專(zhuān)利名稱(chēng)：作為cb1調(diào)節(jié)劑的3－取代的5,6－二芳基－吡嗪－2－甲酰胺和－2－磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些通式I的3-取代-4，5-二芳基吡嗪-2-甲酰胺化合物，此類(lèi)化合物的制備方法，它們?cè)诜逝职Y、精神病和神經(jīng)障礙治療中的應(yīng)用，它們的治療應(yīng)用的方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
眾所周知，某些CB1調(diào)節(jié)劑(被稱(chēng)為拮抗劑或反向激動(dòng)劑)用于肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙的治療(WO 01/70700和EP 656354)。然而，需要一種具有提高的物理化學(xué)性質(zhì)和/或DMPK性質(zhì)和/或藥效性質(zhì)的CB1調(diào)節(jié)劑。
據(jù)報(bào)道吡嗪羰酰胺類(lèi)具有抗血栓形成的性質(zhì)(WO 92/02513)。從本發(fā)明的化合物權(quán)利要求中放棄在該文獻(xiàn)中公開(kāi)的化合物。在CH 458361中公開(kāi)了5，6-二苯基-2-吡嗪羧酸。
共同待審批的申請(qǐng)PCT/GB02/05742公開(kāi)了通式(A)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物和晶形，其中R1和R2獨(dú)立地表示C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中氨基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基所取代；任選地被取代的非芳香的C3-15碳環(huán)基團(tuán)；(C3-12環(huán)烷基)C1-3烷基；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1，否則s是1或2，并且苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)由Z表示的基團(tuán)所取代；萘基；蒽基；含有一個(gè)氮和任選下列氧、硫或額外的氮之一的飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基或芐基取代；1-金剛烷基甲基；-(CH2)tHet基團(tuán)，其中t是0、1、2、3或4，和所述的亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代，以及Het表示任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香族雜環(huán)；或R1表示H并且R2如上所定義；或R1和R2與跟它們相連的氮原子一起形成含有一個(gè)氮和任選下列氧、硫或額外的氮之一的飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)；其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基或芐基所取代；X是CO或SO2；Y是不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；R3和R4獨(dú)立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)由Z表示的基團(tuán)所取代；Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基?；?、C1-3烷基磺?；?、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、單或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺?；鸵阴；?；和R5是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲?；位蚨﨏1-3烷基氨基甲?；?、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分別與上述R1和R2的定義相同；條件是當(dāng)R1和R2與跟它們相連的氮原子一起表示4-甲基哌嗪-1-基或R1表示H并且R2表示甲基或1-芐基哌啶-4-基；X是CO；Y是不存在并且R5是H時(shí)；則R3和R4不同時(shí)表示4-甲氧基苯基；以及它們?cè)诜逝职Y、精神病和神經(jīng)障礙治療中的應(yīng)用。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)所取代；Z表示C1-8烷基，其中C1-8烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基；任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基；C3-8環(huán)烷基；含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)取代；或其中C1-8烷基被基團(tuán)NR10R11(其中R10和R11獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧羰基)取代，或Z表示C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基(任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代)、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、硝基、基團(tuán)NR10R11(其中R10和R11獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C1-6烷?；駽1-6烷氧羰基)、單或二C1-3烷酰胺基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺?；?、C1-3烷基磺酰氧基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲?；?、單或二C1-3烷基氨基甲?；?、氨磺酰基、乙?；?、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)和含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、芐基或氨基基團(tuán)-NRxRy取代，(其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基)；R3表示式X-Y-NR5R6的基團(tuán)，其中X是CO或SO2和Y是不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH，以及R5和R6獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中所述的氨基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基所取代；
基團(tuán)(C3-12環(huán)烷基)(CH2)g-，其中g(shù)是0、1、2或3，其中所述的環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代；基團(tuán)-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1，否則s是1或2，以及所述苯基任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)所取代；萘基；蒽基；含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、芐基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，(其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基)；1-金剛烷基甲基；基團(tuán)-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4，以及所述的亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基所取代，以及Het表示任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)；或R5表示H并且R6如上所定義；或R5和R6與跟它們相連的氮原子一起形成含有一個(gè)氮和任選下列氧、硫或額外的氮之一的飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)；其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、芐基、C1-6烷酰基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R4表示式(CH2)nCOOR7的基團(tuán)，其中n是0、1、2、3或4；和R7表示C4-12烷基、C3-12環(huán)烷基或(C3-12環(huán)烷基)C1-3烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代C1- 6烷基、氟、氨基或羥基，或R7表示基團(tuán)-(CH2)a苯基，其中a是0、1、2、3或4，以及所述的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，Z可以相同或不同，或R7表示含有一個(gè)或多個(gè)以下的氧、硫或氮的飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、C1-3酰基、羥基、氨基或芐基所取代；或R4表示式-(CH2)o-O-(CH2)p-R8的基團(tuán)，其中o和p獨(dú)立地表示整數(shù)0、1、2、3或4并且每個(gè)烷基鏈獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基取代，并且R8表示C1-12烷基或C1-12烷氧基或R8表示任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代的苯基或R8表示芳香雜環(huán)基團(tuán)或含有一個(gè)或多個(gè)以下氧、硫或氮之一的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中這些環(huán)的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，Z可以相同或不同；條件是R4不是C1-3烷氧基甲基，除非R3表示式X-YNR5R6的基團(tuán)，其中X是CO和Y是不存在并且R5是H和R6是被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C3-8環(huán)烷基，或X是CO和Y是NH并且NR5R6一起表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的哌啶基；或R8表示任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中Z可以相同或不同；R4表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基或氨基取代的C4-12烷基；或R4表示式-(CH2)qR9的基團(tuán)，其中q是0、1、2、3或4并且R9表示C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、苯基、含有一個(gè)或多個(gè)以下氧、硫或氮之一的雜原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)或飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中這些環(huán)中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，其中Z可以相同或不同；或R4表示式-L1R9的基團(tuán)，其中L1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的C2-6亞烯基鏈和R9如前面所定義；或R4表示式-(CH2)m-O-(CO)-R10的基團(tuán)，其中m表示整數(shù)0、1、2、3或4，其中R10表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基或氨基取代的C1-12烷基或R10表示式-(CH2)qR9的基團(tuán)，其中q和R9如上所定義；或R4表示式CONR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12獨(dú)立地表示H或C1-8烷基或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-8烷基，條件是至少R11和R12之一是羥基C1-8烷基；或R4表示式-L2CN的基團(tuán)，其中L2表示C1-6亞烷基鏈。
根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案，R1和R2獨(dú)立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代；Z表示C1-8烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺?；?、硝基、單或二C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺?；?、C1-3烷基磺酰氧基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、單或二C1-3烷基氨基甲?；被酋；⒁阴；⑷芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)和含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、芐基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基)；R3表示式X-Y-NR5R6的基團(tuán)，其中X是CO或SO2并且Y是不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；并且R5和R6獨(dú)立地表示C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中所述的氨基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代；基團(tuán)(C3-12環(huán)烷基)(CH2)g-，其中g(shù)是0、1、2或3，其中所述的環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；基團(tuán)-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1，否則s是1或2，以及苯基任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代；萘基；蒽基；含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、芐基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；1-金剛烷基甲基；基團(tuán)-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4并且所述的亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代，并且Het表示任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香雜環(huán)；或R5表示H并且R6如前面所定義；或R5和R6與跟它們相連的氮原子一起表示含有一個(gè)氮和任選下列氧、硫或額外的氮之一的飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)；其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、芐基、C1-6烷酰基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R4表示式(CH2)nCOOR7的基團(tuán)，其中n是0、1、2、3或4；以及R7表示C4-12烷基、C3-12環(huán)烷基或(C3-12環(huán)烷基)C1-3烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-6烷基、氟、氨基或羥基，或R7表示基團(tuán)-(CH2)a苯基，其中a是0、1、2、3或4并且所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，Z可以相同或不同，或R7表示含有一個(gè)或多個(gè)以下的氧、硫或氮的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、C1-3?；?、羥基、氨基或芐基取代；或R4表示式-(CH2)o-O-(CH2)p-R8的基團(tuán)，其中o和p獨(dú)立地表示整數(shù)0、1、2、3或4，和R8表示C1-12烷基，條件是R4不是C1-3烷氧基甲基，或R8表示任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代的苯基，或R8表示芳香雜環(huán)基團(tuán)或飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)或多個(gè)以下氧、硫或氮之一的雜原子，其中每個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，Z可以相同或不同；R4表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基或氨基取代的C4-12烷基；或R4表示式-(CH2)qR9的基團(tuán)，其中q是0、1、2、3或4并且R9表示C3-12環(huán)烷基、苯基、含有一個(gè)或多個(gè)以下氧、硫或氮之一的雜原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)或飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中這些環(huán)中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，其中Z可以相同或不同；或R4表示式-(CH2)m-O-(CO)-R10的基團(tuán)，其中m表示整數(shù)0、1、2、3或4，其中R10表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基或氨基取代的C1-12烷基或R10表示式-(CH2)qR9的基團(tuán)，其中q和R9如前面所定義；應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)取代基Z在多個(gè)基團(tuán)中存在時(shí)，這些取代基被獨(dú)立地選擇并且可以相同或不同。
術(shù)語(yǔ)芳香雜環(huán)基團(tuán)是指具有多至五個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的芳香的5-、6-或7-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)。適宜的芳香雜環(huán)基團(tuán)包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基，優(yōu)選呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更優(yōu)選吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡啶基。
適宜的含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基團(tuán)包括，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2，3-二氫-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1-氧四氫噻吩基、1，1-二氧四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優(yōu)選四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，更優(yōu)選四氫呋喃-3-基、四氫-吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
現(xiàn)在遵循式化合物中的其它。
在一組具體的式I化合物中，R1和R2表示獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)氯或甲基取代的苯基。
在另一組具體的式I化合物中，R3表示CONHRk，其中Rk表示任選地被羥基取代的哌啶子基、4，4-二氟環(huán)己基或C3-6烷基。
在另外一組具體的式I化合物中，Rj表示三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑酮基或氮雜環(huán)丁烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-6烷基C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基團(tuán)，其中X是羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，而Rq表示氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或Rj表示在末端碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基。
特別地，u是1。
特別地，Rj表示任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的三唑基嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基或C1-6烷基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，或式CH(X)RpRq基團(tuán)，其中X是羥基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基。
特別地，Rj表示任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的四唑基嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基或C1-6烷基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基團(tuán)，其中X是羥基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基。
一組具體的式I化合物由式IIa表示 其中R1和R2獨(dú)立地表示任選地獨(dú)立地被鹵素或吡啶基取代的苯基，R4表示C4-8烷基、其中R8是C4-8烷基的基團(tuán)CH2OR8、其中R7表示C4-8烷基的基團(tuán)CO2R7，并且Y表示NH，并且R5表示H，和R6表示全氟代苯基或任選地被三氟甲基取代的苯基或R5和R6與跟它們相連的氮一起表示哌啶子基、嗎啉代或哌嗪基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、芐基、C1-6烷?；虬被鶊F(tuán)-NRxRy取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；或Y是不存在，并且
R5表示H或任選地被氨基取代的C1-6烷基；R6表示四氫吡喃基或4-哌啶基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、芐基、C1-6烷?；虬被鶊F(tuán)-NRxRy取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基或任選地被氨基取代的C1-6烷基；或R5和R6與跟它們相連的氮一起表示哌啶子基、嗎啉代或哌嗪基，每個(gè)基團(tuán)任選地被C1-3烷基或氟取代；第二組具體的式I化合物由式IIb表示 其中R1和R2表示獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)氯取代的苯基，R7表示丁基、叔丁基、環(huán)己基或芐基。
第三組具體的式I化合物由式IIc表示 其中R1和R2表示獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)氯或甲基取代的苯基；u是0、1、2、3或4；Rj表示三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑酮基或氮雜環(huán)丁烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-6烷基C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基團(tuán)，其中X是羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，而Rq表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或Rj表示在末端碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基；和Rk表示任選地被羥基取代的哌啶子基、4，4-二氟代環(huán)己基或C3-6烷基。
在一組具體的式IIc化合物中，R1和R2表示獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)氯或甲基取代的苯基；Rj表示三唑基或四唑基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基或C1-6烷基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基團(tuán)，其中X是羥基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基和Rq表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或Rj表示在末端碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基；和u是0或1；和Rk表示任選地被羥基取代的哌啶子基、4，4-二氟代環(huán)己基或C3-6烷基。
可能的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。所有可能的互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求書(shū)中給出的化學(xué)式或名稱(chēng)應(yīng)包括其所有立體和旋光異構(gòu)體、外消旋體以及這些單個(gè)對(duì)映體的不同比例的混合物，如果這些異構(gòu)體和對(duì)映體存在的話，以及其藥學(xué)上可接受的鹽?？梢允褂脗鹘y(tǒng)方法，例如，色譜法或分步結(jié)晶來(lái)拆分異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^(guò)拆分外消旋體分離對(duì)映體，例如通過(guò)分步結(jié)晶、拆分或HPLC分離?？梢酝ㄟ^(guò)拆分異構(gòu)體混合物分離非對(duì)映體，例如，通過(guò)分步結(jié)晶、HPLC或快速色譜法分離?；蛘呖梢栽诓粫?huì)產(chǎn)生外消旋體或差向異構(gòu)體的條件下從手性原料通過(guò)手性合成，或通過(guò)用手性試劑衍生化來(lái)制備立體異構(gòu)體。所有立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下定義始終適用于本說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求書(shū)。
除非另有說(shuō)明或指示，術(shù)語(yǔ)“烷基”表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。所述的烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另有說(shuō)明或指示，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示基團(tuán)O-烷基，其中烷基如上所定義。
除非另有說(shuō)明或指示，術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的特定化合物是一個(gè)或多個(gè)以下的化合物5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸環(huán)己基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸芐基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[反式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(嗎啉基-4-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(叔丁基肼基)羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(戊基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟哌啶-1-基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；
5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[4-(1-羥基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(1-羥基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；3-{[4-(氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；3-{[5-(氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己烯-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(環(huán)己氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羥基丁基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羥基丙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥乙基)(甲基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酰胺；5，6-二(4-氯-苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟環(huán)己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；或5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。
