專利名稱：右旋s－(2－氨基丙基)－甲基異硫脲鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有旋光性化合物的合成方法，特別是涉及右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
研究發(fā)現(xiàn)，S-(氨烴基)-異硫脲用小鼠證明具有不同程度的輻射防護(hù)作用，如表1(摘錄自劉鎮(zhèn)固(1959)篩選工作總結(jié)，放射醫(yī)學(xué)研究所科技論文摘要集(二)1958-1973，161-170頁)所示，其中S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲(式II)的防護(hù)作用明顯，而右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲具有更強(qiáng)的防護(hù)效果。
S-(氨烴基)-異硫脲的同類物質(zhì)，D.G.Doherty(D.G.Doherty Federationproc.16157，1957)和R.Shapira(J.org.chem..281339，1963；R.shapira)先后報(bào)道右旋及左旋-S-(2-氨基丙基)異硫脲(式I)的合成和生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，右旋體(D-I)的電離輻射防護(hù)效果要比左旋體(L-I)高兩倍。
報(bào)道中，Doherty合成右旋及左旋-S-(2-氨基丁基)異硫脲(式I)，是從酶解析DL-2-氨基丁酸開始，經(jīng)LiAlH4還原成相應(yīng)的D及L-2-氨基丁醇后，與氫溴酸反應(yīng)生成溴氫酸2-氨基溴丁烷鹽，再與硫脲縮合成D及L-S-(2-氨基丁基)-異硫脲(I)。該方法工藝較為復(fù)雜，其中在得到D-2-氨基丁醇時(shí)，分離純化較為困難，需要接入已有的純的左旋谷氨酸·左旋2-氨基丁醇鹽作為晶種才能達(dá)到分離右旋體的目的。

式I 式II表1氫烴基異硫脲對(duì)小鼠放射病的預(yù)防作用*

*照射前10-15分鐘腹腔注射給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法。
本發(fā)明所提供的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，包括以下步驟將2-溴丙胺鹽經(jīng)右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸，然后將所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚?-溴丙胺鹵氫酸鹽，再與甲基硫脲反應(yīng)，得到產(chǎn)品。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，所述將2-溴丙胺鹽經(jīng)右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸包括如下具體步驟1)2-溴丙胺溴氫鹽加水溶解后，加乙醚、異丙醚或石油醚，在冰冷攪拌下滴入堿溶液，反應(yīng)溫度保持在0-10℃，加氯化鈉后繼續(xù)攪拌，分離醚層；2)在所述醚層中加入右旋酒石酸水溶液，充分搖勻，析出得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽的白色針狀結(jié)晶。
上述方法中，拆分得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽還包括一純化步驟3)取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽加溫溶解，冷卻后結(jié)晶重新析出。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚?-溴丙胺鹵氫酸鹽的過程為在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚，在冰冷攪拌下滴加堿溶液，加氯化鈉后繼續(xù)攪拌，再在醚層中加入鹵化氫-醇溶液，得右旋2-溴丙胺鹵氫酸鹽，所述醚為乙醚、異丙醚和石油醚中的一種。
本方法中，所述堿溶液為氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀的飽和水溶液；所述鹵化氫為氯化氫或溴化氫。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，所述右旋2-溴丙胺鹵氫酸鹽后與甲基硫脲的反應(yīng)中，溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為90-110℃，反應(yīng)時(shí)間為40-60分鐘，反應(yīng)過程中滴加乙酸乙酯，所得結(jié)晶為右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹵氫酸鹽。
上述所有方法中，還包括將得到的右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽重結(jié)晶的純化過程。所述重結(jié)晶采用甲醇-乙酸乙酯。
