專利名稱：胺化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，特別是涉及基于對(duì)趨化因子受體CXCR4的拮抗作用而具有抗病毒活性的胺化合物。本發(fā)明還涉及以這些化合物為有效成分，特別是涉及基于對(duì)趨化因子受體CXCR4的拮抗作用的風(fēng)濕病或癌轉(zhuǎn)移疾病等相關(guān)疾病的藥物。
背景技術(shù)：
由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引發(fā)的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的治療藥物雖然有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，但耐藥性HIV變異株的出現(xiàn)使其喪失了治療效果(例如參照最新醫(yī)學(xué)，第53卷，第9號(hào)，2031頁(1998))。并且，將這些藥物組合的聯(lián)合用藥法在服用時(shí)需遵守的條件多且復(fù)雜，所需服用次數(shù)也多，還有各種副作用(例如參照日經(jīng)サイエンス，10月號(hào)，29頁(1998))。特別是蛋白酶抑制劑，已知不僅內(nèi)服方法復(fù)雜、副作用多，而且如果不維持大致100％的服藥，則引起出現(xiàn)和選擇耐藥株的可能性增高(例如參照モレキユラ-メデイシン第36卷，第9號(hào)，1012頁(1999))。
另外，從過去許多病毒性疾病通過疫苗得以滅絕或顯著減輕的情況考慮，也正嘗試開發(fā)疫苗，但人們認(rèn)為HIV的變異頻繁，疫苗的開發(fā)相當(dāng)困難(例如參照日經(jīng)サイエンス，10月號(hào)，42頁(1998))。
如上所述，雖然已報(bào)道了幾種具有抗HIV作用的化合物，但目前的情況仍然是急需開發(fā)出具有優(yōu)異抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用、能抵抗耐藥性表達(dá)的新型的、且毒副作用小、能長(zhǎng)期服用的抗病毒劑。
細(xì)胞因子中對(duì)白細(xì)胞顯示出趨化性的因子被稱為趨化因子，是分泌蛋白，根據(jù)N末端的半胱氨酸(Cys)的序列，可以分成CXC-趨化因子、CC-趨化因子、C-趨化因子、CX3C-趨化因子，據(jù)稱其數(shù)目約為30左右。這些趨化因子受體存在幾種亞型，但已知以其中的CXC-趨化因子SDF-1為配體的CXCR4可被用作T細(xì)胞指向性HIV感染宿主細(xì)胞時(shí)的共同受體(例如參照Science，272，872(1996)和Nature，382，829(1996)6)。HIV經(jīng)由包膜蛋白gp120與宿主細(xì)胞表面上的CXCR4的結(jié)合而侵入。即，對(duì)CXCR4具有拮抗作用的藥物有望成為基于抑制侵入這一新機(jī)理的抗HIV藥物，作為低分子藥物，報(bào)道有AMD3100(例如參照J(rèn).Exp.Med，186，1383(1997))、T22(例如參照J(rèn).Exp.Med，186，1389(1997))、ALX40-4C(例如參照J(rèn).Exp.Med，186，1395(1997))三種化合物。
另一方面，CXCR4與HIV感染以外的各種疾病的關(guān)連也已清楚。例如，報(bào)道有風(fēng)濕病(例如參照WO 00/06086)、癌轉(zhuǎn)移(例如參照Nature，410，50(2001))等。
強(qiáng)烈希望開發(fā)出具有CXCR4拮抗作用的新的、且毒副作用小、可長(zhǎng)期服用的低分子藥物，作為這些疾病的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)異抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用、對(duì)SDF-1α具有優(yōu)異的CXCR4拮抗作用，且安全性高、具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物及其前藥。
本發(fā)明人為開發(fā)具有優(yōu)異抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用、可用作針對(duì)SDF-1α的優(yōu)異的CXCR4拮抗劑、具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，進(jìn)行了不斷的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一組胺化合物，這組胺化合物在被HIV-1接種的細(xì)胞中顯示出保護(hù)特性，因此具備治療AIDS和AIDS-相關(guān)并發(fā)癥等的潛能；并且顯示出強(qiáng)效的CXCR4拮抗活性，因此具備治療風(fēng)濕病和癌轉(zhuǎn)移疾病的潛能。因此，本發(fā)明的目的在于提供具有以HIV為主的抗病毒活性、還具有CXCR4拮抗活性的下面定義的通式(1)所示化合物，進(jìn)而提供包含通式(1)所示化合物的用于治療病毒感染患者和風(fēng)濕、癌癥等患者的藥物。
即，本發(fā)明涉及下述通式(1)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
式(1)中n1、n2、n3表示0-3的整數(shù)。
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基。
A1和A2各自獨(dú)立表示可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的雜環(huán)、或下式(2)所示基團(tuán)。
式(2)中R7、R8、R9、R10各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基。
W表示可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的亞烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的亞烯基(alkenylene)；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的亞炔基(alkynylene)；可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)狀亞烷基；可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的雜環(huán)。
X表示O、CH2、NR11或下式(3)所示基團(tuán)。
R11表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基。
或 式(3)中m1表示1或2的整數(shù)。
D表示下式(4)或下式(6)所示基團(tuán)。
或 式(4)中R13表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基；或下式(5)所示基團(tuán)。
式(5)中m2表示2-4的整數(shù)。
R14、R15、R16、R17各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基。
—Q—Y—B……(6)式(6)中當(dāng)上述X為0時(shí)，Q表示單鍵；當(dāng)X為NR11時(shí)，Q表示單鍵或上述(3)所示基團(tuán)；當(dāng)X為CH2或式(3)所示基團(tuán)時(shí)，Q表示單鍵、S、O、NR12所示基團(tuán)。
R12表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基。
Y表示下式(7)所示基團(tuán)。
——(CR18R19)m3——或……(7)——(CR20R21)m4——z——(CR22R23)m5——式(7)中m3表示0-6的整數(shù)。
R18、R19各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基；或者可被取代的芳環(huán)；另外，此時(shí)的R12和R18可以形成環(huán)。
m4、m5表示0-2的整數(shù)。
R20、R21、R22、R23各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；或者可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基。
z表示可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)亞烷基；可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)；可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)；可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)；可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)；可被取代的雜環(huán)。
B表示下式(8)所示基團(tuán)。
或
式(8)中Q1表示S、O或NH，Q2表示S、O、NR27。
R24、R27各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基；或者可被取代的芳環(huán)，另外，此時(shí)R24和R27可形成環(huán)。
當(dāng)上述X為CH2時(shí)，R25、R26各自獨(dú)立表示氫原子；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基；含有1-3個(gè)雙鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；或者含有1-3個(gè)三鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；另外R25和R26可形成環(huán)，此時(shí)，可根據(jù)情況通過雜原子、環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)結(jié)合成環(huán)。
當(dāng)上述X不為CH2時(shí)，R25、R26各自獨(dú)立表示氫原子；下式(9)所示取代基；可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基；可被取代的碳原子數(shù)3-15，優(yōu)選碳原子數(shù)3-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基；含有1-3個(gè)雙鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基；或者含有1-3個(gè)三鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基；并且，R25和R26可形成環(huán)，此時(shí)，可根據(jù)情況通過雜原子、環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)結(jié)合成環(huán)。
式(9)中m6為0或1，m6＝0時(shí)，Q3為CH或N，Q4為N、S或O；m6＝1時(shí)，Q3、Q4各自獨(dú)立表示CH或N。
G表示可被取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的亞烷基；可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的亞烯基。
R28表示可在除環(huán)上可能存在的氮原子以外的任何位置取代的碳原子數(shù)1-15，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-7的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15，優(yōu)選碳原子數(shù)2-10，更優(yōu)選碳原子數(shù)2-7的炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、鹵素原子、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、飽和雜環(huán)、雜芳環(huán)，另外，當(dāng)m6＝1，Q3、Q4同時(shí)為CH時(shí)，R28也可以為氫原子。
R29表示氫原子或與R24同樣的基團(tuán)，可以與G結(jié)合形成環(huán)。
通式(1)所示化合物中可能存在1個(gè)或2個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子，當(dāng)存在1個(gè)時(shí)，可以以絕對(duì)構(gòu)型R或S所表示的純旋光物、其任意比例的混合物、外消旋體形式存在；當(dāng)存在2個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子時(shí)，可以以純的非對(duì)映異構(gòu)體、其外消旋體或者它們的任意比例的組合形式存在，兩者均可。
本說明書中所用的語句如下定義，可以將所述語句單獨(dú)或組合使用。
烷基是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的任何形式的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、新戊基等。
烯基是指在直鏈、支鏈或環(huán)狀的任何形式中具有雙鍵的烴基、例如烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、環(huán)己烯基等。
炔基是指在直鏈、支鏈或環(huán)狀的任何形式中具有三鍵的烴基，例如丙炔基、1-丁炔基等。
環(huán)烷基表示環(huán)狀的烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
芳環(huán)是指由烴基構(gòu)成的芳環(huán)，單環(huán)的例子有苯環(huán)，多環(huán)的例子有萘環(huán)、蒽環(huán)等。部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)的例子有二氫萘環(huán)、四氫化萘環(huán)、茚滿環(huán)等。雜芳環(huán)是指環(huán)中含有1個(gè)或2個(gè)以上氮原子、氧原子、硫原子中的任何原子的芳環(huán)，單環(huán)的例子有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)、三唑環(huán)等，多環(huán)式的例子有喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯并咪唑環(huán)、吲唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并噁唑環(huán)、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)等。
部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)的例子有四氫異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)等。雜環(huán)是指環(huán)中含有1個(gè)或2個(gè)以上氮原子、氧原子、硫原子中的任何原子的飽和環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。
亞烷基是指有兩個(gè)基團(tuán)連接于末端的烴基，例如亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、2，2-二甲基亞乙基等。
亞烯基是指在亞烷基中具有雙鍵的基團(tuán)，例如亞丙烯基、2-亞丁烯基、1，3-亞丁二烯基等。
亞炔基是指在亞烷基中具有三鍵的基團(tuán)，例如亞丙炔基、亞丁炔基等。
W中的環(huán)狀亞烷基是指有兩個(gè)基團(tuán)連接在任意位置上的環(huán)狀烴基，例如亞環(huán)丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞四氫萘基(テトラリニレン)等；芳環(huán)同樣是指有兩個(gè)基團(tuán)連接在任意位置上的芳環(huán)，例如亞苯基、亞萘基等；雜芳環(huán)同樣是指有兩個(gè)基團(tuán)連接在任意位置上的雜芳環(huán)，此時(shí)可用的雜芳環(huán)的例子有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、三唑環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并噁唑環(huán)、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)等。
B代表R25(R26)N-，R25和R26可以形成環(huán)，R25和R26直接結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成的環(huán)的例子有吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、六亞甲基亞胺環(huán)、七亞甲基亞胺環(huán)等；R25和R26通過雜原子結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)時(shí)，其例子有嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)等；通過芳環(huán)形成環(huán)時(shí)，其例子有四氫異喹啉環(huán)、四氫吲哚環(huán)等。
另外，R25和/或R26為上述式(8)所示基團(tuán)，其R29與G形成環(huán)時(shí)，R25、R26表示例如四氫化萘基、茚滿基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
各取代基表達(dá)法中所含的“可被取代的”基是指羥基、硫羥基、甲?；?、羧基、磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、甲磺酰基、對(duì)甲苯磺酰基、苯基等，烷氧基表示通過氧原子與烷基結(jié)合，?；被硎就榛虮交ㄟ^羰基與氨基結(jié)合。A1和A2中的“可被取代的”基表示除上述基團(tuán)以外，還包括烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基等。
前藥表示給予生物體后，經(jīng)過生化代謝成為有效藥物的前體物質(zhì)，表示通式(1)所示化合物中所含的雜環(huán)等的環(huán)中的N或鏈中的N上結(jié)合了1個(gè)以上烷氧基羰基、二烷基氨基磺酸基等可在適當(dāng)?shù)纳矬w內(nèi)代謝脫去的基團(tuán)的化合物，或者表示結(jié)合了1個(gè)以上利用通式(1)所示化合物中可能含有的醇或羧酸而生成的酯基等基團(tuán)的化合物。
藥理學(xué)上可接受的鹽有例如三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、葡糖醛酸、對(duì)苯二酸、磷酸等。
附圖簡(jiǎn)述

圖1-24表示本發(fā)明化合物的幾種下述制備方法的制備步驟圖。即，圖1-24分別表示制備法例1-24的反應(yīng)步驟圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明化合物可通過通常所用的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行制備。下面在附圖1-24的基礎(chǔ)上對(duì)該制備方法進(jìn)行舉例說明，但本發(fā)明化合物的合成并不僅限于這些方法。
制備法例1制備法例1的反應(yīng)步驟圖如圖1所示。
步驟1-1使容易得到的化合物(I-1)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑如氨基硼氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(I-2)。
步驟1-2使化合物(I-2)與市售的二碳酸二叔丁酯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(I-3)。
步驟1-3使化合物(I-3)與適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(I-4)。
步驟1-4使容易獲得的化合物(I-5)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ァ⑦m當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(I-6)。
步驟1-5使化合物(I-6)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，使其脫保護(hù)，然后與化合物(I-4)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如市售的N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(下稱WSCI)/1-羥基苯并三唑(下稱HOBt)，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(I-7)。
步驟1-6使化合物(I-7)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到化合物(I-8)。
步驟1-7使容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)與化合物(I-8)、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(I-9)。
步驟1-8使市售的化合物(I-10)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(I-11)。
步驟1-9使化合物(I-11)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如一水合肼，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状?四氫呋喃(下稱THF)中反應(yīng)，得到化合物(I-12)。
步驟1-10使化合物(I-12)與化合物(I-4)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如市售的PS-碳二亞胺/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(I-13)。
步驟1-11使容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)與化合物(I-13)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到通式(1)所示的化合物(I-14)。
步驟1-12使市售的化合物(I-10)與市售的環(huán)己酮、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(I-15)。
步驟1-13使化合物(I-15)與市售的芐氧基碳酰氯、適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍f烷中反應(yīng)，得到芐氧基羰基(下稱Cbz)保護(hù)體，然后與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如一水合肼，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状?THF中反應(yīng)，得到化合物(I-16)。
步驟1-14使化合物(I-16)與化合物(I-4)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如市售的WSCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到化合物(I-17)。
步驟1-15使容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)與化合物(I-17)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后在適當(dāng)?shù)倪€原劑例如10％披鈀碳和氫氣氣氛下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到為通式(1)所示化合物的化合物(I-18)。
制備法例2制備法例2的反應(yīng)步驟圖如圖2所示。
步驟2-1使化合物(I-4)與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基并酯化，得到化合物(I-2)。
步驟2-2使化合物(I-2)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(II-1)。
步驟2-3使容易獲得的化合物(II-2)與市售的異丁醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(II-3)。
步驟2-4使化合物(II-3)在適當(dāng)?shù)倪€原劑例如10％披鈀碳和氫氣氣氛下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與化合物(II-1)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如市售的二環(huán)己基碳二亞胺(下稱DCC)/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(II-4)。
步驟2-5使容易獲得的化合物(II-5)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(II-6)。
步驟2-6使化合物(II-6)與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與化合物(II-1)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如DCC/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(II-7)。
步驟2-7使化合物(I-12)與甲酸在適當(dāng)?shù)娜軇├缫宜狒?THF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(II-8)。
步驟2-8使化合物(II-8)與化合物(II-1)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如DCC/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(II-9)。
步驟2-9使市售的化合物(II-10)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ァ⑦m當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(II-11)。
步驟2-10使化合物(II-11)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如10％披鈀碳和氫氣氣氛下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與化合物(II-1)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如DCC/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(II-12)。
制備法例3制備法例3的反應(yīng)步驟圖如圖3所示。
步驟3-1使化合物(II-1)與化合物(I-5)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如DCC/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到化合物(III-1)。
步驟3-2使化合物(III-1)與容易獲得的對(duì)應(yīng)于R25、R26(R25、R26如前所述)的醛或酮、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(III-2)。
步驟3-3使化合物(II-1)與市售的1-叔丁氧基羰基哌嗪、適當(dāng)?shù)目s合劑例如WSCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到化合物(III-3)。
步驟3-4使化合物(III-3)與容易獲得的對(duì)應(yīng)于R13(R13如前所述)的醛或酮、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(III-4)。
制備法例4制備法例4的反應(yīng)步驟圖如圖4所示。
步驟4-1使化合物(I-1)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(IV-1)。
步驟4-2使化合物(IV-1)與市售的N-乙氧羰基(carboethoxy)鄰苯二甲酰亞胺、適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF/水中反應(yīng)，得到化合物(IV-2)。
步驟4-3使化合物(IV-2)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(IV-3)。
步驟4-4使化合物(I-12)與化合物(IV-3)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的二碳酸二叔丁酯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，進(jìn)行叔丁氧基羰基(下稱Boc)化，與適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(IV-4)。
步驟4-5在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與化合物(IV-4)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到為通式(1)所示化合物的化合物(IV-5)。
步驟4-6用酸使化合物(I-6)脫保護(hù)，使所得化合物(IV-6)與化合物(IV-3)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的二碳酸二叔丁酯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，使其Boc化，然后與適當(dāng)堿例如甲胺水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(IV-7)。
步驟4-7在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與化合物(IV-7)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，得到為通式(1)所示化合物的化合物(IV-8)。
步驟4-8使市售的化合物(IV-9)與市售的N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺、適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢蟹磻?yīng)，得到化合物(IV-10)。
步驟4-9使化合物(IV-10)與磺酰氯在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(IV-11)。
步驟4-10使化合物(IV-11)與五氯化磷反應(yīng)，得到化合物(IV-12)。
步驟4-11使化合物(IV-12)與化合物(IV-6)、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如甲胺水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(IV-13)。
步驟4-12在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與化合物(IV-13)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(IV-14)。
制備法例5制備法例5的反應(yīng)步驟圖如圖5所示。
步驟5-1使化合物(I-4)酯化后，與適當(dāng)?shù)倪€原劑栓如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(V-1)。
步驟5-2使化合物(V-1)與市售的甲磺酰氯、適當(dāng)?shù)膲A例如二異丙基乙基胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(V-2)。
步驟5-3使市售的化合物(V-3)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(V-4)。
步驟5-4使化合物(V-4)與化合物(V-1)、適當(dāng)?shù)墓庋釉噭├缛届?偶氮二羧酸二乙酯，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(V-5)。
步驟5-5使化合物(V-5)與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(V-6)。
步驟5-6將市售的4-氨基甲基苯甲酸進(jìn)行酯化，通過與丙醛的還原性縮合反應(yīng)得到化合物(V-7)，使化合物(V-7)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(V-8)。
步驟5-7使化合物(V-8)與化合物(V-2)、適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鉀，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(V-9)。
步驟5-8使市售的化合物(V-10)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(V-11)。
步驟5-9使化合物(V-11)與化合物(V-2)、適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鉀，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(V-12)。
步驟5-10使市售的化合物(V-13)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(V-14)。
步驟5-11使化合物(V-14)與化合物(V-2)、適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸氫鉀，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與容易獲得的醛A2-CHO(A2如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(V-15)。
制備法例6制備法例6的反應(yīng)步驟圖如圖6所示。
步驟6-1使市售的化合物(VI-1)與市售的二碳酸二叔丁酯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(VI-2)。
步驟6-2使市售的化合物(VI-3)與市售的丙醛、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ァ⑦m當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(V-14)。
步驟6-3使化合物(VI-2)與化合物(VI-4)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如WSCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(VI-5)。
步驟6-4使化合物(VI-5)與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(VI-6)。
制備法例7制備法例7的反應(yīng)步驟圖如圖7所示。
步驟7-1使市售的化合物(VII-1)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├玳g氯過苯甲酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(VII-2)。
步驟7-2使化合物(VII-2)與三氟乙酸酐，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(VII-3)。
步驟7-3使化合物(VII-3)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲醇鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(VII-4)。
步驟7-4使化合物(VII-4)與適當(dāng)?shù)难趸瘎┧ㄈ缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到為原料醛A1-CHO(A1如前所述)的化合物(VII-5)。
步驟7-5使市售的化合物(VII-6)酯化，得到化合物(VII-7)。
步驟7-6使化合物(VII-7)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖?THF中反應(yīng)，得到化合物(VII-8)。
步驟7-7使化合物(VII-8)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到為原料醛A1-CHO(A1如前所述)的化合物(VII-9)。
制備法例8制備法例8的反應(yīng)步驟圖如圖8所示。
步驟8-1使化合物(VIII-1)與形成前藥的試劑例如氯甲酸乙酯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的前藥化合物(VIII-2)和化合物(VIII-3)。
制備法例9制備法例9的反應(yīng)步驟圖表示在圖9中。
步驟9-1使化合物(IV-8)與容易得到的醛R11-CHO(R11如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(IX-1)。
制備法例10制備法例10的反應(yīng)步驟圖表示在圖10中。
步驟10-1使市售的化合物(I-5)與市售的環(huán)己酮、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(X-2)。
步驟10-2使化合物(X-2)與市售的甲醛水溶液、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(X-3)。
步驟10-3使化合物(X-3)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與化合物(II-1)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如WSCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(X-4)。
步驟10-4使化合物(X-3)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，脫去保護(hù)基，然后與化合物(I-4)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如WSCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(X-5)。
步驟10-5使化合物(X-5)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(X-6)。
步驟10-6使化合物(X-6)與容易得到的醛A2-CHO(A2如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(X-7)。
制備法例11制備法例11的反應(yīng)步驟圖表示在圖11中。
步驟11-1使化合物(IV-12)與化合物(I-5)、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XI-1)。
步驟11-2在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與化合物(XI-1)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XI-2)。
步驟11-3使為通式(1)所示化合物的化合物(XI-2)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XI-3)。
步驟11-4使為通式(1)所示化合物的化合物(XI-3)與容易獲得的對(duì)應(yīng)于R25、R26(R25、R26如前所述)的醛或酮、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XI-4)。
步驟11-5用酸對(duì)化合物(I-6)進(jìn)行脫保護(hù)，使所得化合物(IV-6)與甲酰化劑例如甲酸-乙酸酐混合物，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XI-5)。
步驟11-6使化合物(XI-5)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XI-6)。
步驟11-7使化合物(XI-6)與化合物(IV-12)、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如甲胺水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XI-7)。
步驟11-8在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與化合物(XI-7)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XI-8)。
制備法例12制備法例12的反應(yīng)步驟圖表示在圖12中。
步驟12-1使容易得到的化合物(I-1)與市售的二碳酸二叔丁酯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-1)。
步驟12-2使化合物(XII-1)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XII-2)。
步驟12-3使化合物(XII-2)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-3)。
步驟12-4使化合物(XII-3)與化合物(II-2)、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-4)。
步驟12-5使化合物(XII-4)與甲醛水溶液、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-5)。
步驟12-6使化合物(XII-5)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-6)。
步驟12-7在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與化合物(XII-6)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XII-7)。
步驟12-8使為通式(1)所示化合物的化合物(XII-7)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如10％披鈀碳，在氫氣氣氛下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XII-8)。
步驟12-9使為通式(1)所示化合物的化合物(XII-8)與容易獲得的對(duì)應(yīng)于R25、R26(R25、R26如前所述)的醛或酮、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XII-9)。
步驟12-10使化合物(XI-6)與化合物(I-4)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如WSCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-10)。
步驟12-11使化合物(XII-10)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XII-11)。
步驟12-12使化合物(XII-11)與容易得到的醛A2-CHO(A2如前所述)、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XII-12)。
制備法例13制備法例13的反應(yīng)步驟圖表示在圖13中。
步驟13-1使化合物(VI-1)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XIII-1)。
步驟13-2使化合物(I-5)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIII-2)。
步驟13-3使化合物(XIII-2)與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)乃崂缫宜帷⑦m當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIII-3)。
步驟13-4使化合物(XIII-3)與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIII-4)。
步驟13-5使化合物(XIII-4)與化合物(XIII-1)、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIII-5)。
步驟13-6使化合物(XIII-5)與市售的甲醛水溶液、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XIII-6)。
制備法例14制備法例14的反應(yīng)步驟圖表示在圖14中。
步驟14-1用酸對(duì)化合物(I-6)進(jìn)行脫保護(hù)，使所得化合物(IV-6)與化合物(XII-3)、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞?、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIV-1)。
步驟14-2使化合物(XIV-1)與甲醛水溶液、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIV-2)。
步驟14-3使化合物(XIV-2)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液反應(yīng)，脫去保護(hù)基，然后在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XIV-3)。
制備法例15制備法例15的反應(yīng)步驟圖表示在圖15中。
步驟15-1使市售的化合物(VI-3)與二碳酸二叔丁酯、適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍f烷中反應(yīng)，得到化合物(XV-1)。
步驟15-2使化合物(XV-1)與化合物(I-12)、適當(dāng)?shù)目s合劑例如WSCI，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XV-2)。
步驟15-3使化合物(XV-2)與適當(dāng)?shù)乃崂缏然瘹?二噁烷溶液反應(yīng)，脫去保護(hù)基，然后在A1、A2相同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO，在A1、A2不同的情況下，使容易獲得的醛A1-CHO和A2-CHO(A1、A2如前所述)分別依次與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XV-3)。
制備法例16制備法例16的反應(yīng)步驟圖表示在圖16中。
步驟16-1使市售的化合物(XVI-1)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├玳g氯過苯甲酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XVI-2)。
步驟16-2使化合物(XVI-2)與三氟乙酸酐，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XVI-3)。
步驟16-3使化合物(XVI-3)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲醇鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVI-4)。
步驟16-4使化合物(XVI-4)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到為原料醛A1-CHO(A1如前所述)的化合物(XVI-5)。
步驟16-5使市售的化合物(XVI-6)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├玳g氯過苯甲酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XVI-7)。
步驟16-6使化合物(XVI-7)與三氟乙酸酐，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XVI-8)。
步驟16-7使化合物(XVI-8)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲醇鈉反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVI-9)。
步驟16-8使化合物(XVI-9)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到為原料醛A1-CHO(A1如前所述)的化合物(XVI-10)。
制備法例17制備法例17的反應(yīng)步驟圖表示在圖17中。
步驟17-1使容易得到的化合物(XVII-1)與5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、適當(dāng)?shù)目s合劑和催化劑例如WSCI和HOBt一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XVII-2)。
步驟17-2使化合物(XVII-2)在適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾羞M(jìn)行反應(yīng)，接著使之與丙醛和適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVII-3)。
步驟17-3使化合物(XVII-3)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，接著與對(duì)甲苯磺酰氯和適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XVII-4)。
步驟17-4使化合物(XVII-4)與鄰苯二甲酰亞胺鉀，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVII-5)。
步驟17-5使化合物(XVII-5)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞セ蜻m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XVII-6)。
制備法例18制備法例18的反應(yīng)步驟圖表示在圖18中。
步驟18-1使市售的化合物(XVIII-1)與N-溴丁二酰亞胺和適當(dāng)?shù)淖杂苫l(fā)劑例如偶氮二異丁腈一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢穆然贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-2)。
步驟18-2使化合物(XVIII-2)與鄰苯二甲酰亞胺鉀一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XVIII-3)。
步驟18-3使化合物(XVIII-3)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├玳g氯過氧化苯甲酰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-4)。
步驟18-4使化合物(XVIII-4)與適當(dāng)?shù)乃狒缛宜狒黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，然后與適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-5)。
步驟18-5使化合物(XVIII-5)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-6)。
步驟18-6使化合物(XVIII-6)與三苯基ホスホニリデン乙腈一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XVIII-7)。
步驟18-7使化合物(XVIII-7)在氫氣氣氛下，與適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鐨溲趸Z-碳一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-8)。
步驟18-8使化合物(XVIII-8)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與二碳酸二叔丁酯和適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺一起反應(yīng)，得到化合物(XVIII-9)。
步驟18-9使化合物(XVIII-9)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，然后與丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-10)。
步驟18-10使化合物(XVIII-10)在適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，再與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)牡拿撍畡┖瓦m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XVIII-11)。
步驟18-11使市售的化合物4-溴丁腈與三苯膦，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂妆街蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-12)。
步驟18-12使上述化合物(XVIII-6)和化合物(XVIII-12)與適當(dāng)?shù)膲A例如二異丙基氨基化鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XVIII-13)。
步驟18-13使化合物(XVIII-13)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與二碳酸二叔丁酯和適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺一起反應(yīng)，再在氫氣氣氛下，與適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鐨溲趸Z一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-14)。
步驟18-14使化合物(XVIII-14)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，然后與丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XVIII-15)。
步驟18-15使化合物(XVIII-15)在適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，再與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡⑦m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XVIII-16)。
制備法例19制備法例19的反應(yīng)步驟圖表示在圖19中。
步驟19-1使已知化合物(XIX-1)與N-溴丁二酰亞胺和適當(dāng)?shù)淖杂苫l(fā)劑例如偶氮二異丁腈一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢穆然贾蟹磻?yīng)，然后與鄰苯二甲酰亞胺鉀一起在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XIX-2)。
步驟19-2使化合物(XIX-2)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與二碳酸二叔丁酯和適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺一起反應(yīng)，再與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XIX-3)。
步驟19-3使化合物(XIX-3)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，然后與三苯基亞膦基乙酸甲酯一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XIX-4)。
步驟19-4使化合物(XIX-4)在氫氣氣氛下，與適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缗Z碳一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确?甲醇混合溶劑中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XIX-5)。
步驟19-5使化合物(XIX-5)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├绁钎攻?チンペルヨ-ジナン一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，然后與二丙胺、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIX-6)。
步驟19-6使化合物(XIX-6)與適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├琨}酸一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍f烷中反應(yīng)，然后與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XIX-7)。
步驟19-7使化合物(XIX-7)與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡⑦m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XIX-8)。
制備法例20制備法例20的反應(yīng)步驟圖表示在圖20中。
步驟20-1使市售的化合物(XX-1)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XX-2)。
步驟20-2使化合物(XX-2)與氯化叔丁基二甲基硅烷和適當(dāng)?shù)膲A例如咪唑一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XX-3)。
步驟20-3使化合物(XX-3)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├缍趸i一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-4)。
步驟20-4使化合物(XX-4)與三苯基亞膦基乙酸甲酯一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XX-5)。
步驟20-5使化合物(XX-5)在氫氣氣氛下，與適當(dāng)?shù)拇呋瘎├玮Z黑一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├绫街蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-6)。
步驟20-6使化合物(XX-6)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XX-7)。
步驟20-7使化合物(XX-7)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├绁钎攻?チンペルヨ-ジナン一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-8)。
步驟20-8使化合物(XX-8)與二丙胺、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-9)。
步驟20-9使化合物(XX-9)與適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)劑例如氟化四丁銨(下稱TBAF)一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XX-10)。
步驟20-10使化合物(XX-10)與鄰苯二甲酰亞胺、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缛届⒑团嫉人岫阴ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-11)。
步驟20-11使化合物(XX-11)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-12)。
步驟20-12使化合物(XX-12)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XX-13)。
步驟20-13使氯化甲氧基甲基三苯基鏻與適當(dāng)?shù)膲A例如二異丙基氨基化鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，向其中加入前述化合物(XX-8)，使其反應(yīng)，得到化合物(XX-14)。
步驟20-14使化合物(XX-14)與適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與二異丙胺、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-15)。
步驟20-15使化合物(XX-15)與鄰苯二甲酰亞胺、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缛届⒑团嫉人岫阴ヒ黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-16)。
步驟20-16使化合物(XX-16)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XX-17)。
步驟20-17使化合物(XX-17)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞セ蜻m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XX-18)。
制備法例21制備法例21的反應(yīng)步驟圖表示在圖21中。
步驟21-1使上述化合物(XVII-1)與碘丙烷，在適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鉀存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXI-1)。
步驟21-2使化合物(XXI-1)和5-叔丁氧基羰基氨基戊酸，與適當(dāng)?shù)目s合劑和催化劑例如WSCI和HOBt一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXI-2)。
步驟21-3使化合物(XXI-2)在適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉以及根據(jù)需要的適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXI-3)。
步驟21-4使化合物(XXI-3)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰、適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XXI-4)。
步驟21-5使化合物(XXI-4)和鄰苯二甲酰亞胺與適當(dāng)?shù)拿撍畡├缛届⒑团嫉人岫阴ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，得到化合物(XXI-5)。
步驟21-6使化合物(XXI-5)與適當(dāng)?shù)膲A例如甲胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXI-6)。
步驟21-7使化合物(XXI-6)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XXI-7)。
步驟21-8使化合物(XXI-6)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞セ蜻m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XXI-8)。
制備法例22制備法例22的反應(yīng)步驟圖表示在圖22中。
步驟22-1使市售的化合物(XXII-1)與氯化叔丁基二苯基硅烷、適當(dāng)?shù)膲A例如咪唑一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXII-2)。
步驟22-2使化合物(XXII-2)與適當(dāng)?shù)难趸瘎├鏝-甲基嗎啉-N-氧化物和銀膠菊化(パ-ルテネ-ト)四丙銨一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XXII-3)。
步驟22-3使化合物(XXII-3)和化合物(XXII-4)與適當(dāng)?shù)膲A例如二(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，然后與甲磺酰氯、適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，再與適當(dāng)?shù)膹?qiáng)堿例如DBU反應(yīng)，得到化合物(XXII-5)。
步驟22-4使化合物(XXII-5)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如K-セレクトライド_一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XXII-6)。