制備方法本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下面列出的任何方法進(jìn)行制備。但是，本發(fā)明不局限于這些方法，這些化合物也可以如現(xiàn)有技術(shù)中描述的用于結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物那樣的方式進(jìn)行制備。
式I化合物(其中R1、R2和R4如前面所定義并且R3是如前面所定義的COYNR5R6)可以通過(guò)使式III化合物
其中R1、R2和R4如前面所定義，與式IV的胺R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑(例如二氯甲烷)中，在偶聯(lián)劑(例如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷六氟磷酸鹽或例如碳化二亞胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺))存在下，和任選地在堿例如4-二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，在-25℃至150℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式III化合物可通過(guò)使式V化合物 其中R1和R2如前面所定義，與式VI化合物R4OH VI其中R4如前面所定義，在惰性溶劑(例如乙腈)中，和任選地在催化劑(例如堿性催化劑，如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，在-25℃至150℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式I化合物也可以通過(guò)使式V化合物與式VI化合物反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物直接與式IV化合物反應(yīng)制備而成。
式V化合物可通過(guò)使式VIII化合物 其中R1和R2如前面所定義，與脫水劑例如乙酰氯在0℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式IV和VI化合物可在市場(chǎng)上買(mǎi)到或可以通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。某些式III、V和VIII化合物是新的并當(dāng)作有用的中間體作為本發(fā)明的另一方面被要求保護(hù)。
其中X是SO2的式I化合物可以通過(guò)使式IX化合物 其中R1、R2和R4如前面所定義并且A表示鹵素，與式X的胺R5R6YNH2X其中Y、R5和R6如前面所定義，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，和任選地在催化劑(例如堿性催化劑，如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，在-25℃至150℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
其中R1、R2和R3如前面所定義并且R4表示基團(tuán)CH2(1H-1，2，3-三唑-1-基)，其中所述的三唑可任選地在碳原子上被Z取代的式I化合物可以通過(guò)使式XI的疊氮化物 與式XII的乙炔H-C≡C-Z XII其中Z如前面所定義，在惰性溶劑(例如甲苯、叔丁醇或水或其混合物)中，和任選地在催化劑(例如一價(jià)銅鹽，如由二價(jià)銅鹽(例如硫酸鹽)在原位上形成的一價(jià)銅鹽)和抗壞血酸鈉的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式XI化合物被認(rèn)為是新的并當(dāng)作式I化合物的制備中的有用中間體作為本發(fā)明的另一方面被要求保護(hù)。式XI化合物(其中R1和R2如前面所定義和R3是如前面所定義的COYNR5R6)可以通過(guò)使式XVI化合物 其中R1和R2如前面所定義并且X代表離去基團(tuán)例如C1-6烷氧基、鹵素或羥基，與式IV的胺R5R6YNH2IV
其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑(例如二氯甲烷)中，和偶聯(lián)劑(例如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷六氟磷酸鹽或例如碳化二亞胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺))存在下，和任選地在例如4-二甲基氨基吡啶或三乙胺的堿的存在下，在-25℃至150℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式I化合物(其中R1、R2和R4如前面所定義和R3表示基團(tuán)COYNR5R6)也可以通過(guò)使式XIV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定義并且Re表示烷基(例如C1-6烷基)，與式IV的胺或其鹽R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑(例如二氯甲烷和/或甲苯)中，和偶聯(lián)劑(例如三烷基鋁化合物，如三乙基鋁)存在下，和任選地在例如氮或氬的惰性氣氛下，在-25℃至150℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式I化合物(其中R1、R2和R4如前面所定義和R3表示基團(tuán)COYNR5R6)可以通過(guò)使式XV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定義和X表示離去基團(tuán)(例如氯或溴)，與式IV的胺或其鹽
R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑(例如二氯甲烷和/或甲苯)中，和任選地在堿(例如三乙胺)的存在下，在-25℃至150℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而成。
式IX、XIV、XV和XVI化合物可以采用實(shí)施例中所述的方法或通過(guò)類(lèi)似的方法制備而成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，為了以另一種方式以及在某些情況下以更方便的方式獲得本發(fā)明的化合物，可以以不同順序進(jìn)行在上文中提到的個(gè)別工藝步驟，和/或可以在總路徑的不同階段進(jìn)行個(gè)別反應(yīng)(即，可以在與上文中具體反應(yīng)有關(guān)的不同中間體上進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變)。
式I化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被保護(hù)的式I化合物脫保護(hù)來(lái)制備，例如通過(guò)水解叔丁氧羰基保護(hù)的胺基得到胺基。
措辭“惰性溶劑”是指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)(該反應(yīng)將不利地影響所需產(chǎn)物的收率)的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常經(jīng)過(guò)口服、胃腸外、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射或以其它可注射途徑、口腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻的途徑和/或經(jīng)過(guò)吸入方式，以含有活性成分或藥學(xué)上可接受的加成鹽的藥物制劑形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給藥。依賴(lài)所治療的疾病和患者以及給藥途徑，該組合物可以以不同的劑量給藥。
在人的治療中，本發(fā)明的化合物的合適的日劑量大約為0.001-10毫克/公斤體重，優(yōu)選0.01-1毫克/公斤體重。
口服制劑中特別優(yōu)選片劑或膠囊，其可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，以使活性化合物的劑量在0.5mg-500mg范圍內(nèi)，例如為1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物制劑，其包括本發(fā)明的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及與其混合的藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑和/或載體。
藥理學(xué)性質(zhì)式(I)化合物具有治療肥胖癥、精神錯(cuò)亂例如精神病、精神分裂癥、雙極性障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁疾病、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、食欲過(guò)盛、注意力障礙如ADHD、癲癇癥和相關(guān)癥狀，和神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)病(例如，多發(fā)性硬化)、雷諾氏綜合征、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病的用途。該化合物也可潛在地用于治療免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克和與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如，腹瀉)。該化合物也可潛在地用作治療長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)指征的治療劑，例如，治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片制劑等等)依賴(lài)性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片制劑等等)戒斷癥狀。該化合物還可以消除通常伴隨戒煙的體重增加。
本發(fā)明的另一方面是提供如前面所定義的式I化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供式I化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥、精神障礙例如精神病、精神分裂癥、雙極性障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁疾病、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、食欲過(guò)盛、注意力障礙如ADHD、癲癇癥和相關(guān)癥狀、神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)病(例如，多發(fā)性硬化)、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如，腹瀉)、和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)指征，例如，治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片制劑等等)依賴(lài)性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片制劑等等)戒斷癥狀的藥物中的用途。
本發(fā)明的更進(jìn)一步方面是提供一種治療肥胖癥、精神障礙例如精神病、精神分裂癥、雙極性障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁疾病、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、食欲過(guò)盛、注意力障礙如ADHD、癲癇癥和相關(guān)癥狀、神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)病(例如，多發(fā)性硬化)、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如，腹瀉)、和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)指征，例如，治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片制劑等等)依賴(lài)性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片制劑等)戒斷癥狀的方法，包括給予需要的患者藥理學(xué)有效量的式I化合物。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療肥胖癥，例如通過(guò)降低食欲和體重，保持體重減輕和預(yù)防反彈。
聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可以與另一種用于治療與肥胖的形成和發(fā)展有關(guān)的疾病例如高血壓、高血脂、血脂異常、糖尿病和動(dòng)脈硬化的藥物聯(lián)用。例如，本發(fā)明的化合物可以與那些影響熱量產(chǎn)生、脂肪分解、脂肪吸收、飽食或內(nèi)臟能動(dòng)性的化合物聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可以與另一種減少LDL∶HDL比例的藥物或引起LDL-膽固醇的循環(huán)水平減少的藥劑聯(lián)用。在糖尿病患者中，本發(fā)明的化合物還可以與用于治療與微血管病相關(guān)的并發(fā)癥的藥物聯(lián)用。
本發(fā)明的化合物可以與其它藥物一起用于治療肥胖及其相關(guān)的并發(fā)癥代謝綜合癥和2型糖尿病，這些藥物包括雙胍類(lèi)藥物、胰島素(合成胰島素類(lèi)似物)和口服降血糖藥(這些藥物被分成膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不局限于RRARα和/或γ激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥。合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥在本領(lǐng)域中是公知的。
此外本發(fā)明的聯(lián)合用藥可以和磺酰脲聯(lián)用。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與降膽固醇藥聯(lián)合用藥。在本申請(qǐng)中所指的降膽固醇藥包括，但不局限于HMG-CoA還原酶抑制劑(3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶)。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“降膽固醇藥”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)修飾物，例如活性或非活性的酯、前藥和代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與回腸膽汁酸傳送系統(tǒng)的抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合用藥。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸粘合樹(shù)脂的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸螯合劑如考來(lái)替泊或消膽胺或考來(lái)膠的聯(lián)合用藥。
根據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合療法，包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，以及同時(shí)、依次或分開(kāi)給予一種或多種選自以下的藥劑CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和聯(lián)用產(chǎn)品；植物甾醇化合物；普羅布考；抗凝劑；ω-3脂肪酸；其它抗肥胖癥化合物；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑、混合α/β腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、鹽尿劑、利尿劑或血管擴(kuò)張劑；黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα；SSRI；5-羥色胺拮抗劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥，任選地與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)。
因此在本發(fā)明的附加特征中，提供一種在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委煼逝职Y及其并發(fā)癥的方法，包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與聯(lián)用部分描述的有效量的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥同時(shí)、依次或分開(kāi)給予所述動(dòng)物。
因此本發(fā)明的附加特征是提供一種在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委煾哐“Y的方法，包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與聯(lián)用部分描述的有效量的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥同時(shí)、依次或分開(kāi)給予所述動(dòng)物。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和聯(lián)用部分描述的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑和載體。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和聯(lián)用部分描述的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括a)第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)第二單位劑型的在聯(lián)用部分描述的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥；c)包含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括a)第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的在聯(lián)用部分描述的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥；以及c)包含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和聯(lián)用部分描述的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游锢缛朔逝职Y及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和聯(lián)用部分描述的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游锢缛烁哐乃幬镏械挠猛尽?br> 根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合用藥療法，其包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，同時(shí)、依次或分開(kāi)地和聯(lián)用部分描述的有效量的一種其它類(lèi)型的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類(lèi)鹽的溶劑化物或前藥，任選地與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)。
此外，本發(fā)明的化合物還可以和治療劑一起用于治療與肥胖癥有關(guān)的疾病或病癥(例如II型糖尿病、代謝綜合癥、血脂異常、葡萄糖耐量降低、高血壓、冠心病、非酒精性脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎和一些癌癥)以及精神病和神經(jīng)病。
實(shí)施例縮寫(xiě)Ar-氬氣HRMS-高分辨率質(zhì)譜儀THF-四氫呋喃Dess-Martin periodinane-1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘代百里香酚(benziodoxol)-3-(1H)-酮DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲酰胺DMAP-4-二甲基氨基吡啶EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸DMSO-二甲亞砜DEA-二乙胺PCC-氯鉻酸吡啶鎓DCM-二氯甲烷PyBOP-苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷子基膦酰鎓六氟磷酸鹽HBTU-O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽DASF-二乙基氨基三氟化硫DIEA-N，N-二異丙基乙胺
t-三重峰s-單峰d-雙峰q-四重峰quint-五重峰m-多重峰br-寬峰bs-寬單峰dm-雙多重峰bt-寬三重峰dd-雙二重峰一般實(shí)驗(yàn)步驟在裝有充氣助力電噴射界面的Micromass ZQ單四極或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀(LC-MS)上記錄質(zhì)譜。1H NMR的測(cè)定分別在300和500MHz的1H頻率下操作，在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上進(jìn)行。用CDCl3作為內(nèi)標(biāo)物以ppm給出化學(xué)位移。除非另有說(shuō)明，將CDCl3作為NMR的溶劑。在具有質(zhì)量觸發(fā)式餾分收集器、裝有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)譜儀的半制備HPLC上進(jìn)行純化。如果沒(méi)有其它聲明，所用的流動(dòng)相是乙腈和緩沖液(0.1M NH4Ac∶乙腈為95∶5)。
為了分離異構(gòu)體，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。使用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA(95∶5∶0.1)作為流動(dòng)相(1ml/min)。使用UV-檢測(cè)器(330nm)指導(dǎo)餾分的收集。
本發(fā)明的實(shí)施例實(shí)施例15，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯a)1，2-二(4-氯苯基)-2-羥基乙酮向在乙醇(130ml)中的4-氯苯甲醛(140.6g，1mol)中加入氰化鈉(10.6g，0.216mol)在水(105ml)中的溶液。將混合物加熱回流2.5小時(shí)，然后用DCM萃取。用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，并在真空中蒸發(fā)溶劑。
通過(guò)從二乙醚/庚烷中結(jié)晶分離出化合物，48g，34％。
1H NMR(400MHz)δ7.82(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，5.87(s，1H)，4.47(s，1H)。
MS m/z 279，281(M-H)-。
b)1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮將1，2-二(4-氯苯基)-2-羥基乙酮(90g，0.320mol)和硝酸(170ml)在100℃加熱，直到氮氧化物停止釋放4小時(shí)后。將反應(yīng)混合物冷卻，并小心地加入水(250ml)。過(guò)濾粗產(chǎn)物，用水洗滌幾次并減壓干燥，得到黃色固體(40.4g，45％)。
1H NMR(500MHz)δ7.94(d，4H)，7.53(d，4H)。
c)5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈將在乙醇(140ml)和水(93ml)中的1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮(20g，71.65mmol)、二氨基順丁烯二腈(8.5g，78.82mmol)和乙酸(6ml)在75℃加熱過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物。并加入水。過(guò)濾沉淀并用乙醇，隨后用醚洗滌。將粗產(chǎn)物溶于DCM并用活性炭處理，然后經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)后，形成固體，并從DCM/乙醇中結(jié)晶得到淡黃色固體(17.3g，69％)。
1H NMR(400MHz)δ7.49(d，4H)，7.38(d，4H)。
d)5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸向在水(84ml)中的5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈(16.3g，46.28mmol)和KOH(26g，463mmol)中加入過(guò)氧化氫(35％，19ml)，隨后加入幾滴壬醇以減少泡沫。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻并用二乙醚洗滌一次，接著用2M HCl酸化到pH 4。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌并減壓干燥得到粗產(chǎn)物。通過(guò)與氯化氫/甲醇(100ml)回流，將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二甲酯，并通過(guò)HPLC純化，得到12.85g甲酯。用乙腈(140ml)和水(90ml)中的氫氧化鋰(2.95g，0.123mmol)在環(huán)境溫度下將得到的甲酯處理1.5小時(shí)。減壓除去乙腈，并將水溶液用二乙醚洗滌一次。用鹽酸(2M)酸化并過(guò)濾，得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(11.8g，66％mmol)。
1H NMR(400MHz)δ7.51(d，4H)，7.41(d，4H)。
MS m/z 389，391(M+H)+。
e)2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮將5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(6.7g，17.30mmol)和乙酰氯(20ml)加熱回流過(guò)夜。減壓除去乙酰氯，得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(6.2g，97％)。
1H NMR(400MHz)δ7.51(d，4H)，7.41(d，4H)。
f)3-(叔-丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸向2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(877mg，2.36mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入叔丁醇(876mg，11.8mmol)和DMAP(346mg，2.8mmol)。30分鐘后在真空中除去溶劑，并將殘留物溶于DCM。用2M硫酸氫鉀和水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑得到殘余物，用HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(431mg，41％)。
1H NMR(400MHz)δ7.35-7.17(m，8H)，1.57(s，9H)MS m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
g)5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-2-羧酸叔丁酯將3-(叔-丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(111mg，0.25mmol)和羰基二咪唑(202mg，1.26mmol)在THF中攪拌3小時(shí)，然后加入哌啶-1-胺(30mg，0.3mmol)。20小時(shí)后引入更多的哌啶-1-胺(56mg，0.55mmol)。攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)HPLC純化得到目標(biāo)化合物(50mg，38％)。
1H NMR(400MHz)δ8.25(s，1H)，7.50-7.30(m，8H)，2.93-2.86(m，4H)，1.85-1.40(m，15H)。
MS m/z 527，529(M+H)+，525，527(M-H)-。
實(shí)施例25，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-2-羧酸叔丁酯向2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(0.226g，0.61mmol)溶解在DCM(1ml)中的懸浮液中加入丁醇(47mg，0.64mmol)。2小時(shí)后，加入DMAP(10mg，0.082mmol)的DCM(0.1ml)溶液。再過(guò)2小時(shí)之后，加入HBTU(0.242g，0.64mmol)在DMF(1ml)中的懸浮液，又過(guò)10分鐘后，加入哌啶-1-胺(73mg，0.73mmol)和DIEA(76mg，0.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。在真空中除去DCM并通過(guò)制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物221mg(69％)。
1H NMR(400MHz)δ8.31(s，1H)，7.39(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(d，2H)，7.26(d，2H)，4.43(t，2H)，2.89-2.83(m，4H)，1.80-1.68(m，6H)，1.48-1.36(m，4H)，0.92(t，3H)HRMS m/z[C27H28Cl2N4O3]+計(jì)算值527.1617，實(shí)測(cè)值527.1622。
實(shí)施例35，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸環(huán)己酯按照實(shí)施例2中描述的方法，使用環(huán)己醇(64mg，0.64mmol)制備標(biāo)題化合物，得到129mg(38％)。
1H NMR(400MHz)δ8.28(s，1H)，7.44-7.25(m，8H)，5.19-5.11(m，1H)，2.91-2.86(m，4H)，2.19-2.10(m，2H)，1.88-1.67(m，6H)，1.66-1.51(m，3H)，1.51-1.33(m，4H)，1.30-1.18(m，1H)。
