯-2-氟甲基-2H-噠嗪-3-酮(85mg，0.52mmol)，[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}羰基)苯基]硼酸(236mg，0.53mmol)、碳酸銫(209mg，0.64mmol)、氯化二(三苯基膦)鈀II(26mg、0.04mmol)和2.2ml 1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2)。在150℃下加熱反應(yīng)混合物150秒。通過制備HPLC純化粗反應(yīng)產(chǎn)物。在冷凍干燥匯集的餾分后，得到106mg白色粉末形式的產(chǎn)物(38％收率)。
1H MR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.22(m，4H)，3.33-3.90(m，4H)，6.19(d，2H，J＝52Hz)，7.10(s，1H)，7.18(m，2H)，7.37(m，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.84(s，1H)，8.00(m，2H)，8.20(m，1H)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+530.1065，實測530.1067。
實施例116-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-二氟甲基-2H-噠嗪-3-酮步驟A在微波小瓶中，在3.5mL二甲基甲酰胺中溶解6-氯-噠嗪-3-醇(500mg，3.83mmol)。向溶液中加入碳酸鉀(2.12g，15.3mmol)，接著在100℃下用微波加熱10秒。將小瓶冷卻至-78℃，然后向小瓶中導(dǎo)入氯二氟甲烷(3.68g，28.1mmol)。在加熱至室溫后，將小瓶在微波中加熱至60℃10秒鐘，然后逐漸升高至130℃，同時保持壓力低于22bar(總反應(yīng)時間12分鐘)。過濾后，通過制備HPLC純化粗反應(yīng)混合物。在匯集餾分并在真空中除去有機溶劑后，使用二氯甲烷萃取殘留的含水相?；旌嫌袡C相并在真空中除去溶劑，得到158mg亮棕色油狀殘留物(23％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)7.14(d，1H，J＝9.2Hz)，7.56(d，1H，J＝9.1Hz)，7.63(t，1H，J＝71.5Hz)。
步驟B向微波管中加入6-氯-2-二氟甲基-2H-噠嗪-3-酮(94mg，0.52mmol)，[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}羰基)苯基]硼酸(266mg，0.59mmol)、碳酸銫(204mg，0.62mmol)和氯化二(三苯基膦)鈀II(33mg、0.05mmol)和1.8mL1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2)。在150℃下加熱反應(yīng)混合物150秒。通過制備HPLC純化粗反應(yīng)產(chǎn)物。在冷凍干燥匯集的餾分后，得到190mg白色粉末形式的產(chǎn)物(67％收率)。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7和1滴氧化氘作為溶劑，N，N-二甲基甲酰胺-d7作為內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.25(m，4H)，3.50-3.90(m，4H)，7.11(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.66(m，1H)，7.83(m，1H)，8.20(m，2H)，8.48(m，1H)。
HRMS(ESI+)計算[M+H]+548.0971，實測548.0970。
實施例126-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-2-氧代-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A向20mL乙腈、10mlN，N-二甲基甲酰胺和0.5mL水中添加6-氯-噠嗪-3-醇(5.34g、40.8mmol)、4-(2-氯-乙基)-嗎啉鹽酸鹽(7.61g，40.8mmol)和碳酸鉀(11.3g，81.7mmol)。使用油浴，在116℃下加入反應(yīng)混合物。4小時后，LC/MS示出6-氯-噠嗪-3-醇消失，且形成烷基化的產(chǎn)物。在冷卻至室溫后，向混合物中加入100mL水。使用乙酸乙酯萃取含水相2次。通過Na2SO4干燥混合的有機相，濃縮，使用在硅膠上的閃式柱色譜(乙酸乙酯/己烷/三乙胺；1∶6∶0.05)，并在除去溶劑后，得到6-氯-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮。向殘留物中加入20mL4M含水HCl和20mL甲醇(pH～2)。濃縮混合物以得到固態(tài)殘留物，其通過在熱乙醇中重結(jié)晶進一步純化。最終得到4.2g(37％)作為無色固體材料的作為單鹽酸鹽的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz；CD3OD作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.24(m，2H)，3.64(t，3H，J＝5.8Hz)，3.68(m，2H)，3.83(m，2H)，4.07(m，2H)，4.55(t，3H，J＝5.8Hz)，7.06(d，1H，J＝9.8Hz)，7.56(d，1H，J＝9.8Hz)。
步驟B在微波管中，在2.0mL1，2-二甲基乙酰胺/水/乙醇(7∶3∶2)中混合6-氯-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽(63mg，0.22mmol)，4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸(78mg，0.17mmol)、碳酸銫(156mg，0.48mmol)和氯化二(三苯基膦)鈀II(11mg、0.02mmol)。在150℃下加熱反應(yīng)混合物150秒。冷卻后，過濾混合物并加載在反相制備HPLC上以進行純化。在冷凍干燥匯集的餾分后，得到71mg白色粉末形式的產(chǎn)物(67％)。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作為溶劑和內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.48(m，2H)，2.77(m，2H)，3.30-3.60(m，10H)，3.94(s，2H)，4.33(t，2H，J＝6.7Hz)，4.62(s，2H)，7.03(d，1H，J＝9.6Hz)，7.18(s，1H)，7.29(m，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，2H)，7.84(m，1H)，8.01(d，1H，J＝9.6Hz)。
