專利名稱：羅蘇伐他汀鈣鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化學方法的改進，特別是一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽(如下圖所示)的化學方法，該方法用于制備其中用于治療高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和動脈粥樣硬化的藥物。
歐洲專利0521471公開了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(以下稱為“藥物”)及其鈉鹽和鈣鹽。該專利也描述了合成這種藥物鈣鹽的方法，該方法的最后一步是將這種藥物的鈉鹽轉(zhuǎn)換為鈣鹽。然后，收集所生成的鈣鹽并干燥，并且可按需要進一步處理。
這種將鈉鹽轉(zhuǎn)換為鈣鹽，然后收集所生成的鈣鹽并干燥的方法也在我們的國際專利申請WO 00/49014中描述過。
上述兩篇專利文件中描述的方法包括以下步驟于20℃向所述鈉鹽的水溶液中滴加入氯化鈣水溶液，攪拌所得混合物例如45分鐘，然后過濾分離產(chǎn)物沉淀；洗滌過濾出的產(chǎn)物并于40℃減壓干燥；需要充分洗滌以保證除去作為反應副產(chǎn)物的氯化鈉；然后需要過濾和干燥，以使最終產(chǎn)品適合作為藥物使用。
根據(jù)這些專利申請所描述的方法，在20℃沉淀可使生成的產(chǎn)物具有一種難于并減慢(即效率低)過濾的物理形式，并且過濾后保留大量的水。為了獲得適合作為藥物使用的最終產(chǎn)物，必須進一步干燥。雖然小試(實驗室)、中試規(guī)?？刹僮鳎谏a(chǎn)規(guī)模，操作要求如此處理的產(chǎn)品是很成問題的，并且在產(chǎn)量和潛在的產(chǎn)品質(zhì)量方面不是令人滿意的。
我們發(fā)現(xiàn)了一種令人驚奇的制備所述鈣鹽的改進方法，所述方法導致在分離過程中改善產(chǎn)物的過濾效率。
一般來說，提高過濾效率的標志是指在過濾過程中從產(chǎn)物中除去更多的溶劑如水，而使過濾更快?？衫斫馔ǔ榱诉_到相同的目標，分離后含少量溶劑(如水)的產(chǎn)物要比含溶劑量高的產(chǎn)物所需的干燥時間短。也可理解在產(chǎn)物最初的分離過程中，有效過濾對作為后續(xù)洗滌過程的一部分進行的過濾具有優(yōu)勢。
所以，可理解本發(fā)明方法具有顯著的制備優(yōu)勢，例如增加產(chǎn)量。
相應地，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的改進方法，所述方法包括將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合，選定其中的工藝參數(shù)以使生成的產(chǎn)物顯示具有提高過濾效率的特性。
合適的水溶性鹽可為金屬鹽，例如以下堿金屬的鹽，如鈉、鋰或鉀；或銨鹽或有機胺鹽，如甲胺或TRIS(三(羥甲基)甲胺)鹽。優(yōu)選的鹽有鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。進一步優(yōu)選的鹽有銨鹽、甲胺鹽和TRIS鹽。更進一步優(yōu)選TRIS鹽。最優(yōu)選鈉鹽。
為了避免疑惑，所述水溶性鹽溶液可通過將固體形式的所述鹽溶于水來制備。或者，所述水溶性鹽溶液可由(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或它的合適衍生物例如其它鹽形式生成。例如，當所述水溶性鹽為鈉鹽時，它可用例如碳酸鈉或氫氧化鈉、優(yōu)選氫氧化鈉的鈉堿處理其它鹽(固體形式或混懸液或水溶液)如胺鹽(例如銨或甲胺鹽)產(chǎn)生。鈉堿水溶液更方便。類似地，其他堿如其他堿金屬堿可用于制備其他水溶性鹽溶液。
一般而言，氯化鈣溶液應為水溶液或者大致為水溶液。通常所述水溶性鹽溶液應為水溶液或者大致為水溶液。此處的大致為水溶液，我們指一種也可含少量有機化合物或無機化合物的水溶液，例如前面制備步驟后未完全除去的溶劑帶來的有機化合物或無機化合物?？梢岳斫獾氖?，因有少量有機或無機雜質(zhì)的存在而要求調(diào)整本文描述的工藝條件(例如溫度)，以便獲得能有效地過濾的產(chǎn)物，但是任何一種工藝條件的調(diào)整都不要求本領域技術人員進行不適當?shù)脑囼灐?br> 一般而言，本發(fā)明的特征工藝參數(shù)包括兩種溶液相加時的溫度和任選兩種溶液混合的時間。
通常，兩種溶液的混合是由向藥物水溶性鹽溶液中加入氯化鈣溶液來完成的。一般而言，加氯化鈣溶液的過程需要一定的時間，下文中稱為“加入時間”。當氯化鈣溶液加完后，該混合物一般攪拌一段時間，下文中稱為“保持時間”。上文中提及的將氯化鈣溶液與所述水溶性鹽溶液混合一段時間，可理解為指混合這些溶液所需的加入時間和保持時間。
本發(fā)明的一方面，選擇加入溫度以生成可以提高過濾效率的產(chǎn)物。
在一個實施方案中，加入是在30℃至約45℃之間的溫度(以下稱為“加入溫度”)下進行的，優(yōu)選在32℃至43℃之間，更優(yōu)選在35℃至42℃之間，且最優(yōu)選在約40℃。在另一個實施方案中，加入溫度在30℃和43℃之間，通常在30℃和40℃之間。
因此，一方面本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度來生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
在加到所述水溶性鹽溶液中之前，可加熱氯化鈣溶液，然而可理解的是，加熱應不造成加入溫度升高到超過45℃，并優(yōu)選不超過40℃?？梢岳斫獾氖?，加入溫度是指所述水溶性鹽溶液的溫度。
本發(fā)明的一方面，選擇加入溫度、加入時間和保持時間以生成可以提高過濾效率的產(chǎn)物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，加入時間為5-60分鐘，特別為15-30分鐘。