HRMS m/z[C29H31Cl2N4O3]+計(jì)算值553.1773，實(shí)測(cè)值553.1760。
實(shí)施例45，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸芐酯按照實(shí)施例2中描述的方法，使用芐醇(69mg，0.64mmol)制備標(biāo)題化合物，得到142mg(42％)。
1H NMR(400MHz)δ8.31(s，1H)，7.49-7.25(m，13H)，5.48(s，1H)，2.91-2.84(m，4H)，1.81-1.73(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)。
HRMS m/z[C30H27Cl2N4O3]+計(jì)算值561.1460，實(shí)測(cè)值561.1450。
實(shí)施例55，6-二(4-氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯將鹽酸順式-2-氨基環(huán)己醇(31mg，0.21mmol)加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(66mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入三乙胺(30μL，0.22mmol)和PyBOP(154mg，0.30mmol)。3小時(shí)之后，在真空中除去溶劑。通過(guò)制備HPLC和使用20％乙酸乙酯的甲苯作為溶劑的快速色譜法純化殘余物，得到27mg(34％)產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.36-7.27(m，4H)，4.19-4.09(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，2.01(bs，1H)，1.84-1.37(m，17H)。
MS m/z[C28H29Cl2N3O4]H+計(jì)算值542，實(shí)測(cè)值542。
實(shí)施例65，6-二(4-氯苯基)-3-({[反式-2-羥基環(huán)己基]氨基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯將鹽酸反式-2-氨基環(huán)己醇加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入三乙胺(30μL，0.22mmol)和PyBOP(154mg，0.30mmol)。24小時(shí)之后，在真空中除去溶劑。通過(guò)使用20％乙酸乙酯的甲苯作為溶劑的快速色譜法純化殘余物，得到76mg(95％)產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.44(d，2H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.25(brs，1H)，2.13-2.04(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.66(s，9H)，1.45-1.21(m，4H)。
HRMS m/z[C28H29Cl2N3O4]H+計(jì)算值542.1613，實(shí)測(cè)值542.1624。
實(shí)施例75，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯將5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(351mg，0.902mmol)在乙酰氯中回流2小時(shí)。在真空中在甲苯輔助下除去過(guò)量的乙酰氯。將殘余物溶入二氯甲烷(并加入叔丁醇的二氯甲烷溶液。將混合物冷卻到-78℃然后加入三乙胺和DMAP?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后加入[4-(三氟甲基)苯基]肼和PyBOP。16小時(shí)之后在室溫下用KHSO4和碳酸氫鹽洗滌混合物，在真空中蒸發(fā)溶劑并通過(guò)制備HPLC(乙腈/乙酸銨)純化，得到52mg目標(biāo)化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.35-7.27(m，4H)，6.94(d，1H)，6.85(d，2H)，1.58(s，9H)。
HRMS m/z[C29H23Cl2F3N4O3]H+計(jì)算值603.1177，實(shí)測(cè)值603.1174。
實(shí)施例8
5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯將(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸鹽(421mg，0.808mmol)加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(300mg，0.674mmol)和三乙胺(0.19ml，1.35mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。5分鐘之后，加入嗎啉-4-胺(76mg，0.74mmol)并將混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并依次用鹽酸、水、碳酸氫鹽溶液和水洗滌。將溶劑蒸發(fā)后，用制備HPLC純化殘留物。將所得物質(zhì)的二氯甲烷溶液施加在快速柱的頂部，然后用20％乙酸乙酯的甲苯溶液作為洗脫液洗脫，得到178mg產(chǎn)物，50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.42(d，2H)，7.40-7.31(m，4H)，7.28(d，2H)，3.88-3.83(m，4H)，3.01-2.94(m，4H)，1.66(s，9H)HRMS m/z[C26H26Cl2N4O4]H+計(jì)算值529.1409，實(shí)測(cè)值529.1431。
實(shí)施例95，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(叔丁基肼基)羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯將(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(316mg，0.710mmol)、三乙胺(0.3ml，2.13mmol)和PyBOP(430mg)在二氯甲烷(5ml)中混合，5分鐘后，加入鹽酸叔丁基肼(96mg，0.78mmol)。18小時(shí)后，在室溫下將混合物用更多的二氯甲烷稀釋并用鹽酸、水、碳酸氫鹽溶液和水洗滌。將溶劑蒸發(fā)后，殘留物用HPLC純化(乙腈/乙酸銨緩沖液)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1)，7.47-7.42(m，2H)，7.41-7.28(m，6H)，4.84(s，1H)，1.65(s，9H)，1.18(s，9H)。
HRMS m/z[C26H28Cl2N4O3]H+計(jì)算值515.1617，實(shí)測(cè)值515.1665。
實(shí)施例103-(叔丁氧甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)吡嗪-2-羧酸將2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(4.826g，13.00mmol)懸浮在EtOH(160mL)中。懸浮物逐漸溶解。攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑。為了除去任何殘留的EtOH，將殘留物懸浮在甲苯中，蒸發(fā)甲苯。重復(fù)操作兩次以上，最后得到淺黃色固體的純5，6-二(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)吡嗪-2-羧酸(5.425g，13.00mmol，定量)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.34(m，8H)，4.57(q，7.0Hz，2H)，1.46(t，7.0Hz，3H)。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯在Ar中，將5，6-二(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)吡嗪-2-羧酸(0.562g，1.35mmol)溶于干燥的THF(13mL)。冷卻到-20℃，加入三乙胺(0.191g，1.89mmol)。最后，在約5分鐘內(nèi)滴加氯代甲酸異丁酯(-20℃。此時(shí)，將少量(1.7mL，相當(dāng)于約3當(dāng)量)預(yù)先制備的硼氫化鈉(0.940g，24.8mmol)的預(yù)冷凍水(10mL)溶液在約5分鐘內(nèi)滴加到反應(yīng)混合物中?？梢杂^察到有氣體放出，同時(shí)溶液變成橙色。在-20℃攪拌約1小時(shí)后，通過(guò)滴加HCl水溶液(2M，5mL)結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)(在此期間將溫度升到-10℃)，借助二氯甲烷(100mL)將其轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入水(100mL)。分離有機(jī)相，然后進(jìn)一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。將收集的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后得到的殘留物溶解在最少量的二氯甲烷-庚烷(1∶1)中，并施加在預(yù)先裝好的柱(硅膠；二氯甲烷-庚烷1∶1)的頂部。用兩個(gè)連續(xù)的梯度洗脫第一，二氯甲烷-庚烷50-100％，和第二，乙酸乙酯-二氯甲烷0-6％。得到淺黃色粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.434g，1.08mmol，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.44(m，4H)，7.38-7.32(m，4H)，5.17(d，5.7Hz，2H)，4.52(q，7.3Hz，2H)，4.25(t，5.7Hz，1H)，1.48(t，7.0Hz，3H)。
步驟C3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯在室溫下，將2，2，2-三氯乙亞胺酸叔丁基酯(516mg，2.36mmol)和三氟化硼合二乙醚(56mg，0.39mmol)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(866mg，2.15mmol)的二氯甲烷(0.2ml)和環(huán)己烷(5ml)的溶液中。后處理16小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂锰妓釟潲}溶液洗滌。干燥(硫酸鎂)并在真空中除去溶劑后，用制備HPLC純化得到382mg目標(biāo)化合物(39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.40(d，2H)，7.32-7.27(m，4H)，4.88(s，2H)，4.48(q，7.0Hz，3H)，1.44(t，3H)，1.27(s，9H)。回收232mg原料5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯。
步驟D3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸將氫氧化鋰(77mg，3.33mmol)在水(6ml)和3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(382mg，0.831mmol)的乙腈(20ml)中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘留物用20ml0.3M KHSO4和二氯甲烷處理。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并在真空中除去溶劑，得到327mg目標(biāo)化合物(91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H)，7.39(d，2H)，7.33(d，2H)，7.31(d，2H)，5.11(d，2H)，1.34(s，9H)。
MS m/z[C22H20Cl2N2O3]H+計(jì)算值431，實(shí)測(cè)值431。
步驟E3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-甲酰胺將3-(叔丁氧甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(324mg，0.751mmol)和三乙胺(84mg，0.83mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并將混合物冷卻到-20度。加入氯代碳酸異丁酯(103mg，0.751mmol)，5分鐘后，在-20度加入1-氨基哌啶鹽酸鹽(187mg，1.37mmol)和10ml 10％的碳酸鉀水溶液。將混合物攪拌5分鐘，然后分離各相。分離有機(jī)相并在真空中除去溶劑，將殘余物用制備HPLC提純，得到281mg，73％的目標(biāo)化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.50(d，2H)，7.42(d，2H)，7.38-7.30(m，4H)，5.18(s，2H)，2.97-2.91(m，4H)，1.84-1.77(m，4H)，1.53-1.46(m，2H)，1.35(s，9H)。
HRMS m/z[C27H30Cl2N4O2]H+計(jì)算值513.1824，實(shí)測(cè)值513.1805。
實(shí)施例115，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.660g，1.64mmol)溶解在二氯甲烷(16mL)中并一次性加入Dess-Martinperiodinane(0.729g，1.72mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，TLC分析顯示原料已完全消耗。隨后，依次加入Na2S2O3水溶液(0.2M，4mL)和飽和NaHCO3水溶液(4mL)結(jié)束反應(yīng)。將得到的混合物劇烈攪拌30分鐘，然后放置過(guò)夜。第二天早上將混合物在二氯甲烷(100mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗中。加入Na2S2O3水溶液(0.2M，15mL)和飽和NaHCO3水溶液(15mL)。分離有機(jī)相，進(jìn)一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。將收集的有機(jī)相用水(25mL)和鹽水(75mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；EtOAc-庚烷0-30％)提純，得到淺黃色粘性油形式的5，6-二(4-氯苯基)-3-甲?；拎?2-羧酸乙酯(0.519g，1.29mmol，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，7.54-7.50(m，4H)，7.40-7.33(m，4H)，4.57(q，7.3Hz，2H)，1.47(t，7.0Hz，3H)。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯在氬氣氛下，在-78度下將在戊烷(0.3ml，0.6mmol)中的2M丁基鋰加入到溴化環(huán)己基(三苯基)-膦鎓(164mg，0.386mmol)在THF(3ml)中的懸浮液中。用冰浴替代冷卻浴，然后將混合物在0℃攪拌10分鐘。形成暗櫻紅色透明溶液。再次冷卻到-78℃，并加入在THF(2ml)的5，6-二(4-氯苯基)-3-甲?；拎?2-羧酸乙酯(112mg，0.28mmol)。反應(yīng)在-78度保持1小時(shí)，然后升溫到室溫。用甲苯稀釋混合物并用水、稀鹽酸、碳酸氫鹽溶液和水洗滌。蒸發(fā)溶劑并通過(guò)制備HPLC純化，得到56mg目標(biāo)化合物(43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(dd，4H)，7.30(d，4H)，6.69(s，1H)，4.48(q，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.68-1.61(m，4H)，1.44(t，3H)。
MS m/z[C26H24Cl2N2O2]H+計(jì)算值467，實(shí)測(cè)值467。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)吡嗪-2-羧酸將溶于水(20ml)中的氫氧化鋰(300mg，12.5mmol)與5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(131mg，0.28mmol)的THF(50ml)溶液攪拌。3小時(shí)后，將兩相反應(yīng)混合物用硫酸氫鉀酸化，并在真空中除去溶劑。用乙酸乙酯萃取剩余混合物水溶液。干燥并蒸發(fā)溶劑，然后通過(guò)制備HPLC得到59mg目標(biāo)化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.25(m，4H)，6.60(s，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，1.75-1.6(m，6H)MS m/z[C24H20Cl2N2O2]H+計(jì)算值439，實(shí)測(cè)值439。
步驟D5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺將5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)吡嗪-2-羧酸(34mg，0.077mmol)溶于二氯甲烷(1ml)并加入乙二酰氯(400mg)和DMF(1滴)。30分鐘后，在真空中除去溶劑，并通過(guò)借助甲苯的蒸發(fā)除去最后的微量的乙二酰氯。將殘留物溶于二氯甲烷(1ml)并加入到溶于10％碳酸鉀水溶液(2ml)的所述的胺鹽酸鹽中。10分鐘后加入更多的二氯甲烷并除去水相。干燥(硫酸鎂)，在真空中蒸發(fā)溶劑并通過(guò)制備HPLC純化，得到29mg化合物(73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.34-7.25(m，4H)，7.22(s，1H)，2.97-2.91(m，4H)，2.79-2.72(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，1.80-1.59(m，10H)，1.50-1.41(m，2H)HRMS m/z[C29H30Cl2N4O]H+計(jì)算值521.1875，實(shí)測(cè)值521.1871實(shí)施例125，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸乙酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1184mg，2.94mmol)溶于DCM(15ml)并在室溫下加入TEA(0.614mg，4.41mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，滴加甲磺酰氯(0.251mg，3.23mmol)。40分鐘后，在0℃用冰冷卻的水、冷10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)相。將其干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。不需要進(jìn)一步純化直接使用殘留物(1371mg，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(4H，m)，7.33(4H，m)，5.80(2H，s)，4.52(2H，q)，3.14(3H，s)，1.47(3H，t)。
MS m/z 481，483，485(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(甲磺?；?氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸乙酯(308mg，0.64mmol)、溴化四丁銨(644mg，2mmol)和氰化鈉(127mg，2.59mmol)在二氯甲烷(20ml)和水(0.4ml)中攪拌3小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅膠過(guò)濾混合物并在真空中除去溶劑。通過(guò)HPLC純化，得到目標(biāo)化合物，51mg，19.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.46(m，4H)，7.36-7.31(m，4H)，4.52(q，2H)，4.48(s，2H)，1.47(t，3H)
MS m/z[C21H15C12N3O2]H+計(jì)算值481，實(shí)測(cè)值481。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸將5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(51mg，0.12mmol)和氫氧化鋰(26mg，1.1mmol)在乙腈(10ml)和水(3ml)中攪拌3小時(shí)。用水稀釋?zhuān)?jīng)硅藻土過(guò)濾，用0.3M KHSO4酸化，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑得到不需要進(jìn)一步純化可直接使用的殘留物。
MS m/z[C19H11C12N3O2]-H+計(jì)算值382，實(shí)測(cè)值382。
步驟D5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺將5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸(35mg，0.091mmol)、鹽酸哌啶-1-胺(19mg，0.14mmol)和PyBOP(73mg，0.14mmol)在吡啶(2ml)中攪拌過(guò)夜。混合物用制備HPLC純化得到21mg(49％)所需產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.51(d，2H)，7.41(d，2H)，7.37(d，2H)，7.32(d，2H)，4.71(s，2H)，2.92-2.86(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)MS m/z[C24H21Cl2N5O]H+計(jì)算值466，實(shí)測(cè)值466。
實(shí)施例135，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1.44g，3.58mmol)溶于二氯甲烷(18mL)。加入碘甲烷(5.086g，35.8mmol)和硫酸氫四丁基銨(0.122g，0.358mmol)，然后加入NaOH水溶液(50％ w/w，18mL)?；旌衔锟焖僮兂闪良t色，然后隨時(shí)間逐漸退色。劇烈攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，然后緩慢加入(滴加)HCl水溶液(4M，200mL)。將得到的混合物在二氯甲烷(100mL)輔助下轉(zhuǎn)入到分液漏斗中。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(4×100mL)萃取。將收集的有機(jī)相用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-庚烷0-40％；達(dá)到40％乙酸乙酯時(shí)，在洗脫液中加入甲酸，0.5％ v/v)純化得到褐色半固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸和5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸的混合物(1.130g)。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯將步驟A的混合物(1.13g，2.90mmol)溶于二氯甲烷(28mL)，加入甲醇(7ml)。以保持氮?dú)庠诳刂葡路懦龅乃俣鹊渭尤谆坠柰榛氐淄?1.8ml，2.0M的己烷溶液，3.6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，第二天早上將硅膠(約5g)加入反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)頂部并將產(chǎn)物用兩輪柱色譜洗脫1)硅膠，乙酸乙酯-庚烷，0-25％，5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯的洗脫速度略快于5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯；2)硅膠，二氯甲烷-庚烷，0-100％，得到無(wú)色粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯(9mg，0.02％，0.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.38-7.30(m，4H)，5.00(q，1H，J＝6.5Hz)，4.04(s，3H)，3.38(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.5Hz)。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺將在Ar下，哌啶-1-胺的鹽酸鹽(0.683g，5.00mmol)懸浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃，滴加入三甲基鋁(2.5mL，2M的甲苯溶液；5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)；從而得到約0.67M酰胺鋁溶液。將一部分該溶液(0.75mL，0.50mmol，相當(dāng)于約25當(dāng)量)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯(9mg，0.02mmol)，在Ar下放入干燥的燒瓶中。在50℃加熱過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入甲苯(1mL)，然后緩慢加入(滴加)HCl水溶液(2M，10mL)。將得到的混合物在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-庚烷0-40％)純化得到白色固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(6mg，0.01mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H，N-H)，7.50(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，5.77(q，1H，J＝6.3Hz)，3.41(s，3H)，3.00-2.84(m，4H)，1.86-1.74(m，4H)，1.64(d，3H，J＝6.3Hz)，1.54-1.44(m，2H)。
HRMS[C25H26Cl2N4O2+H]+計(jì)算值485.1511，實(shí)測(cè)值485.1526。
實(shí)施例145，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯在室溫下，將溶于2ml乙腈/吡啶1∶1的三苯膦(230mg，0.876mmol)加入到(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(260mg，0.584mmol)、四氯化碳(1ml，10.4mmol)、三乙胺(0.12ml，0.88mmol)和DIEA(113mg，0.88mmol)在5ml乙腈/吡啶1∶1的懸浮液中。將該混合物攪拌過(guò)周末，得到一種澄清的褐色反應(yīng)混合物。它由大部分原料組成。加入更多的三苯膦(250mg，0.95mmol)和另一份DIEA(227mg，1.75mmol)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變成微紅色。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)然后加入冰。30分鐘后，在大約35℃除去大部分溶劑并將殘留物在二氯甲烷和0.3M KHSO4之間分配。用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)萃取液，然后干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑得到棕褐色殘留物。使用含有逐漸增加量的EtOAc的甲苯/乙酸乙酯的快速色譜法，然后用制備HPLC得到5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯，19mg，6.5％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.43(d，2H)，7.39(d，2H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，4.30-4.23(m，1H)，3.77(″d″，1H)，3.69-3.64(m，1H)，2.66(br s，1H)，1.66(s，9H)，1.30(d，3H)。
HRMS m/z[C25H25Cl2N3O4]H+計(jì)算值502.1300，實(shí)測(cè)值502.1297。
實(shí)施例155，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯將(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(86mg，0.19mmol)、(4，4-二氟環(huán)己基)胺(37mg，0.29mmol)和PyBOP(220mg，0.42mmol)在吡啶(2ml)中混合并攪拌3小時(shí)。通過(guò)制備HPLC純化得到68mg目標(biāo)化合物(63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H)，7.44(d，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.31(d，2H)，4.19-4.08(m，1H)，2.21-2.06(m，4H)，2.01-1.83(m，2H)，1.75-1.63(m，11H)。
HRMS m/z[C28H27Cl2F2N3O3]H+計(jì)算值562.1476，實(shí)測(cè)值562.1516實(shí)施例165，6-二(4-氯苯基)-3-[(戊基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯將(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(76mg，0.17mmol)、戊烷-1-胺(87mg，1mmol)和PyBOP(181mg，0.348mmol)在吡啶(2ml)中攪拌20小時(shí)。通過(guò)制備HPLC純化得到71mg目標(biāo)化合物(81％)。