本發(fā)明簡(jiǎn)便易行，拆分過程簡(jiǎn)單，拆分產(chǎn)物純化容易，拆分后再進(jìn)行縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物即為純度較高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明利用2-溴丙胺溴氫酸鹽為原料，通過游離胺與右旋酒石酸成鹽，分離出右旋-2-溴丙胺后轉(zhuǎn)化為右旋-2-溴丙胺鹽酸鹽，后者與甲基硫脲反應(yīng)可以生成右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲(D-II)鹽。反應(yīng)流程如下所示 在本發(fā)明中，先用右旋酒石酸進(jìn)行拆分，得到拆分產(chǎn)物右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽。該鹽帶有結(jié)晶水，利用自身結(jié)晶水的溶解便可以進(jìn)行純化，不必要引入其它物質(zhì)作為晶種，純化容易。
拆分后得到的出右旋-2-溴丙胺不穩(wěn)定，容易聚合，必須做成鹽，通過轉(zhuǎn)化成右旋-2-溴丙胺鹽酸鹽再與甲基硫脲反應(yīng)。
本發(fā)明實(shí)施例中，用到的2-溴丙胺溴氫酸鹽、右旋酒石酸、甲基硫脲以及濃堿、醚類、丙酮、乙醇、鹵化氫、NaCl等均來自試劑商店，選用分析純?cè)噭?br> 實(shí)施例1、步驟一、制備右旋-2-溴丙胺右旋酒石酸鹽取2-溴丙胺溴氫酸鹽32.5g(0.15mol)以盡少量水溶解，加乙醚130ml。在冰冷攪拌下將冷的濃堿(由9.5g KOH和10ml水做成的飽和溶液)滴入，反應(yīng)溫度保持在5℃左右，滴畢，加NaCl 10-12g，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘分離出乙醚層(游離的2-溴丙胺很不穩(wěn)定，必須在低溫下迅速將它轉(zhuǎn)變成鹽)，水層再以乙醚50ml在冰冷下攪拌提取分離，合并乙醚提取液加入右旋酒石酸的水溶液(將右旋酒石酸17g溶于25-30ml水制得)，充分搖勻，即有白色針狀結(jié)晶析出，該白色結(jié)晶為帶結(jié)晶水的右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽。
傾去乙醚，將該含水結(jié)晶在水浴(40-60℃)中加溫使結(jié)晶水溶解，冷卻后結(jié)晶重新析出，濾集后依次用冷水和丙酮洗，得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽19.5g，收率45.5％；熔點(diǎn)mp104-106℃；旋光度[d]12D+33.33°(C＝3％H2O)。
步驟二、制備右旋-2-溴丙胺鹽酸鹽取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽14.5g(0.05mol)，水20-30ml，乙醚125ml，在冰冷攪拌下滴加濃堿(由KOH6g和7ml水做成)得到右旋-2-溴丙胺，加畢再加NaCl 3g，以后照上法攪拌提取分離，最后在乙醚提取液中加入25％氯化氫-乙醇溶液6-7ml，搖勻，析出白色結(jié)晶右旋2-溴丙胺鹽酸鹽。濾集后依次用無水乙醚和丙酮各洗兩次，得右旋2-溴丙胺鹽酸鹽4-5g(收率50％以上)。熔點(diǎn)mp160℃開始收縮，174℃熔解；旋光度[d]12D+33°(C＝3％H2O)。
步驟三、制備右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲氯氫酸鹽取甲基異硫脲0.9g，右旋2-溴丙胺鹽酸鹽1.7g及甲醇2ml于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，置油浴中100℃加熱50分鐘，稍冷后滴加乙酸乙酯，結(jié)晶用丙酮洗，得1.5g產(chǎn)物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹵氫酸鹽(產(chǎn)物熔點(diǎn)mp180℃軟化)。經(jīng)甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶后，熔點(diǎn)mp185℃開始軟化至195℃以上熔解；旋光度[d]12D+10°(C＝3％H2O)對(duì)本實(shí)施例得到的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲氯氫酸鹽C5H15BrClN3S進(jìn)行元素分析，結(jié)果S為11.89％，總鹵素43.95％；該實(shí)測(cè)結(jié)果與計(jì)算值S12.12％，總鹵素43.59％對(duì)比，可以計(jì)算出本發(fā)明產(chǎn)品純度達(dá)到98.3～100.7％。
實(shí)施例2、采用與實(shí)施例1相同的方法，其中使用石油醚作為萃取劑，堿為碳酸鉀，步驟一反應(yīng)溫度在0℃，步驟二中使用HBr-乙醇溶液，步驟三縮合反應(yīng)溫度為110℃，反應(yīng)時(shí)間為40分鐘。最終得到產(chǎn)物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲溴氫酸鹽熔點(diǎn)mp185℃開始軟化至195℃以上熔解；旋光度[d]12D+10°(C＝3％H2O)元素分析結(jié)果為S11.92％，總鹵素43.85％。
實(shí)施例3、采用與實(shí)施例1相同的方法，其中使用異丙醚作為萃取劑，堿為氫氧化鈉，步驟一反應(yīng)溫度在10℃，步驟二中使用HCl-乙醇溶液，步驟三縮合反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時(shí)間為60分鐘。最終得到產(chǎn)物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲氯氫酸鹽熔點(diǎn)mp185℃開始軟化至195℃以上熔解；旋光度[d]12D+10°(C＝3％H2O)元素分析結(jié)果為S12.03％，總鹵素43.50％。