步驟22-5使化合物(XXII-6)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXII-7)。
步驟22-6使化合物(XXII-7)與甲氧基甲基氯和適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXII-8)。
步驟22-7使化合物(XXII-8)與適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)劑例如TBAF一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)难趸瘎├鏝-甲基嗎啉-N-氧化物和銀膠菊化(パ-ルテネ-ト)四丙銨一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XXII-9)。
步驟22-8使化合物(XXII-9)與二丙胺和適當(dāng)?shù)倪€原劑例如三乙酰氧基硼氫鈉一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍纫彝橹蟹磻?yīng)，得到化合物(XXII-10)。
步驟22-9使化合物(XXII-10)與適當(dāng)?shù)那杌瘎├缜杌\和適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缢?三苯膦)合鈀一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXII-11)。
步驟22-10使化合物(XXII-11)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，得到化合物(XXII-12)。
步驟22-11使化合物(XXII-12)與乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺、適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鉀一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXII-13)。
步驟22-12使化合物(XXII-13)與適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├琨}酸一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状?二噁烷混合溶劑中反應(yīng)，得到化合物(XXII-14)。
步驟22-13使化合物(XXII-14)與適當(dāng)?shù)膲A例如一水合肼一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXII-15)。
步驟22-14使化合物(XXII-15)與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXII-16)。
步驟22-15使化合物(XXII-16)與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡?、適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XXII-17)。
制備法例23制備法例23的反應(yīng)步驟圖表示在圖23中。
步驟23-1使市售的化合物(XXIII-1)和1-碘丙烷與適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXIII-2)。
步驟23-2使化合物(XXIII-2)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氯化亞錫和硼氫化鈉一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXIII-3)。
步驟23-3使化合物(XXIII-3)與5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、適當(dāng)?shù)目s合劑和催化劑例如WSCI和HOBt一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXIII-4)。
步驟23-4使化合物(XXIII-4)在適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與丙醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氰基硼氫鈉和適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄穑谶m當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXIII-5)。
步驟23-5使化合物(XXIII-5)與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化鋁鋰一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中反應(yīng)，然后與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉、適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞セ蜻m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XXIII-6)。
制備法例24制備法例24的反應(yīng)步驟圖表示在圖24中。
步驟24-1使市售的化合物(XXIV-1)與適當(dāng)?shù)目s合劑和催化劑例如WSCI和HOBt一起在甲醇中反應(yīng)，得到化合物(XXIV-2)。
步驟24-2使化合物(XXIV-2)與N-溴丁二酰亞胺(以下稱為NBS)和適當(dāng)?shù)淖杂苫l(fā)劑例如偶氮二異丁腈一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢穆然贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXIV-3)。
步驟24-3使化合物(XXIV-3)與鄰苯二甲酰亞胺鉀一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中反應(yīng)，得到化合物(XXIV-4)。
步驟24-4使化合物(XXIV-4)與適當(dāng)?shù)膲A例如一水合肼一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與二碳酸二叔丁酯和適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺一起反應(yīng)，得到化合物(XXIV-5)。
步驟24-5使化合物(XXIV-5)與適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉和水一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXIV-6)。
步驟24-6使化合物(XXIV-6)與上述化合物(IV-6)一起，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍妆街蟹磻?yīng)，得到化合物(XXIV-7)。
步驟24-7使化合物(XXIV-7)在適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，然后與市售的2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡├缭姿崛柞ヒ黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到化合物(XXIV-8)。
步驟24-8使化合物(XXIV-8)與市售的1-甲基-2-咪唑甲醛、適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)拿撍畡⑦m當(dāng)?shù)乃岽呋瘎├缫宜嵋黄?，在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)，得到為通式(1)所示化合物的化合物(XXIV-9)。
本發(fā)明的胺化合物可以例舉出下列化合物。
4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)1]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二異丁基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)2]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)3]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)4]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-芐氧基羰基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)5]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)6]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-二丙基氨基乙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)7]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-環(huán)己基氨基乙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)8]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)9]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-叔丁基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)10]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)11]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)12]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-甲硫基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)13]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)14]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)15]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[二(3-甲基丁基)氨基丁基]}苯甲酰胺[化合物編號(hào)16]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二甲基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)17]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)庚基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)18]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)19]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)20]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)21]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基丙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)22]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基-2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)23]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯磺酰胺[化合物編號(hào)24]N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)25]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)26]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)27]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)28]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)29]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)30](4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-(4-二丙基氨基哌啶-1-基)甲酮[化合物編號(hào)31]1-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-丙基哌嗪[化合物編號(hào)32]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)33]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲基]甲基}苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)34][4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)芐基]二丙胺[化合物編號(hào)35]4-{[4-二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}萘-1-甲酸(4-二丙基氨基甲基苯基)酰胺[化合物編號(hào)36]1-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)-4-(1-丙基丁基)哌嗪[化合物編號(hào)37]1-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-環(huán)己基哌嗪[化合物編號(hào)38](4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺[化合物編號(hào)39]4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)40]4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)41][4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基氨基)丁基]氨基甲酸芐酯[化合物編號(hào)42](4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺[化合物編號(hào)43](4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺[化合物編號(hào)44](4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺[化合物編號(hào)45]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)46]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)47]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)48]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)49]N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)50]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)51]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-溴吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)52]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)53]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)54]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)55]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)56]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)57]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)58]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-乙氧基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)59][4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)60]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)61]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)62]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)63]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)64]4-({二[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)65]4-{[二(1-甲磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)66]2-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲酰基)芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸乙酯[化合物編號(hào)67]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)68]N，N-二(1H-咪唑-2-基甲基)-N’，N’-二丙基壬-1，9-二胺[化合物編號(hào)69]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)70]N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-二丙基氨基甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)71]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(8-羥基喹啉-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)72]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)73]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)74]N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)75]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)76]4-{[二(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)77]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)78]{2-[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)苯基]乙基}二丙胺[化合物編號(hào)79][4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基甲基)芐基]二丙胺[化合物編號(hào)80]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-([1，2，3]噻二唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)81]4-{[(1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)82]2-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲?；?芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸二甲酰胺[化合物編號(hào)83]4-{[二(1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)84]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡嗪-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)85]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)86]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?(2-二丙基氨基乙基)哌嗪[化合物編號(hào)87]N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)88]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)89]N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)90]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)91]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)92]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({(1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)93]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)94]4-{[二(1-己氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)95]4-{[二(1-庚氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)96]4-{[二(1-丁氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)97]N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)98]4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-苯甲酰胺[化合物編號(hào)99]N-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)100]4-{[(3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)101]N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(5-乙基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)102]N-(4-環(huán)己基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)103]N-環(huán)己基-N’-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-甲基-丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)104]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)105]N-(4-二異丁基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)106]4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-異丁基氨基丁基)-苯磺酰胺[化合物編號(hào)107]4-{[二-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)108]N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)109]2-[(4-二丙基氨基丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)氨基]乙醇[化合物編號(hào)110]4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)111]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺[化合物編號(hào)112]N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯磺酰胺[化合物編號(hào)113]N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)114][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)115]N-(4-{[(咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)116]N-甲基-N-(4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二-胺[化合物編號(hào)117]N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，4-丁二胺[化合物編號(hào)118]N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)119][3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)120][3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-二異丙胺[化合物編號(hào)121]2-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丙基)萘[化合物編號(hào)122]N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)123][5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-戊基]-二丙胺[化合物編號(hào)124]2-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丁基)萘[化合物編號(hào)125][4-(6-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)126][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)127][4-(5-{[(咪唑-2-基甲基)-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-甲氧基-茚滿-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)128][4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)129]2-(4-二正丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-異吲哚-1，3-二酮[化合物編號(hào)130]N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁烷-1，4-二胺[化合物編號(hào)131]N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-噻唑-2-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁烷-1，4-二胺[化合物編號(hào)132]5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基丁基)酰胺[化合物編號(hào)133]5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-吡嗪-2-甲酸(4-二丙基氨基丁基)酰胺[化合物編號(hào)134][3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)135]2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-茚滿-1-酮[化合物編號(hào)136]2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-茚-1-酮[化合物編號(hào)137]3-氨基-2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-茚-1-酮[化合物編號(hào)138][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并噻唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)139][3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)140][3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-茚-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)141] 甲基}-苯并呋喃-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)142]2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮[化合物編號(hào)143]2-(4-二丙基氨基丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮[化合物編號(hào)144][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)145]2-(4-二丙基氨基丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，2-二氫-吲唑-3-酮[化合物編號(hào)146][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)147][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)148][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-喹喔啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)149]3-(4-二丙基氨基丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并吡喃-2-酮[化合物編號(hào)150](3-二丙基氨基甲基-苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮[化合物編號(hào)151]3-(4-二丙基氨基-丁基)-8-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-2，5-二酮[化合物編號(hào)152]3-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-2，5-二酮[化合物編號(hào)153]
2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮[化合物編號(hào)154]N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-噻吩-2-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)155][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-喹唑啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)156][4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并二氫吡喃-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)157][4-(7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并二氫吡喃-3-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)158]3-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并吡喃-4-酮[化合物編號(hào)159]2-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氫-1H-異喹啉-4-酮[化合物編號(hào)160]2-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜_-1-酮[化合物編號(hào)161]2-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，5-二氫-苯并[c]氮雜_-1-酮[化合物編號(hào)162]6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(2-二丙基氨基乙基)酰胺[化合物編號(hào)163]2-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物編號(hào)164]5-二丙基氨基-2-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物編號(hào)165][4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)166] -甲基}-1H-吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)167][4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)168][4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并呋喃-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)169][4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并噁唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)170][4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并噻唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物編號(hào)171]本發(fā)明涉及以上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的CXCR4拮抗劑。
本發(fā)明中的CXCR4拮抗劑或其鹽可用于病毒性疾病例如艾滋病等的治療或預(yù)防，或者癌癥的治療、風(fēng)濕病等的治療或其預(yù)防。
藥理學(xué)上可接受的鹽只要是能與上述式(1)所示胺化合物形成鹽的藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)即可。例如三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、葡糖醛酸、對(duì)苯二甲酸、磷酸等。這些化合物還可根據(jù)情況形成水合物或溶劑合物。
通式(1)所示化合物中可能存在1個(gè)或2個(gè)以上不對(duì)稱碳原子，當(dāng)存在1個(gè)時(shí)，可以以絕對(duì)構(gòu)型R或S所表示的純旋光物、其任意比例的混合物、外消旋體形式存在；當(dāng)存在2個(gè)以上不對(duì)稱碳原子時(shí)，可以以光學(xué)上純的非對(duì)映異構(gòu)體、其外消旋體或者它們的任意比例的組合形式存在?？梢允巧鲜鋈我庑问健?br> 作為以通式(1)所示本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽類為有效成分的藥物制劑，通?？梢曰旌掀浔旧頌橐阎乃幚韺W(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、增量劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、乳化劑、芳香劑、著色劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑、助溶劑、其它添加劑，具體有水、植物油、乙醇或芐醇等醇類、乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、乳糖、淀粉等碳水化合物、硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、滑石、羊毛脂、凡士林、聚乙二醇、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素等，制成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、溶液劑、糖錠、氣霧劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑等劑型，進(jìn)行經(jīng)口或胃腸外給藥。給藥量隨疾病的種類、程度、給予化合物和給藥途徑、患者的年齡、性別、體重而變化，經(jīng)口給藥時(shí)，通常每個(gè)成人給予0.1-5000mg，特別優(yōu)選給予1-3000mg。以前藥形式給藥時(shí)，特別優(yōu)選給予1-5000mg。
實(shí)施例下面給出實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的CXCR4拮抗劑的制備方法進(jìn)行具體說明。下面，沒有特別標(biāo)記時(shí)，試劑類采用本領(lǐng)域技術(shù)人員易于獲得的市售產(chǎn)品(例如東京化成社(東京)制造、關(guān)東化學(xué)社(東京)制造等)。
制備例14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)1]的合成實(shí)施例1-14-[N-Boc-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲基]苯甲酸的合成將10.0g市售的溴甲基苯甲酸甲酯(Aldrich公司制造)溶于100mlDMF中，加入9.70g鄰苯二甲酰亞胺鉀(東京化成社制造)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑，得到12.9g白色固體。將其中的7.56g溶于100ml甲醇中，加入6.25ml一水合肼(ナカライテスク公司制造)，在60℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濾出沉淀的固體，餾去溶劑。向其中加入水，用氯仿萃取，用0.3mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。向其中加入120ml甲醇和2.35g 2-咪唑甲醛(Aldrich制造)，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，濾出沉淀的固體。將液層濃縮干燥，然后加入30ml無水甲醇洗滌，濾出固體。將該固體與先前濾出的固體合并，懸浮于86ml甲醇中，在冰冷卻下加入1.42g硼氫化鈉。將其在室溫下攪拌1小時(shí)，餾去溶劑。加入水，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，進(jìn)行干燥，得到4.32g無色粘稠液體。將其中的4.28g溶于65ml DMF中，加入8.90ml二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶解于氯仿中，用飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，加入43ml THF、43ml甲醇和43ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入5ml水，仔細(xì)加入1mol/l鹽酸，濾取酸沉淀物，通過干燥得到4.87g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝332[M+H]+實(shí)施例1-2N，N-二丙基丁烷-1，4-二胺的合成將500mg N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(東京化成制造)溶于10ml甲醇中，加入0.418ml丙醛(東京化成制造)、404mg氰基硼氫鈉和1.60g原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入氯仿，用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮干燥固化，干燥后加入4.0ml甲醇和4.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，然后加入二噁烷，洗滌殘余物，得到654mg標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝173[M+H]+實(shí)施例1-34-{[N-Boc-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺的合成將203mg實(shí)施例1-2所得化合物溶于5.0ml DMF、5.0ml氯仿中，加入0.374ml三乙胺、382mgWSCI鹽酸鹽、200mg HOBt和463mg實(shí)施例1-1所得化合物，在室溫下攪拌23小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到168mg為無色泡沫狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝486[M+H]+實(shí)施例1-44-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺的合成將117mg實(shí)施例1-3所得化合物溶于1.2ml甲醇中，加入1.2ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，然后溶于水，通過固相萃取柱(セツプパツク_，tC18，ウオ-タ-ズ制造)純化，得到118mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝386[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.54-1.62(2H，m)，1.61-1.83(6H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.00-3.01(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝6.1，12.3Hz)，4.37(2H，s)，4.52(2H，s)，7.62-7.64(4H，m)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，8.71(1H，d，J＝4.4Hz).
實(shí)施例1-54-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)1]的合成將24.0mg實(shí)施例1-4所得化合物懸浮于氯仿中，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，然后溶于0.5ml甲醇中，加入4.60mg 2-咪唑甲醛和4.60mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌19小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，懸浮于氯仿中，然后用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑。溶解于氯仿中，加入12.6μl甲磺酸，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到21.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的甲磺酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝486[M+H]+1H-NMR(5000MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.69(8H，m)，2.94-3.01(4H，m)，3.04-3.13(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.75(2H，s)，4.08(4H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，8.51(1H，t，J＝5.8Hz)，8.99(1H，brs).
制備例24-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二異丁基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)2]的合成實(shí)施例2-14-(1H-咪唑-2-基甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成將2.01g實(shí)施例1-1所得化合物溶于20ml 10％鹽酸/甲醇中，在室溫下攪拌23小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，懸浮于氯仿中，然后加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，分液。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，減壓干燥，得到0.80g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝246[M+H]+實(shí)施例2-24-[N，N-二(咪唑-2-基甲基)氨基甲基]苯甲酸的合成將800mg實(shí)施例2-1中合成的化合物溶于32ml甲醇中，加入345mg2-咪唑甲醛和307mg氰基硼氫鈉，然后加入乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5左右，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑。懸浮于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑。將其溶解于10ml甲醇和10ml 1mol/l的氫氧化鈉水溶液中，在室溫下攪拌2個(gè)半小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去有機(jī)溶劑部分，加入1mol/l鹽酸，使pH為6。用氯仿洗滌水層，濃縮，除去水，然后加入甲醇，過濾除去不溶部分，然后餾去甲醇，減壓濃縮，得到1.05g標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝312[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(2H，s)，3.90(4H，s)，7.32(4H，s)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)
實(shí)施例2-3N-芐氧基羰基-N’，N’-1，4-二氨基丁烷的合成將200mg通過Chem.Pharm.Bull.第32卷，3428頁(1984)上記載的方法合成的N-芐氧基羰基-1，4-二氨基丁烷溶于6.0ml甲醇中，加入197μl二異丁醛、136ml氰基硼氫鈉，然后通過乙酸將pH調(diào)節(jié)至5左右，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，懸浮于氯仿，然后用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到125mg為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝335[M+H]+實(shí)施例2-44-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二異丁基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)2]的合成將125mg實(shí)施例2-3所得化合物溶于7.5ml乙醇中，加入63.0mg10％披鈀碳，在室溫、氫氣氣氛下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，餾去溶劑，與二氯甲烷共沸，得到脫保護(hù)體。將其溶于3.5ml DMF中，加入84.9mg DCC、55.6mg HOBt和128mg實(shí)施例2-2所得化合物，在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，潷析除去不溶物，餾去溶劑。溶解于氯仿，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。向有機(jī)層中加入鹽酸，分液，向水層中加入氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至11。用氯仿萃取，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，通過鹽酸處理，得到54.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝494[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，1.51-1.69(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，2.05(2H，sept.，J＝6.8Hz)，2.82-2.96(4H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.71(2H，s)，4.13(4H，s)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61(4H，s)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，8.59(1H，brs)，8.97(1H，br).
制備例34-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)3]的合成實(shí)施例3-14-{[N，N-二(咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(Boc-氨基丁基)苯甲酰胺的合成將406mg實(shí)施例2-2所得化合物和206mg N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(東京化成)溶于12ml DMF中，加入410mg WSCI鹽酸鹽，攪拌6.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，然后用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到23.0mg為無色泡沫狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝482[M+H]+實(shí)施例3-24-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-氨基丁基)苯甲酰胺的[化合物編號(hào)3]合成將22.0mg實(shí)施例3-1所得化合物溶于0.2ml甲醇中，加入0.22ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，減壓干燥，然后懸浮于氯仿中。將其用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，減壓干燥，得到32.5mg標(biāo)題化合物。
MA(FAB，Pos.)m/z＝382[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝2.73-2.81(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.71(2H，s)，4.14(4H，s)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(4H，s)，7.67(2H，d，J＝8.2Hz)，7.93(3H，brs)，8.59(1H，t，J＝5.6Hz)，14.8(3H，brs).
制備例44-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)4]實(shí)施例4-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)4]的合成將28.8mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于0.5ml甲醇中，加入8.80μl環(huán)己酮和4.40mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5左右，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。向其中加入1mol/l鹽酸，萃取目標(biāo)物質(zhì)，將水層減壓濃縮。將殘余物通過固相萃取柱(ボンドエル-トC18(バリアン社制造)，200mg)純化，得到17.6mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝463[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.03-1.14(1H，m)，1.16-1.33(4H，m)，1.54-1.69(5H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.85-2.97(3H，m)，3.23-3.31(2H，m)，3.69(2H，s)，4.11(4H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(4H，s)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，brs)，8.72(1H，br).
制備例54-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-芐氧基羰基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)5]的合成實(shí)施例5-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-芐氧基羰基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)5]的合成將413mg實(shí)施例2-2所得化合物和247mg N-芐氧基羰基-1，4-二氨基丁烷溶于8.0ml無水DMF中，加入234mg WSCI鹽酸鹽、165mgHOBt，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶于氯仿中，用1mol/l鹽酸、1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，用鹽酸處理，得到23.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝516[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.50(4H，m)，2.99(2H，dd，J＝6.3，12.4Hz)，3.22(2H，dd，J＝6.1，12.6Hz)，3.71(2H，s)，4.12(4H，s)，4.99(2H，s)，7.27-7.37(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(4H，s)，7.76(2H，dd，J＝8.3Hz)，8.44(1H，t，J＝5.6Hz).
制備例64-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)6]的合成實(shí)施例6-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)6]的合成將63.9mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于1.3ml無水甲醇中，加入0.0350ml 2-甲氧基苯甲醛(東京化成社制造)、0.0560ml原甲酸三甲酯(東京化成社制造)，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入19.3mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過固相萃取柱(セツプパツク_，tC18，ウオ-タ-ズ制造)純化，得到6.80mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB Pos.)m/z＝502[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.53-1.57(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.92(2H，br)，3.25(2H，dd，J＝6.7，12.5Hz，3.71(2H，s)，3.83(2H，s)，4.06-4.08(2H，m)，4.10(4H，s)，6.99(1H，dt，J＝1.1，7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，t，J＝5.5Hz)，8.81(2H，br).
制備例74-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-二丙基氨基乙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)7]的合成實(shí)施例7-1單-N-Boc-乙二胺的合成將5.01g乙二胺(關(guān)東化學(xué)社制造)溶于100ml氯仿中，向其中加入13.9ml三乙胺，滴加5.0ml含2.27g二碳酸二叔丁酯的氯仿溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中。用1mol/l氫氧化鈉水溶液、水洗滌，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到1.09g為淡黃色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝161[M+H]+
1H-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(9H，s)，2.49-2.54(2H，m)，2.90(2H，q，J＝6.1Hz)，6.74(1H，brs).
實(shí)施例7-24-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-N-Boc-氨基乙基)苯甲酰胺的合成將342mg實(shí)施例2-2所得化合物、227mg DCC、149mg HOBt溶于3.0ml DMF中，攪拌10分鐘。向其中滴加2.0ml含160mg實(shí)施例7-1所得化合物的DMF溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于0.2mol/l鹽酸中，用氯仿洗滌。向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到334mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝454[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(9H，s)，3.09(2H，q，J＝6.3Hz)，3.28(2H，q，J＝6.3Hz)，3.56(2H，s)，3.58(4H，s)，6.90-6.92(2H，m)，7.06(2H，br)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，8.41(1H，t，J＝5.4Hz).
實(shí)施例7-34-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-二丙基氨基乙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)7]的合成將165mg實(shí)施例7-2所得化合物溶于1.7ml甲醇中，向其中加入0.83ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，真空干燥。將其溶于4.0ml甲醇中，向其中加入165μl原甲酸三甲酯、200μl乙酸、78.0μl丙醛、68.6mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌23小時(shí)。減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后加入1mol/l鹽酸，將目標(biāo)物質(zhì)移入水層，用氯仿洗滌。再次加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，真空干燥，用鹽酸處理，得到110mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝438[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.69(4H，sext.，J＝7.3Hz)，3.04-3.08(4H，m)，3.23(2H，m)，3.49-3.66(2H，m)，3.72(2H，s)，4.14(4H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(4H，s)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，8.97(1H，brs)，10.40(1H，br).
制備例84-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-環(huán)己基氨基乙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)8]的合成實(shí)施例8-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-環(huán)己基氨基乙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)8]的合成將165mg實(shí)施例7-2所得化合物溶于1.7ml甲醇中，向其中加入0.83ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，真空干燥，得到粗產(chǎn)物。將其溶于4.0ml甲醇中，向其中加入165μl原甲酸三甲酯、200μl乙酸、75.0μl環(huán)己酮、68.6mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌23小時(shí)。減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后加入1mol/l鹽酸，將目標(biāo)物質(zhì)移入水層，用氯仿洗滌。再次加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，真空干燥，用鹽酸處理，得到116.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝436[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.08-1.35(6H，m)，1.59(2H，d，J＝12.7Hz)，1.75(2H，d，J＝12.7Hz)，2.04(2H，d，J＝10.2Hz)，3.00-3.09(3H，m)，3.59(2H，q，J＝5.9Hz)，3.72(2H，s)，4.14(4H，s)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(4H，s)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.90(1H，t，J＝5.9Hz)，9.07(1H，brs).
制備例94-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)9]的合成實(shí)施例9-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)9]的合成將50.6mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入0.0240ml環(huán)己烷甲醛(東京化成社制造)、0.0430ml原甲酸三甲酯(東京化成社制造)，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入14.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到42.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88-0.95(2H，m)，1.04-1.23(3H，m)，1.51-1.57(2H，m)，1.60-1.69(6H，m)，1.75(2H，d，J＝12.4Hz)，2.69-2.73(2H，m)，2.88(2H，br)，3.24-3.28(2H，m)，3.71(2H，s)，4.12(4H，s)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(4H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.55(2H，t，J＝5.5Hz)，8.59(2H，br).