HRMS(ESI+)[M+H]+，計算-實測＝-2.7mDa。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中，R2是氨基，基團OR4或基團-Y-R5，其中R4是氫或C1-4烷基，Y是C1-4亞烷基，R5是氫、鹵素、羥基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷氧基C1-4或基團NR7R8，其中，R7和R8各自獨立地選自氫、C1-2烷基、羥基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8和與它們相連的氮原子結(jié)合在一起形成飽和的5-6員雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有其它的雜原子；n是1或2，每一個R1各自獨立地選自鹵素、鹵素C1-2烷基、羥基、氧代、氨基、C1-2烷基氨基或二C1-2烷基氨基；及其藥學(xué)可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是基團-Y-R5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y是C1-2亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物，其中R2是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是基團-Y-R5且R5是基團NR7R8，其中，R7和R8各自獨立地選自氫、C1-2烷基、羥基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8和與它們相連的氮原子結(jié)合在一起形成飽和的5-6員雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有其它的雜原子。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的化合物，其中n是1。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的化合物，其中至少一個R1基團是鹵素基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是溴或氯。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R1位于相當(dāng)于在吲哚環(huán)上編號為5-位的位置上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(6-氧代-1-甲基-噠嗪-3-基)苯甲?；鵠哌嗪，6-[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠-哌嗪-1-基}羰基)-苯基]-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮，6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲基氨基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮2-丁基-6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2H-噠嗪-3-酮6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-羥基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-噠嗪-3-酮6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮6-[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺?；鵠-哌嗪-1-基}羰基)-苯基]-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮，6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-氟甲基-2H-噠嗪-3-酮，6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-二氟甲基-2H-噠嗪-3-酮或6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺?；?-2-氧代-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-噠嗪-3-酮。
11.制備如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，其中該方法包括(a)使式(II)的胺 與式(III)的酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)； 或(b)使式(VIII)的化合物 其中Z’是可取代的基團，與式(IX)的化合物反應(yīng)， 其中，R2如權(quán)利要求1中的定義，且A是活性基團，或(c)在式(VIII)的化合物上形成取代的噠嗪環(huán)，其中Z’是可以環(huán)化的官能團；(d)在類似于上面步驟(a)中所述的條件下，使式(X)的化合物 其中R2如權(quán)利要求1中的定義，與式(XI)的化合物反應(yīng)， 其中，R1如權(quán)利要求1中的定義，且Z”是可取代的基團；或(e)使式(XIII)的化合物 其中，R1如權(quán)利要求1中的定義，且吲哚環(huán)任選被保護，與式(A)的化合物反應(yīng)R2-Z (A)其中R2如權(quán)利要求1中的定義，且Z是可取代的基團，之后，如果需要，將吲哚保護基團除去。
12.如權(quán)利要求1-8任一項定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物治療中的用途。
13.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-8任一項定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
14.如權(quán)利要求1-10任一項定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療因子Xa介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
15.治療溫血動物中因子Xa介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予有效量的如權(quán)利要求1-10任一項定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雜環(huán)衍生物，其中，R
文檔編號C07D403/14GK1905883SQ200580001963
公開日2007年1月31日 申請日期2005年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者E·布拉特, Y·陳, K·格蘭貝里, I·尼爾松 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司