本發(fā)明簡(jiǎn)便易行，拆分過程簡(jiǎn)單，拆分產(chǎn)物純化容易，拆分后再進(jìn)行縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物即為純度較高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的合成方法，包括以下步驟將2-溴丙胺鹽經(jīng)右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸，然后將所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚?-溴丙胺鹵氫酸鹽，再與甲基硫脲反應(yīng)，得到產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于所述將2-溴丙胺鹽經(jīng)右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸包括如下具體步驟1)2-溴丙胺溴氫鹽加水溶解后，加乙醚、異丙醚或石油醚，在冰冷攪拌下滴入堿溶液，反應(yīng)溫度保持在0-10℃，加氯化鈉后繼續(xù)攪拌，分離醚層；2)在所述醚層中加入右旋酒石酸水溶液，充分搖勻，析出得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽的白色針狀結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于，拆分得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽還包括一純化步驟3)取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸鹽加溫溶解，冷卻后結(jié)晶重新析出。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于，所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚?-溴丙胺鹵氫酸鹽的過程為在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚，在冰冷攪拌下滴加堿溶液，加氯化鈉后繼續(xù)攪拌，再在醚層中加入鹵化氫-醇溶液，得右旋2-溴丙胺鹵氫酸鹽，所述醚為乙醚、異丙醚和石油醚中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于，所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚?-溴丙胺鹵氫酸鹽的過程為在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚，在冰冷攪拌下滴加堿溶液，加氯化鈉后繼續(xù)攪拌，再在醚層中加入鹵化氫-醇溶液，得右旋2-溴丙胺鹵氫酸鹽，所述醚為乙醚、異丙醚和石油醚中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于，所述堿溶液為氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀的飽和水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于，所述鹵化氫為氯化氫或溴化氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹽的方法，其特征在于所述右旋2-溴丙胺鹵氫酸鹽后與甲基硫脲的反應(yīng)中，溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為90-110℃，反應(yīng)時(shí)間為40-60分鐘，反應(yīng)過程中滴加乙酸乙酯，所得結(jié)晶為右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲鹵氫酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲的方法，其特征在于還包括將得到的右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲重結(jié)晶的純化過程。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基異硫脲的方法，其特征在于所述重結(jié)晶采用甲醇-乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成右旋S－(2－氨基丙基)－甲基異硫脲鹽的方法，涉及旋光性物質(zhì)的化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明所提供的合成右旋S－(2－氨基丙基)－甲基異硫脲鹽的方法，包括以下步驟將2－溴丙胺鹽經(jīng)右旋酒石酸拆分制得右旋2－溴丙胺右旋酒石酸，然后將所得右旋2－溴丙胺右旋酒石酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚?－溴丙胺鹵氫酸鹽后與甲基硫脲反應(yīng)，得到產(chǎn)品。本發(fā)明簡(jiǎn)便易行，拆分過程簡(jiǎn)單，拆分產(chǎn)物純化容易，拆分后再進(jìn)行縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物即為純度較高的右旋－S－(2－氨基丙基)－甲基異硫脲鹽產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07C335/32GK1562967SQ20041002993
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者李魯, 童曾壽 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所