在一個實施方案中，保持時間為至少10分鐘。在另一個實施方案中，保持時間為至少15分鐘。在再一個實施方案中，保持時間為至少30分鐘。通常在保持時間內(nèi)、大約在加入溫度下攪拌混合物。。
因此，一方面本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間(均如上文定義)以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
特別是在32℃至43℃之間、在15-30分鐘內(nèi)加入氯化鈣，混合物在32℃至43℃之間保持至少15分鐘，然后經(jīng)過濾分離出產(chǎn)物并干燥。
特別是在32℃至43℃之間、在15-30分鐘內(nèi)加入氯化鈣，混合物在32℃至43℃之間保持至少30分鐘，然后經(jīng)過濾分離出產(chǎn)物并干燥。
本發(fā)明再一方面，選擇加入溫度和保持時間以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。
特別是加入溫度為32℃-43℃，且保持時間為至少30分鐘。另一方面，加入溫度為32℃-43℃，且保持時間為至少15分鐘。
本發(fā)明再一方面，選擇加入溫度以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。特別是加入溫度為32℃-43℃。在再一方面，溫度為約40℃。
本發(fā)明的再一方面，選擇加入時間以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。特別是加入時間為15-30分鐘。
本發(fā)明的再一方面，選擇保持時間以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。特別是保持時間為至少15分鐘。
如前所述，本發(fā)明方法導致一種更有效的過濾方法，以致過濾器上分離出的固體產(chǎn)物比在20℃經(jīng)過沉淀獲得的等量產(chǎn)物含有較少量的水(因而“膏濃度(paste strength)”較高)。典型地，用本發(fā)明方法獲得的膏濃度將大于45％w/w。做為膏濃度增強的結(jié)果，從過濾器中取出后的最后干燥時間可能縮短，因此產(chǎn)量可提高。
因此一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間以生成膏濃度大于45％w/w如約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％w/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約85％w/w、約90％w/w或約95％w/w的產(chǎn)物的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，保持該混合物在30-45℃至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在32-43℃、15-30分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，保持該混合物在32-43℃至少15分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在32-43℃將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在30-45℃保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物的膏濃度大于約45％w/w，如約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％w/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約85％w/w、約90％w/w或約95％w/w。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在32-43℃、15-30分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在32-43℃保持至少15分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物的膏濃度大于約45％w/w，如約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％w/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約85％w/w、約90％w/w或約95％w/w。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物的膏濃度大于約45％w/w，如約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％w/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約85％w/w、約90％w/w或約95％w/w。
本發(fā)明再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在32-43℃將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物的膏濃度大于約45％w/w，如約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％w/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約85％w/w、約90％w/w或約95％w/w。