制備例104-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-叔丁基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)10]的合成實(shí)施例10-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-叔丁基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)10]的合成將50.6mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入0.0330ml 4-叔丁基苯甲醛(東京化成社制造)、0.0430ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入14.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到42.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝528[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.28(9H，s)，1.53-1.56(2H，m)，1.67(2H，m)，2.91(2H，br)，3.25(2H，d，J＝6.3Hz)，3.71(2H，s)，4.07(2H，t，J＝5.5Hz)，4.11(4H，s)，7.45(4H，d，J＝2.1Hz)，7.52(8.2Hz)，7.60(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，8.53(1H，t，J＝5.6Hz)，9.08(1H，br).
制備例114-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)11]的合成實(shí)施例11-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)11]的合成將50.6mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入0.0260ml 2-三氟甲基苯甲醛(東京化成社制造)、0.0430ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入14.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到57.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝540[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.57-1.60(2H，m)，1.69-1.70(2H，m)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.28(2H，t，J＝6.8Hz)，3.74(2H，s)，4.10(4H，s)，4.30(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(4H，s)，7.67-7.85(6H，m).
制備例124-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)12]的合成實(shí)施例12-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)12]的合成將50.6mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入0.0290ml 2-三氟甲氧基苯甲醛(アボカド社制造)、0.0430ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入14.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到39.7mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝556[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55-1.57(2H，m)，1.68-1.70(2H，m)，2.99(2H，br)，3.26(2H，d，J＝6.0Hz)，3.71(2H，s)，4.10(4H，s)，4.20(2H，s)，7.45-7.53(4H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.77-7.82(3H，m)，8.53(1H，t，J＝5.5Hz)，9.24(2H，br).
制備例134-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-甲硫基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)13]的合成實(shí)施例13-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-甲硫基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺[化合物編號(hào)13]的合成將50.6mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入0.0270ml 4-甲硫基苯甲醛(東京化成社制造)、0.0430ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入14.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到64.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝518[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.59(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，2.48(3H，s)，2.88(2H，br)，3.24(2H，d，J＝5.8Hz)，3.71(2H，s)，4.07(2H，m)，4.11(4H，s)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2h，d，J＝8.2Hz)，7.60(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，t，J＝5.5Hz)，9.09(2H，br).
制備例144-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)14]的合成實(shí)施例14-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)14]的合成將50.6mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入24.2mg 3-甲基吡啶-2-甲醛、0.0430ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入14.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到59.3mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝487[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.56-1.61(2H，m)，1.73-1.75(2H，m)，2.29(3H，s)，3.03-3.06(2H，m)，3.27(2H，dd，J＝6.3，12.4Hz)，3.71(2H，s)，4.12(4H，s)，4.33(2H，t，J＝5.8Hz)，7.34-7.36(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(4H，s)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，d，J＝3.7Hz)，8.55(1H，t，J＝5.5Hz)，9.13(2H，br)，12.68(3H，br).
制備例154-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)15]的合成實(shí)施例15-1N，N-二丙基-N’-Boc-1，4-苯二胺的合成將589mg N-Boc-1，4-苯二胺(フルカ社制造)溶于2.0ml無水甲醇中，加入533mg氰基硼氫鈉、774μl原甲酸三甲酯、510μl丙醛，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶解于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿)純化，得到863mg為紅褐色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝292[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.90(6H，t，J＝7.6Hz)，1.50(9H，s)，1.57(4H，sext.，J＝7.6Hz)，3.18(4H，t，J＝7.6Hz)，6.22(1H，brs)，6.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，br).
實(shí)施例15-24-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)15]的合成將300mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于10ml DMF中，加入298mgDCC、195mg HOBt和185mg實(shí)施例15-1所得化合物，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入1mol/l鹽酸，分液。向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，用鹽酸處理殘余物，然后通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到96.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝486[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.83(6H，t，J＝6.9Hz)，1.12-1.30(2H，m)，1.66(2H，brs)，3.44(4H，m)，3.76(2H，s)，4.16(4H，s)，7.62(6H，brs)，7.79(2H，brs)，7.94(2H，d，J＝7.6Hz)，7.99(2H，brs)，10.6(1H，brs)，12.7(1H，brs)，14.8(1H，brs).
制備例164-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[二(3-甲基丁基)氨基丁基]}苯甲酰胺[化合物編號(hào)16]的合成實(shí)施例16-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[二(3-甲基丁基)氨基丁基]}苯甲酰胺[化合物編號(hào)16]的合成將30.0mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于0.6ml甲醇中，向其中加入30.0μl原甲酸三甲酯、30.0μl乙酸、25.3μl異戊醛(東京化成社制造)、14.9mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后加入1mol/l鹽酸，將目標(biāo)物質(zhì)移入水層，用氯仿洗滌。再次加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性后，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，真空干燥，用鹽酸處理，得到21.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝522[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(12H，d，J＝6.1Hz)，1.46-1.60(8H，m)，1.67(2H，br)，2.98-3.04(6H，m)，3.28(2H，d，J＝5.8Hz)，3.71(2H，s)，4.13(4H，s)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61(4H，s)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，8.57(1H，t，J＝5.8Hz)，10.23(1H，brs).
制備例174-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二甲基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)17]的合成實(shí)施例17-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二甲基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)17]的合成將27.7mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于1.1ml無水甲醇中，加入0.0160ml 36％甲醛水溶液(關(guān)東化學(xué)社制造)、13.2mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5左右。在室溫下攪拌22小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過固相萃取柱(セツプパツク_，tC18，ウオ-タ-ズ制造)純化，得到16.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝410[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51-1.54(2H，m)，1.65(2H，m)，2.73(6H，d，J＝4.9Hz)，3.03-3.04(2H，m)，3.26(2H，d，J＝5.6Hz)，3.72(2H，s)，4.08(4H，s)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，8.52(1H，t，J＝5.5Hz).
制備例184-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)庚基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)18]的合成實(shí)施例18-14-((二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)-N-(4-環(huán)庚基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)18]的合成將30.0mg實(shí)施例3-2所得化合物溶于0.6ml甲醇中，向其中加入30.0μl原甲酸三甲酯、30.0μl乙酸、18.7μl環(huán)庚酮(メルク社制造)、14.9mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后加入1mol/l鹽酸，將目標(biāo)物質(zhì)移入水層，用氯仿洗滌。再次加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性后，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，真空干燥，用鹽酸處理，得到32.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.29-1.66(14H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.88(2H，br)，3.06-3.12(1H，m)，3.26(2H，d，J＝6.1Hz)，3.71(2H，s)，4.13(4H，s)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(4H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.57(1H，t，J＝6.1Hz)，8.69(1H，brs).
制備例194-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)19]的合成實(shí)施例19-1(4-硝基芐基)二丙胺的合成將1.82g市售的4-硝基芐胺鹽酸鹽(東京化成制造)懸浮于15ml氯仿中。向其中加入15ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取水層。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將其溶于20ml無水甲醇中。向其中加入1.66ml丙醛、1.81g氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌21小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.67g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.47(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.38(4H，t，J＝7.1Hz)，3.63(2H，s)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，8.16(2H，d，J＝8.8Hz).
實(shí)施例19-24-二丙基氨基甲基苯基胺的合成將492mg實(shí)施例19-1所得化合物溶于5.0ml甲醇、2.5ml THF中，加入49.0mg活性炭、4.90mg三氯化鐵六水合物(關(guān)東化學(xué)社制造)，加熱回流30分鐘?；貜?fù)至室溫，加入0.35ml一水合肼，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)后，硅藻土過濾，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，得到437mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)＝m/z 207[M+H]+實(shí)施例19-34-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)19]的合成將57.2mg實(shí)施例19-2所得化合物和106mg實(shí)施例2-2所得化合物、162mg HOBt溶于2.5ml無水DMF中。向其中加入419mg PS-碳二亞胺(アルゴノ-ト社制造)，在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)后，過濾，餾去溶劑。使其溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到18.3mg為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝500[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.67-1.77(4H，m)，2.88-2.93(4H，m)，3.76(2H，s)，4.14(4H，s)，4.26(2H，d，J＝5.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(4H，s)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，10.18(1H，br)，10.39(1H，s).
制備例20N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)20]的合成實(shí)施例20-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)20]的合成將39.8mg實(shí)施例1-3所得化合物、16.1mg吡啶-2-甲醛(東京化成社制造)溶于2.0ml無水甲醇中，加入18.9mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5左右，在室溫下攪拌39.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。使其溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到7.00mg為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.56(2H，m)，1.61-1.69(4H，m)，2.94-3.01(4H，m)，3.04(2H，br)，3.28(2H，d，J＝6.0Hz)，3.76(2H，s)，3.95(2H，br)，4.10(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，s)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，8.54(1H，t，J＝5.5Hz)，8.63-8.67(2H，m)，9.83(1H，br).
制備例21N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)21]的合成實(shí)施例21-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)21]的合成將39.8mg實(shí)施例1-3所得化合物、16.9mg 2-甲酰基噻唑(東京化成社制造)溶于2.0ml無水甲醇中，加入18.9mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌39.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。使其溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到9.20mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝483[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.61-1.75(8H，m)，3.00-3.05(6H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.81(2H，s)，4.03(2H，s)，4.12(2H，s)，7.50-7.52(3H，m)，7.59(2H，s)，7.71(1H，d，J＝3.4Hz)，7.77(1H，d，J＝3.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.56(1H，t，J＝5.6Hz)，9.74(1H，br).
制備例224-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基丙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)22]的合成實(shí)施例22-1N-Boc-1，3-丙二胺的合成將2.57g 1，3-丙二胺(關(guān)東化學(xué)社制造)溶于75ml無水二氯甲烷中，加入4.80ml三乙胺、3.78g二叔丁氧基二碳酸酯，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。反應(yīng)結(jié)束后，向其中加入水，攪拌，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到3.15g為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝175[M+H]+實(shí)施例22-2N，N-二丙基-N’-Boc-1，3-丙二胺的合成將1.50g實(shí)施例22-1所得化合物溶于20ml無水甲醇中，加入1.62g氰基硼氫鈉、2.35ml原甲酸三甲酯、1.55ml丙醛，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶解于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到2.67g為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝259[M+H]+實(shí)施例22-3；N，N-二丙基-1，3-丙二胺的合成將2.67g實(shí)施例22-2所得化合物溶解于2.0ml無水甲醇中，加入20.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到726mg為淡黃色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝159[M+H]+實(shí)施例22-44-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基丙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)22]的合成將190mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于3.0ml DMF中，加入189mgDCC、124mg HOBt和96.9mg實(shí)施例22-3所得化合物，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入1mol/l鹽酸，分液。向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硫酸處理殘余物，然后通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到84.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝452[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65(4H，sext.，J＝7.3Hz)，1.86-1.94(2H，m)，2.95-2.99(4H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.32(2H，m)，3.72(2H，s)，4.13(4H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(4H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.68(1H，t，J＝5.8Hz)，10.2(1H，brs).
制備例234-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基-2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)23]的合成實(shí)施例23-1N-Boc-2，2-二甲基-1，3-丙二胺的合成將2.00g 2，2-二甲基-1，3-丙二胺(Aldrich社制造)溶于100ml無水二氯甲烷中，加入2.70ml三乙胺、2.14g二叔丁氧基二碳酸酯，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。反應(yīng)結(jié)束后，向其中加入水，攪拌，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到1.76g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝203[M+H]+實(shí)施例23-2(N，N-二丙基-N’-Boc)-2，2-二甲基-1，3-丙二胺的合成將501mg實(shí)施例23-1所得化合物溶于5.0ml無水甲醇中，加入467mg氰基硼氫鈉、677μl原甲酸三甲酯、477μl丙醛，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶解于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到740mg為淡黃色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝287[M+H]+實(shí)施例22-3；N，N-二丙基-2，2-二甲基-1，3-丙二胺的合成將740mg實(shí)施例23-2所得化合物溶解于3.0ml無水甲醇中，加入15.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到351mg為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝187[M+H]+實(shí)施例23-44-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基-2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)23]的合成將100mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于2.0ml DMF中，加入55.4mg DCC、36.3mg HOBt和50.0mg實(shí)施例23-3所得化合物，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入1mol/l鹽酸，分液。向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理殘余物，然后通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到17.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.09(6H，s)，1.61-1.78(4H，m)，3.02-3.03(6H，m)，3.26-3.27(2H，m)，3.72(2H，s)，4.12(4H，s)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(4H，s)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，8.61-8.63(1H，m)，9.18(1H，brs).
制備例244-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯磺酰胺[化合物編號(hào)24]的合成實(shí)施例24-12-芐基異吲哚-1，3-二酮的合成將1.00g芐胺(東京化成社制造)溶于20ml凈化水中，加入3.06gN-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(東京化成社制造)和2.47g碳酸鈉，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過濾，用凈化水洗滌殘余物。將其在60℃真空干燥，得到1.82g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝238[M+H]+
實(shí)施例24-24-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)苯磺酰氯的合成將330mg實(shí)施例24-1所得化合物溶于氯仿中，在冰冷卻下加入0.177ml氯磺酸(キシダ化學(xué)社制造)。在室溫下攪拌2天，濃縮，干燥。向其中慢慢加入300mg五氯化磷。將其加熱至80℃，攪拌4小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，放置冷卻。將反應(yīng)液滴加入冰水中。用氯仿萃取產(chǎn)物，用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。將其用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到440mg為黃白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝336[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝4.95(2H，s)，7.66-7.68(2H，m)，7.74-7.77(2H，m)，7.87-7.90(2H，m)，7.99-8.01(2H，m).
實(shí)施例24-34-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-N-(4-二丙基氨基丁基)苯磺酰胺的合成將150mg實(shí)施例24-2所得化合物溶于10ml氯仿中，加入131mg實(shí)施例1-2所得化合物、0.224ml三乙胺，在室溫下攪拌15分鐘。加入水進(jìn)行萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。將其用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到160mg為無色粘性液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝472[M+H]+實(shí)施例24-44-氨基甲基-N-(4-二丙基氨基丁基)苯磺酰胺的合成向160mg實(shí)施例24-3所得化合物中加入2.0ml 40％甲胺/甲醇溶液(東京化成社制造)，在室溫下攪拌40小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液和氯仿，進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，得到114mg為無色粘性液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝342[M+H]+
實(shí)施例24-54-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯磺酰胺[化合物編號(hào)24]的合成將114mg實(shí)施例24-4所得化合物溶于7.0ml無水甲醇中，依次加入73.0mg 2-咪唑甲醛、42.0mg氰基硼氫鈉、0.1ml乙酸。在室溫下攪拌2天，餾去甲醇，然后加入1.8ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，進(jìn)行鹽酸處理，得到160mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝502[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.44(2H，m)，1.60-1.70(6H，m)，2.67-2.72(2H，m)，2.93-3.01(6H，m)，3.76-3.80(2H，m)，4.14-4.16(4H，m)，7.48-7.84(8H，m)，9.94(1H，brs).
制備例25N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)25]的合成實(shí)施例25-14-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)苯甲醛的合成將773mg 4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich社制造)溶于50ml THF中，在冰冷卻下慢慢加入氫化鋁鋰。在室溫下攪拌3小時(shí)，然后冰冷卻，慢慢加入濃氫氧化鈉水溶液，直至不再產(chǎn)生泡沫。對(duì)溶劑用氯仿進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮濾液，干燥。將其溶解于10ml凈化水和10ml THF中，冰冷卻，然后加入1.26g N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺和900mg碳酸鈉。在室溫下攪拌4小時(shí)，然后餾去THF，加入氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，再將殘余物進(jìn)行真空干燥。隨后將該化合物溶于20ml氯仿中，加入5.0g二氧化錳，在室溫下攪拌3小時(shí)。將硅藻土過濾后的濾液濃縮，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到259mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝266[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.92(2H，s)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72-7.76(2H，m)，7.83-7.89(4H，m)9.98(1H，s).
實(shí)施例25-22-{4-[(4-二丙基氨基丁基氨基)甲基]芐基}異吲哚-1，3-二酮的合成將103mg實(shí)施例25-1所得化合物溶于10ml無水甲醇中，加入114mg實(shí)施例1-2所得化合物的鹽酸鹽。向其中加入0.108ml三乙胺和3g無水硫酸鎂，在室溫下攪拌1小時(shí)。通過硅藻土過濾除去無水硫酸鎂，餾去甲醇，用真空泵干燥。將其溶于10ml無水甲醇中，冰冷卻，慢慢加入22.0mg硼氫化鈉。使其回復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后餾去甲醇，加入水和氯仿，萃取有機(jī)層。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到60.3mg為淡黃色粘性液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝420[M+H]+實(shí)施例25-3[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)芐基]-(4-二丙基氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成將60.3mg實(shí)施例25-2所得化合物溶于氯仿中，向其中加入47.0mg二叔丁氧基二碳酸酯。在室溫下攪拌30分鐘，然后濃縮，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到70.0mg為無色粘性液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝522[M+H]+實(shí)施例25-4(4-氨基甲基芐基)-(4-二丙基氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成向70.0mg實(shí)施例25-3所得化合物中加入3.0ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液和氯仿，用氯仿萃取水層。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到65.5mg為無色粘性液體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例25-5N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)25]的合成將45.5mg實(shí)施例25-4所得化合物溶于3.0ml無水甲醇中，依次加入25.0mg 2-咪唑甲醛、15.0mg氰基硼氫鈉、0.1ml乙酸。在室溫下攪拌15小時(shí)，餾去甲醇，然后加入1.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，進(jìn)行鹽酸處理，得到28.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝452[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.78(8H，m)，2.83(2H，brs)，2.93-3.04(8H，m)，3.67(2H，s)，4.05-4.10(2H，m)，4.11(4H，s)，7.46-7.50(4H，m)，7.60-7.64(4H，m)，9.40(2H，brs)，10.24(1H，brs)，14.68(1H，brs).
制備例26N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)26]的合成實(shí)施例26-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)26]的合成將53.8mg實(shí)施例1-4所得化合物溶于0.8ml甲醇中，向其中加入50μl原甲酸三甲酯、50μl乙酸、28.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛(Aldrich社制造)，在室溫下攪拌10分鐘，加入24.4mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌過夜。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，純化后進(jìn)行鹽酸處理，得到10.0mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.56(2H，m)，1.62-1.74(6H，m)，2.94(4H，dt，J＝4.6，2.6Hz)，3.02-3.06(2H，m)，3.27(2H，q，J＝6.4Hz)，3.71(3H，s)，3.75(2H，s)，4.09(2H，s)，4.17(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(2H，s)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.59(1H，t，J＝5.5Hz)，10.32(1H，brs).
制備例27N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)27]的合成實(shí)施例27-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)27]的合成將53.8mg實(shí)施例1-4所得化合物溶于0.8ml甲醇中，向其中加入50μl原甲酸三甲酯、50μl乙酸、24.9mg吡唑-3-甲醛(メルク社制造)，在室溫下攪拌10分鐘，之后加入24.4mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌過夜。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，進(jìn)行鹽酸處理，得到26.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝466[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.69(8H，m)，2.95(4H，brs)，3.05(2H，brs)，3.25-3.40(2H，m)，3.55(2H，s)，3.58(2H，s)，3.62(2H，s)，6.27(1H，s)，7.04(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，8.51(1H，t，J＝5.5Hz).
制備例28N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)28]的合成實(shí)施例28-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)28]的合成將53.8mg實(shí)施例1-4所得化合物溶于0.8ml甲醇中，向其中加入50μl原甲酸三甲酯、50μl乙酸、25.7mg N-Boc-D-脯氨酰氨基醛(プロリナ-ル)(Aldrich社制造)，在室溫下攪拌10分鐘，之后加入24.4mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌過夜。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化。將其溶于500μl甲醇中，加入500μl 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到33.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝469[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.58(3H，m)，1.63-1.73(6H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，2.90-2.98(5H，m)，3.03-3.07(2H，m)，3.09-3.23(1H，m)，3.28(2H，m)，3.60-3.86(4H，m)，3.95(1H，d，J＝15.6Hz)，4.15(1H，d，J＝15.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，s)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，8.58(1H，t，J＝5.6Hz)，8.94(1H，brs)，9.82(1H，brs)，10.21(1H，brs).
制備例29N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)29]的合成實(shí)施例29-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)29]的合成將53.8mg實(shí)施例1-4所得化合物溶于0.8ml甲醇中，向其中加入50μl原甲酸三甲酯、50μl乙酸、25.7mg N-Boc-L-プロリナ-ル(Aldrich社制造)，在室溫下攪拌10分鐘，之后加入24.4mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌過夜。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化。將其溶于500μl甲醇中，加入500μl 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到20.5mg為淡褐色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝469[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.47-1.58(3H，m)，1.63-1.73(6H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.02-2.05(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，2.91-2.98(5H，m)，3.03-3.07(2H，m)，3.09-3.23(1H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.81(2H，d，J＝14.0Hz)，3.96(1H，d，J＝15.6Hz)，4.15(1H，d，J＝15.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，s)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，8.59(1H，t，J＝5.6Hz)，8.97(1H，brs)，9.85(1H，brs)，10.25(1H，brs).
制備例30N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)30]的合成實(shí)施例30-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)30]的合成將53.8mg實(shí)施例1-4所得化合物溶于0.8ml甲醇中，向其中加入50μl原甲酸三甲酯、50μl乙酸、28.5mg 4-甲基-5-咪唑甲醛(Aldrich社制造)，在室溫下攪拌10分鐘，之后加入24.4mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌過夜。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，純化后進(jìn)行鹽酸處理，得到33.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.81(6H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.43(6H，m)，1.51(2H，quint.，J＝7.1Hz)，2.04(3H，br)，2.28(4H，t，J＝7.1Hz)，2.35(2H，t，J＝7.1Hz)，3.24(2H，dd，J＝6.8，5.9Hz)，3.31-3.47(2H，m)，3.56(4H，br)，6.85(1H，br)，7.10(1H，br)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，t，J＝5.9Hz).
制備例31(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-(4-二丙基氨基哌啶-1-基)甲酮[化合物編號(hào)31]的合成實(shí)施例31-14-N，N-二丙基氨基哌啶的合成將571mg 4-氨基-1-芐基哌啶(アクロス社制造)溶于9.0ml甲醇中，向其中加入570μl原甲酸三甲酯、645μl丙醛，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉洗滌，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化殘余物。將其溶于50ml乙醇中，加入50.0mg 10％披鈀碳，反復(fù)進(jìn)行3次脫氣、氮?dú)庵脫Q，然后反復(fù)進(jìn)行3次脫氣、氫氣置換，在室溫下攪拌過夜。先通過硅藻土過濾除去鈀催化劑，然后再加入50.0mg 10％披鈀碳，反復(fù)進(jìn)行3次脫氣、氮?dú)庵脫Q，然后反復(fù)進(jìn)行3次脫氣、氫氣置換，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過濾，將濾液減壓餾去溶劑，通過真空干燥殘余物，得到145.9mg為黃色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝185[M+H]+實(shí)施例31-2(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-(4-二丙基氨基哌啶-1-基)甲酮[化合物編號(hào)31]的合成將31.2mg實(shí)施例2-2所得化合物、30.0mg DCC、20.5mg HOBt溶于0.5ml DMF中，攪拌15分鐘，加入25.6mg實(shí)施例31-1所得化合物，在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于1mol/l鹽酸中，用氯仿除去雜質(zhì)。向水層中加入氯仿，加入1mol/l氫氧化鈉，使其呈堿性，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到9.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.93(6H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.74(6H，m)，1.94-2.14(2H，br)，2.74-2.86(1H，br)，2.91-3.00(2H，br)，3.09-3.17(3H，m)，3.49-3.60(2H，m)，3.73(2H，s)，4.18(4H，s)，4.54-4.63(1H，br)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(2H，s).
制備例321-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-丙基哌嗪[化合物編號(hào)32]的合成實(shí)施例32-11-(4-{[N，N-二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-Boc哌嗪的合成將500mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于10ml DMF中，加入257mgWSCI鹽酸鹽、181mg HOBt和249mg 1-Boc哌嗪(Aldrich社制造)，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，進(jìn)行萃取。用蒸餾水、1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到111mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.40(9H，s)，3.25-3.44(8H，m)，3.54(2H，s)，3.63(4H，s)，7.02(4H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz).
實(shí)施例32-21-(4-{[N，N-二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)哌嗪的合成將111mg實(shí)施例32-1所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入3.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷洗滌。將水層干燥固化，與氯仿共沸，得到48.5mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝380[M+H]+實(shí)施例32-31-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-丙基哌嗪[化合物編號(hào)32]的合成將48.8mg實(shí)施例32-2所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入16.2mg氰基硼氫鈉、21.1μl原甲酸三甲酯、13.9μl丙醛，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物用鹽酸處理，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到33.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝422[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.93(3H，s)，1.68-1.74(2H，m)，3.03-3.08(4H，m)，3.39-3.62(6H，m)，3.74(2H，s)，4.17(4H，s)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(4H，s).
實(shí)施例334-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)33]的合成實(shí)施例33-1(3-硝基芐基)二丙胺的合成將1.62g市售的3-硝基芐胺鹽酸鹽(東京化成制造)懸浮于15ml氯仿中。向其中加入15ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取水層。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將其溶于25ml無水甲醇中。向其中加入1.49ml丙醛、2.82ml原甲酸三甲酯、1.62g氰基硼氫鈉。在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到608.1mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝237[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.48(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.39(4H，t，J＝7.1Hz)，3.63(2H，s)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.9Hz)，8.22(1H，s).
實(shí)施例33-23-二丙基氨基甲基苯胺的合成將595mg實(shí)施例33-1所得化合物溶于6.0ml甲醇、3.0ml THF中，加入59.0mg活性炭、5.90mg三氯化鐵六水合物(關(guān)東化學(xué)社制造)，加熱回流30分鐘?；貜?fù)至室溫，加入0.43ml一水合肼，加熱回流24小時(shí)。反應(yīng)后，硅藻土過濾，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到343.9mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝207[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.92-1.94(4H，m)，2.89(4H，t，J＝8.2Hz)，3.72(2H，br)，3.78(2H，br)，6.63(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，6.72(1H，d，J＝7.3Hz)，6.90(1H，brs)，7.11(1H，t，J＝7.8Hz).
實(shí)施例33-34-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)33]的合成將51.6mg實(shí)施例33-2所得化合物和117mg實(shí)施例2-2所得化合物、50.0mg HOBt溶于2.5ml無水DMF中。向其中加入373.1mg PS-碳二亞胺(アルゴノ-ト社制造)，在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)后，過濾，餾去溶劑。使其溶解于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，用鹽酸處理。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到18.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝500[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.73(4H，sept.，J＝7.2Hz)，2.94-2.96(4H，br)，3.76(2H，s)，4.14(4H，s)，4.30(2H，brs)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(2H，d，J＝2.7Hz)，7.624H，s)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，s)，10.16(1H，br)，10.40(1H，s).
制備例344-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲基]甲基}苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)34]的合成實(shí)施例34-1(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-硝基芐基)胺的合成將647mg市售的4-硝基芐胺鹽酸鹽(東京化成制造)懸浮于15ml氯仿中。向其中加入10ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取水層。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將其溶于20ml無水甲醇中。向其中加入495mg 2-咪唑甲醛和1.31ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌15小時(shí)。之后冰冷卻，加入389mg硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。減壓餾去溶劑，加入水，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，得到733mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝233[M+H]+實(shí)施例34-2(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-硝基芐基)氨基甲酸叔丁酯的合成將733mg實(shí)施例34-1所得化合物溶于15ml氯仿中，向其中加入1.51g二碳酸二叔丁酯。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到993mg為淡黃色粘性液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝333[M+H]+實(shí)施例34-3(4-氨基芐基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成將325mg實(shí)施例34-2所得化合物溶于15ml乙醇中，將其冰冷卻，非常小心地加入300mg 10％披鈀碳(三津和化學(xué)藥品社)，在氫氣氣氛下攪拌30分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮濾液，得到233mg為淡紅白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝303[M+H]+實(shí)施例34-4[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；被?芐基]-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成將150mg實(shí)施例34-3所得化合物溶于3.0ml DMF中，向其中加入140mg實(shí)施例2-2中合成的化合物。向該混合溶液中加入79.0mgHOBt、681mg PS-碳二亞胺(アルゴノ-ト社制造)，在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾PS-碳二亞胺，餾去濾液中的DMF，然后加入氯仿，用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉去水，濃縮，通過柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到105mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝596[M+H]+實(shí)施例34-54-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲基]甲基}苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)34]的合成將105mg實(shí)施例34-4所得化合物溶于10ml甲醇中，向其中加入2.0ml 1mol/l鹽酸，在室溫下攪拌5分鐘。將其濃縮干燥，通過柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到64mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝496[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝3.78(2H，s)，4.15(4H，s)，4.29(2H，s)，4.53(2H，s)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(4H，s)，7.73(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，10.3(3H，s)，14.6-14.9(4H，brs).