1H NMR(400MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.66和7.58(t，1H)，7.44(d，2H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，3.54-3.28(m，2H)，1.75-1.59(m，11H)，1.58-1.17(m，2H)，0.99-0.90(m，5H)HRMS m/z[C27H29Cl2N3O3]H+的計(jì)算值514.1664，實(shí)測(cè)值514.1663實(shí)施例175，6-二(4-氯苯基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯將(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(100mg，0.22mmol)、(1-乙基丙基)胺(29mg，0.34mmol)和PyBOP(240mg，0.46mmol)在吡啶(2ml)中攪拌25小時(shí)。通過(guò)制備HPLC純化得到95mg目標(biāo)化合物(82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，4.07-3.96(m，1H)，1.74-1.61(m，11H)，1.59-1.46(m，2H)，0.96(t，6H)HRMS m/z[C27H29Cl2N3O3]H+計(jì)算值514.1664，實(shí)測(cè)值514.1701實(shí)施例185，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟哌啶-1-基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯將(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(121mg，0.27mmol)、4，4-二氟哌啶-1-胺(55mg，0.41mmol)和PyBOP(283mg，0.543mmol)在吡啶(2ml)中攪拌過(guò)周末。用二氯甲烷稀釋混合物，用稀鹽酸和碳酸氫鹽溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并在真空中除去溶劑。通過(guò)制備HPLC純化得到93mg目標(biāo)化合物(61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.31(d，2H)，3.13-3.07(m，4H)，2.28-2.15(m，4H)，1.68(s，9H)HRMS m/z[C27H26Cl2F2N4O3]H+計(jì)算值563.1428，實(shí)測(cè)值563.1418實(shí)施例195，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺步驟A3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(甲磺?；?氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸乙酯(1360mg，2.86mmol)溶于DMF(10ml)并加入NaN3(275.5mg，4.24mmol)，隨后加入一滴水。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)20分鐘，之后將其倒入水中，并將水相用甲苯萃取三次。然后將合并的有機(jī)相用水洗滌三次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物可直接使用不需要進(jìn)一步純化(1163mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(4H，m)，7.33(4H，m)，4.91(2H，s)，4.51(2H，q)，1.46(3H，t)。
MS m/z 428，430，432(M+H)+。
步驟B3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1152mg，2.69mmol)溶于THF(10ml)并加入溶解在水(5ml)中的LiOH(261.6mg，10.92mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)15分鐘。將溶劑蒸發(fā)并加入更多的水。水相用10％ HCl酸化，并用DCM萃取三次。合并有機(jī)相，然后用水洗滌三次，減壓除去溶劑。殘留物可直接使用不需要進(jìn)一步純化(1.0g，95％)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.48(8H，m)，4.91(2H，s)。
MS m/z 400，402，404(M+H)+。
步驟C3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-碳酰氯3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(1.0g，2.56mmol)溶于DCM(14ml)并在室溫下加入乙二酰氯(1.08ml，12.81mmol)，隨后加入一滴DMF，其導(dǎo)致氣體生成。混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后減壓除去溶劑。殘留物可直接使用不需要進(jìn)一步純化(1g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(4H，m)，7.37(4H，m)，4.86(2H，s)。
MS m/z 414，416，418(M+H)+。
步驟D3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺1-氨基哌啶(687.1mg，5.03mmol)、TEA(1.36ml，9.75mmol)和DCM(10ml)的混合物加入溶解在DCM(10ml)中的3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-碳酰氯(1.0g，2.44mmol)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5天，之后用水將有機(jī)相萃取兩次，然后減壓除去溶劑。用快速色譜(SiO2，DCM乙酸乙酯，0％-7％乙酸乙酯)純化殘留物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(1005mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.41(8H，m)，5.12(2H，s)，2.90(4H，s)，1.78(4H，m)，1.47(2H，s)。
MS m/z 482，484，486(M+H)+。
步驟E5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺將戊炔(0.021ml，0.210mmol)加入溶解在水和叔丁醇的1∶1混合物(1.4ml)中的3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(50.6mg，0.105mmol)。將抗壞血酸鈉溶于最小量的水并加入到反應(yīng)混合物中。同樣將溶于最小量水中的硫酸銅加入反應(yīng)混合物，其使反應(yīng)混合物由白色變?yōu)榧t色。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，之后加入多于1當(dāng)量的戊炔、0.2當(dāng)量抗壞血酸鈉、0.1當(dāng)量硫酸鈉和THF(2ml)。將溫度升高到40℃。三天后，用DCM稀釋反應(yīng)混合物和用水洗滌三次，然后減壓除去溶劑。用快速色譜(SiO2，DCM乙酸乙酯，10％-100％乙酸乙酯)純化殘留物得到標(biāo)題化合物(23.3mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.61(1H，s)，7.35(4H，m)，7.25(4H，m)，6.28(2H，s)，2.88(4H，s)，2.72(2H，t)，1.78(4H，m)，1.71(2H，q)，1.47(2H，s)，0.96(3H，t)。
MS m/z 550(M+H)+。
實(shí)施例205，6-二(4-氯苯基)-3-{[4-(1-羥乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺實(shí)施例215，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(1-羥乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺將1-丁炔-3-醇(0.72ml，9.23mmol)加入到3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(890mg，1.85mmol)在甲苯(8ml)中的懸浮液中。18小時(shí)后加入多于5當(dāng)量的1-丁炔-3-醇，將反應(yīng)混合物在65℃攪拌四天。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈)分離區(qū)區(qū)域異構(gòu)體，得到淡黃色粉末狀的實(shí)施例20(460mg，45％)和實(shí)施例21(405mg，39％)。
實(shí)施例201H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.84(1H，s)，7.38(4H，m)，7.27(4H，m)，6.33(2H，s)，5.12(1H，q)，2.91(4H，s)，1.81(4H，m)，1.62(3H，d)，1.50(2H，s)。
MS m/z 552，554，556(M+H)+。
實(shí)施例211H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.72(1H，s)，7.27(8H，m)，6.43(2H，AB-型式)，5.07(1H，q)，2.91(4H，s)，1.80(4H，m)，1.61(3H，d)，1.49(2H，s)。
MS m/z 552，554，556(M+H)+。
實(shí)施例22{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例23{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯3-(疊氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(92.3mg，0.191mmol)溶于甲苯(1ml)并加入丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(148.5mg，0.957mmol)。在N2下將反應(yīng)混合物加熱到65℃。16小時(shí)后，加入另外3當(dāng)量的丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯。24小時(shí)后，降溫至室溫2.5天，然后再將溫度升高到65℃并加入多于3當(dāng)量的丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯。再過(guò)24小時(shí)后，減壓除去溶劑。通過(guò)制備性HPLC(kromasil Cyano，庚烷/乙酸乙酯/FA/TEA 70/30/0.1/0.05)分離異構(gòu)體，得到淡黃色粉末狀的實(shí)施例22(9.4mg，8％)和實(shí)施例23(2.6mg，2％)。
實(shí)施例221H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.83(1H，s)，7.37(4H，m)，7.26(4H，m)，6.32(2H，s)，5.10(1H，s)，4.44(2H，d)，2.90(4H，t)，1.80(4H，m)，1.49(2H，m)，1.44(9H，s)。
MS m/z 637，639，641(M+H)+。
實(shí)施例231H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.70(1H，s)，7.26(8H，m)，6.35(2H，s)，4.98(1H，s)，4.42(2H，d)，2.90(4H，s)，1.79(4H，m)，1.48(2H，m)，1.32(9H，s)。
MS m/z 637，639，641(M+H)+。
實(shí)施例243-{[4-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽將在零下溫度下制備的亞硫酰氯(0.05ml，0.674mmol)和甲醇(0.2ml)的混合物加入在零下溫度溶解在甲醇(0.05ml)中的{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(8.6mg，0.014mmol)。加入后除去冰浴。2小時(shí)20分鐘后，減壓除去溶劑，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(5.8mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.55(1H，s)，7.35(8H，m)，6.36(2H，s)，4.29(2H，s)，3.46(4H，s)，1.96(4H，s)，1.66(2H，s)。
MS m/z 537，539，541(M+H)+。
實(shí)施例25鹽酸3-{[5-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺如實(shí)施例24的描述，將{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.6mg，0.004mmol)用亞硫酰氯(0.05ml，0.689mmol)的甲醇(0.2ml)處理，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.9mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(1H，s)，7.40(9H，m)，6.47(2H，s)，4.47(2H，s)，3.49(4H，s)，1.98(4H，s)，1.67(2H，s)。
MS m/z 537，539，541(M+H)+。
實(shí)施例265，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯在Ar下，將5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.157g，0.389mmol)溶于干燥的THF(3.9mL)。加入苯酚(0.055g，0.584mmol)和三苯膦(0.123g，0.467mmol)。冷卻到0℃，滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.075g，0.43mmol)。在0℃攪拌2小時(shí)后，TLC分析顯示原料已完全轉(zhuǎn)化，將燒瓶放在冷凍庫(kù)中過(guò)夜，等待純化。第二天早上將反應(yīng)混合物在二氯甲烷輔助下轉(zhuǎn)入更大的燒瓶中。加入硅膠(1g)并蒸發(fā)溶劑。得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)頂部，并用乙酸乙酯-二氯甲烷(0-70％梯度)洗脫產(chǎn)物。第二輪柱色譜得到粘性無(wú)色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.129g，0.27mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(m，4H)，7.35-7.29(m，6H)，7.02-6.98(m，3H)，5.58(s，2H)，4.44(q，7.0Hz，2H)，1.35(t，7.0Hz，3H)。
HRMS[C26H20Cl2N2O3+H]+計(jì)算值479.0929，實(shí)測(cè)值479.0938。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.221g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)并在約5分鐘內(nèi)小心地加入三甲基鋁(1.65mL，2.0M的甲苯溶液，3.3mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，結(jié)果得到約0.51M的酰胺試劑溶液。將0.7mL(0.36mmol，約2當(dāng)量)該儲(chǔ)備溶液加入在Ar下到放置在干燥圓底燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.085g，0.18mmol)中。得到紅色溶液，將其在50℃攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入HCl(水溶液，2M，30mL)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相依次用水(15mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯/庚烷，0-40％)純化得到易碎的淺黃色固體的5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.079g，0.15mmol，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(br s，1H)，7.42-7.22(m，10H)，7.03-6.93(m，3H)，5.87(s，2H)，2.92-2.89(m，4H)，1.82-1.75(m，4H)，1.50-1.46(m，2H)。
HRMS[C29H26Cl2N4O2+H]+計(jì)算值533.1511，實(shí)測(cè)值533.1480。
實(shí)施例275，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-N-哌啶-l-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-甲?；拎?2-羧酸乙酯(0.115g，0.287mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.0mL)中。加入嗎啉(0.027g，0.32mmol)(產(chǎn)生橙色溶液)，最后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.091g，0.43mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。第二天早上TLC分析顯示原料已完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入飽和NaHCO3水溶液(30mL)。分離有機(jī)相，用EtOAc(3×10mL)進(jìn)一步萃取水相。收集的有機(jī)相用水(15mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯/二氯甲烷，0-20％)純化得到粘性無(wú)色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-吡嗪-2-羧酸乙酯(0.125g，0.264mmol，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(m，4H)，7.34-7.29(m，4H)，4.49(q，7.0Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.69-3.66(m，4H)，2.55-2.52(m，4H)，1.47(t，7.3Hz，3H)。
HRMS[C24H23Cl2N3O3+H]+計(jì)算值472.1195，實(shí)測(cè)值472.1182。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.221g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)并在約5分鐘內(nèi)緩慢加入三甲基鋁(1.65mL，2.0M的甲苯溶液，3.3mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，結(jié)果得到約0.51M酰胺試劑溶液。將0.8mL(0.36mmol，約2當(dāng)量)該儲(chǔ)備溶液加入在Ar下到放置在干燥圓底燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.094g，0.20mmol)中。得到紅色溶液，將其在50℃攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入水(30mL)。用NaOH(水溶液，2M)將水相的pH調(diào)節(jié)到約7。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(4×10mL)進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相連續(xù)用鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯/二氯甲烷，0-100％)純化得到粘性無(wú)色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.077g，0.15mmol，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(br s，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.36-7.27(m，4H)，4.27(s，2H)，3.73-3.69(m，4H)，2.92-2.88(m，4H)，2.71-2.68(m，4H)，1.81-1.74(m，4H)，1.49-1.46(m，2H)。
HRMS[C27H29Cl2N5O2+H]+計(jì)算值526.1777，實(shí)測(cè)值526.1781。
實(shí)施例285，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-甲?；拎?2-羧酸乙酯(0.069g，0.17mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(0.6mL)中。加入哌啶(0.016g，0.19mmol)(產(chǎn)生橙色溶液)，最后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.055g，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。第二天早上TLC分析顯示原料已完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入飽和NaHCO3水溶液(30mL)。分離有機(jī)相，用EtOAc(2×10mL)進(jìn)一步萃取水相。收集的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯/二氯甲烷，0-50％)純化得到淺黃色固體5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-吡嗪-2-羧酸乙酯(0.051g，0.11mmol，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，4H)，7.32-7.25(m，4H)，4.46(q，7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.55-2.35(m，4H)，1.57-1.48(m，4H)，1.48-1.35(m，5H)。
HRMS[C25H25Cl2N3O2+H]+計(jì)算值470.1402，實(shí)測(cè)值470.1368。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.221g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)并在約5分鐘內(nèi)緩慢加入三甲基鋁(1.65mL，2.0M的甲苯溶液，3.3mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，結(jié)果得到約0.51M酰胺試劑溶液。將0.39mL(0.20mmol，大約3當(dāng)量)該儲(chǔ)備溶液加入到在Ar下放置在干燥圓底燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.032g，0.068mmol)中。得到紅色溶液，將其在50℃攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。加入二氯甲烷(約3mL)，然后加入HCl(水溶液，2M，約1mL)。反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗并加入水(30mL)。用NaOH(水溶液，2M)將水相的pH調(diào)節(jié)到約8。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(4×10mL)進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；EtOH-甲苯，0-6％)純化得到黃色、粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.029g)。通過(guò)制備性HPLC(CH3CN-H2O(NH4OAc緩沖液)，75-100％，60分鐘)進(jìn)一步純化得到所需的化合物(0.017g，0.032mmol，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.43(br s，1H)，7.47-7.37(m，4H)，7.33-7.26(m，4H)，4.08(s，2H)，2.93-2.90(m，4H)，2.66-2.46(m，4H)，1.90-1.68(m，4H)，1.68-1.54(m，4H)，1.54-1.40(m，4H)。
HRMS[C28H31Cl2N5O+H]+計(jì)算值524.1984，實(shí)測(cè)值524.2031。
實(shí)施例295，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-羧酸將5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.139g，0.345mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.7mL)中。加入3-溴代環(huán)己烯(0.139g，0.862mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.012g，0.034mmol)。最后，加入NaOH(水溶液，50％ w/w，1.7mL)立即產(chǎn)生非常紅的溶液。劇烈攪拌4小時(shí)后，加入另一部分3-溴代環(huán)己烯(0.139g，0.862mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入HCl(水溶液，2M，30mL)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠)純化。用兩種連續(xù)的梯度洗脫產(chǎn)物第一，EtOAc-庚烷0-50％和第二，EtOAc-庚烷50-60％洗脫劑中加入了HCOOH(1％ v/v)。得到褐色無(wú)定形固體5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧)甲基]吡嗪-2-羧酸(0.084g，0.18mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.31(m，8H)，5.90(br s，2H)，5.29(d，12.5Hz，1H)，5.22(d，12.5Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.16-1.46(m，6H)。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸(0.073g，0.16mmol)溶于二氯甲烷(1.6mL)。加入甲醇(0.4ml)。以保持氣體釋放處于控制下的速度滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(105μl，0.21mmol，2M的己烷溶液)。攪拌過(guò)夜后，在二氯甲烷輔助下將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入更大的燒瓶中。加入硅膠(1g)并蒸發(fā)溶劑。將得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)的頂部，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯-庚烷(0-10％)梯度洗脫。得到粘性無(wú)色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.057g，0.12mmol，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，4H)，7.33-7.27(m，4H)，5.95-5.75(m，2H)，5.06(d，12.1Hz，1H)，5.00(d，12.1Hz，1H)，4.09-4.02(m，1H)，4.01(s，3H)，2.20-1.40(m，6H)。
HRMS[C25H22Cl2N2O3+H]+計(jì)算值469.1086，實(shí)測(cè)值469.1083。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.272g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)并在約5分鐘內(nèi)小心加入三甲基鋁(2.0mL，2.0M的甲苯溶液，4.0mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，結(jié)果得到約0.50M酰胺試劑的溶液。將0.56mL(0.28mmol，約3當(dāng)量)該儲(chǔ)備溶液加入到在Ar下放置在干燥圓底燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.044g，0.094mmol)中。得到紅色溶液，將其在50℃攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。加入甲苯(約3mL)，然后加入HCl(水溶液，2M，約1mL)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗并加入水(30mL)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(4×10mL)進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。將蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；EtOH-庚烷，0-70％)純化，得到淺黃色固體5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.036g，0.067mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(br s，-NH，1H)，7.51-7.31(m，8H)，5.88(br s，2H)，5.24(d，12.5Hz，1H)，5.19(d，12.5Hz，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.20-1.40(m，12H)。
HRMS[C29H30Cl2N4O2+H]+的計(jì)算值537.1824，實(shí)測(cè)值537.1823。
實(shí)施例305，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己基氧)甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A3-(溴甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.100g，0.248mmol)溶于二氯甲烷中(2.5mL)并加入三苯膦(0.072g，0.27mmol)。冷卻到0℃，一次性加入四溴化碳(0.123g，0.372g)。溶液逐漸變黃。在0℃攪拌1小時(shí)后，除去冰浴并使溶液達(dá)到環(huán)境溫度。攪拌過(guò)夜。第二天早上TLC分析顯示原料已完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷輔助下轉(zhuǎn)入更大的燒瓶中。加入硅膠(1g)并蒸發(fā)溶劑。將得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠；庚烷)頂部，并將產(chǎn)物用二氯甲烷-庚烷梯度(0-70％)洗脫。得到無(wú)色油狀的3-(溴甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.061g，0.13mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.42(m，4H)，7.38-7.28(m，4H)，5.05(s，2H)，4.54(q，7.2Hz，2H)，1.48(t，7.1Hz，3H)。