本發(fā)明再一方面提供一種可通過本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一方面提供一種通過本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一方面提供一種本發(fā)明方法的產(chǎn)品，該產(chǎn)品由過濾器分離得到，具有大于45％w/w的膏濃度。本發(fā)明的另一方面提供一種本發(fā)明方法的產(chǎn)品，該產(chǎn)品由過濾器分離得到，具有大于50％w/w的膏濃度。本發(fā)明的另一方面提供一種本發(fā)明方法的產(chǎn)品，該產(chǎn)品由過濾器分離得到，具有大于70％w/w的膏濃度。本發(fā)明的另一方面提供一種本發(fā)明方法的產(chǎn)品，該產(chǎn)品由過濾器分離得到，具有大于80％w/w的膏濃度。可以理解的是，術語“膏濃度”定義為產(chǎn)品化合物在被分離的固體產(chǎn)品(含有大量平衡水)中的％w/w。
分離產(chǎn)品的適當條件包括加壓過濾或離心。例如，產(chǎn)品可在氮氣流或真空下通過壓力過濾器或離心機來干燥，或從分離設備中放入到錐形干燥器中并真空干燥。
用本發(fā)明方法達到的過濾效率的提高，如上文所述，導致全部或部分得到的固體產(chǎn)品擁有與用先有技術所述方法獲得的產(chǎn)品不同的物理形式。作為本發(fā)明再一方面提供了這種不同的物理形式?？梢岳斫獾氖?，用本發(fā)明方法和用先有技術所述方法獲得的固體產(chǎn)品都是無定形的，因此，由本發(fā)明方法引起的任何物理形式的差別都不應歸于結(jié)晶性。
這種不同的物理形式表現(xiàn)在由本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品粒度的增加上。粒度可用例如本領域任何已知方法測量固體的比表面積來表示。由本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品的比表面積一般小于約1m2/g(按費希爾(Fisher)法測定，例如，可參見Gooden，Ernest L and Smith Charles M，IndEng Chem，Anal Ed.12，479-482(1940)，和Corman P.C.，J.Soc.Chem.Ind，57，225-239)。相反，用先有技術方法(在低溫，如20℃)獲得的產(chǎn)品的比表面積通常大于或等于約2m2/g?？衫斫獾捅缺砻娣e原料的產(chǎn)生一般導致產(chǎn)品在給定過濾時間后具有更高的膏濃度?；蛘撸哂械捅缺砻娣e的原料達到一定膏濃度所需的過濾時間通常較短。一般而言，用本發(fā)明方法可在最多15分鐘內(nèi)，在實驗室規(guī)模達到至少50％的膏濃度。
一方面，用費希爾法測定的比表面積(SSA)為小于1m2/g。另一方面，SSA為小于0.9m2/g。另一方面，SSA為小于0.8m2/g。另一方面，SSA為小于0.7m2/g。另一方面，SSA為小于0.6m2/g另一方面，SSA為小于0.5m2/g。另一方面，SSA為小于0.4m2/g。另一方面，SSA為小于0.5m2/g。另一方面，SSA為小于0.3m2/g。
將認識到由本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品粒度的增加也可導致經(jīng)過濾、任選洗滌和干燥后獲得的原料具有有益的特性。例如，隨著粒度增加，經(jīng)過濾和干燥的原料更易流動和/或更易粉碎和/或更易于配制(例如用本領域任何已知方法壓成片劑)。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在選擇加入溫度以生成比表面積小于1m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度以生成比表面積小于0.8m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度以生成比表面積小于0.6m2/g(用費希爾方法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度以生成比表面積小于0.5m2/g(用費希爾方法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度以生成比表面積小于0.4m2/g(用費希爾方法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間(均如上定義)以生成比表面積小于1m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間(均如上定義)以生成比表面積小于0.8m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間(均如上定義)以生成比表面積小于0.6m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間(均如上定義)以生成比表面積小于0.5m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
一方面，本發(fā)明提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括在選擇加入溫度、加入時間和保持時間(均如上定義)以生成比表面積小于0.4m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品的條件下，將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于1m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.8m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.6m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