制備例35[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)芐基]二丙胺[化合物編號(hào)35]的合成實(shí)施例35-14-{[N-Boc(N-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯的合成將2.00g實(shí)施例1-1所得化合物溶于40ml甲醇中，加入1.74gWSCI鹽酸鹽、1.22g HOBt，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到2.42g為無色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝346[M+H]+實(shí)施例35-24-{[N-Boc(N-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲醇的合成將2.42g實(shí)施例35-1所得化合物溶于5.0ml無水THF中，在冰浴中加入799mg氫化鋁鋰，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入甲醇，然后加入酒石酸鈉鉀水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到1.76g為無色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝318[M+H]+實(shí)施例35-34-(N，N-二丙基氨基)甲基苯酚的合成將1.00g 4-羥基苯甲醛(東京化成社制造)溶于甲醇中，向其中加入1.24ml二丙胺、1.0ml原甲酸三甲酯、500μl乙酸，在室溫下攪拌15分鐘。冷卻至0℃，加入773mg氰基硼氫鈉，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，加入水，用1mol/l氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至7左右，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到76.8mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝208[M+H]+實(shí)施例35-4[4-(4-{[N-Boc(N-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)芐基]二丙胺的合成將107mg實(shí)施例35-2所得化合物溶于2.0ml THF中，加入76.8mg實(shí)施例35-3所得化合物、177mg三苯膦、305μl偶氮二羧酸二乙酯(東京化成社制造)，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到28.4mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝507[M+H]+
實(shí)施例35-5[4-(4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)芐基]二丙胺的合成將28.4mg實(shí)施例35-4所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入1.00ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到20.4mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝407[M+H]+實(shí)施例35-6[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)芐基]二丙胺的[化合物編號(hào)35]合成將20.4mg實(shí)施例35-5所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入9.50mg氰基硼氫鈉、2.0ml乙酸、9.60mg 2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?個(gè)半小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物用鹽酸處理，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到4.50mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝487[M+H]+制備例364-{[4-二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}萘-1-甲酸(4-二丙基氨基甲基苯基)酰胺[化合物編號(hào)36]的合成實(shí)施例36-14-溴甲基-1-萘甲酸甲酯化合物的合成將251mg市售的4-甲基-1-萘甲酸(東京化成社制造)溶于7.5ml甲醇中，在冰冷卻下通入5分鐘的氯化氫氣體。之后在室溫下攪拌19小時(shí)，餾去溶劑。將殘余物溶于氯仿中，然后用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑。將其溶于8.0ml四氯化碳中，加入253mg N-溴丁二酰亞胺和22.1mg偶氮二異丁腈，在70℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用玻璃過濾器除去固體，濃縮。將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥溶液，餾去溶劑，減壓干燥，得到364mg為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝279，281[M+H]+1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ＝3.94(3H，s)，4.86(3H，s)，7.35-7.68(3H，m)，7.88-8.21(2H，m)，8.66-8.89(1H，m).
實(shí)施例36-24-氨基甲基-1-萘甲酸甲酯的合成將328mg實(shí)施例36-1所得化合物溶于7.2ml DMF中，加入359mg鄰苯二甲酰亞胺鉀，在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，之后用蒸餾水、1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑后，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到281mg白色固體。將1.50g該固體溶于30ml甲醇中，加入7.5ml一水合肼，加熱至60℃。再加入30ml甲醇，接著在60℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中。將其用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到789mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝216[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H，s)，4.39(2H，s)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57-7.65(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝7.3Hz)，8.97(1H，d，J＝8.5Hz).
實(shí)施例36-34-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}萘-1-甲酸甲酯的合成向390mg實(shí)施例36-2所得化合物中加入20ml無水甲醇并溶解，再加入453mg咪唑-2-甲醛、341mg氰基硼氫鈉，并加入0.5ml乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)后，餾去甲醇，加入20ml 1mol/l氫氧化鈉，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，干燥，得到680mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝376[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.49(4H，s)，4.00(3H，s)，4.14(2H，s)，7.06(4H，s)，7.51-7.64(3H，m)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，8.90(1H，d，J＝7.8Hz).
實(shí)施例36-44-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}萘-1-甲酸的合成將675mg實(shí)施例36-3所得化合物溶于7.0ml甲醇中，加入7.0ml1mol/l氫氧化鈉，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)后，加入8.0ml 1mol/l鹽酸，將溶液的pH調(diào)節(jié)至4，餾去溶劑。將殘余物用甲醇洗滌。干燥，得到677mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝362[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝4.12(4H，s)，4.17(2H，s)，7.30(4H，s)，7.58-7.66(3H，m)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝7.3Hz)，8.78(1H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例36-54-{[4-二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}萘-1-甲酸(4-二丙基氨基甲基苯基)酰胺[化合物編號(hào)36]的合成將130mg實(shí)施例36-4所得化合物溶于3.0ml DMF中，加入60.0mg DCC、40.0mg HOBt，在室溫下攪拌2小時(shí)。在室溫下加入50.0mg實(shí)施例19-2所得化合物，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，用G4玻璃過濾器除去不溶物，餾去溶劑。溶于氯仿中，用1mol/l鹽酸洗滌。向有機(jī)層中加入鹽酸，分液，向水層中加入碳酸鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至12。將該水層用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、餾去溶劑、然后用鹽酸處理。通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到17.4mg為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(Fab，Pos.)m/z＝550[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.73(4H，br)，2.92(4H，br)，4.20(4H，br)，4.27(2H，br)，7.47(4H，s)，7.59(4H，m)7.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，m)，10.44(1H，br)，10.74(1H，br).
制備例371-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-(1-丙基丁基)哌嗪[化合物編號(hào)37]的合成實(shí)施例37-11-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-(1-丙基丁基)哌嗪[化合物編號(hào)37]的合成將57.7mg實(shí)施例32-2所得化合物溶于1.73ml甲醇中，加入30.7μl 4-庚酮(東京化成社制造)、13.8mg氰基硼氫鈉、76.5μl三乙胺，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌7天。向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到27.7mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(6H，t，J＝7.1Hz)，1.21-1.82(12H，m)，3.04-3.55(5H，m)，3.74(2H，s)，4.16(4H，s)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(4H，s).
制備例381-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-環(huán)己基哌嗪[化合物編號(hào)38]的合成實(shí)施例38-11-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-環(huán)己基哌嗪的合成將57.7mg實(shí)施例32-3所得化合物溶于1.73ml甲醇中，加入21.6mg環(huán)己酮、13.8mg氰基硼氫鈉、76.5μl三乙胺，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌7天。向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到7.9mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝462[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.00-2.18(15H，m)，3.02-3.16(4H，m)，3.71(2H，s)，4.13(4H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(4H，s).
制備例39(4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺[化合物編號(hào)39]的合成實(shí)施例39-12-{4-[(4-二丙基氨基甲基苯基氨基)甲基]芐基}異吲哚-1，3-二酮的合成將17.6mg實(shí)施例25-1所得化合物、13.2mg實(shí)施例19-2所得化合物、8.7mg氰基硼氫鈉溶于1.0ml無水甲醇中。然后加入乙酸，調(diào)節(jié)至pH5，之后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入蒸餾水，用氯仿萃取，之后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，將所得殘余物通過硅膠制備薄層色譜(氯仿/甲醇)純化，得到72.9mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝456[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.84(6H，t，J＝7.6Hz)，1.47(4H，tq，J＝7.1，7.6Hz)，2.35(4H，t，J＝7.1Hz)，3.46(2H， brs)，4.27(2H，s)，4.84(2H，s)，6.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.83-7.86(2H，m).
實(shí)施例39-2(4-氨基甲基芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺的合成將521.6mg實(shí)施例39-1所得化合物溶于15ml甲醇中，加入0.11ml一水合肼，在60℃攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，得到372mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝326[M+H]+實(shí)施例39-3(4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺[化合物編號(hào)39]的合成將57.3mg實(shí)施例39-2所得化合物溶于2.5ml甲醇中，加入158mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，加入68.4mg氰基硼氫鈉。向反應(yīng)溶液中加入乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，然后在室溫下攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，然后加入10％鹽酸/甲醇溶液，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到55.2mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝514[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65(4H，m)，2.87(4H，m)，3.68(2H，brs)，3.70(6H，s)，4.09(2H，brs)，4.10(4H，brs)，4.22(2H，brs)，6.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(4H，s)，7.47-7.51(4H，m).
制備例404-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)40]的合成實(shí)施例40-14-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酸的合成將278mg市售的氨基甲基苯甲酸甲酯(東京化成社制造)溶于9ml甲醇中，加入407mg 1-甲基-2-咪唑甲醛(Aldrich社制造)和317mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5左右，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，然后用1mol/l氫氧化鈉洗滌。用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑。將該殘余物溶于6.0ml甲醇中，加入1mol/l氫氧化鈉，在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入6.0ml 1mol/l鹽酸，餾去溶劑，之后加入乙醇，除去不溶物，餾去溶劑，干燥，得到519mg為淡黃色泡沫狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝340[M+H]+實(shí)施例40-24-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)40]的合成將75.0mg實(shí)施例40-1所得化合物溶于2.0ml DMF中，加入46.0mg DCC、36.0mg HOBt，攪拌6小時(shí)。將76.0mg實(shí)施例1-2所得化合物的DMF溶液加入反應(yīng)體系中，攪拌15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去DMF，溶于氯仿中，用1mol/l鹽酸萃取。向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，用鹽酸處理。將其通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到23.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝494[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.89(6H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.70(8H，m)，2.99(4H，t，J＝8.2Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，3.72(6H，s)，3.78(2H，s)，4.09(4H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(4H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz).
制備例414-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)41]的合成實(shí)施例41-14-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)41]的合成將100mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于20ml DMF中，加入73.0mg DCC、36.0mg HOBt，攪拌15小時(shí)。將1.0ml含73.0mg實(shí)施例19-2所得化合物的DMF溶液加入反應(yīng)體系中，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去DMF，溶于氯仿中，用1mol/l鹽酸萃取。向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，用鹽酸處理。將其通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到14.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝528[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.75(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.5Hz)，3.72(6H，s)，3.82(2H，s)，4.09(4H，s)，4.29(2H，s)，7.45-7.53(8H，m)，7.85-7.91(4H，m)，10.43(1H，s).
制備例42[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基氨基)丁基]氨基甲酸芐酯[化合物編號(hào)42]的合成實(shí)施例42-1{4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)芐基氨基]丁基}氨基甲酸芐酯的合成將1.28g 1，4-二氨基丁烷溶于40ml乙醇中，冷卻至0℃，向其中加入10ml制備好的2mol/l乙酸鈉水溶液。按順序加入1.13ml芐氧基碳酰氯(和光純藥工業(yè)社制造)和1.2ml 4mol/l氫氧化鈉水溶液，回復(fù)至室溫，攪拌3小時(shí)。將其濃縮，餾去乙醇，加入氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。將其和151mg實(shí)施例25-1所得化合物和5.0ml乙醇加入。向其中加入36mg氰基硼氫鈉和0.1ml乙酸，在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，然后通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到153mg為無色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝472[M+H]+實(shí)施例42-2(4-芐氧基羰基氨基丁基)-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯的合成將153mg實(shí)施例42-1所得化合物溶于15ml氯仿中，向其中加入106mg二碳酸二叔丁酯。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到173mg為無色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝572[M+H]+實(shí)施例42-3(4-氨基甲基芐基)-(4-芐氧基羰基氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成向173mg實(shí)施例42-2所得化合物中加入3.0ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到98.9mg為無色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝442[M+H]+實(shí)施例42-4[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基氨基)丁基]氨基甲酸芐酯[化合物編號(hào)42]的合成將98.9mg實(shí)施例42-3所得化合物溶于5.0ml無水甲醇中，依次加入49.0mg 2-咪唑甲醛、28.0mg氰基硼氫鈉、0.1ml乙酸。在室溫下攪拌15小時(shí)，餾去甲醇，然后加入1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，用鹽酸處理，得到82.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝502[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.41-1.44(2H，m)，1.59-1.64(2H，m)，2.80(2H，brs)，2.97-3.01(2H，m)，3.67(2H，s)，4.02-4.05(2H，m)，4.11(4H，s)，5.00(2H，s)，7.29-7.38(5H，m)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(4H，s)，9.18(2H，brs)，14.69(3H，brs).
制備例43(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺[化合物編號(hào)43]的合成實(shí)施例43-1(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺的合成將63.1mg實(shí)施例39-2所得化合物溶于2.0ml甲醇中，加入17.9mg 2-咪唑甲醛，在室溫下攪拌17小時(shí)。餾去溶劑，然后真空干燥，將其溶于2.5ml甲醇中，加入14.5mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4.0ml飽和氯化銨水溶液，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，之后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱(氯仿/丙酮)純化，得到45.2mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝406[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.46(4H，tq，J＝6.9，7.3Hz)，2.34(4H，t，J＝6.9Hz)，3.44(2H，s)，3.80(2H，s)，3.93(2H，s)，4.30(2H，brs)，6.58(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例43-2(4-[[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺[化合物編號(hào)43]的合成將199mg實(shí)施例43-1所得化合物溶于6ml甲醇中，加入57.1mg2-咪唑甲醛、65.4mg氰基硼氫鈉。向反應(yīng)溶液中加入乙酸，調(diào)節(jié)至pH5后，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化。將其用鹽酸處理，得到231mg為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝486[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65(4H，m)，2.88(4H，m)，3.64(2H，brs)，3.70(2H，brs)，4.09(4H，brs)，4.23(2H，brs)，6.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(4H，s).
制備例44(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺[化合物編號(hào)44]的合成實(shí)施例44-1(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺[化合物編號(hào)44]的合成將72.7mg實(shí)施例43-1所得化合物溶于3.5ml甲醇中，加入28.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、22.8mg氰基硼氫鈉。向反應(yīng)溶液中加入乙酸，調(diào)節(jié)至pH5后，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化。將其用鹽酸處理，得到71.3mg為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝500[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.84(6H，t，J＝7.4Hz)，1.69(4H，m)，2.84(4H，m)，3.57(2H，s)，3.65(3H，s)，4.07(2H，s)，4.08(2H，s)，4.16(2H，s)，6.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝1.9Hz)，7.49(1H，d，J＝1.9Hz)，7.61(2H，s).
制備例45(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺[化合物編號(hào)45]的合成實(shí)施例45-1(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺[化合物編號(hào)45]的合成將72.0mg實(shí)施例43-1所得化合物溶于3.5ml甲醇中，加入24.5mg吡唑-3-甲醛、35.9mg氰基硼氫鈉。向反應(yīng)溶液中加入乙酸，調(diào)節(jié)至pH5后，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化。將其用鹽酸處理，得到52.3mg為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝486[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.5Hz)，1.65(4H，m)，2.88(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.78(2H，brs)，4.00(2H，brs)，4.10(2H，brs)，4.28(2H，brs)，6.34(1H，d，J＝2.1Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，s)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz).
制備例46N-(4-二丙基氨基丁基)4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)46]的合成實(shí)施例46-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)46]的合成將44.3mg實(shí)施例1-4所得化合物溶于1.0ml甲醇中，加入20.7mg6-甲基吡啶-2-甲醛、10.7mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中后，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到9.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝491[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.73(8H，m)，2.66(3H，s)，2.95-3.03(4H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.79(2H，s)，4.00(2H，s)，4.10(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝7.5，2.9Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78-7.81(1H，m).
制備例47N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)47]的合成實(shí)施例47-1異喹啉-3-甲醛的合成將229.4mg氫化鋁鋰懸浮于無水THF中，慢慢加入377.1mg異喹啉-3-甲酸甲酯的THF溶液，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，加入乙酸乙酯、甲醇后，加入氯仿，用1mol/l鹽酸萃取。用1mol/l氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH＞12，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，得到醇體。將該醇體再次溶解于16.5ml氯仿中，加入2.33g二氧化錳(化學(xué)處理品和光純藥社制造，以下同樣)，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)液，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到20.2mg為橙色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.78-7.84(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.41(1H，s)，9.39(1H，s)，10.3(1H，s).
實(shí)施例47-2N-(二丙基氨基甲基苯基)-4-{[N-Boc-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺的合成將1.34g實(shí)施例19-2所得化合物溶于68ml DMF中，加入4.73gWSCI鹽酸鹽、2.45g HOBt和5.74g實(shí)施例1-1所得化合物，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，再溶解于氯仿中，然后用蒸餾水、1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯/氯仿中重結(jié)晶，得到5.04g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝520[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.36(9H，brs)，1.37-1.43(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.32(4H，t，J＝7.3Hz)，3.47(2H，s)，4.30-4.55(4H，br)，6.85(1H，s)，7.05(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，br)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，10.18(1H，s)，11.8-12.0(1H，br).
實(shí)施例47-3N-(4-二丙基氨基-苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺的合成將2.50g實(shí)施例47-2所得化合物溶于25.0ml甲醇中，加入50.0ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。餾去反應(yīng)溶劑，向殘余物中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到1.89g為白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例47-4N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)47]的合成將53.9mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于2.0ml甲醇中，加入20.2mg實(shí)施例47-1所得化合物、12.8mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到10.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝561[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.3Hz)，3.86(2H，s)，4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，4.28(2H，s)，7.48-7.60(6H，m)，7.80-7.94(5H，m)，8.04(1H，t，J＝8.3Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，8.39(1H，d，J＝8.1Hz)，9.64(1H，s).
制備例48N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)48]的合成實(shí)施例48-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)48]的合成將52.0mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于1.6ml甲醇中，加入15.9mg吡啶-2-甲醛、15.6mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到15.2mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝511[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.3Hz)，3.81(2H，s)，4.04(2H，s)，4.12(2H，s)，4.28(2H，s)，7.48-7.59(5H，m)，8.18(1H，t，J＝8.3Hz)，8.69(1H，d，J＝4.4Hz).
制備例49N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)49]的合成實(shí)施例49-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)49]的合成將52.0mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于1.6ml甲醇中，加入16.4mg 1-甲基咪唑-2-甲醛、15.6mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到15.2mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝514[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.1Hz)，3.72(3H，s)，3.81(2H，s)，4.08(2H，s)，4.16(2H，s)，4.28(2H，s)，7.42-7.58(6H，m)，7.60(2H，s)，7.82-7.92(4H，m).
制備例50N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)50]的合成實(shí)施例50-1N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)50]的合成將150.7mg實(shí)施例25-5所得化合物溶于3.0ml甲醇中，加入50μl36％甲醛水溶液(關(guān)東化學(xué)社制造)，加入36.2mg氰基硼氫鈉。向反應(yīng)溶液中加入乙酸，調(diào)節(jié)至pH5后，在室溫下攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。餾去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，將其用鹽酸處理，得到126.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝466[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(6H，t，J＝7.6Hz)，1.63-1.68(6H，m)，1.69-1.93(2H，m)，2.58(3H，brs)，2.98-3.01(6H，m)，3.06(2H，t，J＝8.1Hz)，3.62(2H，s)，3.72(2H，s)，4.14(4H，s)，7.45(4H，s)，7.58(4H，s).
制備例51N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)51]的合成實(shí)施例51-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)51]的合成將104.9mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.2ml甲醇中，加入36.3mg實(shí)施例51-1所得化合物、31.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到75.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝525[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.74(3H，s)，2.88-3.00(4H，m)，3.84(2H，s)，4.12(2H，s)，4.17(2H，s)，4.28(2H，s)，7.48-7.60(6H，m)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.92(4H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，t，J＝8.1Hz).
制備例52N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-溴吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)52]的合成實(shí)施例52-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-溴吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)52]的合成將104.9mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.2ml甲醇中，加入55.8mg 6-溴吡啶-2-甲醛、31.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到91.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝590[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.88-3.00(4H，m)，3.81(2H，s)，3.81(2H，s)，4.09(2H，s)，4.28(2H，s)，7.50-7.62(8H，m)，7.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz).
制備例53N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)53]的合成實(shí)施例53-13-甲基-2-吡啶甲醛的合成將5.00g市售的2，3-二甲基吡啶溶于50ml二氯甲烷中，冷卻至0℃后，加入12.1g間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入二氯甲烷，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到3.16g粗制的2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。將其中的2.00g溶于40ml二氯甲烷中，冷卻至0℃后，加入4.49ml三氟乙酸酐，在室溫下攪拌4小時(shí)，在45℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物溶于30ml甲醇中，加入甲醇鈉/甲醇溶液，直至pH＝10。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后餾去溶劑，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，得到1.30g 3-甲基-2-羥基甲基吡啶。將其中的605.3mg溶于30ml氯仿中，加入3.03g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在70℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過硅藻土過濾除去催化劑，濃縮溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到419.8mg為淡橙色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝122[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.67(3H，s)，7.40(1H，dd，J＝7.8，4.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.67(1H，d，J＝4.6Hz)，10.2(1H，s).
實(shí)施例53-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)53]的合成將104.9mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.2ml甲醇中，加入36.3mg實(shí)施例53-1所得化合物、31.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到91.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝525[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.37(3H，s)，2.95(4H，t，J＝7.1Hz)，3.84(2H，s)，4.16(2H，s)，4.25(2H，s)，4.28(2H，s)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，s)，7.76(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.65(1H，d，J＝4.9Hz).
制備例54N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)54]的合成實(shí)施例54-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)54]的合成將104.9mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.2ml甲醇中，加入47.2mg喹啉-4-甲醛、31.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到76.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝561[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.95(4H，br)，3.92(2H，s)，4.17(2H，s)，4.28(2H，s)，4.41(2H，s)，7.48-7.60(6H，m)，7.82-7.96(5H，m)，8.02-8.28(3H，m)，8.40(1H，d，J＝8.3Hz)，9.16(1H，d，J＝5.4Hz).
制備例55N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)55]的合成實(shí)施例55-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)55]的合成將81.2mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.2ml甲醇中，加入36.5mg喹啉-2-甲醛、23.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到77.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝560[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.96(4H，br)，3.88(2H，s)，4.03(2H，s)，4.18(2H，s)，4.28(2H，s)，7.50-7.61(6H，m)，7.70-8.04(7H，m)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，d，J＝8.3Hz).
制備例56N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)56]的合成實(shí)施例56-15-甲基-2-吡啶甲醛的合成與實(shí)施例53-1同樣操作，以2，5-二甲基吡啶為原料，得到439.9mg5-甲基吡啶-2-甲醛。
MS(FAB，Pos.)m/z＝122[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.46(3H，s)，7.67(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.62(1H，d，J＝1.4Hz)，10.05(1H，s).
實(shí)施例56-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)56]的合成將79.4mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于2.4ml甲醇中，加入27.5mg實(shí)施例56-1所得化合物、23.8mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，通過鹽酸處理，得到63.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝525[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.44(3H，s)，2.95(4H，br)，3.80(2H，s)，4.13(2H，s)，4.16(2H，s)，4.28(2H，s)，7.53(2H，d，J＝7.8Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.58(2H，s)，7.86(4H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，8.66(1H，d，J＝1.5Hz).
制備例57N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)57]的合成實(shí)施例57-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)57]的合成將100mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，依次加入44.8μl吡啶-3-甲醛(東京化成社制造)、44.9mg氰基硼氫鈉，然后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌65小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到95.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝511[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.2Hz)，1.68-1.79(4H，m)，2.85-2.96(4H，m)，3.78-4.06(5H，m)，4.25(2H，d，J＝5.3Hz)，7.59-7.63(6H，m)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.98-8.00(1H，m)，8.66(1H，d，J＝8.1Hz)，8.79(1H，d，J＝5.0Hz)，9.10(1H，s)，10.48(1H，s)，10.65(1H，brs)，14.78(1H，brs).
制備例58N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)58]的合成實(shí)施例58-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)58]的合成將100mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，依次加入44.8μl吡啶-4-甲醛(東京化成社制造)、44.9mg氰基硼氫鈉，然后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌65小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到106mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝511[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.4Hz)，1.68-1.78(4H，m)，2.85-2.94(4H，m)，3.81-4.08(5H，m)，4.25(2H，d，J＝5.3Hz)，7.59-7.64(6H，m)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，8.20(2H，d，J＝6.6Hz)，8.86(2H，d，J＝6.6Hz)，10.50(1H，s)，10.73(1H，brs)，14.87(1H，brs).
制備例59N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-乙氧基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)59]的合成實(shí)施例59-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-乙氧基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)59]的合成將104mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，依次加入74.7mg通過Marsais，F(xiàn)等人在Synthesis，235(1982)上所記載的方法合成的3-乙氧基-2-吡啶甲醛、46.6mg氰基硼氫鈉，然后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌65小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到132mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝555[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.67-1.79(4H，m)，2.86-2.96(4H，m)，3.42-3.82(2H，m)，4.12-4.20(4H，m)，4.25-4.30(4H，m)，7.65(2H，s)，7.77(1H，brs)，7.86-7.88(4H，m)，7.98(1H，brs)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)，10.39(1H，brs)，10.57(1H，brs).
制備例60[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)60]的合成實(shí)施例60-14-{[N-Boc(N-1-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基氯的合成將257mg實(shí)施例35-2所得化合物溶于5.0ml二氯甲烷中，加入423μl二異丙基乙基胺，然后在冰浴中加入157μl甲磺酰氯，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/丙酮)純化，得到302mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝414[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(9H，s)，3.59(3H，brs)，4.51(2H，s)，4.63(2H，brs)，4.74(2H，s)，7.05(1H，d，J＝1.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝1.7Hz).
實(shí)施例60-24-二丙基氨基-1-丁醇的合成將1.03g 4-氨基-1-丁醇(東京化成社制造)溶于20ml無水甲醇中，加入2.18g氰基硼氫鈉、5.00ml乙酸、2.08ml丙醛，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?周。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到2.54g為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝174[M+H]+實(shí)施例60-3[4-(4-{[N-Boc(N-1-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)丁基]二丙胺的合成將146mg實(shí)施例60-1所得化合物溶于2.0ml二氯甲烷中，加入53.0mg碳酸氫鉀、61.1mg實(shí)施例60-2所得化合物，在室溫下攪拌6天。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到158mg為無色晶體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝551[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.04(6H，t，J＝7.3Hz)1.44(9H，s)，1.63-1.68(2H，m)，1.86-1.95(4H，m)，2.07-2.12(2H，m)，3.09-3.22(4H，m)，3.41(3H，brs)，3.49(2H，m)，3.75(2H，s)，4.65(2H，s)，4.74(2H，s)，7.04(1H，d，J＝1.7Hz)，7.31(1H，d，J＝1.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz).7.45(1H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例60-4[4-(4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)丁基]二丙胺的合成將158mg實(shí)施例60-3所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入5.00ml 1mol/l鹽酸二乙醚溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿洗滌。將水層干燥固化，通過用氯仿萃取，得到81.2mg為白色晶體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝373[M+H]+實(shí)施例60-5[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)60]的合成將81.2mg實(shí)施例60-4所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入27.4mg氰基硼氫鈉、3.00ml乙酸、31.4mg 2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥铡?0℃攪拌4天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。用氯仿洗滌水層，將其濃縮干燥固化，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，經(jīng)鹽酸處理，得到63.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝453[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.88(6H，t，J＝7.2Hz)，1.42(2H，t，J＝6.9Hz)，1.69-1.79(6H，m)，2.89-2.91(4H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.44(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(4H，s)，4.39(2H，s)，4.72(2H，s)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(2H，s)，7.52(2H，s).
制備例61N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)61]的合成實(shí)施例61-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)61]的合成將99.3mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.0ml DMF中，加入81.8mg碳酸鉀、43.4mg 2-氯甲基苯并咪唑(Aldrich社制造)，在60℃攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去反應(yīng)溶劑，加入水，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到70.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝550[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.1Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.1Hz)，2.31(4H，t，J＝7.1Hz)，3.47(2H，s)，3.71(2H，s)，3.72(2H，s)，3.85(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.62(4H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz).
制備例62N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)62]的合成實(shí)施例62-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)62]的合成將99.3mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.0ml DMF中，加入81.8mg碳酸鉀、47.9mg 4-氯甲基-2-甲基噻唑(ランカスタ-社制造)，在60℃攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去反應(yīng)溶劑，加入水，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到31.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝531[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.81(4H，m)，2.68(3H，s)，2.91(4H，br)，3.82(2H，s)，4.10(2H，s)，4.26(4H，s)，7.52-7.70(7H，m)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz).