HRMS[C20H15Cl2N2O2+H]+計(jì)算值464.9772，實(shí)測(cè)值464.9785。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸將3-(溴甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.045g，0.097mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。加入四丁基硫酸氫銨(0.003g，0.01mmol)和環(huán)己醇(0.048g，0.48mmol)。最后，加入NaOH(水溶液，50％w/w，0.5mL)，溶液變成橙色。將溶液劇烈攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入HCl(水溶液，2M，30mL)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)進(jìn)一步萃取水相。收集的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑，得到含5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸的粗殘留物，用于下一步驟。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸粗產(chǎn)物(見(jiàn)上文)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入甲醇(0.5ml)。最后，以保持氣體的釋放在控制下的速度滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(100μl，0.2mmol，2M的己烷溶液)。攪拌過(guò)夜后，在二氯甲烷輔助下將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入更大的燒瓶中。加入硅膠(0.5g)并蒸發(fā)溶劑。得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)頂部，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯-庚烷(0-25％)梯度洗脫。得到無(wú)色半固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.006g，0.013mmol，13％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，4H)，7.34-7.27(m，4H)，4.98(s，2H)，4.01(s，3H)，3.49-3.39(m，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.42-1.14(m，6H)。
步驟D5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己基氧)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.342g，2.50mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)并在約5分鐘內(nèi)小心加入三甲基鋁(2.5mL，2.0M的甲苯溶液，5.0mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，結(jié)果得到約0.50M酰胺試劑溶液。將0.50mL(0.25mmol，約24當(dāng)量)該儲(chǔ)備溶液加入到在Ar下放置在干燥圓底燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.005g，0.011mmol)中。得到紅色溶液，將其在50℃攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。加入二氯甲烷(約3mL)，然后加入HCl(水溶液，2M，約1mL)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗并加入水(30mL)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；EtOH-庚烷，0-50％)純化得到粘性、淺黃色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.004g，0.0074mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(br s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.27(m，6H)，5.23(s，2H)，3.63-3.52(m，1H)，2.98-2.81(m，4H)，2.12-1.96(m，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.50-1.14(m，10H)。
HRMS[C29H32Cl2N4O2+H]+計(jì)算值539.1981，實(shí)測(cè)值539.1987。
實(shí)施例315，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺在0℃，將溶于DCM(1ml)中的PyBOP(228mg，0.439mmol)加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(120mg，0.255mmol)和2-氨基乙醇(25μl，0.415mmol)在DCM(4ml)和TEA(0.5ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)15分鐘，然后在室溫下4小時(shí)。形成沉淀。蒸發(fā)溶劑，將混合物溶于乙酸乙酯，用水萃取并通過(guò)MgSO4干燥。產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯1∶9)純化，然后通過(guò)制備性HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在大約80％乙腈時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)物)得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(55mg，42％)。
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ8.74和8.20(s，1H)，8.42-8.33和8.25-8.18(m，1H)，7.60-7.48(m，4H)，7.41-7.31(m，4H)，4.30-3.90(br，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.95-2.40(m，4H)，1.70-1.62和1.38-1-10(m，4H)，1.46-1.38和1.38-1.10(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.25，165.84，163.78，162.61，152.18，151.22，150.73，148.96，148.10，143.88，142.19，138.32，136.32，136.21，136.00，135.61，135.23，135.10，131.23，129.09，129.01，61.86，61.38，56.90，42.79，42.46，25.39，25.18，23.25，23.04。
HRMS[C25H25N5O3Cl2+H]+計(jì)算值514.141，實(shí)測(cè)值514.144。
實(shí)施例325，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羥基丁基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺在0℃，將溶于DCM(1ml)中的PyBOP(245mg，0.470mmol)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(136mg，0.289mmol)和4-氨基-2-丁醇(40mg，0.449mmol)在DCM(4ml)和TEA(1ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)15分鐘，然后在室溫下繼續(xù)5小時(shí)。將混合物用水萃取并通過(guò)MgSO4干燥。殘留物用快速色譜(SiO2，乙酸乙酯)純化，得到微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(104mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24 and 7.81(t，1H)，7.86和7.60(s，1H)，7.45-7.25(m，8H)，3.96-3.88和3.88-3.73(m，1H)，3.88-3.73和3.46-3.30(m，2H)，3.40-3.20and 2.80-2.50(br，1H)，2.96-2.88和2.88-2.40(m，4H)，1.80-1.53(m，2H)，1.80-1.65和1.35-1.20(m，4H)，1.45-1.35和1.20-1.10(m，2H)，1.20-1.10(m，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.20，165.13，163.63，152.32，151.02，150.80，148.93，148.31，143.41，142.95，137.99，136.28，136.30，136.19，136.02，135.74，135.66，135.32，135.30，131.27，131.22，129.13，129.02，65.74，65.38，56.92，38.81，38.47，37.27，36.78，25.43，23.60，23.52，23.36，23.05。
HRMS[C27H29N5O3Cl2+H]+計(jì)算值542.173，實(shí)測(cè)值542.176。
實(shí)施例335，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羥丙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺在0℃，將溶于DCM(1ml)中的PyBOP(193mg，0.371mmol)加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(91mg，0.194mmol)、1-氨基-2-丙醇(111mg，1.47mmol)和TEA(1ml)在DCM(3ml)中的混合物中。反應(yīng)在0℃繼續(xù)15分鐘，然后在室溫下繼續(xù)5小時(shí)。將混合物用水萃取并通過(guò)MgSO4干燥。殘留物用快速色譜(SiO2，甲苯乙酸乙酯，在大約80％乙酸乙酯時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)物)純化，得到微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(69mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.12和7.60-7.52(m，1H)，7.73-7.68和7.26-7.21(m，1H)，7.44-7.24(m 8H)，4.16-4.06和4.06-3.96(m，1H)，3.65-3.51和3.40-3.29(m，2H)，2.96-2.88和2.88-2.50(m，4H)，1.77-1.67和1.35-1.20(m，4H)，1.48-1.38和1.35-1.20(m，2H)，1.25-1.15(m，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.12，165.84，163.71，162.52，152.25，151.35，150.68，148.94，148.24，144.20，142.12，138.29，136.36，136.19，136.01，135.73，135.63，135.25，135.15，131.25，131.20，129.12，129.01，67.40，66.81，56.94，47.58，47.15，25.38，25.15，23.29，23.06，21.04，20.78。
HRMS[C26H27N5O3Cl2+H]+計(jì)算值528.157，實(shí)測(cè)值528.156。
實(shí)施例345，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-酸酸叔丁酯步驟A5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈1，2-二(4-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(3.0g，12.59mmol)和(2Z)-2，3-二氨基丁-2-烯二腈(1.5g，13.88mmol)在乙醇/水(3∶1，40ml)和乙酸(1ml)中回流29小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入30ml水。過(guò)濾收集產(chǎn)物并用水、乙醇和二乙醚洗滌。最后，產(chǎn)物通過(guò)從DCM/庚烷中重結(jié)晶純化(3.0g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，4H)，7.16(d，4H)，2.39(s，6H)。
MS m/z 309(M-H)-。
步驟B5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈(1.5g，4.83mmol)、氫氧化鉀(2.79g，49.78mmol)和過(guò)氧化氫(13ml，30％，水溶液)懸浮在水(100ml)中并加熱到35℃，在該溫度保持1小時(shí)以減少泡沫形成。然后溫度緩慢升高到65℃，之后將反應(yīng)在該溫度繼續(xù)進(jìn)行40小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，通過(guò)加入HCl(水溶液)將pH降到3。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用水(450ml)洗滌，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.4g，83％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，4H)，7.11(d，4H)，2.32(s，6H)。
MS m/z 349(M+H)+。
步驟C2，3-二(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮將5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(590mg，1.69mmol)在乙酰氯(15ml，210.2mmol)中回流15小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，減壓條件下與甲苯共蒸發(fā)三次來(lái)干燥產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(559mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，4H)，7.15(d，4H)，2.38(s，6H)。
步驟D3-(叔-丁氧羰基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸向2，3-二(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(160mg，0.484mmol)在DCM(3ml)中的懸浮液中加入叔丁醇(54mg，0.727mmol)在DCM(1ml)和4-二甲基氨基吡啶(74mg，0.605mmol)中的溶液。在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2.5小時(shí)。在真空中除去溶劑，并加入甲苯和HCl(2M)。分離各相并用水萃取有機(jī)相，通過(guò)硫酸鎂干燥。得到含大約30％5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸的產(chǎn)物，不需要進(jìn)一步純化可直接用于步驟E(104mg，估計(jì)收率53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40-9.90(br，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.15-7.07(m，4H)，2.36(s，6H)，1.70(s，9H)。
MS m/z 405(M+H)+。
步驟E5，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-2-羧酸叔丁酯在0℃，將溶于DCM(1ml)中的PyBOP(312mg，0.599mmol)加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(105mg，0.259mmol)和氯化哌啶-1-銨(78mg，0.569mmol)和TEA(1ml)在DCM(4ml)中的混合物中。在0℃繼續(xù)反應(yīng)15分鐘，然后在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。混合物用水萃取并通過(guò)MgSO4干燥。將殘留物用快速色譜(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯9∶1)純化，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(115mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.48-7.32(m，4H)，7.27-7.07(m，4H)，2.94-2.82(m，4H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.82-1.72(m，4H)，1.68(s，9H)，1.50-1.40(m，2H)。
HRMS[C29H34N4O3+H]+計(jì)算值487.271，實(shí)測(cè)值487.271。
實(shí)施例355，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步驟A3-乙氧羰基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸將2，3-二(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(399mg，1.21mmol)和乙醇(10ml，173.8mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室溫下攪拌28小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)減壓條件下與甲苯共蒸發(fā)來(lái)干燥。得到含大約10％ 5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸的產(chǎn)物，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟(451mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.80-10.50(br，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.15-7.00(m，4H)，4.55(q，2H)，2.34(s，6H)，1.45(t，3H)。
MS m/z 377(M+H)+。
步驟B3-(羥甲基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯 3-乙氧羰基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸(451mg，1.08mmol)溶解在THF中并冷卻到-78℃。滴加入TEA(210μl，1.51mmol)和氯代甲酸叔丁酯(182μl，1.40mmol)，在-78℃繼續(xù)反應(yīng)80分鐘，接著在0℃下反應(yīng)70分鐘。然后將混合物加入在0℃下新制備好的硼氫化鈉(106mg，2.80mmol)在乙醇(10ml)中的懸浮液中。在0℃繼續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)，之后通過(guò)加入乙酸(3ml)結(jié)束反應(yīng)。溫?zé)岬绞覝夭⒓尤隓CM和水。用NaHCO3(10％，水溶液)和水洗滌有機(jī)相并通過(guò)MgSO4干燥。在室溫下減壓除去溶劑。將殘留物通過(guò)快速色譜(SiO2，DCM乙酸乙酯，在大約1％乙酸乙酯是出現(xiàn)產(chǎn)物)純化，得到標(biāo)題化合物(151mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.40(m，4H)，7.16-7.10(m，4H)，5.15(d，2H)，4.49(q，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 363(M+H)+。
步驟C5，6-二(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯 在0℃，在N2(g)下，向3-(羥甲基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(85mg，0.234mmol)、1H-四唑(26mg，0.371mmol)和三苯膦(74mg，0.283mmol)在干燥的THF(3mL)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯(49μl，0.260mmol)，并在0℃，N2(g)下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后在室溫，N2(g)下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用制備性HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在大約100％乙腈時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)物)純化得到標(biāo)題化合物(20mg，20％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.41(d，2H)，7.23(d，2H)，7.12(d，2H)，7.06(d，2H)，6.26(s，2H)，4.52(q，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 415(M+H)+。
步驟D5，6-二(4-甲基苯基)-N哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺三甲基鋁溶液(2ml，2M的甲苯溶液)加入氯化哌啶-1-銨(272mg，2.72mmol)的DCM(2ml)溶液中。在室溫下，N2(g)下攪拌1小時(shí)。290μl該溶液加入5，6-二(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(20mg，0.048mmol)并在室溫，N2(g)下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻到0℃，用DCM(2ml)稀釋并用濃HCl結(jié)束反應(yīng)。然后用NaOH(水溶液)中和混合物。分離各相，水相用DCM萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌并通過(guò)MgSO4干燥。最后，產(chǎn)物通過(guò)快速色譜(SiO2，甲苯乙酸乙酯，在大約40％乙酸乙酯時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)物)純化，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(11mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.66(s，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，6.41(s，2H)，2.92-2.84(m，4H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.55-1.45(m，2H).HRMS[C26H28N8O+H]+計(jì)算值469.246，實(shí)測(cè)值469.247。
實(shí)施例365，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯以實(shí)施例35步驟C中異構(gòu)體的形式形成標(biāo)題化合物(28mg，28％)，并通過(guò)制備性HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在大約100％乙腈時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)物)分離。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.41(d，2H)，7.19(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(d，2H)，6.50(s，2H)，4.50(q，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 415(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺 按照實(shí)施例35步驟D的方法制備。通過(guò)制備性HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在大約100％乙腈時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)物)進(jìn)行純化，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(13mg，42％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85-8.65(br，1H)，8.59(s，1H)，7.35(d，2H)，7.16(d，2H)，7.08(d，2H)，6.99(d，2H)，6.68(s，2H)，2.96-2.88(m，4H)，2.38(s，3H)，2.29(s，3H)，1.83-1.74(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)。
HRMS[C26H28N8O+H]+的計(jì)算值469.246，實(shí)測(cè)值469.246。
實(shí)施例375，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯和5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.32g，0.80mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入1H-四唑(84mg，1.20mmol)和三苯膦(0.25g，0.96mmol)。冷卻到0℃，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.16ml，0.84mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC得到兩種異構(gòu)體白色固體5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(180mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，7.22(d，4H)，6.52(s，2H)，4.53(q，2H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 455(M+H)+。
和白色固體的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(88mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.46(d，2H)，7.34(d，2H)，7.27(d，4H)，6.29(s，2H)，4.55(q，2H)，1.49(t，3H)。
MS m/z 455(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將哌啶-1-胺鹽酸鹽(0.54g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)并在5分鐘內(nèi)小心加入三甲基鋁(2.0mL，2.0M的甲苯溶液，4mmol)。溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將2.4mL(1.2mmol)該溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(180mg，0.40mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用HCl(水溶液，2M，2.5mL)猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤隟OH(水溶液，2M)中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(152mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.59(s，1H)，7.36(d，4H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，6.68(s，2H)，2.93-2.89(m，4H)，1.82-1.76(m，4H)，1.50-1.45(m，2H)。
MS m/z 509(M+H)+。
實(shí)施例385，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.54g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)并在5分鐘內(nèi)小心加入三甲基鋁(4.0mL，2.0M的甲苯溶液，8mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌溶液1.5小時(shí)。將0.52mL(0.26mmol)該儲(chǔ)備溶液加入實(shí)施例37步驟A的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(35mg，0.08mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并用HCl(水溶液，2M，0.5mL)猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤隟OH(水溶液，2M)中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(12mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.58(s，1H)，7.37(d，4H)，7.25(s，4H)，6.41(s，2H)，2.92-2.86(m，4H)，1.83-1.77(m，4H)，1.52-1.46(m，2H)。