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本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在約40℃將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.4m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在30-45℃保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于1m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在30-45℃保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.8m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在30-45℃保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.6m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在30-45℃保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.5m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在30-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在30-45℃保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.4m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
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本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在32-43℃、15-30分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在32-43℃保持至少15分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.8m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
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本發(fā)明的再一方面提供一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括以下步驟在32-43℃、15-30分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，該混合物在32-43℃保持至少15分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物，得到比表面積小于0.4m2/g(用費希爾法測定)的產(chǎn)品。
本發(fā)明優(yōu)選的方面提供一種包括將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合的方法，調(diào)節(jié)加入溫度、加入時間和保持時間以生成具有使產(chǎn)品分離最佳化的比表面積的產(chǎn)品。就產(chǎn)品分離而言，我們是指產(chǎn)品的過濾、任選洗滌和干燥。
由本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品可以常規(guī)藥用組合物形式給予其中需要治療涉及HMG CoA還原酶的疾病的溫血動物、特別是人。因此，本發(fā)明的另一方面提供一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合的、用上述本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品。本發(fā)明的另一方面提供一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合的、用上述本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品。在我們的專利申請WO 01/60804和WO 01/54668中描述了合適的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
通過(但不限于)以下實施例來進一步說明本發(fā)明。
實施例1以甲胺鹽為原料制備產(chǎn)生下列數(shù)據(jù)的試驗按如下方法進行。將(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲胺鹽，2M氫氧化鈉溶液(0.93mol當量)和水一起混合，在小于40℃下將該溶液減壓蒸發(fā)至小體積，以除去甲胺，然后加水使該鈉鹽的濃度為0.2M。取等分試樣的儲液，按下述試驗設計的條件(溫度、加入時間、保持時間和攪拌速率)，滴加入氯化鈣溶液(0.6mol當量，0.7M水溶液)使鈣鹽析出。然后，冷卻反應混合物至20℃，過濾，水洗三次，在測定所分離原料膏濃度前在標準時間內(nèi)脫水。
數(shù)據(jù)下列數(shù)據(jù)顯示膏濃度的提高與溫度、加入時間和保持時間有關。這些數(shù)據(jù)主要是用上述方法進行作為部分析因試驗設計的試驗時產(chǎn)生的。