制備例63N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)63]的合成實(shí)施例63-1異喹啉-1-甲醛的合成將123.7mg異喹啉-1-基-甲醇溶于6.2ml氯仿中，加入1.24g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，餾去溶劑，將其真空干燥，得去103.9mg為褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.72-7.80(2H，m)，7.88-7.96(2H，m)，8.77(1H，d，J＝5.4Hz)，9.30-9.36(1H，m)，10.3(1H，s).
實(shí)施例63-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)63]的合成將80mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，依次加入59.9mg實(shí)施例63-1所得化合物、35.9mg氰基硼氫鈉，然后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到97.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝561[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.4Hz)，1.67-1.78(4H，m)，2.86-2.93(4H，m)，3.92(2H，s)，4.25-4.26(2H，m)，4.36(2H，s)，4.78(2H，brs)，7.57-7.65(6H，m)，7.81-7.86(4H，m)，7.96(1H，brs)，8.11(1H，brs)，8.23(1H，brs)，8.48-8.52(1H，m)，8.62(1H，d，J＝6.2Hz)，10.34(1H，s)，10.48(1H，brs).
制備例64N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)64]的合成實(shí)施例64-14-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲醛的合成將300mg(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲醇(東京化成)溶于15ml氯仿中，加入3.00g二氧化錳(化學(xué)處理品)，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液通過硅藻土過濾，餾去溶劑，得到297mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例64-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)64]的合成將70.1mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5ml甲醇中，依次加入55.2mg實(shí)施例64-1所得化合物、31.5mg氰基硼氫鈉，然后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌21小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到36.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝569[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.69-1.78(4H，m)，2.18(3H，s)，2.31(3H，s)，2.86-2.95(4H，m)，3.79(2H，s)，3.96(3H，s)，4.13(2H，s)，4.25-4.26(4H，m)，7.57-7.61(4H，m)，7.67(2H，s)，7.84-7.87(4H，m)，8.56(1H，s).
制備例654-({二[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)65]的合成實(shí)施例65-14-({二[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)65]的合成將50.8mg實(shí)施例19-3所得化合物溶于2.0ml無水氯仿中。向其中依次加入0.049ml三乙胺、57.2mg對(duì)甲苯磺酰氯(關(guān)東化學(xué)社制造)，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后加入3.0ml氯仿，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(富士シリシア社制造NH)(己烷/乙酸乙酯)純化，得到15.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝809[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.5Hz)，2.32(4H，t，J＝7.3Hz)，2.37(6H，s)3.48(2H，s)，4.00(2H，s)，4.05(4H，s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，d，J＝1.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(4H，d，J＝8.1Hz)，7.70-7.77(10H，m)，10.14(1H，s).
制備例664-{[二(1-甲磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)66]的合成實(shí)施例66-14-{[二(1-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)66]的合成將52.9mg實(shí)施例19-3所得化合物溶于2.0ml無水氯仿中。向其中依次加入0.054ml三乙胺、0.027ml甲磺酰氯(東京化成社制造)，在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)后加入3.0ml氯仿，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(富士シリシア社制造NH)(己烷/乙酸乙酯)純化，得到31.7mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝656[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.2Hz)，2.32(4H，t，J＝7.0Hz)，3.47(2H，s)，3.66(6H，s)，4.01(2H，s)，4.04(4H，s)，7.03(2H，d，J＝1.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝1.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，10.17(1H，s).
制備例672-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲酰基)芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸乙酯[化合物編號(hào)67]的合成實(shí)施例67-12-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲?；?芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸乙酯[化合物編號(hào)67]的合成將66.2mg實(shí)施例49-1所得化合物溶于2.7ml無水氯仿中。向其中依次加入0.028ml三乙胺、0.015ml氯甲酸乙酯(關(guān)東化學(xué)社制造)，在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)后加入3.0ml氯仿，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到65.2mg為黃色粘稠固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝586[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.5Hz)，2.32(4H，t，J＝7.3Hz)，3.47(2H，s)，3.54(3H，s)，3.79(4H，d，J＝6.7Hz)，3.99(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝1.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.7Hz)，7.05(1H，d，J＝1.1z)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，10.14(1H，s).
制備例684-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)68]的合成實(shí)施例68-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)甲胺的合成將1.23ml乙酸酐(關(guān)東化學(xué)社制造)進(jìn)行冰冷卻，向其中加入0.604ml甲酸(關(guān)東化學(xué)社制造)。在50℃攪拌2小時(shí)。放冷后，加入1.0ml無水THF，在0℃攪拌。向其中加入2.0ml溶解了1.075g實(shí)施例19-2所得化合物的THF溶液，攪拌15分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑。
在冰冷卻下，攪拌493mg氫化鋁鋰(和光純藥社制造)和10ml無水THF。向其中加入24ml先前所得化合物的THF溶液，加熱回流4小時(shí)。用無水硫酸鈉十水合物使反應(yīng)停止。加入2.0ml 20％氫氧化鈉水溶液，進(jìn)行硅藻土過濾。餾去溶劑。加入50ml氯仿，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(富士シリシア社制造NH)(己烷/乙酸乙酯)純化，得到131.2mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝221[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.52(4H，m)，2.35-2.38(4H，m)，2.85(3H，s)，3.48(2H，s)，6.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz).實(shí)施例68-24-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)68]的合成將278mg實(shí)施例2-2所得化合物、95.9mg HOBt、147mg DCC溶于11.0ml無水DMF中，在室溫下攪拌19小時(shí)。向其中加入1.2ml含128mg實(shí)施例68-1所得化合物的DMF溶液，在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑。溶于氯仿中，加入1mol/l鹽酸，分液，向水層中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至11。將該水層用氯仿萃取，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。用鹽酸處理后，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到10.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝514[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(6H，t，J＝7.3Hz)，1.63(4H，m)，2.83(4H，m)，3.36(3H，s)，4.06(4H，s)，4.22(2H，s)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(4H，s).
制備例69N，N-二(1H-咪唑-2-基甲基)-N’，N’-二丙基壬-1，9-二胺[化合物編號(hào)69]的合成實(shí)施例69-1(9-氨基壬基)氨基甲酸叔丁酯的合成將230mg壬-1，9-二胺溶于5.0ml氯仿和10ml DMF中，向其中加入317mg二叔丁氧基二碳酸酯。在室溫下攪拌30分鐘，然后濃縮，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到70.0mg為無色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝259[M+H]+實(shí)施例69-2(9-二丙基)氨基壬基氨基甲酸叔丁酯的合成將299mg實(shí)施例69-1所得化合物溶于7.0ml無水甲醇中，加入0.633ml原甲酸三甲酯，在冰冷下慢慢加入145mg硼氫化鈉。將其回復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去甲醇，加入水和氯仿，萃取有機(jī)層。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到122mg為淡黃色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝343[M+H]+實(shí)施例69-3N，N-二丙基壬-1，9-二胺的合成將122mg實(shí)施例69-2所得化合物溶于1.0ml甲醇中，向其中加入2.0ml 1mol/l氯化氫/二乙醚溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。將其濃縮干燥，通過柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到6.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝243[M+H]+實(shí)施例69-4N，N-二(1H-咪唑-2-基甲基)-N’，N’-二丙基壬-1，9-二胺[化合物編號(hào)69]的合成將6.0mg實(shí)施例69-3所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入6.00mg 2-咪唑甲醛，然后在冰冷卻下，慢慢加入3.00mg硼氫化鈉。將其回復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去甲醇，加入水和氯仿，萃取有機(jī)層。用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，再用乙酸乙酯洗滌，得到5.80mg為淡黃色粘稠液體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝403[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.12-1.37(12H，m)，1.60-1.68(6H，m)，2.36-2.40(2H，m)，2.94-3.02(6H，m)，4.12(4H，s)，7.67(4H，s).
制備例70N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)70]的合成實(shí)施例70-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)70]的合成在冰浴條件下，向80.0mg實(shí)施例47-3所得化合物、43.3mg 3-喹啉甲醛(Aldrich社)中加入4.0ml無水甲醇，溶解，加入26.4mg氰基硼氫鈉，再加入1.0ml乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，攪拌5分鐘，從冰浴中移出，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去甲醇，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至11-12，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(富士シリシア社制造NH)(氯仿/乙酸乙酯)純化。將其用鹽酸處理，得到20.7mg為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝561[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.76(4H，m)，2.92-2.99(4H，m)，3.82(2H，s)，3.95(2H，s)，4.06(2H，s)，4.28(2H，s)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J-8.5Hz)，7.78-8.00(6H，m)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)，8.75(1H，s)，9.17(1H，s).
制備例71N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-二丙基氨基甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)71]的合成實(shí)施例71-14-Boc-氨基甲基苯胺的合成將2.11g 4-氨基芐胺(東京化成社制造)溶于40ml二氯甲烷中，加入2.9ml三乙胺，冷卻至0℃。向其中滴加2.0ml含3.98g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到3.90g為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝223[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，s)，3.65(2H，s)，4.19(2H，d，J＝5.6Hz)，4.74(1H，brs)，6.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例71-24-(N-Boc-氨基甲基苯基)-4-二丙基氨基甲基苯甲酰胺的合成將300mg 4-氨基甲基苯甲酸(東京化成社制造)溶于4.5ml甲醇，向其中加入300μl原甲酸三甲酯、501mg氰基硼氫鈉。冷卻至0℃，加入357ml丙醛，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。之后加入氯仿，用1mol/l鹽酸將水層調(diào)節(jié)至中性，然后用氯仿萃取。減壓餾去溶劑，將殘余物通過真空干燥，得到193.3mg為白色粘稠固體的標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將其溶于3.0ml DMF中，加入236mgWSCI鹽酸鹽、167mg HOBt，在室溫下攪拌30分鐘，然后加入183mg實(shí)施例71-1所得化合物，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用水、1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到213mg為淡黃色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝440[M+H]+實(shí)施例71-3N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-二丙基氨基甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)71]的合成將213mg實(shí)施例71-2所得化合物溶于1.1ml甲醇中，加入1.1ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用氯仿萃取。之后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到145mg為白色固體的標(biāo)題化合物。將其溶于2.2ml甲醇中，加入123mg 2-咪唑甲醛、145μl乙酸，冷卻至0℃，加入82.5mg氰基硼氫鈉，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到19.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝500[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.78(4H，m)，2.94(4H，br)，3.62(2H，s)，4.12(4H，s)，4.39(2H，d，J＝5.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(4H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，8.02(2H，d，J＝8.1Hz)，10.38(1H，s)，10.79(1H，br).
制備例72N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(8-羥基喹啉-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)72]的合成實(shí)施例72-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(8-羥基喹啉-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)72]的合成將103mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，依次加入85.2mg 8-羥基喹啉-2-甲醛、46.4mg氰基硼氫鈉，之后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到93.4mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.2Hz)，1.68-1.75(4H，m)，2.84-2.96(4H，m)，3.97-4.29(9H，m)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54-7.62(8H，m)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，brs)，8.67(1H，brs)，10.43(1H，s)，10.65(1H，s)，8.56(1H，brs).
制備例73N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)73]的合成實(shí)施例73-15-甲基吡嗪-2-甲醛的合成將1.25g 5-甲基吡嗪-2-甲酸(東京化成社制造)溶于15ml甲醇中，依次加入2.59g WSCI鹽酸鹽、1.65g N，N-二甲基氨基吡啶，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化。將其溶于15ml乙醇和8mlTHF中，加入1.11g氯化鈣，之后將反應(yīng)液冷卻至0℃。慢慢加入757mg硼氫化鈉，之后在室溫下攪拌19小時(shí)。向反應(yīng)液中加入40ml 1mol/l檸檬酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥，再餾去溶劑。將其溶于10ml氯仿中，加入2.2g二氧化錳(化學(xué)處理品)，之后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過硅藻土過濾，濾去催化劑，將餾去溶劑后得到的粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到35.9mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例73-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)73]的合成將82.2mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，依次加入35.9mg實(shí)施例73-1所得化合物、36.9mg氰基硼氫鈉，之后用乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，之后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到84.0mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝526[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.69-1.78(4H，m)，2.47(3H，s)，2.86-2.95(4H，m)，3.82(2H，s)，3.85(2H，s)，4.11(2H，s)，4.26(2H，d，J＝5.2Hz)，7.58-7.62(6H，m)，7.88-7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95-7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝0.6，1.3Hz)，8.69(1H，d，J＝1.4Hz)，10.47(1H，s)，10.70(1H，brs)，14.51(1H，brs).
制備例74N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)74]的合成實(shí)施例74-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)74]的合成在冰浴條件下，向120mg實(shí)施例1-4所得化合物、5.4mg實(shí)施例56-1所得化合物中加入7.0ml無水甲醇，溶解，加入46.9mg氰基硼氫鈉，再加入2.0ml乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，攪拌5分鐘，之后從冰浴中移出，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去甲醇，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至11-12，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，通過硅膠柱層析(富士シリシア社制造NH)(己烷/乙酸乙酯)純化，加入甲醇、1mol/l鹽酸，蒸餾，得到89.7mg為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝491[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.54-1.62(2H，m)，1.63-1.69(6H，m)，2.43(3H，s)，2.97-3.00(4H，m)，3.07(3H，t，J＝8.3Hz)，3.28(2H，t，J＝6.8Hz)，3.75(2H，s)，4.08(2H，s)，4.13(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，s)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.65(1H，s).
制備例75N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)75]的合成實(shí)施例75-1(4-二丙基氨基丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)氨基甲酸叔丁酯的合成將0.78g實(shí)施例25-4所得化合物溶于20ml甲醇中，加入214.6mg2-咪唑甲醛，在室溫下攪拌17小時(shí)。餾去溶劑后，真空干燥，使其溶于15ml甲醇中，加入217.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌45分鐘。向反應(yīng)溶液中加入10ml飽和氯化銨水溶液，在室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，之后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到1.01g為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝472[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.49(17H，m)，2.32-2.35(6H，m)，3.12(1H，brs)，3.21(1H，brs)，3.79(2H，brs)，3.92(2H，brs)，4.12(1H，brs)，4.13(1H，brs)，6.99(2H，s)，7.20(2H，brs)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz).
實(shí)施例75-2(4-二丙基氨基丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)氨基甲酸叔丁酯的合成將61.6mg實(shí)施例75-1所得化合物溶于2.0ml甲醇中，加入23.8mg實(shí)施例56-1所得化合物，加入15.8mg氰基硼氫鈉。向反應(yīng)溶液中加入乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，然后在室溫下攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，之后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。餾去溶劑，之后將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到36.7mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.45(14H，m)，1.49(3H，brs)，2.31-2.53(9H，m)，3.11(1H，brs)，3.20(1H，brs)，3.63(2H，s)，3.67(2H，s)，3.75(2H，s)，4.37(1H，brs)，4.41(1H，brs)，7.05(2H，brs)，7.16-7.19(3H，m)，7.30(2H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，8.46(1H，brs).
實(shí)施例75-3N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)75]的合成將35.5mg實(shí)施例75-2所得化合物溶于1.0ml甲醇中，加入2ml1mol/l的鹽酸/二乙醚溶液，在40℃攪拌1小時(shí)。餾去溶劑，得到36.9mg為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝477[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.68(8H，m)，2.38(3H，s)，2.92-3.05(8H，m)，3.71(2H，s)，3.91(2H，brs)，4.06(2H，s)，4.09(2H，s)，7.45(4H，s)，7.56(2H，s)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，brs).
制備例76N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)76]的合成實(shí)施例76-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺的合成將98.9mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.0ml甲醇中，加入35.3mg實(shí)施例56-1所得化合物，在室溫下攪拌15小時(shí)，然后餾去反應(yīng)溶劑，將殘余物真空干燥。將該殘余物再次溶于3.0ml甲醇中，在冰冷卻下攪拌，加入16.5mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去反應(yīng)溶劑，向殘余物中加入水，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到40.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝445[M+H]+實(shí)施例76-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)76]的合成將40.0mg實(shí)施例76-1所得化合物溶于1.2ml甲醇中，加入11.9mg 1-甲基咪唑-2-甲醛、11.3mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到42.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝539[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.59-1.78(4H，m)，2.39(3H，s)，2.94(4H，br)，3.80(2H，s)，4.08(4H，s)，4.25(2H，s)，7.44(2H，s)，7.43-7.55(4H，m)，7.80-7.88(5H，m)，8.20(1H，d，J＝4.9Hz)，8.60(1H，s).
制備例774-{[二(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)77]的合成實(shí)施例77-1[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲酰基)芐基]氨基甲酸叔丁酯的合成將1.95g 4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸溶于20ml氯仿、8.0ml DMF中，加入1.50g WSCI鹽酸鹽、1.08g HOBt，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1.23g實(shí)施例19-2所得化合物、10ml氯仿，在室溫下攪拌15小時(shí)。餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到2.86g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝440[M+H]+實(shí)施例77-24-氨基甲基-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺的合成將1.38g實(shí)施例77-1所得化合物溶于10ml甲醇中，加入15ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，在甲醇中加入陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)，調(diào)節(jié)至pH8。濾出樹脂后，餾去溶劑，得到0.79g為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝340[M+H]+實(shí)施例77-34-{[二(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)77]的合成將105.7mg實(shí)施例77-2所得化合物溶于3.2ml甲醇中，加入90.5mg實(shí)施例56-1所得化合物、58.7mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去反應(yīng)溶劑，向殘余物中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到36.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝550[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.76(4H，m)，2.37(6H，s)，2.92(4H，br)，4.00(2H，s)，4.18(4H，s)，4.25(2H，s)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，8.57(2H，s).
制備例78N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)78]的合成實(shí)施例78-14-甲基-2-吡啶甲醛的合成與實(shí)施例53-1一樣操作，以2，4-二甲基吡啶為原料，得到40.5mg4-甲基吡啶-2-甲醛。
MS(FAB，Pos.)m/z＝122[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.46(3H，s)，7.35(1H，d，J＝4.9Hz)，7.80(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.9Hz)，10.08(1H，s).
實(shí)施例78-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)78]的合成將80.2mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于2.4ml甲醇中，依次加入34.6mg實(shí)施例78-1所得化合物、18.0mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5左右，在室溫下攪拌26小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，然后用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到40.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝525[M+H]+.
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.32(4H，t，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，3.47(2H，s)，3.64(2H，s)，3.65(2H，s)，3.66(2H，s)，6.86(1H，s)，7.09-7.11(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，8.36(1H，d，J＝4.9Hz)，10.17(1H，s)，11.96(1H，br).
制備例79{2-[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)苯基]乙基}二丙胺[化合物編號(hào)79]的合成實(shí)施例79-14-(2-二丙基氨基乙基)苯酚的合成將591mg酪胺(東京化成工業(yè)社制造)溶于12ml無水甲醇中，加入812mg氰基硼氫鈉、5.00ml乙酸、777μl丙醛，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于二乙醚，加入蒸餾水，攪拌。將其用二乙醚萃取，用蒸餾水、飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到412mg為茶褐色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝222[M+H]+實(shí)施例79-2{2-[4-(4-{[N-Boc(N-1-甲磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)苯基]乙基}二丙胺的合成將260mg實(shí)施例60-1所得化合物溶于2.0ml DMF中，加入86.8mg碳酸鉀、139mg實(shí)施例79-1所得化合物，在氮?dú)鈿夥铡?0℃攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到149mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝599[M+H]+
實(shí)施例79-3{2-[4-(4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)苯基]乙基}二丙胺的合成將149mg實(shí)施例79-2所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入2.00ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿洗滌。將水層干燥固化，用氯仿萃取，得到67.0mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝421[M+H]+實(shí)施例79-4{2-[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)苯基]乙基}二丙胺[化合物編號(hào)79]的合成將67.0mg實(shí)施例79-3所得化合物溶于1.5ml無水甲醇中，加入20.0mg氰基硼氫鈉、1.50ml乙酸、23.0mg 2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥铡?0℃攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，用鹽酸處理，得到47.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝501[M+H]+制備例80[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基甲基)芐基]二丙胺[化合物編號(hào)80]的合成實(shí)施例80-14-二丙基氨基甲基苯甲酸甲酯的合成將1.15g 4-氨基甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽溶于30ml無水甲醇中，加入1.08g氰基硼氫鈉、5.00ml乙酸、1.03ml丙醛，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?周。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至9。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到1.49g為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝250[M+H]+
實(shí)施例80-24-二丙基氨基甲基芐醇的合成將1.47g實(shí)施例80-1所得化合物溶于50ml無水THF中，在冰浴中加入671mg氫化鋁鋰，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，依次加入甲醇、酒石酸鈉鉀水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到1.20g為無色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝222[M+H]+實(shí)施例80-3[4-(4-{[N-Boc(N-1-甲磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基甲基)芐基]二丙胺的合成將225mg實(shí)施例60-1所得化合物溶于2.0ml DMF中，加入75.2mg碳酸鉀、120mg實(shí)施例80-2所得化合物，在氮?dú)鈿夥铡?0℃攪拌2天。再加入18.0mg碘化鉀，同樣在氮?dú)鈿夥铡?0℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到194mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝599[M+H]+實(shí)施例80-4[4-(4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基甲基)芐基]二丙胺的合成將193mg實(shí)施例80-3所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入2.00ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入3.00ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，將pH調(diào)節(jié)至2，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于甲醇后，加入陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)，放置。將其過濾，餾去溶劑，得到136mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝421[M+H]+
實(shí)施例80-5[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基甲基)芐基]二丙胺[化合物編號(hào)80]的合成將136mg實(shí)施例80-4所得化合物溶于3.0ml無水甲醇中，加入40.6mg氰基硼氫鈉、1.00ml乙酸、46.6mg 2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥铡?0℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到109mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝501[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.87(6H，t，J＝7.2Hz)，1.78-1.90(4H，m)，2.89-3.08(4H，m)，4.11(2H，s).，4.15(2H，s)，4.58(4H，s)，4.76(4H，s)，7.41-7.53(8H，m)，7.55(4H，s).
制備例81N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-([1，2，3]噻二唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)81]的合成實(shí)施例81-1[1，2，3]噻二唑-4-甲醛的合成將1.19g[1，2，3]噻二唑-4-甲酸(アボカド社制造)溶于35.7ml 10％鹽酸/甲醇溶液，加熱回流14小時(shí)。餾去反應(yīng)溶劑，真空干燥。將其溶于18.0ml乙醇、9.0ml THF中，加入1.39g氯化鈣、0.945g硼氫化鈉，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯分液萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。將其再次溶于10.5ml氯仿中，加入2.10g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到69.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.31(1H，s)，10.6(1H，s)。
實(shí)施例81-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-([1，2，3]噻二唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)81]的合成將77.8mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于2.3ml甲醇中，加入23.3mg實(shí)施例81-1所得化合物、23.3mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌19小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到64.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝518[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.96(4H，br)，3.81(2H，s)，4.08(2H，s)，4.26(2H，s)，4.29(2H，s)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，s)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，9.15(1H，s).
制備例824-{[(1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)82]的合成和4-{[二(1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)84]的合成實(shí)施例82-14-{[(1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)82]的合成和4-{[二(1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)84]的合成將55.7mg實(shí)施例19-3所得化合物溶于2.2ml無水氯仿中。向其中依次加入0.037ml三乙胺、0.026ml二甲基氨磺酰氯(東京化成社制造)，在室溫下攪拌42小時(shí)。反應(yīng)后加入3.0ml氯仿，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(富士シリシア社制造NH)(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到14.7mg為白色固體的4-{[(1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)82]。
MS(FAB，Pos.)m/z＝607[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.31(4H，t，J＝7.3Hz)，2.76(6H，s)，3.47(2H，s)，3.85(2H，s)，3.91(2H，s)，3.95(2H，s)，6.85(1H，s)，7.10(2H，d，J＝1.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝1.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，10.15(1H，s)，11.90(1H，brs).
此外，通過分餾，得到12.7mg為白色固體的4-{[二(1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)84]。
MS(FAB，Pos.)m/z＝714[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.32(4H，t，J＝7.3Hz)，2.78(12H，s)，3.42(2H，s)，4.14(6H，s)，7.06(2H，d，J＝1.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(2H，d，J＝1.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，10.15(1H，s).
制備例832-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲酰基)芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸二甲酰胺[化合物編號(hào)83]的合成實(shí)施例83-12-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲?；?芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸二甲酰胺[化合物編號(hào)83]的合成將95.0mg實(shí)施例49-1所得化合物溶于5.0ml吡啶中，加入20.0mg N，N-二甲基氨基甲酰氯。在室溫下攪拌15小時(shí)，然后餾去吡啶，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將其濃縮，通過柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到45.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝585[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.45(4H，m)，2.30-2.38(4H，m)，2.73-2.97(6H，m)，3.33(3H，s)，3.47(4H，m)，3.62(4H，d，J＝5.8Hz)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)，6.97(1H，d，J＝1.4Hz)，7.07(1H，d，J＝1.2Hz)，7.26(2H，d，J＝6.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝1.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，10.16(1H，s).
制備例84N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡嗪-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)85]的合成實(shí)施例84-1吡嗪-2-甲醛的合成將400mg吡嗪-2-甲酸甲酯(ランカスタ一社)溶于8.0ml無水乙醇、4.0ml無水THF中，加入438mg硼氫化鈉、646mg氯化鈣，在室溫下攪拌68小時(shí)。加入1mol/l檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化。將其溶于10ml氯仿中，加入2.00g二氧化錳(化學(xué)處理品)，攪拌4小時(shí)。將溶液進(jìn)行硅藻土過濾，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到56.0mg標(biāo)題化合物。
MS(EI，Pos.)m/z＝108[M]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.89(1H，d，J＝2.4Hz)，9.19(1H，s)，10.17(1H，s).
實(shí)施例84-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡嗪-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)85]的合成將99mg實(shí)施例47-3所得化合物、51.0mg實(shí)施例84-1所得化合物溶于5.0ml無水甲醇中，加入35.6mg氰基硼氫鈉，再加入1.0ml乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，攪拌5分鐘，在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去甲醇，加入1mol/l氫氧化鈉，將pH調(diào)節(jié)至11，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到16.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝512[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.32(4H，t，J＝7.5Hz)，3.48(2H，s)，3.71(2H，s)，3.73(2H，s)，3.77(2H，s)，6.85(1H，s)，7.11(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(2H，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.51(1H，s)，8.55(1H，s)，8.84(1H，s).
制備例85N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)86]的合成實(shí)施例85-15-甲基異噁唑-3-甲醛的合成將2.00g 5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯(アボカド社)溶于40ml無水THF中，在冰浴條件下，用15分鐘滴加20ml含0.67g氫化鋁鋰的無水THF溶液。10分鐘后，從冰浴中移出，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入無水硫酸鈉，然后加入15ml 20％氫氧化鈉水溶液。將溶液通過硅藻土過濾，餾去溶劑。將其溶于85ml氯仿中，加入17.0g二氧化錳(化學(xué)處理品)，攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行硅藻土過濾，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到164mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(EI，Pos.)m/z＝111[M]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.53(3H，s)，6.39(1H，s)，10.12(1H，s).
實(shí)施例85-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)86]的合成將110mg實(shí)施例47-3所得化合物、58.0mg實(shí)施例85-1所得化合物用5.0ml無水甲醇溶解，加入39.4mg氰基硼氫鈉，再加入1.0ml乙酸，將pH調(diào)節(jié)至5，攪拌5分鐘，之后在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去甲醇，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至11，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，加入甲醇、1mol/l鹽酸，餾去，得到21.3mg為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝515[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.32(4H，t，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，3.48(2H，s)，3.59(2H，s)，3.67(2H，s)，3.70(2H，s)，6.34(1H，s)，6.87(1H，s)，7.12(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz0，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz).
制備例864-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰基-(2-二丙基氨基乙基)哌嗪[化合物編號(hào)87]的合成實(shí)施例86-14-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?(2-二丙基氨基乙基)哌嗪[化合物編號(hào)87]的合成將103.8mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于3.1ml DMF中，加入68.8mg DCC、45.0mg HOBt，在室溫下攪拌10小時(shí)，然后再加入71.1mg1-(2-二丙基氨基乙基)哌嗪，在相同溫度下攪拌4天。餾去反應(yīng)溶劑，向殘余物中加入1mol/l鹽酸，用氯仿洗滌。將水層用1mol/l氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH12，用氯仿分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到52.5mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝506[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.76(4H，m)，2.78-3.26(12H，m)，3.48-3.58(4H，m)，3.71(2H，m)，4.14(4H，m)，7.24-7.56(8H，m).