MS m/z 509(M+H)+。
實(shí)施例395，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將(4，4-二氟環(huán)己基)胺(0.54g，4mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)并小心加入三甲基鋁(2.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌溶液1.5小時(shí)。將1.32mL(0.65mmol)該儲(chǔ)備溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(35mg，0.08mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并用2M HCl猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤?M KOH中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到固體狀標(biāo)題化合物(106mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.86(d，1H)，7.37(s，4H)，7.22(d，2H)，7.14(d，2H)，6.70(s，2H)，4.19-4.06(m，1H)，2.24-1.66(m，8H)。
MS m/z 544(M+H)+。
實(shí)施例405，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸向5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.44mmol)的乙腈溶液中加入氫氧化鋰(42mg，1.76mmol)在水(3.0ml)和四氫呋喃(3ml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)溶液攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑并將水加入殘留物。通過(guò)加入1M HCl酸化水相，用二氯甲烷萃取并將收集的有機(jī)相蒸干，得到白色固體的標(biāo)題化合物(187mg，100％)。
MS m/z 427(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸(79mg，0.19mmol)和4，4-二氟哌啶-1-胺(38mg，0.28mmol)的吡啶(2.0ml)溶液中小心地加入苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷磷六氟磷酸鹽(192mg，0.37mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒂?M HCl(水溶液)和NaHCO3(水溶液)洗滌有機(jī)相。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到固體狀的標(biāo)題化合物(27mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，7.36(s，4H)，7.20(d，2H)，7.11(d，2H)，6.67(s，2H)，3.14-3.10(m，4H)，2.28-2.18(m，4H)。
MS m/z 545(M+H)+。
實(shí)施例415，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.119g，0.294mmol)溶于二氯甲烷(1.4mL)中。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.075g，7.35mmol)和四丁基硫酸氫銨(10mg，0.029mmol)，然后加入NaOH(水溶液，50％w/w，1.4mL)?；旌衔镅杆僮兂沙壬?，然后隨時(shí)間逐漸退色。劇烈攪拌過(guò)夜。第二天早上將混合物冷卻到0℃，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，4M，30mL)。將得到的混合物在二氯甲烷(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(4×15mL)萃取。將收集的有機(jī)相用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-庚烷0-70％；達(dá)到70％乙酸乙酯時(shí)，在洗脫液中加入甲酸，1％ v/v)純化得到黃色、粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸(64mg，0.15mmol，48％)。該物質(zhì)直接用于下一步驟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44-7.28(m，6H)，5.27(s，2H)，3.92-3.88(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.40(s，3H)。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸(61mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中加入甲醇(0.4ml)。以保持氮?dú)庠诳刂葡路懦龅乃俣鹊渭尤谆坠柰榛氐淄?0.088ml，2.0M的己烷溶液，0.18mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，第二天早上將硅膠(約0.5g)加入反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)頂部并將產(chǎn)物用乙酸乙酯-庚烷(0-70％)梯度洗脫。得到無(wú)色、粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(52mg，0.12％，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34-7.31(m，4H)，5.08(s，2H)，4.04(s，3H)，3.81-3.78(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.41(s，3H)。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.683g，5.00mmol)懸浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃時(shí)滴加入三甲基鋁(2.5mL，2.0M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)；從而得到約0.67M酰胺鋁溶液。將一部分該溶液(3.5mL，2.3mmol，相當(dāng)于約6.8當(dāng)量)加入到在Ar下放置在干燥燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.154g，0.344mmol)中。在50℃加熱過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入甲苯(4mL)，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，4mL)。攪拌數(shù)小時(shí)后，將得到的混合物在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(25mL)和鹽水(60mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-庚烷0-70％)純化得到粘性、淡黃色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.150g，0.291mmol，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(br s，1H，N-H)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，5.30(s，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.41(s，3H)，3.00-2.80(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)。
HRMS[C26H28Cl2N4O3+H]+計(jì)算值515.1617，實(shí)測(cè)值515.1570。
實(shí)施例425，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯和5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-1H-四唑-1-基甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.23g，0.57mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入5-環(huán)丙基-2H-四唑(94mg，0.86mmol)和三苯膦(0.18g，0.68mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(104μl，0.60mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC分離得到固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(165mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(d，4H)，6.38(s，2H)，4.52(q，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.47(t，3H)，1.12-1.07(m，4H)。
MS m/z 495(M+H)+。
和固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(72mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.34(d，2H)，7.23(d，4H)，6.25(s，2H)，4.56(q，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.50(t，3H)，1.23-1.19(m，2H)，1.10-1.05(m，2H)。
MS m/z 495(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將2.0mL(1.0mmol)該儲(chǔ)備溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(165mg，0.33mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用2M HCl猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤?M KOH中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(163mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.37(d，4H)，7.20(d，2H)，7.13(d，2H)，6.55(s，2H)，2.93-2.89(m，4H)，2.27-2.20(m，1H)，1.82-1.76(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)，1.11-1.08(m，4H)。
MS m/z 549(M+H)+。
實(shí)施例435，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將0.9mL(0.45mmol)該儲(chǔ)備溶液加入實(shí)施例42步驟A的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(72mg，0.15mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用2M HCl猝滅。混合物用二氯甲烷稀釋并加入2M KOH中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(66mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.38(d，4H)，7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，6.41(s，2H)，2.93-2.90(m，4H)，1.92-1.78(m，5H)，1.52-1.46(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)。
MS m/z 549(M+H)+。
實(shí)施例445，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯和5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.23g，0.57mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入5-甲基-1H-四唑(71mg，0.85mmol)和三苯膦(178mg，0.68mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(104μl，0.60mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC分離得到固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(117mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(s，4H)，6.41(s，2H)，4.52(q，2H)，2.57(s，3H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 469(M+H)+。
和固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(79mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，6.15(s，2H)，4.55(q，2H)，2.59(s，3H)，1.49(t，3H)。
MS m/z 469(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將1.5mL(0.75mmol)該儲(chǔ)備溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(117mg，0.25mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用2M HCl猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤?M KOH中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(114mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.36(d，4H)，7.20(d，2H)，7.14(d，2H)，6.59(s，2H)，2.92-2.89(m，4H)，2.57(s，3H)，1.82-1.76(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)。
MS m/z 523(M+H)+。
實(shí)施例455，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將1.0mL(0.50mmol)該儲(chǔ)備溶液加入實(shí)施例44步驟A的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(78mg，0.17mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用2M HCl猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤?MKOH中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(75mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.37(d，4H)，7.23(d，2H)，7.12(d，2H)，6.29(s，2H)，2.93-2.89(m，4H)，2.56(s，3H)，1.83-1.77(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)。
MS m/z 523(M+H)+。
實(shí)施例466-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)-羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯步驟A5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(4g，15.5mmol)、二氨基順丁烯二腈(1.84g，17.0mmol)和乙酸(1.5ml)在乙醇(30ml)和水(20ml)中在75℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻并加入水。過(guò)濾沉淀并用乙醇洗滌。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷并用活性炭處理，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將固體從二氯甲烷/庚烷重結(jié)晶，得到淡黃色晶體狀的副標(biāo)題化合物(4.5g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H)，7.43(d，2H)，7.33(d，2H)，7.19(d，2H)，2.40(s，3H)。
步驟B5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈(4.50g，12.2mmol)和氫氧化鉀(6.84g，0.12mmol)的水(25ml)溶液中加入過(guò)氧化氫(35％，5.0ml)，隨后加入幾滴壬醇減少泡沫。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻并用醚洗滌一次以及用2M HCl酸化到pH 4。過(guò)濾沉淀，用水洗滌并減壓干燥得到粗產(chǎn)物。通過(guò)與氯化氫/甲醇(36ml)回流進(jìn)行酯化，隨后用制備性HPLC來(lái)純化粗產(chǎn)物，得到2.73g甲酯。在環(huán)境溫度下，將得到的甲酯用氫氧化鋰(6.60g，27.5mmol)在乙腈(30ml)和水(20ml)中的溶液處理2小時(shí)。減壓除去乙腈并用二乙醚洗滌水溶液。用鹽酸(2M)酸化得到經(jīng)過(guò)濾分離的固體狀的副標(biāo)題化合物(2.52g，56％)。
MS m/z 369(M+H)+。
步驟C2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(1.50g，4.07mmol)和乙酰氯(5.0ml)加熱回流過(guò)夜。減壓除去乙酰氯得到固體狀的副標(biāo)題化合物(1.73g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H)，7.46(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26(d，2H)，2.40(s，3H)。
步驟D3-(叔丁氧羰基)-5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸和3-(叔丁氧羰基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸將2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(150mg，0.43mmol)與叔丁醇(51mg，0.68mmol)和DMAP(522mg，4.28mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液混合。2小時(shí)后，減壓除去溶劑并將殘留物溶于甲苯。分離有機(jī)相并用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC分離得到白色固體狀的3-(叔丁氧羰基)-5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸(50mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，OH)，7.43(d，2H)，7.35(d，2H)，7.22(d，2H)，7.06(d，2H)；2.31(s，3H)，1.60(s，9H)。
MS m/z 425(M+H)+和白色固體狀的3-(叔丁氧羰基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸(41mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，OH)，7.47(d，2H)，7.38(d，2H)，7.24(d，2H)，7.11(d，2H)，2.34(s，3H)，1.63(s，9H)。
MS m/z 425(M+H)+步驟E6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)-羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯向3-(叔丁氧羰基)-5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-2-羧酸(50mg，0.12mmol)和氨基哌啶(19mg，0.19mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入三乙胺(262μl，1.9mmol)。將得到的溶液冷卻到0℃并小心地加入溶解在二氯甲烷中的苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷磷六氟磷酸鹽(98mg，0.19mmol)。在0℃繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，然后在室溫下反應(yīng)過(guò)夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂?zhuān)⒂盟礈煊袡C(jī)相，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(26mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，NH)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.28(d，2H)，7.18(d，2H)，2.90-2.86(m，4H)，2.40(s，3H)，1.80-1.74(m，4H)，1.68(s，9H)，1.49-1.42(m，2H)。
MS m/z 425(M+H)+實(shí)施例475-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯向?qū)嵤├?6步驟D的3-(叔丁氧羰基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-2-羧酸(39mg，0.09mmol)和氨基哌啶(15mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入三乙胺(205μl，1.5mmol)。將得到的溶液冷卻到0℃并小心地加入溶解在二氯甲烷中的苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷磷六氟磷酸鹽(76mg，0.15mmol)。在0℃繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，然后在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂盟礈煊袡C(jī)相，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(28mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，NH)，7.41-7.32(m，6H)，7.13(d，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.36(s，3H)，1.80-1.75(m，4H)，1.68(s，9H)，1.51-1.43(m，2H)。
MS m/z 425(M+H)+。
實(shí)施例486-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)-吡嗪-2-甲酰胺步驟A5-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸和6-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(1.40g，4.0mmol)懸浮在EtOH(45ml)中。懸浮物逐漸溶解。攪拌過(guò)夜后，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物的混合物(1.42，90％)。
MS m/z 397(M+H)+步驟B6-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯和5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯在Ar下，將5-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸和6-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸的混合物(1.42g，3.59mmol)溶于四氫呋喃(15mL)中。冷卻到-20℃時(shí)滴加入三乙胺(0.70ml，5.02mmol)，然后滴加入氯代甲酸異丁酯(-20℃，并將4.33ml預(yù)先制備的硼氫化鈉(0.940g，24.8mmol)的預(yù)冷凍水(10mL)溶液滴加到反應(yīng)混合物中。在-20℃攪拌1.5小時(shí)后，通過(guò)滴加HCl(水溶液，2M)淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)(在此期間將溫度升到-10℃)，然后將其用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂盟礈?。分離有機(jī)相，然后進(jìn)一步用二氯甲烷萃取水相。將收集的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑并用制備性HPLC分離兩個(gè)化合物，得到白色固體狀的6-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(372mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H)，7.41(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(d，2H)，5.15(d，2H)，4.50(q，2H)，4.39(t，OH)，2.37(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 383(M+H)+和白色固體狀的5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(362mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，7.15(d，2H)，5.16(d，2H)，4.51(q，2H)，4.29(t，OH)，2.37(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 383(M+H)+步驟C6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯和6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯向6-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(161mg，0.42mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入1H-四唑(44mg，0.63mmol)和三苯膦(132mg，0.51mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.8ml，0.46μmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。減壓除去溶劑并用制備性HPLC分離兩個(gè)化合物，得到白色固體狀的6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(74mg，41％)。
1H NMR(400MHz)δ8.59(s，1H)，7.47(d，2H)，7.30(d，2H)，7.16(d，2H)，7.02(d，2H)，6.51(s，2H)，4.52(q，2H)，2.32(s，3H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
和白色固體狀的6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(40mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.47(d，2H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，7.09(d，2H)，6.27(s，2H)，4.54(q，2H)，2.34(s，3H)，1.48(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
步驟D6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.81g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并在5分鐘內(nèi)小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將1.0mL(0.50mmol)該儲(chǔ)備溶液加入6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(74mg，0.17mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用HCl(水溶液，2M，2.5mL)猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤隟OH(水溶液，2M)中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(60mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，NH)，8.58(s，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d，2H)，7.05(d，2H)，7.00(d，2H)，6.68(s，2H)，2.94-2.87(m，4H)，2.29(s，3H)，1.82-1.75(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)。