實施例2在40℃以甲胺鹽為原料制備將氫氧化鈉(8％w/w水溶液；13.6ml)加到攪拌著的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲胺鹽(15.0克)和水(117ml，純凈的)的混合物中。在真空蒸除甲胺(最大批溫度為40℃)之前，呈線形加水(2ml，純凈的)洗滌。加水(45ml，純凈的)，再進行真空蒸餾(最大批溫度為40℃)。在用玻璃纖維墊過濾之前，再向該混合物中加水(55ml，純凈的)。加純凈水使總體積至蒸餾前的初始體積。于40℃、用20分鐘時間，滴加入氯化鈣二水合物(2.58克)的水(25ml，純凈的)溶液?；旌衔锉３衷?0℃ 15分鐘，在1小時內(nèi)冷卻至20℃，然后在過濾分離之前于20℃攪拌。固體用水洗三次(45ml，純凈的)，氮氣、環(huán)境溫度下真空干燥，得到非結(jié)晶態(tài)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽。
在20℃以甲胺鹽為原料制備將氫氧化鈉(8％ w/w水溶液；13.6ml)加到攪拌著的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲胺鹽(15.0克)和水(117ml，純凈的)的混合物中。在真空蒸除甲胺(最大批溫度為40℃)之前，呈線形加水(2ml，純凈的)洗滌。加水(45ml，純凈的)，并再進行真空蒸餾(最大批溫度為40℃)。在用玻璃纖維墊過濾之前，再加水(55ml，純凈的)。加純凈水使總體積至蒸餾前的初始體積。于20℃、用20分鐘時間，滴加入氯化鈣二水合物(2.58克)的水(25ml，純凈的)溶液。在過濾分離之前，攪拌混合物2小時。固體用水洗三次(45ml，純凈的)，氮氣、環(huán)境溫度下真空干燥，得到非結(jié)晶態(tài)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽。
實施例1和實施例2中的起始原料甲胺鹽可按WO 00/49104描述的方法制備。
比較膏濃度在40℃制備的、經(jīng)15分鐘過濾的樣品的膏濃度為80％。在20℃制備的、經(jīng)15分鐘過濾的樣品的膏濃度為14％。
實施例3在40℃以銨鹽為原料制備在20℃將氫氧化鈉(8％ w/w水溶液；10.9ml)加到攪拌著的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸銨鹽(11.7克)和脫氣水(94ml)的混合物中，攪拌混合物直到得到溶液。在小于40℃真空濃縮反應混合物以除去氨，加入足夠的水使總體積至初始體積，然后加熱反應混合物至40℃。于約40℃、用20分鐘時間，滴加入氯化鈣二水合物(2.1克)的水(20ml)溶液。攪拌混合物15分鐘，在60分鐘內(nèi)冷卻至20℃，在該溫度下進一步保持60分鐘，過濾所得固體。固體用水(100ml)洗，氮氣流下干燥，得到非結(jié)晶態(tài)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽。
在20℃以銨鹽為原料制備在20℃將氫氧化鈉(8％ w/w水溶液；10.9ml)加到攪拌著的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸銨鹽(11.7克)和脫氣水(94ml)的混合物中，攪拌混合物直到得到溶液。在小于40℃真空濃縮反應混合物以除去氨，加入足夠的水使總體積至初始體積，然后調(diào)節(jié)反應混合物至20℃。于約20℃、用20分鐘時間，滴加入氯化鈣二水合物(2.1克)的水(20ml)溶液。攪拌混合物1.5小時，過濾所得固體。固體用水(100ml)洗，氮氣流下干燥，得到非結(jié)晶態(tài)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽。
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸銨鹽的制備于35℃、用100分鐘，向(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(按WO 00/49014描述的方法制備)(20.0g，34.6mMol)的乙腈(140ml)溶液中加入鹽酸(35ml，0.02M)，在該溫度下保持到反應完成。將反應混合物冷卻至25℃，然后加入氫氧化鈉溶液(1M，38ml)，攪拌反應混合物1小時。加水(100ml)，在約40℃真空除去乙腈；如果有必要，重復該過程直到除去所有的乙腈。將混合物過濾，加入乙酸正丁酯(250ml)，冷卻混合物至0℃。用鹽酸(1M，約38克)調(diào)節(jié)pH至約pH3.2，攪拌混合物約15分鐘，除去底部水相。再向有機相加入乙酸正丁酯(250ml)，在加入氨的甲醇溶液(7N，7.5ml)之前，溶液再次冷卻至0℃。加熱所得混合物至30℃，并且在開始結(jié)晶后在該溫度保持30分鐘，然后冷卻至0℃，在該溫度再保持2小時。將固體過濾，用乙酸正丁酯洗滌并真空干燥，得到標題化合物(14.8克，86％)。
比較膏濃度過濾5分鐘后，測定濾得產(chǎn)物的膏濃度。在40℃由銨鹽制備的樣品的膏濃度為75％。在20℃由銨鹽制備的樣品的膏濃度為45％。
實施例4在40℃以TRIS為原料制備于20℃將(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸TRIS鹽(17.7g)溶于脫氣水(120ml)中，然后加熱溶液至40℃。于約40℃、用20分鐘時間，滴加入氯化鈣二水合物(2.6克)的水(25ml)溶液。攪拌混合物15分鐘，在60分鐘內(nèi)冷卻至20℃，在該溫度下再保持60分鐘，過濾所得固體。固體用水洗滌(140ml)，氮氣流下干燥，得到非結(jié)晶態(tài)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽。