制備例87N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)88]的合成實(shí)施例87-1環(huán)己基-(4-硝基芐基)氨基甲酸芐酯的合成加入1.88g市售的4-硝基芐胺和12ml 1mol/l的氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑。將其溶于45ml無水甲醇中，加入1.55ml環(huán)己酮和3.28ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將其冰冷卻，加入1.13g硼氫化鈉，攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將其溶于25ml二噁烷中，冰冷卻。向其中加入1.57ml芐氧基碳酰氯和2.8ml 4mol/l的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入水，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到2.03g為黃色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝369[M+H]+實(shí)施例87-2(4-氨基芐基)環(huán)己基氨基甲酸芐酯的合成將1.24g實(shí)施例87-1所得化合物溶于12ml甲醇、6.2ml THF中，加入124mg活性炭、12.4mg三氯化鐵六水合物，加熱回流0.5小時(shí)。放冷后，加入0.89ml一水合肼，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑。溶于氯仿中，水洗。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，得到1.15g為黃色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝339[M+H]+實(shí)施例87-3[4-(4-{[Boc-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；被?芐基]環(huán)己基氨基甲酸芐酯的合成將1.15g實(shí)施例87-2所得化合物溶于23ml無水氯仿中，向其中加入1.24g實(shí)施例1-1所得化合物、717mg WSCI鹽酸鹽、505mgHOBt，在室溫下攪拌4天。反應(yīng)后，用1mol/l鹽酸、1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑。通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到1.81g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝652[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(1H，br)，1.21-1.24(2H，m)，1.36(9H，s)，1.41-1.43(2H，m)，1.46-1.58(3H，m)，1.67(2H，br)，3.84(1H，br)，4.35-4.51(6H，m)，5.08-5.12(2H，br)，6.85(1H，s)，7.06(1H，s)，7.21(3H，m)，7.32-7.39(4H，br)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，10.18(1H，brs)，11.96(1H，br).
實(shí)施例87-4環(huán)己基-[4-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；被?芐基]氨基甲酸芐酯的合成將1.82g實(shí)施例87-3所得化合物溶于18ml甲醇中，向其中加入18ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，用1mol/l氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，得到1.48g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝552[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.00-1.05(1H，br)，1.39-1.46(2H，m)，1.52-1.56(3H，br)，.1.58-1.67(2H，br)，3.68(2H，s)，3.76(2H，s)，3.84(1H，br)，4.42(2H，s)，5.08-5.17(2H，br)，6.80(1H，br)，7.02(1H，br)，7.19-7.21(3H，br)，7.31-7.39(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，10.17(1H，brs).
實(shí)施例87-5環(huán)己基-[4-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?ベンズイル)氨基)芐基]氨基甲酸芐酯的合成將236mg實(shí)施例87-4所得化合物和46.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛溶于7.1ml無水甲醇中。加入54.0mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5。在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑。通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到212mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝646[M+H]+
實(shí)施例87-6N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)88]的合成將212mg實(shí)施例87-5所得化合物溶于10ml甲醇中。冰冷后，向其中加入105mg 10％披鈀碳的3.0ml乙醇懸浮液。用氫置換后，在氫氣氣氛、室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑。通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化。將其用鹽酸處理，得到43.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝512[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(1H，t，J＝12.7Hz)，1.20(2H，q，J＝12.7Hz)，1.35-1.42(2H，m)，1.60(1H，d，J＝13.0Hz)，1.77(2H，d，J＝13.1Hz)，2.11(2H，d，J＝10.1Hz)，2.93(1H，br)，3.73(3H，s)，3.81(2H，s)，4.11(4H，s)，4.18(2H，s)，7.54-7.56(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66(2H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2H)，9.14(2H，br)，10.38(1H，s)，14.79-14.86(2H，br).
制備例884-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)89]的合成實(shí)施例88-1[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；被?芐基]環(huán)己基氨基甲酸芐酯的合成將242mg實(shí)施例87-4所得化合物和63.4mg 2-咪唑甲醛溶于7.2ml無水甲醇中。加入96.9mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5。在室溫下攪拌2天。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑。通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到282mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝632[M+H]+
實(shí)施例88-24-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)89]的合成將282mg實(shí)施例88-1所得化合物溶于14ml甲醇中。冰冷后，向其中加入140mg 10％披鈀碳的3.0ml乙醇懸浮液。用氫置換后，在氫氣氣氛、室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑。通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化。將其用鹽酸處理，得到47.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝498[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(1H，t，J＝12.5Hz)，1.21(2H，q，J＝12.5Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.60(1H，d，J＝12.2Hz)，1.77(2H，d，J＝14.0Hz)，2.11(2H，d，J＝11.0Hz)，2.94(1H，br)，3.76(2H，s)，4.14(6H，s)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，s)，7.63(4H，s)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，9.06(2H，br)，1036(1H，brs)，14.70(1H，br).
制備例89N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)90]的合成實(shí)施例89-1N-Boc(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺的合成將231mg實(shí)施例75-1所得化合物溶于5.0ml甲醇中，加入61.6mg氰基硼氫鈉、2.00ml乙酸、80.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌一會(huì)兒。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇/水)純化，得到197mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝566[M+H]+
實(shí)施例89-2N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)90]的合成將197mg實(shí)施例89-1所得化合物溶于1.0ml甲醇中，加入3.0ml10％鹽酸甲醇溶液，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，得到159mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝466[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.59-1.67(8H，m)，2.87(2H，brs)，2.94-2.97(4H，m)，3.01(2H，brs)，3.66(3H，s)，3.69(2H，s)，4.03(4H，s)，4.13(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(2H，s).
制備例90N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)91]的合成實(shí)施例90-11-乙基-1H-咪唑-2-甲醛的合成將500mg 2-咪唑甲醛溶于15ml DMF中，加入1.25ml碘乙烷、208mg氫化鈉，在室溫下攪拌5天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到280mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(3H，t，J＝7.3Hz)，4.44(2H，q，J＝7.3Hz)，7.18(1H，s)，7.29(1H，s)，9.82(1H，s).
實(shí)施例90-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)91]的合成將120mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，加入58.0mg實(shí)施例90-1所得化合物、18.0mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到107mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝528[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，d，J＝7.3Hz)，1.68-1.78(4H，m)，2.86-2.95(4H，m)，3.79(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz，4.17(2H，s)，4.19(2H，s)，4.25(2H，d，J＝5.1Hz)，7.57-7.66(8H，m)，7.87-7.94(4H，m)，10.43(1H，s)，10.54(1H，brs)，制備例91N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2＝基甲基)-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)92]的合成實(shí)施例91-11-丙基-1H-咪唑-2-甲醛的合成將500mg 2-咪唑甲醛溶于15ml DMF中，加入1.52ml1-碘丙烷、208mg氫化鈉，在室溫下攪拌5天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到600mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.85(2H，tq，J＝7.3，7.3Hz)，4.36(2H，d，J＝7.3Hz)，7.15(1H，s)，7.28(1H，d，J＝0.9Hz)，9.81(1H，d，J＝0.9Hz).
實(shí)施例91-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)92]的合成將120mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，加入57.0mg實(shí)施例92-1所得化合物、18.0mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到201mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝542[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.77(6H，m)，2.87-2.93(4H，m)，3.78(2H，s)，4.01(2H，d，J＝7.3Hz)，4.15(2H，s)，4.17(2H，s)，4.26(2H，d，J＝5.3Hz)，7.56-7.66(8H，m)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，10.30(1H，brs)，10.41(1H，s).
制備例92N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({(1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)93]的合成實(shí)施例92-11-碘-2-甲氧基甲氧基乙烷的合成將2.98g 2-碘乙醇和20ml二甲氧基甲烷混合，加入330mg對(duì)甲苯磺酸一水合物、150mg溴化鋰。將其在室溫下攪拌16小時(shí)，在40℃攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入0.4ml三乙胺，餾去過量的二甲氧基甲烷。向殘余物中加入氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，干燥，得到3.68g為黃色透明液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝3.30(2H，t，J＝6.6Hz)，3.40(3H，s)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，4.68(2H，s).
實(shí)施例92-21-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛的合成將300mg 2-咪唑甲醛溶于15ml DMF中，加入1.01g實(shí)施例92-1所得化合物、137mg氫化鈉，在室溫下攪拌5天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到457mg為黃色粘稠液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝3.21(3H，s)，3.82(2H，t，J＝5.1Hz)，4.55(2H，s)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.28(1H，d，J＝0.9Hz)，7.28(1H，s)，9.82(1H，d，J＝0.9Hz).
實(shí)施例92-3N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({(1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)93]的合成將120mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，加入73.0mg實(shí)施例92-2所得化合物、18.0mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到121mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝588[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.46(4H，m)，2.30-2.36(4H，m)，3.08(3H，s)，3.47(2H，s)，3.53(2H，s)，3.60-3.65(6H，m)，4.12(2H，t，J＝5.3Hz)，4.44(2H，s)，6.76-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝1.2Hz)，7.15(2H，d，J＝1.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，10.16(1H，s).
制備例93N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)94]的合成實(shí)施例93-1N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)94]的合成將60.0mg實(shí)施例92-3所得化合物溶于5.0ml甲醇中，加入1.5ml 1mol/l鹽酸。將其濃縮，減壓干燥，得到80.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝544[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.76(4H，m)，2.87-2.95(4H，m)，3.64-3.66(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，4.15-4.26(8H，m)，7.56-7.68(8H，m)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，10.27(1H，brs)，10.41(1H，s).
制備例944-{[二(1-己氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)95]的合成實(shí)施例94-14-{[二(1-己氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)95]的合成用陰離子交換樹脂處理實(shí)施例19-3所得化合物，將其溶于4.0ml氯仿中，向其中加入0.054ml氯甲酸正己酯、0.060ml三乙胺，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，然后加入氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到66.6mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝756[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，0.88-0.91(6H，m)，1.30-1.50(16H，m)，1.71-1.76(4H，m)，2.34-2.38(4H，m)，3.53(2H，s)，4.10(2H，s)，4.29-4.31(8H，m)，6.91(2H，d，J＝1.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝1.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz).
制備例954-{[二(1-庚氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)96]的合成實(shí)施例95-14-{[二(1-庚氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)96]的合成將83.8mg實(shí)施例19-3所得化合物溶于1.5ml無水二氯甲烷中，加入70.1μl三乙胺，然后在冰浴中加入74.9μl氯甲酸正庚酯，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌一會(huì)兒。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到111mg為褐色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝785[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，0.83(6H，t，J＝7.0Hz)，1.22-1.34(16H，m)，1.42(4H，sext.，J＝7.3Hz)，1.66(4H，quint.，J＝7.0Hz)，2.32(4H，t，J＝7.2Hz)，3.47(2H，s)，3.98(2H，s)，4.17(4H，s)，4.27(4H，t，J＝6.6Hz)，6.95(2H，d，J＝1.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝1.7Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，10.12(1H，s).
制備例964-{[二(1-丁氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)97]的合成實(shí)施例96-14-{[二(1-丁氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)97]的合成用陰離子交換樹脂處理實(shí)施例19-3所得化合物，將其溶于2.8ml無水氯仿中，向其中加入0.059ml三乙胺、0.044ml氯甲酸正丁酯(東京化成社制造)，在室溫下攪拌17.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入3.0ml氯仿，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到66.9mg為褐色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝700[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.45(8H，m)，1.63-1.69(4H，m)，2.32(4H，br)，3.47(2H，br)，4.00(2H，s)，4.18(4H，s)，4.29(4H，t，J＝6.6Hz)，6.94(2H，d，J＝1.7Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝1.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)10.12(1H，brs).制備例97N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)98]的合成實(shí)施例97-1N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)98]的合成用陰離子交換樹脂處理實(shí)施例89-2所得化合物的鹽酸鹽，將其溶于1.0ml無水甲醇中，加入21.9mg氰基硼氫鈉、1.00ml乙酸、19.6μl 36％甲醛水溶液，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，攪拌一會(huì)兒。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到89.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.72(6H，m)，1.79(2H，brs)，2.98-3.02(6H，m)，3.08(2H，t，J＝7.9Hz)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，3.91-4.34(8H，m)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(2H，s).
制備例984-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-苯甲酰胺[化合物編號(hào)99]的合成實(shí)施例98-14-(環(huán)己基氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成將500mg N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(東京化成社制造)溶于10ml無水甲醇中。向其中加入312.8mg環(huán)己酮、217mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液。用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑。得到720.3mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝271[M+H]+
實(shí)施例98-2N1-環(huán)己基-N1-甲基-1，4-丁二胺的合成在冰冷卻下，將718mg實(shí)施例98-1所得化合物溶于15ml無水甲醇中，加入0.37ml 36％甲醛水溶液。然后加入314mg氰基硼氫鈉。再加入乙酸，將其調(diào)節(jié)至pH5，攪拌5分鐘。在室溫下攪拌16小時(shí)，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑。
將其溶于15ml甲醇中，加入10ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘。反應(yīng)后，餾去溶劑，然后加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，之后餾去溶劑。得到475mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝185[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.04-1.12(1H，m)，1.16-1.27(4H，m)，1.41-1.54(4H，m)，1.63-1.84(5H，m)，2.25(3H，s)，2.33-2.39(1H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，2.71(2H，t，J＝6.7Hz).
實(shí)施例98-34-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-苯甲酰胺[化合物編號(hào)99]的合成將120mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于3.0ml無水DMF中，加入103.3mg WSCI鹽酸鹽、72.8mg HOBt。向其中加入76.0mg實(shí)施例98-2所得化合物的DMF溶液，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到20.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.03-1.10(1H，m)，1.42(2H，q，J＝7.5Hz)，1.47-1.55(3H，m)，1.68(4H，s)，2.12(3H，s)，2.28(1H，s)，2.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.25(2H，t，J＝7.0Hz)，3.54(2H，s)，3.59(4H，s)，6.87(2H，s)，7.15(2H，s)，7.48-7.50(2H，m)，7.76-7.78(2H，m).
制備例99N-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)100]的合成實(shí)施例99-1{4-[4-(環(huán)己基-甲基氨基)-丁基氨基甲?；鵠-芐基}-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成將401.1mg實(shí)施例98-2所得化合物溶于12ml無水氯仿中，加入795.3mg實(shí)施例1-1所得化合物、324.3mg HOBt、460.1mg WSCI鹽酸鹽，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后，加入水，用氯仿萃取。用1mol/l氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到778.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝497[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.02-1.04(1H，m)，1.06-1.16(4H，m)，1.34(9H，s)，1.37-1.42(2H，m)，1.48-1.54(2H，m)，1.67-1.70(4H，m)，2.12(3H，s)，2.24-2.27(1H，m)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22-3.26(2H，m)，4.32(1H，br)，4.41(2H，br)，4.47(1H，br)，6.84(1H，s)，7.04(1H，s)，7.24(2H，br)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，8.42(1H，t，J＝5.5Hz)，11.95(1H，br).
實(shí)施例99-2N-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)100]的合成將778.9mg實(shí)施例99-1所得化合物溶于7.8ml甲醇中，加入7.8ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑。
將其溶于28ml無水甲醇中，加入259.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、197.3mg氰基硼氫鈉。用乙酸將其調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌3天。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到802.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝492[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.08-1.10(1H，m)，1.22-1.29(2H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.51-1.60(3H，m)，1.68-1.79(4H，m)，2.00(1H，d，J＝11.4Hz)，2.09(1H，d，J＝11.9Hz)，2.62(3H，d，J＝4.9Hz)，2.96(1H，m)，3.08-3.17(2H，m)，3.27(2H，q，J＝6.3Hz)，3.71(3H，s)，3.76(2H，s)，4.20(2H，s)，7.49-7.55(4H，m)，7.64(2H，s)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，8.63(1H，t，J＝5.3Hz)，10.52(1H，br)，15.04(2H，br).
制備例1004-{[(3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)101]的合成實(shí)施例100-13，5-二甲基吡啶-2-甲醛的合成將1.29g 2，3，5-三甲基吡啶溶于15.0ml二氯甲烷中。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃后，加入2.53g間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，餾去溶劑，然后將所得殘余物溶于25.0ml二氯甲烷中。向反應(yīng)溶液中加入2.8ml三氟乙酸酐，加熱回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，餾去溶劑。將所得殘余物溶于60.0ml甲醇中。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃后，加入12.5％甲醇鈉/甲醇溶液，調(diào)節(jié)至pH10，在室溫下攪拌16.5小時(shí)。餾去溶劑，然后加入蒸餾水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，餾去溶劑后，將所得殘余物溶于30.0ml氯仿中。向反應(yīng)溶液中加入6.10g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾。餾去濾液的溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到1.14g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝136[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.40(3H，s)，2.63(3H，s)，7.43(1H，brs)，8.48(1H，brs)，10.16(1H，s).
實(shí)施例100-24-{[(3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺[化合物編號(hào)101]的合成將146.2mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.8ml無水甲醇中，加入71.6mg實(shí)施例100-1所得化合物、66.0mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，加入氯仿，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到110.7mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝539[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.75(4H，m)，2.32(3H，s)，2.37(3H，s)，2.92-2.99(4H，m)，3.81(2H，s)，4.07(2H，s)，4.20(2H，s)，4.28(2H，s)，7.51-7.54(4H，m)，7.63(2H，s)，7.85(4H，t，J＝8.5Hz)，8.04(1H，br)，8.47(1H，s).
制備例101N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(5-乙基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)102]的合成實(shí)施例101-15-乙基吡啶-2-甲醛的合成將2.31g 5-乙基-2-甲基吡啶溶于25.0ml二氯甲烷中。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃后，加入4.43g間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，餾去溶劑，然后將所得殘余物溶于40.0ml二氯甲烷中。向反應(yīng)溶液中加入5.6ml三氟乙酸酐，加熱回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，餾去溶劑。將所得殘余物溶于80.0ml甲醇中。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃后，加入12.5％甲醇鈉/甲醇溶液，調(diào)節(jié)至pH10，在室溫下攪拌16.5小時(shí)。餾去溶劑，然后加入蒸餾水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，餾去溶劑后，將所得殘余物溶于50.0ml氯仿中。向反應(yīng)溶液中加入7.44g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾。餾去濾液的溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到515.6mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝136[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，10.06(1H，s).
實(shí)施例101-2N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(5-乙基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺[化合物編號(hào)102]的合成將147.4mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于5.8ml無水甲醇中，加入71.6mg實(shí)施例101-1所得化合物、66.0mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，加入氯仿，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到65.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝539[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.88(6H，t，J＝7.5Hz)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64-1.75(4H，m)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，2.92-2.98(4H，m)，3.80(2H，s)，4.02(2H，s)，4.14(2H，s)，4.28(2H，s)，7.53(4H，d，J＝7.0Hz)，7.60(2H，s)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.88(4H，m)，8.11(1H，br)，8.57(1H，br).
制備例102N-(4-環(huán)己基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)103]的合成實(shí)施例102-1{4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)苯磺?；被鵠丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成將1.4396g實(shí)施例24-2所得化合物溶于28ml無水氯仿中，加入0.689ml三乙胺，冰冷卻。向其中加入852.9mg(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)后，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到1.4440g為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝488[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.29-1.36(4H，m)，1.35(9H，s)，2.67(2H，d，J＝4.9Hz)，2.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.86(2H，s)，6.58(1H，t，J＝5.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，t，J＝6.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86-7.93(4H，m).
實(shí)施例102-2[4-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯磺?；被?丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成將1.444g實(shí)施例102-1所得化合物溶于21.6ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入氯仿。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑。將其溶于35.5ml無水甲醇中，加入357.5mg 2-咪唑甲醛、0.814ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌2小時(shí)。冰冷卻，向其中加入281.5mg硼氫化鈉。在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到819.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝438[M+H]+實(shí)施例102-3[4-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯磺?；被?丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成將817.3mg實(shí)施例102-2所得化合物溶于24.5ml無水甲醇，加入309.4mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、235.0mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到910.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝532[M+H]+
實(shí)施例102-4N-(4-氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺的合成將902.3mg實(shí)施例102-3所得化合物溶于4.0ml甲醇中，向其中加入4.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液。在室溫下攪拌8.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入7ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘余物通過固相萃取柱(ODS型)純化，得到844.3mg為褐色粘稠固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝432[M+H]+實(shí)施例102-5N-(4-環(huán)己基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)103]的合成將173.5mg實(shí)施例102-4所得化合物溶于7.0ml無水甲醇中。向其中加入0.083ml環(huán)己酮、75.4mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入7.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到161.6mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝514[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.09-1.11(1H，m)，1.19-1.30(4H，m)，1.44-1.47(2H，m)，1.60(3H，d，J＝7.9Hz)，1.76(2H，brs)，1.99(2H，brs)，2.69(t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(1H，br)，3.73(3H，s)，3.81(2H，s)，4.10(2H，s)，4.17(2H，s)，7.46-7.60(4H，m)，7.61(2H，d，J＝5.0Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz).
制備例103N-環(huán)己基-N’-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-甲基-丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)104]的合成實(shí)施例103-14-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成將16.3g市售的4-氨基甲基苯甲酸甲酯溶于489ml氯仿中，加入14.6ml三乙胺、10.6g二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿分液萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后減壓濃縮，得到24.85g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例103-2(4-羥基甲基芐基)氨基甲酸叔丁酯的合成將5.21g氫化鋁鋰懸浮于243ml THF中，在冰冷卻下攪拌，用50分鐘加入243ml含24.3g實(shí)施例103-1所得化合物的THF溶液，在室溫下再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入硫酸鈉十水合物、20％氫氧化鈉水溶液，用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，將其真空干燥，得到18.5g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例103-3(4-甲酰基芐基)氨基甲酸叔丁酯的合成將18.0g實(shí)施例103-2所得化合物溶于540ml氯仿中，加入118g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到17.1g為白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例103-4{4-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)芐基氨基]丁基}氨基甲酸芐酯的合成將951.6mg實(shí)施例103-3所得化合物溶于38ml無水甲醇中，加入898.0mg(4-氨基丁基)氨基甲酸芐酯、1.33ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌15.5小時(shí)。之后冰冷卻，加入458.5mg硼氫化鈉。在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到1.1479g為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝442[M+H]+
實(shí)施例103-5{4-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)甲基氨基]丁基}氨基甲酸芐酯的合成將1.1479g實(shí)施例103-4所得化合物溶于33ml無水甲醇中，加入0.602ml 36％甲醛水溶液、490.1mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)后，加入氯仿，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑。
將其溶于12ml甲醇中，加入12ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。
將其溶于33ml無水甲醇中，加入339.2mg 2-咪唑甲醛、0.771ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌14小時(shí)。冰冷卻，向其中加入266.7mg硼氫化鈉。在室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到608.7mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝435[M+H]+實(shí)施例103-6{4-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)甲基氨基]丁基}氨基甲酸芐酯的合成將608.7mg實(shí)施例103-5所得化合物溶于24ml無水甲醇中，加入231.3mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、176.0mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌3天。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到502.6mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝530[M+H]+
實(shí)施例103-7N1-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N1-甲基丁-1，4-二胺的合成將502.6mg實(shí)施例103-6所得化合物溶于2.5ml甲醇中，冰冷卻。向其中加入251.3mg 10％披鈀碳的2ml乙醇懸浮液。在氫氣氣氛、室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑，得到382.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝396[M+H]+實(shí)施例103-8N-環(huán)己基-N’-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-甲基-丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)104]的合成將110.0mg實(shí)施例103-7所得化合物溶于4.4ml無水甲醇中，加入0.058ml環(huán)己酮、52.8mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入3.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到96.7mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝478[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.10-1.12(1H，m)，1.21-1.34(4H，m)，1.60-1.67(3H，m)，1.76-1.83(4H，m)，2.02-2.04(2H，m)，2.58(3H，s)，2.92-3.01(4H，m)，3.06-3.10(1H，m)，3.72(4H，s)，3.74(2H，s)，4.10(3H，s)，4.18(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，s)，7.61(2H，s).
制備例104N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)105]的合成實(shí)施例104-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)105]的合成將76.9mg實(shí)施例102-4所得化合物溶于3.0ml無水甲醇中。向其中加入0.039ml丙醛、45.2mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入2.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到36.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝516[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.44(2H，t，J＝7.2Hz)，1.61-1.67(6H，m)，2.69-2.72(2H，m)，2.95-3.03(6H，m)，3.73(3H，s)，3.82(2H，s)，4.12(2H，s)，4.19(2H，s)，7.46-7.55(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz).
制備例105N-(4-二異丁基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)106]的合成實(shí)施例105-1N-(4-二異丁基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)106]的合成將86.1mg實(shí)施例102-4所得化合物溶于3.4ml無水甲醇中。向其中加入0.055ml異丁醛、50.3mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入2.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到10.1mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝544[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.97(12H，t，J＝6.4Hz)，1.44(2H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.66(2H，m)，2.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71(2H，t，J＝6.7Hz)，2.87-2.94(4H，m)，3.02-3.06(2H，m)，3.72(3H，s)，3.80(2H，s)，4.08(2H，s)，4.15(2H，s)，7.46-7.57(4H，m)，7.61(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz).
制備例1064-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-異丁基氨基丁基)-苯磺酰胺[化合物編號(hào)107]的合成實(shí)施例106-14-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-異丁基氨基丁基)-苯磺酰胺[化合物編號(hào)107]的合成將86.1mg實(shí)施例102-4所得化合物溶于3.4ml無水甲醇中。向其中加入0.055ml異丁醛、50.3mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌16.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入2.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到3.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝488[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.43-1.46(2H，m)，1.63(2H，m)，1.91-1.94(1H，m)，2.67-2.73(4H，m)，2.84-2.87(2H，m)，3.71(3H，s)，3.80(2H，s)，4.06(2H，s)，4.12(2H，s)，7.47(2H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz).
制備例1074-{[二-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)108]的合成實(shí)施例107-1N-甲基-N，N-二丙基丁-1，4-二胺的合成向0.60ml乙酸酐中加入0.29ml甲酸，加熱回流1.5小時(shí)。反應(yīng)后，回復(fù)至室溫，加入2.0ml THF、8.0ml含400mg實(shí)施例1-2所得化合物的THF溶液，在室溫下攪拌約4小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。
將429mg氫化鋁鋰懸浮于10ml無水THF中。向其中滴加8.0ml先前所得化合物的無水THF溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)。加入硫酸鈉十水合物。加入20％氫氧化鈉水溶液。將懸浮液經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到61.8mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝187[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.50(8H，m)，2.35-2.42(6H，m)，2.43(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz).
實(shí)施例107-24-{[二-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-甲基苯甲酰胺[化合物編號(hào)108]的合成將120mg實(shí)施例2-2所得化合物溶于3.5ml DMF中。向其中加入79.4mg DCC、62.4mg HOBt，在室溫下攪拌4小時(shí)。加入60.0mg實(shí)施例107-1所得化合物，在室溫下攪拌86小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入氯仿，用1mol/l鹽酸萃取。將其用1mol/l氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性，之后用氯仿萃取。
用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化。用鹽酸處理，得到10.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+H2O)δ＝0.91(6H，t，J＝7.0Hz)，1.45-1.53(2H，m)，1.64-1.67(6H，m)，2.80-3.15(11H，m)，3.72(2H，s)，4.14(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，8.0Hz)，7.57(4H，s).
制備例108N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)109]的合成實(shí)施例108-1N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)109]的合成將69.5mg實(shí)施例102-5所得化合物用陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)處理后，溶于2.7ml無水甲醇中。向其中加入0.025ml36％甲醛水溶液，加入20.7mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)后，加入1.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到34.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝528[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.09-1.14(1H，m)，1.23-1.46(6H，m)，1.59-1.65(3H，m)，1.79-1.82(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.65(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89-2.95(1H，m)，3.03-3.12(2H，m)，3.72(3H，s)，3.81(2H，s)，4.09(2H，s)，4.16(2H，s)，7.46-7.57(4H，m)，7.60(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz).
制備例1092-[(4-二丙基氨基丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)氨基]乙醇[化合物編號(hào)110]的合成實(shí)施例109-12-[(4-二丙基氨基丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)氨基]乙醇[化合物編號(hào)110]的合成將209.3mg實(shí)施例89-2所得化合物溶于8.4ml無水甲醇中。加入54.0mg[1，4]二噁烷-2，5-二醇、56.6mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌19.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到175.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝510[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.92(6H，t，J＝7.1Hz)，1.64-1.68(6H，m)，1.78-1.82(2H，m)，3.00-3.08(10H，m)，3.71(3H，s)，3.74(4H，s)，4.09(2H，s)，4.17(2H，s)，4.30(2H，q，J＝13.9Hz)，7.41(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(4H，d，J＝5.6Hz)，7.61(2H，s).
制備例1104-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)111]的合成實(shí)施例110-14-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}-苯磺酰胺[化合物編號(hào)111]的合成將102.2mg實(shí)施例102-4所得化合物溶于4.8ml無水甲醇中。向其中加入43.6mg實(shí)施例53-1所得化合物、0.079ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌16小時(shí)。之后冰冷卻，加入27.2mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到45.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝537[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.48(2H，t，J＝8.1Hz)，1.71-1.73(2H，m)，2.29(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(2H，s)，3.81(2H，s)，4.09(H，s)，4.16(2H，s)，4.32(2H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.46-7.56(4H，m)，7.61(2H，d，J＝4.6Hz)，7.6(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H.d.J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.2Hz).