MS m/z 489(M+H)+。
實(shí)施例495-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯步驟A5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯和5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯向5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(156mg，0.41mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入1H-四唑(43mg，0.61mmol)和三苯膦(128mg，0.49mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(82μl，0.45μmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。減壓除去溶劑并用制備性HPLC分離兩個(gè)化合物，得到固體狀的5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(105mg，59％)。
1H NMR(400MHz)δ8.62(s，1H)，7.42(d，2H)，7.23(d，2H)，7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，6.54(s，2H)，4.55(q，2H)，2.39(s，3H)，1.49(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
和固體狀的5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(63mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.42(d，2H)，7.31(d，2H)，7.27(d，2H)，7.18(d，2H)，6.30(s，2H)，4.56(q，2H)，2.39(s，3H)，1.50(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
步驟B5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.81g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并在5分鐘內(nèi)小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將1.45mL(0.73mmol)該儲(chǔ)備溶液加入到5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(105mg，0.24mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用HCl(水溶液，2M，2.5mL)猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤隟OH(水溶液，2M)中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(74mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，NH)，8.58(s，1H)，7.31(d，2H)，7.19-7.09(m，6H)，6.68(s，2H)，2.93-2.88(m，4H)，2.38(s，3H)，1.81-1.75(m，4H)，1.51-1.42(m，2H)。
MS m/z 489(M+H)+。
實(shí)施例505，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥乙基)(甲基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯 在0℃下，將溶于DCM(1ml)中的PyBOP(185mg，0.356mmol)加入3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(100mg，0.225mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(34mg，0.449mmol)在DCM(4ml)和TEA(0.5ml)中的混合物中，在0℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌22小時(shí)。將混合物用水洗滌并通過(guò)MgSO4干燥。殘留物用閃式色譜(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯6∶4)純化，得到微黃色粉末狀的副標(biāo)題化合物(76mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，8H)，4.02-3.96和3.80-3.75(m，2H)，3.75-3.70和3.58-3.52(m，2H)，3.40-3.32和3.12-3.04(m，1H)，3.21和3.05(s，3H)，1.62和1.60(s，9H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.21，167.29，163.57，163.37，151.95，150.79，150.42，148.35，148.11，141.92，140.07，136.54，136.39，136.16，135.65，135.49，135.40，135.15，131.39，131.25，129.25，129.10，84.50，60.48，59.52，52.92，51.23，38.17，32.97，28.20，28.14。
HRMS[C25H25N3O4Cl2+H]+計(jì)算值502.130，實(shí)測(cè)值502.131。
實(shí)施例515，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺步驟A5，6-二-(4-氯苯基)-3-羥基-吡嗪-2-羧酸甲酯
5，6-二-(4-氯苯基)-3-羥基-吡嗪-2-羧酸(730mg，2.02mmol)和三氟化硼合二乙醚(10ml)的甲醇(50ml)溶液回流3小時(shí)，冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉(200ml)并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮得到740mg標(biāo)題化合物(98％)。
1H NMR(CDCl3)δ11.2(1H，s)，7.5-7.3(8H，m)，4.1(3H，s)。
步驟B5，6-二-(4-氟苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸甲酯將5，6-二-(4-氯苯基)-3-羥基-吡嗪-2-羧酸甲酯(301mg，0.80mmol)、碳酸銫(340mg，1.04mmol)、1-溴丙烷(95μl，1.04mmol)和少量碘化鉀晶體的DMF溶液在60℃加熱5小時(shí)，冷卻到室溫并蒸干。通過(guò)快速色譜(二氧化硅，庚烷∶EtOAc 90∶10)得到315mg標(biāo)題化合物(94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.3(8H，m)，4.5(2H，t)，4.1(3H，s)，1.9(2H，q)，1.1(3H，t)。
步驟C5，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸向5，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸甲酯(315mg，0.76mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氫氧化鉀(251mg，3.8mmol)的水(5ml)溶液并回流1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用1M鹽酸酸化，用CH2Cl2(3×20ml)萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮得到263mg標(biāo)題化合物(86％)。
步驟D5，6-二(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺向5，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸(263mg，0.65mmol)的10ml CH2Cl2溶液中加入2滴DMF，然后加入乙二酰氯(111μl，1.31mmol)。將混合物回流2小時(shí)，冷卻到室溫并蒸干。殘留物溶于10mlCH2Cl2并冷卻到0℃。加入三乙胺(182μl，1.31mmol)，然后加入1-氨基哌啶(78μl，0.72mmol)并將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入水(25ml)，用CH2Cl2(2×30ml)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜(二氧化硅，己烷∶EtOAc 3∶1)得到240mg淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(76％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.3(1H，寬s)，7.5-7.3(8H，m)，4.5(2H，t)，3.1-2.9(4H，m)，2.0-1.7(6H，m)，1.6-1.4(2H，m)，1.1(3H，t)。
MS m/z 508(M+Na)HPLC99.6％。
實(shí)施例525，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺氧化二丁基錫(12.7mg，0.051mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.134ml，1.016mmol)加入溶于甲苯(0.34ml)中的5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(79.0mg，0.169mmol)中。將反應(yīng)混合物回流28小時(shí)，20小時(shí)后加入另外6當(dāng)量的三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.134ml，1.016mmol)。減壓除去溶劑并將殘留物溶于甲醇，在減壓條件下再濃縮兩次。將殘留物溶于乙酸乙酯中，并用飽和NaHCO3萃取幾次。將合并的水相酸化(10％ HCl)并用乙酸乙酯萃取兩次。從合并的有機(jī)相中減壓除去溶劑。通過(guò)制備性HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈)純化，冷凍干燥后得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(20.0mg，23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，s)，7.43(8H，m)，4.85(2H，s)，2.77(4H，t)，1.55(4H，m)，1.34(2H，m)。
HRMS[C24H22Cl2N8O+H]+計(jì)算值509.137，實(shí)測(cè)值509.138。
實(shí)施例535，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-腈在微波加熱裝置中，將5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈(204mg，0.581mmol)、疊氮化鈉(47mg，0.723mmol)和氯化三乙基銨(154mg，1.12mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中在170度加熱10分鐘。通過(guò)制備性HPLC得到162mg標(biāo)題化合物，71％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，2H)，7.58(d，2H)，7.44(d，2H)，7.42(d，2H)。
MS m/z[C18H9Cl2N7]H+計(jì)算值394，實(shí)測(cè)值394步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-羧酸在微波加熱裝置中，將5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-腈(155mg，0.393mmol)、氫氧化鉀(300mg，5.4mmol)和30％過(guò)氧化氫(0.5ml)在5ml水中在140度加熱10分鐘。反應(yīng)混合物用0.5M鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑得到124mg標(biāo)題化合物，76％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，2H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，7.35(d，2H)MS m/z[C18H10Cl2N6O2]H+計(jì)算值413，實(shí)測(cè)值413步驟C5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-羧酸(78mg，0.19mmol)、哌啶-l-胺(45mg，0.33mmol)鹽酸鹽和PyBOP(123mg，0.24mmol)在吡啶(1.5ml)中混合并在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)制備性HPLC純化得到17mg目標(biāo)化合物(18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3和CD3OD的混合物)δ7.48-7.33(m，4H)，7.30-7.20(m，4H)，2.73-2.62(m，4H)，1.62-1.53(m，4H)，1.38-1.29(m，2H)。
HRMS m/z[C23H20Cl2N8O]H+計(jì)算值495.1215，實(shí)測(cè)值495.1219。
實(shí)施例545，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺和實(shí)施例555，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將鹽酸哌啶-1-胺(0.82g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基鋁(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，結(jié)果得到約0.5M酰胺試劑溶液。將8.1mL(4.05mmol)該儲(chǔ)備溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(546mg，1.35mmol)中并將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。將其冷卻到0℃并用HCl(水溶液，2M，8.0ml)猝滅?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒓尤隟OH(水溶液，2M)中和。分離有機(jī)相，用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將收集的有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)制備性HPLC純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(436mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.45-7.31(m，8H)，5.18(d，2H)，4.88(t，OH)，2.92-2.89(m，4H)，1.82-1.76(m，4H)，1.51-1.46(s，3H)。
MS m/z 457(M+H)+。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(99mg，0.22mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入5-(4-嗎啉)四唑(50mg，0.32mmol)和三苯膦(68mg，0.26mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(40μl，0.22μmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑并用制備性HPLC分離得到實(shí)施例54的固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(75mg，58％)和實(shí)施例55的固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(4mg，3％)。
實(shí)施例541H NMR(400MHz，CDCl3))δ8.57(s，1H)，7.37(d，4H)，7.20(d，4H)，6.46(s，2H)，3.83-3.80(m，4H)，3.50-3.47(m，4H)，2.92-2.89(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)，1.51-1.45(m，2H)。
MS m/z 594(M+H)+。
實(shí)施例551H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.38(d，4H)，7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，6.22(s，2H)，3.70-3.67(m，4H)，3.28-3.25(m，4H)，2.93-2.89(m，4H)，1.83-1.77(m，4H)，1.52-4.45(m，2H)。
MS m/z 594(M+H)+。
實(shí)施例565，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺實(shí)施例575，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(148mg，0.32mmol)的四氫呋喃(3.5ml)溶液中加入5-(1-吡咯烷基)四唑(68mg，0.49mmol)和三苯膦(102mg，0.39mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(60μl，0.34mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌45分鐘。減壓除去溶劑并將殘留物用制備性HPLC分離得到實(shí)施例56的固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(122mg，65％)和實(shí)施例57固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(26mg，14％)。
實(shí)施例561H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.37(d，4H)，7.20(s，4H)，6.44(s，2H)，3.52-3.48(m，4H)，2.93-2.88(m，4H)，2.01-1.98(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)，1.50-1.44(m，2H)。
MS m/z 578(M+H)+。
實(shí)施例571H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.38(d，4H)，7.22(d，4H)，6.32(s，2H)，3.56-3.52(m，4H)，2.93-2.88(m，4H)，1.89-1.77(m，8H)，1.53-1.45(m，2H)。
MS m/z 578(M+H)+。
實(shí)施例585，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺實(shí)施例595，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(150mg，0.33mmol)的四氫呋喃(3.5ml)溶液中加入5-(甲硫基)-1H-四唑(57mg，0.49mmol)和三苯膦(103mg，0.39mmol)。冷卻到0℃時(shí)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(60μl，0.33mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。減壓除去溶劑并將殘留物用制備性HPLC分離得到實(shí)施例58的固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(111mg，61％)和實(shí)施例59固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(37mg，20％)。
實(shí)施例581H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.37(d，4H)，7.21(d，2H)，7.15(d，2H)，6.59(s，2H)，2.93-2.88(m，4H)，2.67(s，3H)，1.81-1.76(m，4H)，1.50-1.45(m，2H)。
MS m/z 555(M+H)+。
實(shí)施例591H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.73(d，4H)，7.58(d，2H)，7.51(d，2H)，6.63(s，2H)，3.29-3.25(m，4H)，3.09(s，3H)，2.18-2.13(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)。
MS m/z 555(M+H)+。
實(shí)施例605，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(甲氧基甲基)-吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1.44g，3.58mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中。加入碘甲烷(5.086g，35.8mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.122g，0.358mmol)，然后加入NaOH(水溶液，50％w/w，18mL)?；旌衔锟焖僮兂闪良t色，然后隨時(shí)間逐漸退色。劇烈攪拌過(guò)夜。第二天早上將混合物冷卻到0℃，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，4M，200mL)。將得到的混合物在二氯甲烷(100mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗中。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(4×100mL)萃取。將收集的有機(jī)相用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-庚烷0-40％；達(dá)到40％乙酸乙酯時(shí)，在洗脫液中加入甲酸，0.5％ v/v)純化得到褐色半固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸(1.130g)。該物質(zhì)不需要純化可直接用于下一步驟。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸(1.13g，2.90mmol)的二氯甲烷(28mL)和甲醇(7ml)的混合物中，以保持氮?dú)獾尼尫旁诳刂葡碌乃俣鹊渭尤谆坠柰榛氐淄?1.8ml，2.0M的己烷溶液，3.6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，第二天早上將硅膠(約5g)加入反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。得到的固體殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)頂部并將產(chǎn)物用乙酸乙酯-庚烷梯度洗脫(0-25％)。得到無(wú)色粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(1.058g，2.62mmol，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54-7.40(m，4H)，7.40-7.30(m，4H)，4.98(s，2H)，4.04(s，3H)，3.53(s，3H)。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺將在Ar下，(4，4-二氟環(huán)己基)胺(0.676g，5.00mmol)溶于干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃，滴加入三甲基鋁(2.5mL，2M的甲苯溶液；5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將其在Ar下加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.441g，1.09mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中。在50℃加熱20小時(shí)。第二天早上將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，10mL)。將得到的混合物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(40mL)和鹽水(70mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-二氯甲烷0-6％)純化得到淺黃色粉末狀的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(0.511g，1.01mmol，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H，J＝8.1Hz，N-H)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，5.23(s，2H)，4.19-4.04(m，1H)，3.61(s，3H)，2.26-2.04(m，4H)，2.04-1.82(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)。
HRMS[C25H23Cl2F2N3O2+H]+計(jì)算值506.1213，實(shí)測(cè)值506.1208。
實(shí)施例615，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸
5，6-二(4-氯苯基)-3-(羥甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.561g，1.39mmol)溶于二氯甲烷(7mL)。加入對(duì)氟芐基溴(0.659g，3.49mmol)和四丁基硫酸氫銨(47mg，0.14mmol)，然后加入NaOH(水溶液，50％ w/w，7mL)?；旌衔锟焖僮兂闪良t色，然后隨時(shí)間逐漸退色。劇烈攪拌過(guò)夜。第二天早上將混合物冷卻到0℃，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，4M，100mL)。將得到的混合物在二氯甲烷(50mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(4×50mL)萃取。將收集的有機(jī)相用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-庚烷0-40％；達(dá)到乙酸乙酯40％時(shí)，在洗脫液中加入甲酸，1％ v/v)純化，得到褐色油狀的粗5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苯基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸(0.534g)。該物質(zhì)可直接用于下一步驟不需要進(jìn)一步純化。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氧]甲基}吡嗪-2-羧酸甲酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸(0.534g，1.10mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液和甲醇(3ml)的混合物中，以保持氮?dú)庠诳刂葡路懦龅乃俣?約5分鐘)加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.69ml，1.38mmol，2M的己烷溶液)。加入完成后，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。第二天早上加入幾滴乙酸以便除去過(guò)量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。加入硅膠(約3g)并蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物放在預(yù)先裝好的柱子(硅膠，庚烷)頂部并將產(chǎn)物用乙酸乙酯-庚烷梯度洗脫(0-20％)。得到無(wú)色粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.384g，0.772mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.40(m，4H)，7.40-7.30(m，6H)，7.08-7.00(m，2H)，5.08(s，2H)，4.67(s，2H)，3.98(s，3H)。
步驟C5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將(4，4-二氟環(huán)己基)胺(0.691g，5.11mmol)溶于干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃，滴加入三甲基鋁(2.5mL，2M的甲苯溶液；5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，于是得到約0.67M酰胺鋁溶液。將一部分該溶液加入到在Ar下放置在干燥燒瓶?jī)?nèi)的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸甲酯(35mg，0.070mmol)。在50℃加熱約19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃加入甲苯(1mL)，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，1mL)。在0℃攪拌1小時(shí)后，將得到的混合物在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(3mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯-二氯甲烷0-3％)純化得到白色固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺(33mg，0.055mmol，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝8.2Hz，N-H)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44-7.35(m，6H)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.08-6.98(m，2H)，5.33(s，2H)，4.76(s，2H)，4.19-4.03(m，1H)，2.24-2.04(m，4H)，2.04-1.84(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)。