在20℃以TRIS鹽為原料制備于20℃將(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸TRIS鹽(17.7g)溶于脫氣水(120ml)中。于大20℃、用20分鐘時間，滴加入氯化鈣二水合物(2.6克)的水(25ml)溶液。攪拌混合物60分鐘，過濾所得固體。固體用水洗滌(140ml)，氮氣流下干燥，得到非結(jié)晶態(tài)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽。
TRIS鹽的制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸三(羥甲基)甲胺鹽(TRIS鹽)可按WO01/60804中描述的方法制備。
比較膏濃度過濾5分鐘后，測量濾得產(chǎn)物的膏濃度。在40℃由TRIS鹽制備的樣品的膏濃度為82％。在20℃由TRIS鹽制備的樣品的膏濃度為36％。
權利要求
1.一種制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的方法，所述方法包括將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合，其中選擇工藝參數(shù)以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。
2.權利要求1的方法，所述方法包括將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合，選擇加入溫度以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。
3.前述權利要求中任一項的方法，其中所述加入溫度為30℃-45℃。
4.前述權利要求中任一項的方法，所述方法包括將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合，選擇加入時間以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。
5.前述權利要求中任一項的方法，其中所述加入時間為5-60分鐘。
6.前述權利要求中任一項的方法，所述方法包括將氯化鈣溶液與(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液混合，選擇保持時間以生成顯示提高過濾效率的產(chǎn)物。
7.前述權利要求中任一項的方法，其中所述保持時間為至少10分鐘。
8.前述權利要求中任一項的方法，所述方法包括以下步驟在30℃-45℃、5-60分鐘內(nèi)，將氯化鈣溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽溶液中，所得混合物在30℃-45℃下保持至少10分鐘，過濾，任選洗滌并干燥所得產(chǎn)物。
9.前述權利要求中任一項的方法，其中調(diào)節(jié)所述加入溫度以生成用費希爾法測定的比表面積小于或等于1m2/g的產(chǎn)物。
10.前述權利要求中任一項的方法，其中調(diào)節(jié)所述加入溫度、加入時間和保持時間以生成用費希爾法測定的比表面積小于或等于1m2/g的產(chǎn)物。
11.前述權利要求中任一項的方法，其中調(diào)節(jié)所述加入溫度、加入時間和保持時間以生成用費希爾法測定的比表面積小于或等于0.5m2/g的產(chǎn)物。
12.前述權利要求中任一項的方法，其中所述產(chǎn)物具有大于約45％w/w的膏濃度。
13.前述權利要求中任一項的方法，其中所述產(chǎn)物經(jīng)在實驗室規(guī)模上最長15分鐘過濾后的膏濃度為至少50％w/w。
14.權利要求1-11中任一項的方法，其中所得產(chǎn)物具有大于約70％w/w的膏濃度。
15.前述權利要求中任一項的方法，其中所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽為堿金屬鹽。
16.前述權利要求中任一項的方法，其中所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽為鈉鹽。
17.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽為銨鹽、甲胺鹽或TRIS鹽。
18.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的水溶性鹽由銨鹽制備。
19.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述水溶性鹽溶液由(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其鹽制備。
20.權利要求19的方法，其中所述水溶性鹽為鈉鹽。
21.權利要求20的方法，其中所述鈉鹽通過用鈉堿處理(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的胺鹽制備。
22.權利要求21的方法，其中所述鈉堿為氫氧化鈉。
23.一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品可通過前述權利要求中任一項的方法得到。
24.一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品通過前述權利要求中任一項的方法得到。
全文摘要
本發(fā)明描述一種制備(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶－5－基](3R，5S)－3，5－二羥基庚－6－烯酸鈣鹽的改進方法，所述方法用于制備其中用于治療高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和動脈粥樣硬化的藥物。
文檔編號C07D239/42GK1688551SQ03823994
公開日2005年10月26日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權日2002年8月13日
發(fā)明者J·霍爾博里, N·P·泰勒 申請人:阿斯利康(英國)有限公司