制備例111N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺[化合物編號(hào)112]的合成實(shí)施例111-1N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺的合成將954.3mg實(shí)施例1-1所得化合物、552.1mg HOBt、389.2mgDCC溶于無水氯仿中。在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入487.8mg實(shí)施例107-1所得化合物，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后，用水、1mol/l鹽酸、1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化。
將其溶于7.4ml甲醇中。加入7.4ml 4mol/1氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，得到533.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例111-2N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺[化合物編號(hào)112]的合成將266.9mg實(shí)施例111-1所得化合物溶于11ml無水甲醇中，向其中加入110.1mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、84.2mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌3天。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1.0ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到234.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝494[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.91(6H，t，J＝7.2Hz)，1.64(8H，m)，2.83(2H，s)，2.94-3.02(6H，m)，3.10(2H，m)，3.71(3H，s)，3.74(2H，s)，4.08(2H，s)，4.16(2H，s)，7.27(2H，d，J＝7.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，s)，7.61(2H，s).
制備例112N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯磺酰胺[化合物編號(hào)113]的合成實(shí)施例112-14-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-N-(4-二丙基氨基丁基)-N-甲基苯磺酰胺的合成將318.3mg實(shí)施例24-2所得化合物溶于6.4ml無水二氯甲烷中，加入0.159ml三乙胺。向其中加入266.5mg實(shí)施例107-1所得化合物，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用水洗滌。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到354.4mg標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝486[M+H]+實(shí)施例112-2N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺酰胺的合成將354.4mg實(shí)施例112-1所得化合物溶于3.5ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)后，餾去溶劑。溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑。
將其溶于7ml無水甲醇中。向其中加入105.7mg 2-咪唑甲醛、0.24ml原甲酸三甲酯。在室溫下攪拌2天。反應(yīng)后，加入82.8mg硼氫化鈉。在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入水，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到171.8mg標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝436[M+H]+實(shí)施例112-3N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯磺酰胺[化合物編號(hào)113]的合成將171.8mg實(shí)施例112-2所得化合物溶于7.0ml無水甲醇中。向其中加入65.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、49.0mg氰基硼氫鈉。用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。在室溫下攪拌2天。反應(yīng)后，餾去溶劑。加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到184.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝530[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.55(2H，t，J＝7.0Hz)，1.64-1.69(6H，m)，2.61(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，3.00-3.01(4H，m)，3.06-3.09(2H，m)，3.73(3H，s)，3.83(2H，s)，4.12(2H，s)，4.19(2H，s)，7.48-7.51(2H，m)，7.57-7.65(6H，m).
制備例113N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)114]的合成實(shí)施例113-1N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)114]的合成將100.0mg實(shí)施例47-3所得化合物溶于3.0ml甲醇中，加入51.0mg通過Heterocycles 15卷第1期、1981頁記載的方法合成的1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛、30.0mg氰基硼氫鈉，用乙酸調(diào)節(jié)至pH5，在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿/甲醇混合液進(jìn)行分液萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到37.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝501[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.78(4H，m)，2.92-3.00(4H，m)，3.78(2H，s)，3.87(2H，s)，4.11(2H，s)，4.28(2H，s)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.56(2H，s)，7.57(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，8.49(1H，brs).
制備例114[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)115]的合成實(shí)施例114-14-氨基-3-{(5-叔丁氧基羰基氨基)戊酰基}氨基苯甲酸甲酯的合成將1.45g 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、1.74g WSCI鹽酸鹽和1.25gHOBt溶于20ml DMF中，攪拌15分鐘。向其中加入1.00g 3，4-二氨基苯甲酸甲酯，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶于氯仿中，用飽和氯化銨水溶液、1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到1.46g標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝365[M+H]+實(shí)施例114-22-(4-二丙基氨基丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成將1.46g 4-氨基-3-{(5-叔丁氧基羰基氨基)戊酰基}氨基苯甲酸甲酯溶于7.3ml甲醇中，向其中加入7.3ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在40℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥。將其溶于15ml甲醇中，加入0.597ml三乙胺、1ml原甲酸三甲酯和0.309ml丙醛，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入272mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌30分鐘，再加入0.310ml丙醛、270mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到315mg為褐色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝332[M+H]+實(shí)施例114-3{4-[6-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-1-苯并咪唑-2-基]丁基}二丙胺的合成將108mg氫化鋁鋰懸浮于60ml THF中，向其中滴加60ml含315mg實(shí)施例114-2所得化合物的THF溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入硫酸鈉十水合物，直至不再發(fā)泡，一點(diǎn)點(diǎn)加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，直至產(chǎn)生白色沉淀。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥，之后將其溶于10ml二氯甲烷中，加入263μl三乙胺、364mg對(duì)甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用水洗滌，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到113mg為褐色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝476[M+H]+實(shí)施例114-4[4-(6-氨基甲基-1H-1-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺的合成將113mg實(shí)施例114-3所得化合物溶于2ml DMF中，加入69.0mg鄰苯二甲酰亞胺鉀，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌。用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥，之后將其溶于1.5ml 40％甲胺/甲醇溶液中，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用水、1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到39.8mg為褐色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝303[M+H]+實(shí)施例114-5[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)115]的合成將39.8mg實(shí)施例114-4所得化合物溶于1.0ml甲醇中，加入13.3mg 2-咪唑甲醛和0.030ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌30分鐘。向其中分次少量加入10.5mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，之后將其溶于1.0ml甲醇中，加入63.2mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、0.023ml乙酸、0.030ml原甲酸三甲酯和23.2mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入0.045ml乙酸，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到27.6mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝477[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.69(4H，m)，1.70-1.81(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.84-3.00(4H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.72(3H，s)，3.90(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，4.41(2H，t，J＝7.3Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.66(3H，m)，7.81(1H，s)，10.50(1H，s).
制備例115N-(4-{[(咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)116]的合成實(shí)施例115-1{4-[(4-二丙基氨基-丁基氨基)-甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯的合成將225.3mg實(shí)施例103-3所得化合物溶于6.76ml甲醇中，加入165.0mg實(shí)施例1-2所得化合物、304.8mg原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌18小時(shí)。冰冷卻，加入108.7mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到297.6mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例115-2(4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的合成將625.7mg實(shí)施例115-1所得化合物溶于25.0ml甲醇中，加入0.24ml 36％甲醛水溶液、220.9mg氰基硼氫鈉，用乙酸將其調(diào)節(jié)至pH5，在室溫下攪拌27小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到648.1mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例115-3N-(4-氨基甲基-芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成將0.956g實(shí)施例115-2所得化合物溶于9.56ml甲醇中，加入19.1ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取，將所得有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將其真空干燥，得到0.720g為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例115-4N-(4-{[(咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成將336.5mg實(shí)施例115-3所得化合物溶于甲醇中，加入158.8mg2-咪唑甲醛、350.7mg原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌17小時(shí)。在冰冷卻條件下，加入125.0mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入水，用氯仿分液萃取，將所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到409.7mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例115-5N-(4-{[(咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)116]的合成將409.7mg實(shí)施例115-4所得化合物溶于12.3ml甲醇中，加入206.3mg 1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛、133.5mg氰基硼氫鈉，用乙酸將其調(diào)節(jié)至pH5，在室溫下攪拌.38小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到105.6mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝467[M+H]+
制備例116N-甲基-N-(4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)117]的合成實(shí)施例116-1N-甲基-N-(4-{[(1-甲基-1H-1-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’，N’-二胺的合成將336.5mg實(shí)施例115-3所得化合物溶于10.1ml甲醇中，加入181.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、350.7mg原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌17小時(shí)。在冰冷卻條件下，加入125.0mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入水，用氯仿分液萃取，將所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到440.2mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例116-2N-甲基-N-(4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)117]的合成將440.2mg實(shí)施例116-1所得化合物溶于13.2ml甲醇中，加入213.9mg 1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛、138.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將其調(diào)節(jié)至pH5，在室溫下攪拌38小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到197.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝481[M+H]+制備例117N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，4-丁二胺[化合物編號(hào)118]的合成實(shí)施例117-14-二丙基氨基甲基苯甲醛的合成將443mg實(shí)施例80-2所得化合物溶于9.0ml二氯甲烷中，向其中加入873mg二氧化錳(IV)(化學(xué)處理品，和光純藥社制造)，在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到397mg為褐色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝220[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.47(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.36(4H，t，J＝7.3Hz)，3.54(2H，s)，3.91(3H，s)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例117-24-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基丁基氨基甲酸叔丁酯的合成將202mg 4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯溶于3ml甲醇中，加入152mg 2-咪唑甲醛、0.20ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至0℃后，加入81.1mg硼氫化鈉，在0℃攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用氯仿萃取，然后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到334mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝269[M+H]+實(shí)施例117-34-[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)]氨基丁基氨基甲酸叔丁酯的合成將334mg實(shí)施例117-2所得化合物溶于4ml甲醇中，向其中加入175mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、0.2ml乙酸，冷卻至0℃。向其中加入133mg硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到429mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝363[M+H]+
實(shí)施例117-4N-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)丁-1，4-二胺的合成將429mg實(shí)施例117-3所得化合物溶于4.0ml甲醇中，加入4.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶于甲醇中，用陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)中和，餾去溶劑后，真空干燥，得到349mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝263[M+H]+實(shí)施例117-5N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，4-丁二胺[化合物編號(hào)118]的合成將349mg實(shí)施例117-4所得化合物溶于7.0ml甲醇中，加入323mg實(shí)施例117-1所得化合物、0.340ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌2小時(shí)，冷卻至0℃。向其中加入75.5mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，之后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿)純化，用鹽酸處理，得到89.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝466[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.55(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，1.67-1.79(4H，m)，2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，br)，2.84-2.92(4H，m)，3.81(3H，s)，4.12(4H，s)，4.17(2H，s)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，s)，7.62-7.73(7H，m)，9.57(2H，brs)，11.08(1H，brs).
制備例118N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)119]的合成實(shí)施例118-1N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)丁-1，4-二胺[化合物編號(hào)119]的合成將39.4mg實(shí)施例117-5所得化合物的鹽酸鹽溶于1.0ml甲醇中，加入0.050ml三乙胺、0.040ml原甲酸三甲酯、0.020ml 36％甲醛溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。冷卻至0℃后，向其中分次少量加入15.0mg硼氫化鈉，回復(fù)至室溫后，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到28.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.52(2H，br)，1.66-1.76(6H，m)，2.44-2.52(2H，m)，2.60(3H，s)，2.84-3.04(6H，br)，3.81(3H，s)，4.11(2H，s)，4.15(2H，s)，4.20-4.44(4H，m)，7.63(1H，s)，7.67-7.75(7H，m)，10.95(2H，br).
制備例119[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)120]的合成實(shí)施例119-16-溴甲基-2-甲基喹啉的合成將1.0398g 2，6-二甲基喹啉(東京化成社制造)、1.2353g N-溴丁二酰亞胺、98.5mg偶氮二異丁腈溶于26ml四氯化碳，在氬氣氣氛下加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)后，過濾除去沉淀，之后進(jìn)行水洗。用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到427.3mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝236，238[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝2.66(3H，s)，4.90(2H，s)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz).
實(shí)施例119-22-(2-甲基喹啉-6-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮的合成將421.7mg實(shí)施例119-2所得化合物溶于12.6ml無水DMF中，向其中加入663.1mg鄰苯二甲酰亞胺鉀，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入水。將其用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到536.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝303[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝2.63(3H，s)，4.95(2H，s)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.4Hz)，7.86-7.89(3H，m)，7.92-7.94(2H，m)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz).
實(shí)施例119-32-(2-甲基-1-氧基-喹啉-6-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮的合成將534.7mg實(shí)施例119-2所得化合物溶于16ml氯仿中，向其中加入321.0mg間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌4小時(shí)。再加入153.6mg間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到511.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝319[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝2.54(3H，s)，4.97(2H，s)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87-7.90(2H，m)，7.92-7.96(3H，m)，8.51(1H，d，J＝8.8Hz).
實(shí)施例119-42-(2-羥基甲基-喹啉-6-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮的合成將510.6mg實(shí)施例119-3所得化合物溶于5.1ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入0.452ml三氟乙酸酐。在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑后，加入10ml甲醇、10ml飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑。用氯仿萃取殘余物，用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到458.2mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝319[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝4.70(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，s)，5.56(1H，t，J＝6.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.86-7.89(3H，m)，7.91-7.95(3H，m)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz).
實(shí)施例119-56-(1，3-二氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-喹啉-2-甲醛的合成將457.4mg實(shí)施例119-4所得化合物溶于7ml氯仿中，向其中加入2.4556g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到366.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝317[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝5.03(2H，s)，7.87-7.90(3H，m)，7.93-7.98(3H，m)，8.04(1H，d，J＝1.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.58(1H，d，J＝8.7Hz)，10.11(1H，s).
實(shí)施例119-63-[6-(1，3-二氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-喹啉-2-基]-丙烯腈的合成加入153.8mg實(shí)施例119-5所得化合物、183.3mg(三苯基ホスホニリデン)-乙腈(Aldrich社制造)和9.2ml無水THF，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到164.2mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝340[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝5.00(2H，d，J＝5.4Hz)，6.18(1H，d，J＝12.0Hz)，6.91(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60(1H，d，J＝11.7Hz)，7.79-7.95(6H，m)，8.00(1H，d，J＝8.5Hz)，8.49(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例119-73-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-喹啉-2-基]-丙腈的合成將574.4mg實(shí)施例119-6所得化合物溶于20ml乙醇、10ml氯仿中。向其中加入172.3mg 20％氫氧化鈀-碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾，減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到101.9mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝342[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝3.02(2H，t，J＝7.3Hz)，3.26(2H，t，J＝7.3Hz，4.97(2H，s)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.86-7.88(3H，m)，7.92-7.94(2H，m)，8.31(1H，d，J＝8.5Hz).
實(shí)施例119-8[2-(2-氰基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的合成將181.2mg實(shí)施例119-7所得化合物溶于3.6ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室溫下攪拌21小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將其溶于5.1ml氯仿中，加入174.6mg二碳酸二叔丁酯、0.112ml三乙胺，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到139.9mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝312[M+H]+
實(shí)施例119-9[2-(3-二丙基氨基丙基)喹啉-6-基甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成將139.9mg實(shí)施例119-8所得化合物溶于4.2ml無水THF中。向其中加入68.3mg氫化鋁鋰，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入酒石酸鈉鉀水溶液，在室溫下攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。向其中加入4.1ml無水甲醇、0.095ml丙醛、0.144ml原甲酸三甲酯、110.6mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑。溶于氯仿中，水洗。經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(甲苯/乙酸乙酯)純化，得到62.6mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝400[M+H]+實(shí)施例119-10[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物編號(hào)120]的合成將62.6mg實(shí)施例119-9所得化合物溶于1.2ml甲醇中。向其中加入1.2ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。用陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)處理后，減壓餾去溶劑。將其溶于1.0ml無水甲醇中，加入25.0mg 2-咪唑甲醛、0.056ml原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌16小時(shí)。向其中加入19.3mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑，加入水，用氯仿萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將其溶于2.3ml無水甲醇中，加入28.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、32.0mg氰基硼氫鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至約5，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑。將其溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到19.6mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝474[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.71(4H，m)，2.19-2.22(2H，m)，3.02-3.06(4H，m)，3.13-3.19(4H，m)，3.72(3H，s)，3.95(2H，s)，4.13(2H，s)，4.20(2H，s)，7.46(2H，s)，7.60(2H，s)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，br)，8.62(1H，d，J＝8.8Hz).
制備例120[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-二異丙胺[化合物編號(hào)121]的合成實(shí)施例120-15-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯的合成將2.36g通過PCT專利公開WO0153291所記載的方法合成的5-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯溶于100ml四氯化碳，加入2.00g N-溴丁二酰亞胺、140.7mg偶氮二異丁腈，然后在加熱回流下攪拌17小時(shí)。濾除沉淀后，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。將其溶于20ml DMF中，加入1.18g鄰苯二甲酰亞胺鉀，在室溫下攪拌過夜。餾去溶劑后，加入水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，得到1.15g為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例120-2(2-羥基甲基-苯并[b]噻吩-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成將1.05g實(shí)施例120-1所得化合物溶于20ml甲醇中，加入1.0ml一水合肼，加熱回流3小時(shí)。加入水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。將其溶于30ml DMF中，加入0.60ml三乙胺、942.8mg二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌過夜。餾去溶劑后，加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。將其溶于10ml無水THF中，用5分鐘滴加到冷卻至0℃的218.6mg氫化鋁鋰懸浮于20ml無水THF中形成的溶液，在0℃攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯、甲醇后，濃縮溶液，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到600.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝294[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.40(9H，s)，4.21(2H，s)，4.73(2H，s)，7.19-7.21(1H，m)，7.24(1H，s)，7.60(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例120-33-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯并[b]噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯的合成將596.0mg實(shí)施例120-2所得化合物溶于30ml無水氯仿，然后加入6.0g二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌15.5小時(shí)。濾去沉淀，然后將其溶于20ml無水THF中，加入814.5mg三苯基亞膦基乙酸甲酯，在室溫下攪拌22小時(shí)。餾去溶劑后，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到560.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝348[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.40(9H，s)，3.74(3H，s)，4.22(2H，s)，6.32(1H，d，J＝15.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.5Hz，8.3Hz)，7.71(1H，s)，7.85(1H，s)，7.90-7.93(1H，m)，7.96(1H，s).
實(shí)施例120-43-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯并[b]噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯的合成將560.0mg實(shí)施例120-3所得化合物溶于50ml甲醇和30ml氯仿中，加入56mg 10％披鈀碳，在氫氣氣氛下攪拌2.5小時(shí)。濾去催化劑后，將其溶于10ml無水THF中，用5分鐘滴加到冷卻至0℃的2.12g氫化鋁鋰懸浮于20ml無水THF中形成的溶液，在0℃攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯、甲醇后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到380.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝322[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.39(9H，s)，1.80-1.86(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.46-3.48(2H，m)，4.20(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝1.3Hz，8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例120-5[2-(3-二異丙基氨基-丙基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的合成將356.0mg實(shí)施例120-4所得化合物溶于10ml無水二氯甲烷中，然后加入563.7mgデスマ-チンペルヨ-ジナン(Aldrich社制造)，在室溫下攪拌40分鐘。加入水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化。將其溶于10ml甲醇中，然后加入0.19ml二正丙胺、0.15ml原甲酸三甲酯、87.6mg氰基硼氫鈉，之后在室溫下攪拌30小時(shí)。加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到241.9mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝405[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.84(6H，t，J＝7.3Hz)，1.39(9H，s)，1.77-1.80(2H，m)，2.30-2.33(4H，m)，2.40-2.43(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，4.20(2H，s)，7.12(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝1.5Hz，8.2Hz)，7.56(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz).
實(shí)施例120-6[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-二異丙胺的合成向237.7mg實(shí)施例120-5所得化合物中加入4.74ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，攪拌17小時(shí)，之后餾去溶劑，再干燥。將其溶于甲醇后，用陰離子交換樹脂(ア ンバ-ライト IRA-410)進(jìn)行中和處理，餾去溶劑，減壓干燥。將其溶于8ml甲醇中，然后加入84.6mg2-咪唑甲醛和0.19ml原甲酸三甲酯，之后在室溫下攪拌20小時(shí)。之后加入66.6mg硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到197.9mg為白黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝385[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.84(6H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.39(4H，m)，1.77-1.80(2H，m)，2.30-2.33(4H，m)，2.41-2.44(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.69(2H，s)，3.74(2H，s)，6.83(1H，brs)，7.04(1H，brs)，7.11(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz).
實(shí)施例120-7[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-二異丙胺[化合物編號(hào)121]的合成將197.9mg實(shí)施例120-6所得化合物溶于10ml甲醇中，然后加入68.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛和64.7mg氰基硼氫鈉，之后用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，在室溫下攪拌過夜。餾去溶劑后，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到228.7mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝479[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.90(6H，t，J＝7.2Hz)，1.16-1.19(2H，m)，1.62-1.67(4H，m)，1.99(3H，s)，2.01-2.10(4H，m)，2.95-3.03(6H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.70(2H，s)，3.80(2H，s)，4.01-4.08(4H，m)，4.15(2H，s)，7.20(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝1.4Hz，8.3Hz)，7.48(1H，s)，7.61(1H，s)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz).
制備例1212-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丙基)萘[化合物編號(hào)122]的合成實(shí)施例121-12，6-二羥基甲基萘的合成將5.00g 2，6-萘二甲酸二甲酯溶于150ml無水THF中，在冰冷卻條件下加入1.55g氫化鋁鋰，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，依次加入甲醇、酒石酸鈉鉀水溶液，攪拌過夜。將其用氯仿、乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到3.90g為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.87(4H，d，J＝6.4Hz)，7.50(2H，dd，J＝1.5，7.3Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例121-22-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-6-羥基甲基萘的合成將3.41g實(shí)施例121-1所得化合物溶于200ml無水THF中，滴加1.48g咪唑、2.73g氯化叔丁基二甲基硅烷溶于50ml無水DMF中的溶液，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿)純化，得到2.68g為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.13(6H，s)，0.97(9H，s)，1.74(1H，t，J＝5.9Hz)，4.86(2H，d，J＝5.9Hz)，4.90(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz).
實(shí)施例121-32-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-6-甲醛的合成將255mg實(shí)施例121-2所得化合物溶于5.0ml氯仿中，加入366mg二氧化錳(化學(xué)處理品)，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑，得到245mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例121-43-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-6-基)丙烯酸甲酯的合成將245mg實(shí)施例121-3所得化合物溶于5.0ml無水THF中，加入300mg三苯基亞膦基乙酸甲酯，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到223mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝357[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.14(6H，s)，0.97(9H，s)，3.83(3H，s)，4.90(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.77(1H，s)，7.82(2H，dd，J＝3.4，8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝16.1Hz)，7.91(1H，s).
實(shí)施例121-53-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-2-基)丙酸甲酯的合成將2.54g實(shí)施例121-4所得化合物溶于80ml無水苯中，加入鈀黑，在氫氣氣氛、室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑，得到2.62g為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，3.11(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.88(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.62(1H，s)， 7.73(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例121-63-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-2-基)丙-1-醇的合成將2.62g實(shí)施例121-5所得化合物溶于100ml無水THF中，在冰冷卻條件下加入555mg氫化鋁鋰，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，依次加入甲醇、酒石酸鈉鉀水溶液，攪拌過夜。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到2.64g為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.13(6H，s)，0.97(9H，s)，1.96-2.02(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，3.71(2H，q，J＝6.3Hz)，4.89(2H，s)，7.34(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.62(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例121-73-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-2-基)丙醛的合成將1.18g實(shí)施例121-6所得化合物溶于25ml無水二氯甲烷中，加入1.82gデスマ-チンペルヨ-ジナン，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到981mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.13(6H，s)，0.96(9H，s)，2.88(2H，dt，J＝1.7，7.6Hz)，3.12(2H，t，J＝7.6Hz)，4.88(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.41(1H， dd，J＝1.7，8.8Hz)，7.61(1H，s)，7.73(1H，s)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，9.87(1H，s).
實(shí)施例121-8[3-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-2-基)丙基]二丙胺的合成將363mg二丙胺溶于20ml無水甲醇中，加入281mg氰基硼氫鈉、0.490ml原甲酸三甲酯、981mg實(shí)施例121-7所得化合物，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到1.28g為褐色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝414[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.16(6H，s)，0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，0.96(9H，s)，1.45(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.86(2H，quint.，J＝7.8Hz)，2.38(4H，t，J＝7.6Hz)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，4.88(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.60(1H，s)，7.73(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H， d，J＝8.5Hz).
實(shí)施例121-92-羥基甲基-6-(3-二丙基氨基丙基)萘的合成向1.28g實(shí)施例121-8所得化合物中加入6.20ml 1mol/l的TBAF/THF溶液，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入蒸餾水，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到472mg為褐色液體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝300[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.87(6H，t，J＝7.6Hz)，1.44(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.86(2H，quint.，J＝7.1Hz)，2.38(4H，t，J＝7.6Hz)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝7.8Hz)，4.85(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.62(1H，s)，7.76(1H，d，J＝9.3Hz)，7.78(1H，s)，7.78(1H，d，J＝9.3Hz).
實(shí)施例121-102-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-6-(3-二丙基氨基丙基)萘的合成向453mg實(shí)施例121-9所得化合物中加入516mg三苯膦、245mg鄰苯二甲酰亞胺，溶于10ml無水THF中，在冰浴中加入0.892ml40％偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到439mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝429[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.86(6H，t，J＝7.6Hz)，1.42(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.82(2H，quint.，J＝7.6Hz)，2.35(4H，t，J＝7.6Hz)，2.45(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，4.99(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.57(1H，s)，7.70-7.74(4H，m)，7.84-7.87(3H，m).
實(shí)施例121-112-氨基甲基-6-(3-二丙基氨基丙基)萘的合成將439mg實(shí)施例121-10所得化合物溶于45ml 40％甲胺/甲醇溶液中，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到283mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝299[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.44(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.85(2H，quint.，J＝7.8Hz)，2.37(4H，t，J＝7.6Hz)，2.48(2H，t，J＝7.8Hz)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，4.02(2H，s)，7.34(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，s)，7.74(1H， d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例121-122-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丙基)萘[化合物編號(hào)122]的合成將280mg實(shí)施例121-11所得化合物溶于5.0ml無水甲醇中，加入0.154ml原甲酸三甲酯、90.1mg 2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。然后在冰浴中加入53.3mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。將所得殘余物溶于10ml無水甲醇中，加入93.6mg氰基硼氫鈉、3.00ml乙酸、120mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到318mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝473[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.03(2H，quint.，J＝7.9Hz)，2.79(2H，t，J＝7.8Hz)，2.99-3.02(4H，m)，3.09(2H，t，J＝8.1Hz)，3.85(2H，s)，4.10(2H，s)，4.18(2H，s)，7.43(1H，d.J＝1.8Hz)，7.44(1H，s)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝1.4Hz)，7.71(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz).
制備例122N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)123]的合成實(shí)施例122-14-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸的合成將20.9g市售的4-氨基甲基苯甲酸·鹽酸鹽溶于200ml二噁烷、100ml水、137.9ml 1mol/1氫氧化鈉水溶液中，在冰冷卻下加入30.7g二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌17小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液、水，加入1mol/l鹽酸，使pH為4，濾取沉淀的固體，將其加熱進(jìn)行真空干燥，得到31.3g為白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例122-2[4-(4-二丙基氨基甲基-苯基氨基甲?；?-芐基]-氨基甲酸叔丁酯的合成將1.95g實(shí)施例122-1所得化合物溶于20ml氯仿、8ml DMF中，加入1.50g WSCI鹽酸鹽、1.08g HOBt，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1.23g實(shí)施例19-2所得化合物、10ml氯仿，在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到2.86g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例122-34-氨基甲基-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺的合成將1.38g實(shí)施例122-2所得化合物溶于10ml甲醇中，加入15ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用陰離子交換樹脂(アンバ-ライト IRA-410)進(jìn)行中和處理。減壓濃縮溶劑，真空干燥，得到0.79g為黃色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例122-4N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1-甲基咪唑-2-基甲基)-氨基]甲基}苯甲酰胺的合成將290.2mg實(shí)施例122-3所得化合物溶于8.71ml甲醇中，加入141.2mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、272.2mg原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷卻，加入97.0mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入水，用氯仿進(jìn)行分液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到256.8mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例122-5N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物編號(hào)123]的合成將256.8mg實(shí)施例122-4所得化合物溶于7.7ml甲醇中，加入115.0mg 1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛、74.4mg氰基硼氫鈉，用乙酸將其調(diào)節(jié)至pH5，在室溫下攪拌14小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到337.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.76(4H，m)，2.92-2.98(4H，m)，3.77(3H，s)，3.81(2H，s)，3.92(2H，s)，4.11(2H，s)，4.28(2H，s)，7.47-7.52(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，8.66(1H，brs).
制備例123[5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-戊基]-二丙胺[化合物編號(hào)124]的合成實(shí)施例123-1溴化(3-氰基丙基)三苯基鏻的合成將1.4789g三苯膦溶于44.4ml無水甲苯中。向其中加入834.7mg4-溴丁腈(東京化成社制造)，加熱回流22小時(shí)。反應(yīng)后，過濾沉淀物。將濾出的沉淀用甲苯洗滌，減壓加熱干燥，得到1.1697g為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.87(2H，dt，J＝7.3，11.7Hz)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.70(2H，m)，7.76-7.84(12H，m)，7.90-7.94(3H，m).