HRMS[C31H26Cl2F3N3O2+H]+計(jì)算值600.1432，實(shí)測(cè)值600.1445。
實(shí)施例625，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步驟A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯將5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯(92mg，0.23mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(0.8mL)中。加入4，4-二氟哌啶(56mg，0.46mmol)。最后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(73mg，0.34mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。第二天早上將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，用EtOAc(3×10mL)進(jìn)一步萃取水相。收集的有機(jī)相用水(15mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸干溶劑的殘留物用柱色譜(硅膠；乙酸乙酯/庚烷，0-20％)純化得到無(wú)色粘性油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(89mg，0.18mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.40(m，4H)，7.38-7.30(m，4H)，4.48(q，2H，J＝7.2Hz)，4.05(s，2H)，2.72-2.54(m，4H)，2.05-1.90(m，4H)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz)。
步驟B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將哌啶-1-胺鹽酸鹽(0.683g，5.00mmol)懸浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃時(shí)滴加入三甲基鋁(2.5mL，2M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)；于是得到約0.67M酰胺鋁溶液。將一部分該溶液(2.0mL，1.3mmol，相當(dāng)于約7.4當(dāng)量)加入到在Ar下放入干燥的燒瓶中的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(0.092g，0.18mmol)。在50℃加熱18小時(shí)。冷卻到0℃加入甲苯(約2mL)，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，2mL)。將得到的混合物在0℃攪拌約3小時(shí)，然后在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。用NaOH(水溶液，2M)將水相pH調(diào)到6-7。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用兩輪柱色譜純化1)硅膠，乙酸乙酯-庚烷0-50％；2)硅膠，乙酸乙酯-二氯甲烷0-30％。得到粘性、淺黃色油狀的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(82mg，0.15mmol，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(br s，1H，N-H)，7.48-7.40(m，4H)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，4.36(s，2H)，2.98-2.86(m，4H)，2.86-2.78(m，4H)，2.10-1.94(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)。
HRMS[C28H29Cl2F2N5O+H]+計(jì)算值560.1796，實(shí)測(cè)值560.1794。
實(shí)施例635，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，將(4，4-二氟環(huán)己基)胺(0.691g，5.11mmol)溶于干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃時(shí)滴加入三甲基鋁(2.5mL，2M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)；于是得到約0.67M酰胺鋁溶液。將一部分該溶液(2.2mL，1.5mmol，相當(dāng)于約8當(dāng)量)加入到在Ar下放入干燥圓底的燒瓶中的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(0.092g，0.18mmol)。在50℃加熱19小時(shí)。冷卻到0℃加入甲苯(約2mL)，然后緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，2mL)。將得到的混合物在0℃攪拌約1小時(shí)，然后在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠，乙酸乙酯-二氯甲烷0-14％)純化得到白色固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(84mg，0.14mmol，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(br s，1H，J＝8.1Hz，N-H)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，4.38(s，2H)，4.18-4.04(m，1H)，2.90-2.76(m，4H)，2.26-1.86(m，12H)。
HRMS[C29H28Cl2F4N4O+H]+計(jì)算值595.1655，實(shí)測(cè)值595.1611。
實(shí)施例645，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，在干燥圓底燒瓶中將4，4-二氟哌啶-1-胺鹽酸鹽(0.863g，5.00mmol)懸浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷卻到0℃時(shí)滴加入三甲基鋁(2.5mL，2M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。攪拌2小時(shí)后，在Ar下將白蘭地色溶液(不完全均勻；殘留少量固體塊狀物)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.407g，1.00mmol)的干燥甲苯(3.0mL)溶液中。在50℃加熱20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到0℃時(shí)緩慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，10mL)。將得到的混合物在0℃攪拌約1小時(shí)，然后在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)輔助下轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離有機(jī)相，水相進(jìn)一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將收集的有機(jī)相用水(40mL)和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到的殘留物用柱色譜(硅膠，乙酸乙酯-二氯甲烷0-15％)純化，得到淡黃色固體狀的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(0.401g，0.79mmol，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(br s，1H，N-H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20(s，2H)，3.60(s，3H)，3.17-3.07(m，4H)，2.30-2.17(m，4H)。
HRMS[C24H22Cl2F2N4O2+H]+計(jì)算值507.1166，實(shí)測(cè)值507.1165。
藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物具有抗CB1基因受體生成物的活性。本發(fā)明的化合物對(duì)CB1受體有活性(IC50＜1微摩爾)。更優(yōu)選的化合物具有小于200納摩爾的IC50。在Devane等人，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO 01/70700或EP 656354中描述的方法可證實(shí)本發(fā)明的化合物對(duì)中心大麻素受體的親和力?；蛘邷y(cè)定可如下進(jìn)行。
將10μg從CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞制備的薄膜懸浮在200μl的100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mMDTT、0.1％ BSA和100μM GDP中。向其中加入EC80濃度的激動(dòng)劑(CP55940)、需要濃度的試驗(yàn)化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。反應(yīng)在30℃進(jìn)行45分鐘。然后使用細(xì)胞收集器將樣品轉(zhuǎn)移到過(guò)濾器上并用洗滌緩沖液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗滌。然后用閃爍劑覆蓋過(guò)濾器并計(jì)數(shù)由過(guò)濾器留住的[35S]-GTPγS的數(shù)量。
在所有配體不存在(最小活性)或在EC80濃度的CP55940存在下(最大活性)測(cè)定活性。這些活性分別定為0％和100％活性。在新配體的各種不同濃度下，以活性最大值的百分比計(jì)算活性并繪圖。使用方程式y(tǒng)＝A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合數(shù)據(jù)，IC50值確定為在使用條件下達(dá)到一半最大GTPγS結(jié)合的抑制作用的濃度。
所選的本發(fā)明實(shí)施例顯示如下數(shù)據(jù)實(shí)施例91.8nM實(shí)施例2713.5nM實(shí)施例351.4nM與典型參照的CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑相比，本發(fā)明的化合物可在藥效、選擇性、生物利用率、血漿半衰期、血腦滲透性、血漿蛋白結(jié)合或溶解度方面提供額外的益處。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代；Z表示C1-8烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基；C3-8環(huán)烷基；含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)取代；或被基團(tuán)NR10R11(其中R10和R11獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C1-6烷?；駽1-6烷氧羰基)取代，或Z表示C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基(任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代)、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲基磺?；?、硝基、基團(tuán)NR10R11(其中R10和R11獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C1-6烷?；駽1-6烷氧羰基)、單或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、單或二C1-3烷基氨基甲?；?、氨磺?；?、乙?；?、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)和含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、芐基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R3表示式X-Y-NR5R6的基團(tuán)，其中X是CO或SO2并且Y是不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH，并且R5和R6獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中所述的氨基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代；基團(tuán)(C3-12環(huán)烷基)(CH2)g-，其中g(shù)是0、1、2或3，其中所述的環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；基團(tuán)-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1，否則s是1或2，以及所述的苯基任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代；萘基；蒽基；含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、芐基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；1-金剛烷基甲基；基團(tuán)-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4并且所述的亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代，并且Het表示任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香雜環(huán)基；或R5表示H并且R6如上所定義；或R5和R6與跟它們相連的氮原子一起代表含有一個(gè)氮和任選下列氧、硫或額外的氮中的一個(gè)的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)；其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、芐基、C1-6烷?；虬被鶊F(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R4表示式(CH2)nCOOR7的基團(tuán)，其中n是0、1、2、3或4；并且R7表示C4-12烷基、C3-12環(huán)烷基或(C3-12環(huán)烷基)C1-3烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-6烷基；氟，氨基或羥基，或R7表示基團(tuán)-(CH2)a苯基，其中a是0、1、2、3或4并且所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，Z可以相同或不同，或R7表示含有一個(gè)或多個(gè)以下的氧、硫或氮的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、C1-3?；?、羥基、氨基或芐基取代；或R4表示式-(CH2)o-O-(CH2)p-R8的基團(tuán)，其中o和p獨(dú)立地表示整數(shù)0、1、2、3或4并且每個(gè)烷基鏈獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基取代，并且R8表示C1-12烷基或C1-12烷氧基，或R8表示任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代的苯基，或R8表示芳香雜環(huán)基團(tuán)或含有一個(gè)或多個(gè)以下氧、硫或氮之一的雜原子的飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中這些環(huán)中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，Z可以相同或不同；條件是R4不是C1-3烷氧基甲基，除非R3表示式X-YNR5R6的基團(tuán)，其中X是CO并且Y是不存在并且R5是H，而R6是被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C3-8環(huán)烷基，或X是CO，而Y是NH并且NR5R6一起表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的哌啶基；或R8表示任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中Z可以相同或不同；R4表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基或氨基取代的C4-12烷基；或R4表示式-(CH2)qR9基團(tuán)，其中q是0、1、2、3或4并且R9表示C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、苯基、含有一個(gè)或多個(gè)以下氧、硫或氮之一的雜原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)或飽和或部分不飽和的5-8元雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)由Z表示的基團(tuán)取代，其中Z可以相同或不同；或R4表示式-L1R9基團(tuán)，其中L1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的C2-6亞烯基鏈并且R9如前面所定義；或R4表示式-(CH2)m-O-(CO)-R10的基團(tuán)，其中m表示整數(shù)0、1、2、3或4，其中R10表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基或氨基取代的C1-12烷基或R10表示式-(CH2)qR9的基團(tuán)，其中q和R9如前面所定義；或R4表示式CONR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12獨(dú)立地表示H或C1-8烷基或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-8烷基，條件是至少R11和R12之一是羥基C1-8烷基；或R4表示式-L2CN基團(tuán)，其中L2表示C1-6亞烷基鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的由式IIa表示的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地表示任選獨(dú)立地被鹵素或吡啶基取代的苯基，R4表示C4-8烷基、其中R8是C4-8烷基的基團(tuán)CH2OR8、其中R7表示C4-8烷基的基團(tuán)CO2R7，而Y表示NH，并且R5表示H，并且R6表示全氟代苯基或任選地被三氟甲基取代的苯基，或R5和R6與跟它們相連的氮一起表示哌啶子基、嗎啉代或哌嗪基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、芐基、C1-6烷?；虬被鶊F(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；或Y是不存在，并且R5表示H或任選地被氨基取代的C1-6烷基；R6表示四氫吡喃基或4-哌啶基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、芐基、C1-6烷酰基或氨基基團(tuán)-NRxRy所取代，其中Rx和Ry獨(dú)立地表示H或C1-4烷基或任選地被氨基取代的C1-6烷基；或R5和R6與跟它們相連的氮一起表示哌啶子基、嗎啉代或哌嗪基，每個(gè)基團(tuán)任選地被C1-3烷基或氟取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的由式IIb表示的化合物 其中R1和R2表示獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)氯取代的苯基；和R7表示丁基、叔丁基、環(huán)己基或芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的由式IIc表示的化合物 其中R1和R2表示獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)氯或甲基取代的苯基，u是0、1、2、3或4；Rj表示三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑酮基或氮雜環(huán)丁烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-6烷基C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基團(tuán)，其中X是羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，而Rq表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或Rj表示在末端碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基；和Rk表示任選地被羥基取代的哌啶子基、4，4-二氟代環(huán)己基或C3-6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2表示獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)氯或甲基取代的苯基；Rj表示三唑基或四唑基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代C1-3烷硫基、C3-6環(huán)烷基或C1-6烷基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-3烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，或式CH(X)RpRq的基團(tuán)，其中X是羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基并且Rq表示氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或Rj表示在末端碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷氧基；和Rk表示任選地被羥基取代的哌啶子基、4，4-二氟代環(huán)己基或C3-6烷基。
6.選自一個(gè)或多個(gè)以下的化合物5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸環(huán)己基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸芐基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[反式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(嗎啉-4-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(叔丁基肼基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；3-(叔丁氧甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(亞環(huán)己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(戊基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟哌啶-1-基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[4-(1-羥基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(1-羥基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；3-{[4-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；3-{[5-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(環(huán)己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(環(huán)己氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羥丁基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羥丙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-環(huán)丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羥乙基)(甲基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-嗎啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟環(huán)己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；或5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.用作藥物的上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的式I化合物。
8.一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所定義的式I化合物和藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥、精神障礙例如精神病、精神分裂癥和雙極性障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁疾病、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、食欲過(guò)盛、注意力障礙、癲癇癥和相關(guān)癥狀，和神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)病、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)指征的藥物中的用途。
10.治療肥胖癥、精神障礙、精神病、精神分裂癥和雙極性障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁疾病、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、食欲過(guò)盛、注意力障礙、癲癇癥和相關(guān)癥狀，和神經(jīng)障礙、神經(jīng)病、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)指征的方法，包括給予需要治療的病人藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
11.用于治療肥胖癥的如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中定義的化合物。
12.與另外的藥學(xué)活性化合物聯(lián)用的如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中定義的化合物。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括a)使式III化合物 其中R1、R2和R4如前面所定義，與式IV的胺R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑中，在偶合劑存在下和任選地在堿的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)得到式I化合物，其中R1、R2和R4如前面所定義并且R3是如前面定義的COYNR5R6，或b)使式XI的疊氮化物 其中R1、R2和R3如前面所定義與式XII的乙炔H-C≡C-Z XII其中Z如前面所定義，在惰性溶劑中和任選地在催化劑的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)得到式I化合物，其中R1、R2和R3如前面所定義并且R4表示基團(tuán)CH2(1H-1，2，3-三唑-1-基)，其中所述的三唑可任選地在碳原子上被Z取代；或c)使式XIV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定義并且Re表示烷基，與式IV的胺或其鹽R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑中和偶聯(lián)劑的存在下，并且任選地在惰性氣氛下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)得到式I化合物，其中R1、R2和R4如前面所定義并且R3表示基團(tuán)COYNR5R6；或d)使式XV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定義并且X表示離去基團(tuán)，與式IV的胺或其鹽R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定義，在溶劑中和任選地在堿的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)得到式I化合物，其中R1、R2和R4如前面所定義并且R3是COYNR5R6；或d)將其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被保護(hù)的式I化合物脫保護(hù)，得到式I化合物。
14.式XI化合物 其中R1、R2和R3如前面所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及3－取代－4，5－二芳基吡嗪－2－甲酰胺和2－磺胺衍生物和制備此類(lèi)化合物的方法，它們?cè)诜逝职Y、精神病和神經(jīng)疾病治療中的應(yīng)用，它們治療應(yīng)用的方法以及含有它們的藥物組合物。這些化合物是大麻酚受體(CB1)調(diào)節(jié)劑。
文檔編號(hào)C07D241/26GK1809554SQ200480017200
公開(kāi)日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者L·程 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司