實(shí)施例123-25-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-喹啉-2-基]-戊-4-烯腈的合成將675.0mg實(shí)施例123-1所得化合物懸浮于30ml無水THF中，冰冷卻。向其中加入0.825ml 2mol/l二異丙基氨基化鋰/庚烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中緩慢加入327.9mg實(shí)施例119-7所得化合物懸浮于20ml無水THF中形成的溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到268.0mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝368[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，dq，J＝1.5，7.3Hz)，5.03(2H，s)，6.03-6.08(1H，m)，6.69(1H，dt，J＝1.5，10.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71-7.75(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝1.7Hz)，7.86-7.89(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(8.3Hz).
實(shí)施例123-3[2-(4-氰基丁基)喹啉-6-基甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成將265.1mg實(shí)施例123-2所得化合物溶于8.0ml 40％甲胺/甲醇溶液。在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶于氯仿中。用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑。
將其溶于5.1ml氯仿中。向其中加入235.7mg二碳酸二叔丁酯、0.151ml三乙胺。在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑。
將其溶于12ml乙醇中。向其中加入242.9mg 20％氫氧化鈀-碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，經(jīng)硅藻土過濾，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到82.0mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝340[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.48(9H，s)，1.78(1H，quint.，J＝7.3Hz)，1.98-2.05(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，3.02(2H，t，J＝7.6Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，4.97(1H，br)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例123-4[2-(5-二丙基氨基戊基)喹啉-6-基甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成將75.8mg實(shí)施例123-3所得化合物溶于2.2ml無水THF中。向其中加入33.4mg氫化鋁鋰，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中加入酒石酸鈉鉀水溶液，攪拌后用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，餾去溶劑。將其溶于2.3ml無水甲醇、0.048ml丙醛、0.072ml原甲酸三甲酯、55.3mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌19小時(shí)。餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到56.6mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝428[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.51(8H，m)，1.48(9H，s)，1.82(2H，quint.，J＝7.8Hz)，2.34-2.37(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，t，J＝7.8Hz)，4.49(2H，d，J＝5.9Hz)，4.95-4.98(1H，br)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.5Hz).8.03(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例123-5[5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-戊基]-二丙胺[化合物編號(hào)124]的合成將52.6mg實(shí)施例123-4所得化合物溶于1.6ml甲醇中，加入1.6ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，減壓餾去溶劑。用陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)進(jìn)行中和處理，減壓餾去溶劑。將其溶于1.0ml無水甲醇中，加入17.3mg 2-咪唑甲醛。在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入13.6mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，溶于氯仿，水洗。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后餾去溶劑。將其溶于1.0ml無水加甲醇中，加入19.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、22.6mg氰基硼氫鈉。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5，之后在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到45.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝502[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，1.39(2H，t，J＝7.8Hz)，1.60-1.73(6H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.97-3.09(6H，m)，3.16(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(3H，s)，3.97(2H，s)，4.13(2H，s)，4.20(2H，s)，7.46(2H，dd，J＝2.0，4.9Hz)，7.59(2H，s)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，8.13(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，s)，8.78(1H，d，J＝7.3Hz).
制備例1242-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丁基)萘[化合物編號(hào)125]的合成實(shí)施例124-13-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基萘-6-基)丁基-1-烯醇(エノ-ル)甲基醚的合成將425mg氯化甲氧基甲基三苯基鏻溶于10ml無水THF中，冰冷卻條件下加入0.619ml 2mol/l二異丙基氨基化鋰/THF溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中加入296mg實(shí)施例121-7所得化合物溶于無水THF中形成的溶液，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入蒸餾水，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到264mg(幾何異構(gòu)體混合物)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
(E體)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，2.33(2H，q，J＝6.6Hz)，2.79-2.83(2H，m)，3.48(3H，s)，4.78(1H，q，J＝6.3Hz)，4.88(2H，s)，6.32(1H，d，J＝6.3Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.59(1H，s)，7.73-7.74(3H，m).
(Z體)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，2.48(2H，q，J＝6.6Hz)，2.79-2.83(2H，m)，3.56(3H，s)，4.39(1H，q，J＝12.5Hz)，4.88(2H，s)，5.88(1H，d，J＝12.5Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.62(1H，s)，7.73-7.74(3H，m).
實(shí)施例124-22-羥基甲基-6-(3-二丙基氨基丁基)萘的合成將263mg實(shí)施例124-1所得化合物溶于2.0ml THF中，加入2.0ml蒸餾水、2.0ml乙酸，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，得到殘余物。將253mg二丙胺溶于5.0ml無水甲醇中，加入69.5mg氰基硼氫鈉、3.0ml乙酸、溶于無水甲醇中的上述殘余物，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到70.0mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝314[M+H]+實(shí)施例124-32-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-6-(3-二丙基氨基丁基)萘的合成向70.0mg實(shí)施例124-2所得化合物中加入76.1mg三苯膦、36.1mg鄰苯二甲酰亞胺，溶于1.0ml無水THF中，在冰浴中加入0.132ml40％偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到75.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝443[M+H]+
實(shí)施例124-42-氨基甲基-6-(3-二丙基氨基丁基)萘的合成將75.0mg實(shí)施例124-3所得化合物溶于2.0ml 40％甲胺/甲醇溶液中，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，得到67.5mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝313[M+H]+實(shí)施例124-52-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丁基)萘的合成將67.5mg實(shí)施例124-4所得化合物溶于2.0ml無水甲醇中，加入0.0354ml原甲酸三甲酯、20.8mg 2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。然后在冰浴中加入12.3mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到39.0mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝393[M+H]+實(shí)施例124-62-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丁基)萘[化合物編號(hào)125]的合成將39.0mg實(shí)施例124-5所得化合物溶于1.0ml無水甲醇中，加入9.40mg氰基硼氫鈉、1.00ml乙酸、12.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?天。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌。將其用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，用鹽酸處理，得到16.7mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝487[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.75(8H，m)，2.77(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-2.98(4H，m)，3.05(2H，t，J＝5.4Hz)，3.68(3H，s)，3.82(2H，s)，4.11(2H，s)，4.18(2H，s)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝4.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，s)，7.67(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s).
制備例125[4-(6-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)126]的合成實(shí)施例125-14-氨基-3-丙基氨基苯甲酸甲酯的合成將2.01g 3，4-二氨基苯甲酸甲酯溶于40ml DMF中，向其中加入2.00g碳酸鉀、1.4ml 1-碘丙烷，在室溫下攪拌22小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.06g標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝209[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71(2H，sext.，J＝7.3Hz)，3.12(2H，t，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例125-24-(5-叔丁氧基羰基氨基戊?；被?-3-丙基氨基苯甲酸甲酯的合成將574mg 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、690mg WSCI鹽酸鹽、487mg HOBt溶于10ml氯仿中，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入503mg 4-氨基-3-丙基氨基苯甲酸甲酯，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到540mg為無色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝408[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(9H，s)，1.37-1.46(2H，m)，1.51-1.66(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝6.6Hz)，3.04(2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，5.14(1H，br)，6.83(1H，br)，7.16(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，9.24(1H，s).
實(shí)施例125-32-(4-二丙基氨基丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成將540mg實(shí)施例125-2所得化合物溶于10ml甲醇中，加入5ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于甲醇中，加入陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)進(jìn)行中和。餾去溶劑，將殘余物溶于12ml甲醇中，向其中加入0.425ml乙酸、135mg氰基硼氫鈉，冷卻至0℃。向其中加入0.114ml丙醛，在室溫下攪拌1小時(shí)。再次冷卻至0℃，加入132mg氰基硼氫鈉、0.115ml丙醛，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，之后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到361mg為無色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝374[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(4H，q，J＝7.5Hz)，1.74-1.82(4H，m)，1.87(2H，sext.，J＝7.6Hz)，1.91-2.09(4H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.96(3H，s)，4.115(2H，t，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，s).
實(shí)施例125-4[2-(4-二丙基氨基丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基]甲醇的合成將138mg氫化鋁鋰懸浮于7ml THF中，冷卻至0℃后，滴加7ml含361mg實(shí)施例125-3所得化合物的THF溶液，在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入硫酸鈉十水合物，直至不再發(fā)泡。向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，直至析出白色固體。濾出固體，將濾液在減壓下餾去溶劑，將殘余物真空干燥，得到302mg為淡黃色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝346[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(4H，sext.，J＝7.3Hz)，1.50(2H，quint.，J＝7.3Hz)，1.70＝1.81(4H，m)，2.29(4H，t，J＝7.3Hz)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11(2H，t，J＝7.3Hz)，4.59(2H，d，J＝5.2Hz)，5.16(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz).
實(shí)施例125-52-[2-(4-二丙基氨基丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]異吲哚-1，3-二酮的合成將302mg實(shí)施例125-4所得化合物溶于6.0ml甲苯中，加入275mg三苯膦、193mg鄰苯二甲酰亞胺，冷卻至0℃。向其中滴加452mg40％偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液，之后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到174mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝475[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(6H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.40(4H，m)，1.46-1.51(2H，m)，1.63-1.80(4H，m)，2.29(4H，br)，2.39(2H，br)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，t，J＝7.3Hz)，4.87(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.83-7.89(2H，m)，7.90-7.93(2H，m).
實(shí)施例125-6[4-(6-氨基甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺的合成將173mg實(shí)施例125-5所得化合物溶于1.8ml 40％甲胺/甲醇溶液中，在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到130mg為淡黃色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝345[M+H]+實(shí)施例125-7[4-(6-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺的合成將130mg實(shí)施例125-6所得化合物溶于3.0ml甲醇中，加入0.130ml原甲酸三甲酯和37.3mg 2-咪唑甲醛，攪拌1小時(shí)后，冷卻至0℃。向其中加入21.5mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到16.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝505[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.71(4H，m)，1.78-1.82(4H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.97-3.00(4H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，3.87(2H，s)，4.16(4H，s)，4.54(2H，t，J＝7.7Hz)，7.52-7.7.55(1H，m)，7.61(3H，s)，7.64-7.70(1H，m)，8.43(1H，s)，10.31(1H，br).
制備例126[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)127]的合成實(shí)施例126-1[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺的合成將130mg實(shí)施例125-6所得化合物溶于3.0ml甲醇中，加入0.130ml原甲酸三甲酯和37.3mg 2-咪唑甲醛，攪拌1小時(shí)后，冷卻至0℃。向其中加入21.5mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到64.0mg為淡黃色粘稠物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例126-2[4-(6-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)126]的合成將64.0mg實(shí)施例126-1所得化合物溶于1.3ml甲醇中，加入0.065ml乙酸、16.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，冷卻至0℃。向其中加入14.2mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸處理，得到30.0mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝519[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.74(4H，m)，1.78-1.84(4H，m)，1.93(2H，t，J＝7.3Hz)，2.94-3.00(4H，m)，3.13(2H，br)，3.26(2H，t，J＝7.3Hz)，3.73(3H，s)，3.90(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，4.53(2H，t，J＝7.6Hz)，7.53-7.7.55(3H，m)，7.63(2H，s)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.41(1H，s)，10.48(1H，br).
制備例127[4-(5-{[(咪唑-2-基甲基)-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-甲氧基-茚滿-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)128]的合成實(shí)施例127-14-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁-1-醇的合成將4.00g市售的1，4-丁二醇溶于120ml DMF中，加入3.02g咪唑、12.2g叔丁基二苯基氯硅烷，在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到6.56g為無色透明油狀物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500Mz，CDCl3)δ＝1.05(9H，s)，1.63-1.71(4H，m)，2.05(1H，t，J＝5.1Hz)，3.66(2H，dt，J＝5.1，5.9Hz)，3.70(2H，t，J＝5.9Hz)，7.37-7.45(6H，m)，7.67(4H，d，J＝8.5Hz).
實(shí)施例127-24-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁醛的合成將6.56g實(shí)施例127-1所得化合物溶于262ml二氯甲烷中，加入32.8g分子篩4A、7.02g N-甲基嗎啉-N-氧化物、702mg銀膠菊化(パ-ルテネ-ト)四丙銨，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到3.86g為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-35-溴-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)亞丁基]茚滿-1-酮的合成將2.50g市售的5-溴二氫茚酮溶于75.0ml THF中，在-78℃、攪拌條件下，加入11.8ml 1mol/l二(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰/己烷溶液，攪拌30分鐘。隨后，緩慢加入3.86g實(shí)施例127-2所得化合物的15.0ml THF溶液，再攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮。將殘余物溶于75.0ml DMF中，在冰冷卻、攪拌條件下，加入2.71g甲磺酰氯、2.63g三乙胺，升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。接著加入3.97g 1，8-二氮雜(アゾ)雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(ウンデク-7-エン)，在70℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入氯化銨水溶液，用氯仿進(jìn)行分液萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/二乙醚)純化，得到4.56g為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500Mz，CDCl3)δ＝1.06(9H，s)，1.77(2H，quint.，J＝6.1Hz)，2.42(2H，dt，J＝6.1，7.6Hz)，3.62(2H，s)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，6.88(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34-7.44(7H，m)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(4H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例127-45-溴-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基]茚滿-1-酮的合成將4.56g實(shí)施例127-3所得化合物溶于136.8ml THF中，在-78℃、攪拌條件下，加入8.76ml 1mol/l K-セレクトライド_(Aldrich社制造)-THF溶液，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/二乙醚)純化，得到2.03g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-55-溴-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基]茚滿-1-醇的合成將2.03g實(shí)施例127-4所得化合物溶于60.9ml甲醇、30.5ml THF中，在冰冷卻下加入0.442g硼氫化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿分液萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.54g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-6[4-(5-溴-1-甲氧基甲氧基-1-茚滿-2-基)-丁氧基]-叔丁基二苯基硅烷的合成將1.54g實(shí)施例127-5所得化合物溶于46.2ml DMF中，在冰冷卻、攪拌條件下，加入235mg 60％氫化鈉、592mg氯甲基甲基醚，在室溫下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，真空干燥。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.64g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-73-(5-溴-1-甲氧基甲氧基-茚滿-2-基)丁醛的合成將1.64g實(shí)施例127-6所得化合物溶于49.2ml THF中，加入4.69ml 1mol/l TBAF/THF溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入水，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，真空干燥。將殘余物再次溶于41.2ml二氯甲烷中，加入5.15g分子篩4A、1.10g N-甲基嗎啉-N-氧化物、109mg銀膠菊化四丙銨，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到0.574g為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-85-溴-2-(3-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基-茚滿的合成將574.0mg實(shí)施例127-7所得化合物溶于28.7ml 1，2-二氯乙烷，在室溫、攪拌條件下，加入266.3mg二正丙胺、743.6mg三乙酰氧基硼氫鈉，攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到552.4mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-95-氰基-2-(3-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基茚滿的合成將552.4mg實(shí)施例127-8所得化合物溶于1.67ml DMF中，加入94.3mg氰化鋅、61.8mg四(三苯基膦)合鈀，在80℃攪拌48小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿，用7％氨水溶液、飽和食鹽水洗滌，之后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到436.8mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-105-氨基甲基-2-(3-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基-茚滿的合成將436.8mg實(shí)施例127-9所得化合物溶于21.8mg THF中，加入138.7mg氫化鋁鋰，在室溫下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、甲醇、10％酒石酸鈉鉀水溶液，攪拌1小時(shí)。用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到189.7mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127-112-[2-(4-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基-茚滿-5-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮的合成將189.7mg實(shí)施例127-10所得化合物溶于5.69ml DMF中，加入108.5mg碳酸鉀、172.0mg乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿分液萃取，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到253.9mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝493[M+H]+實(shí)施例127-122-[2-(4-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基-茚滿-5-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮的合成將253.9mg實(shí)施例127-11所得化合物溶于10.2ml甲醇中，加入5.08ml 10％氯化氫/甲醇溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，真空干燥。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到95.7mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝463[M+H]+實(shí)施例127-13[4-(5-氨基甲基-1-甲氧基茚滿-2-基)-丁基]-二丙胺的合成將95.7mg實(shí)施例127-12所得化合物溶于4.79ml甲醇中，加入0.0957ml一水合肼，加熱回流1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液。向殘余物中加入水，用氯仿分液萃取，用無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到45.0mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝333[M+H]+
實(shí)施例127-14[4-(5-{[(咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-甲氧基茚滿-2-基)-丁基]-二丙胺的合成將45.0mg實(shí)施例127-13所得化合物溶于2.25ml甲醇中，加入19.5mg 2-咪唑甲醛、43.1mg原甲酸三甲酯，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，加入15.4mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿分液萃取，用飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到54.8mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝412[M+H]+實(shí)施例127-15[4-(5-{[(咪唑-2-基甲基)-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-甲氧基-茚滿-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)128]的合成將54.8mg實(shí)施例127-14所得化合物溶于2.74ml甲醇中，加入21.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、16.7mg氰基硼氫鈉，用乙酸將其調(diào)節(jié)至pH4，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和食鹽水，用氯仿分液萃取，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，用鹽酸進(jìn)行處理，得到35.9mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝507[M+H]+制備例128[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)129]的合成實(shí)施例128-13-硝基-4-丙基氨基芐腈的合成將500mg 3-硝基-4-氨基芐腈溶于15ml DMF中，加入135mg氫化鈉，在室溫下攪拌9小時(shí)。向其中加入328ml 1-碘丙烷，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，之后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿)純化，得到362mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝206[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.79(2H，sext.，J＝7.3Hz)，3.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，8.43(1H，br)，8.52(1H，s).
實(shí)施例128-23-氨基-4-丙基氨基芐腈的合成將360mg 3-氨基-4-丙基氨基芐腈、4.01g氯化亞錫二水合物溶于10ml乙醇和1.0ml THF中，加熱至60℃。向其中滴加3.0ml含50.3mg硼氫化鈉的乙醇溶液，在60℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用1mol/l氫氧化鈉水溶液中和，減壓餾去乙醇和THF。用乙醚萃取，然后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到284mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝176[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70(2H，sext.，J＝7.3Hz)，3.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例128-3[4-(5-氰基-2-丙基氨基苯基氨基甲?；?丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成將387mg 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、466mg WSCI鹽酸鹽、328.3mg HOBt溶于5.0ml氯仿中，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中滴加3.0ml含283mg 3-氨基-4-丙基氨基芐腈的氯仿溶液，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，得到為無色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝375[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.38(9H，s)，1.57(2H，sext.，J＝7.3Hz)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝6.6Hz)，3.10(2H，q，J＝7.3Hz)，5.86(1H，t，J＝5.2Hz)，6.69(1H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，t，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).7.51(1H，s)，9.13(1H，s).
實(shí)施例128-42-(二丙基氨基丁基)-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-腈的合成將實(shí)施例128-3所得化合物溶于3.0ml甲醇中，加入3.0ml 4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥。將其溶于甲醇中，用陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)進(jìn)行中和，餾去溶劑后，將其再溶于8.0ml甲醇中，加入0.268ml乙酸、0.225ml丙醛，冷卻至0℃。向其中加入209.0mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，之后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到97.1mg為無色粘稠物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝341[M+H]+實(shí)施例128-5[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺[化合物編號(hào)129]的合成將40.6mg氫化鋁鋰懸浮于3.0ml THF中，冷卻至0℃后，滴加2.0ml含97.1mg實(shí)施例128-4所得化合物的THF溶液，在0℃攪拌1小時(shí)。再加入41.0mg氫化鋁鋰，攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束后，加入硫酸鈉十水合物，直至不再產(chǎn)生泡沫。向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，直至析出白色固體。濾出固體，將濾液減壓餾去溶劑，將殘余物真空干燥。將其溶于2.0ml甲醇中，加入0.11ml原甲酸三甲酯、31.0mg 2-咪唑甲醛，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。向其中加入19.7mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于1mol/l鹽酸中，用氯仿洗滌水層。向其中加入1mol/l氫氧化鈉水溶液，之后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。將其溶于2.0ml甲醇中，加入0.10ml乙酸、35.1mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，冷卻至0℃。向其中加入31.7mg氰基硼氫鈉，在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿中，用1mol/l氫氧化鈉水溶液洗滌，之后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化。將其用鹽酸處理，得到89.4mg為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos.)m/z＝519[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.89-0.95(9H，m)，1.67-1.94(10H，m)，2.96-3.00(4H，m)，3.12-3.13(2H，m)，3.26(2H，t，J＝7.3Hz)，3.72(3H，s)，3.91(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，4.41(2H，t，J＝7.3Hz)，7.49(1H，s)，7.52(1H，s)，7.64(2H，s)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，10.61(1H，s).
制備例1292-(4-二正丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-異吲哚-1，3-二酮[化合物編號(hào)130]的合成實(shí)施例129-14-甲基鄰苯二甲酸二甲酯的合成將3.00g 4-甲基鄰苯二甲酸溶于60ml甲醇中，加入9.62g WSCI鹽酸鹽、3.07g 4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用水、1mol/l鹽酸、飽和食鹽水洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到2.54g為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝209[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.42(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，7.33(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz).
實(shí)施例129-24-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯的合成將202mg實(shí)施例129-1所得化合物溶于7.1ml四氯化碳，加入205mg N-溴丁二酰亞胺、15.8mg偶氮二異丁腈，加熱回流20小時(shí)。追加7.0ml四氯化碳、51.3mg N-溴丁二酰亞胺，再進(jìn)行4小時(shí)加熱回流。放冷后，加入水，用氯仿萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物溶于5.8ml DMF中，加入359mg鄰苯二甲酰亞胺鉀，在室溫下攪拌16小時(shí)。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到226mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝354[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.88(3H，s)，3.90(3H，s)，4.89(2H，s)，7.60(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(2H，dd，J＝2.9，5.5Hz)，7.75(1H，m)，7.87(2H，dd，J＝2.9，5.5Hz).
實(shí)施例129-34-(叔丁氧基羰基氨基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯的合成將909mg實(shí)施例129-2所得化合物懸浮于22ml甲醇中，滴加0.13ml一水合肼，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，之后用氯仿萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物溶于15ml DMF中，加入0.54ml三乙胺、851mg二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌15小時(shí)。餾去溶劑后，用氯仿萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到779mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝324[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.1Hz)，4.94(1H，br)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz).
實(shí)施例129-44-(叔丁氧基羰基氨基甲基)鄰苯二甲酸的合成將76.4mg實(shí)施例129-3所得化合物溶于4.5ml甲醇中，滴加2.3ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入2.3ml 1mol/l鹽酸進(jìn)行中和，餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到65.3mg為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝296[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，s)，4.30(2H，s)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz).
實(shí)施例129-5[2-(4-二-N-丙基氨基丁基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基]氨基甲酸叔丁酯合成將209.4mg實(shí)施例129-4所得化合物溶于8.0ml二甲苯中，加入150mg實(shí)施例1-2所得化合物，進(jìn)行24小時(shí)加熱回流。加入水，用氯仿萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到92.3mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝432[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.85(6H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.50(6H，m)，1.47(9H，m)，1.64-1.70(2H，m)，2.34(4H，t，J＝7.4Hz)，2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(2H，t，J＝7.3Hz)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，5.04(1H，br)，7.62(1H.d，J＝7.5Hz)，7.76(1H，d，J＝0.8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz).
實(shí)施例129-62-(4-二-N-丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}異吲哚-1，3-二酮的合成將128mg實(shí)施例129-5所得化合物溶于1.5ml甲醇中，滴加1.5ml4mol/l氯化氫/二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。餾去溶劑，將殘余物溶于甲醇中，加入陰離子交換樹脂(アンバ-ライトIRA-410)，將pH調(diào)節(jié)至7-8。濾出樹脂，餾去濾液的溶劑，將殘余物溶于3.0ml甲醇中，加入0.1ml原甲酸三甲酯、43.2mg 2-咪唑甲醛，在室溫下攪拌2小時(shí)。向該溶液中加入17.0mg硼氫化鈉，攪拌4小時(shí)。加入水，用氯仿萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到25.8mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(FAB，Pos)m/z＝412[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.38(6H，m)，1.57-1.62(2H，m)，2.25(4H，t，J＝7.2Hz)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，3.57(2H，t，J＝6.9Hz)，3.68(2H，s)，3.84(2H，s)，6.79(1H，s)，7.02(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.1Hz)，7.80(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，s)，11.81(1H，br).
實(shí)施例129-72-(4-二正丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-異吲哚-1，3-二酮[化合物編號(hào)130]的合成將24.9mg實(shí)施例129-6所得化合物溶于2.0ml甲醇中，加入7.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、7.5mg氰基硼氫化鈉，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至4，在室溫下攪拌16小時(shí)。向其中追加6.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、3.8mg氰基硼氫鈉，再攪拌20小時(shí)。加入水，加入碳酸氫鈉，將pH調(diào)節(jié)至8，然后用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，通過鹽酸處理，得到30.7mg為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(FAB，Pos)m/z＝506[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.70(8H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.00-3.05(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.70(3H，s)，3.92(2H，s)，4.12(2H，s)，4.20(2H，s)，7.51(1H，d，J＝1.7Hz)，7.53(1H，d，J＝1.7Hz)，7.64(2H，s)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，s)，10.24(1H，br).
上述制備例中所制備的各化合物的結(jié)構(gòu)式表示在表1中。
表1
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù) 下面給出本發(fā)明化合物的活性試驗(yàn)等的結(jié)果。
試驗(yàn)例1將HIV-1IIIB感染MT-4細(xì)胞(3.0×104/孔，MOI(感染復(fù)數(shù))0.01)，感染后立即與各種濃度的試驗(yàn)化合物一起加入96孔微量滴定板中。在二氧化碳培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)5天，之后通過MTT(四唑氮法)法(Pawels等，J.of Virol.Method.，20，309-321(1988))測(cè)定存活的細(xì)胞數(shù)目?？共《净钚杂靡种朴蒆IV感染引起的細(xì)胞損害達(dá)到50％時(shí)的濃度(EC5050％有效濃度)以μM表示，其結(jié)果歸納在表2中。
表2

試驗(yàn)例2將MT-4細(xì)胞(5×106/0.2ml/孔)在24孔微量滴定板上進(jìn)行培養(yǎng)。在二氧化碳培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)24小時(shí)后，將培養(yǎng)液更換成緩沖溶液(含有0.1％BSA的RPMI-1640)。使各種濃度的受驗(yàn)物質(zhì)在冰冷卻下與配體125I-SDF-1α(比活性2,200Ci/mmol；第一化學(xué)藥品(東京)制)一起進(jìn)行2小時(shí)的結(jié)合。洗去在冷PBS下不結(jié)合的配體，然后通過閃爍計(jì)數(shù)器(日本パツカ-ド(東京)制)測(cè)定結(jié)合了的配體的放射能，求出試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)放射性配體和受體CXCR4的結(jié)合的抑制比率(在0.1μM時(shí)的結(jié)合抑制百分率)。
其結(jié)果表示在表3中。
表3

試驗(yàn)例3對(duì)上述化合物的急性毒性進(jìn)行研究。即，將7周齡的ICR系小鼠(雄)分成每組4-5只，馴化飼養(yǎng)1周后，將實(shí)施例的化合物溶于蒸餾水或生理鹽水中，進(jìn)行單次尾靜脈內(nèi)給藥(給藥量2.5mg/kg)，調(diào)查死亡數(shù)。結(jié)果表示在表4中。
如表4所示，給予任何化合物均未出現(xiàn)死亡，可確認(rèn)沒有急性毒性。
表4

試驗(yàn)例4將34.6％編號(hào)86的化合物、34.6％日本藥典的乳糖、17.3％日本藥典的玉米淀粉、7.3％日本藥典的羥丙基纖維素、6.2％日本藥典的低取代羥丙基纖維素過篩后，在乙烯袋中充分混合。向其中加入與化合物等量的日本藥典的凈化水，用雙螺桿捏合機(jī)捏合20分鐘，制成濕塊。將其用擠出制粒機(jī)(機(jī)筒口徑1mm)進(jìn)行制粒，用流化床干燥機(jī)對(duì)制粒品進(jìn)行干燥(40℃、30分鐘)。將干燥顆粒過篩，將過篩品與硬脂酸鎂按照99％比1％的比例充分混合，用壓片機(jī)壓片，制得平均重量292mg的片劑。
另外，將8％日本藥典的羥丙甲基纖維素、1.6％日本藥典的聚乙二醇6000溶解于日本藥典的凈化水中，制成100％內(nèi)層包衣(undercoat)液，將該包衣液對(duì)先前壓片制得的片劑，以相對(duì)于片劑重量為5％的比例，用ハイコ-タ-進(jìn)行噴霧。噴霧后干燥20分鐘，制成內(nèi)層包衣片劑。
隨后，將10％醫(yī)藥品添加劑規(guī)格的羥丙基纖維素乙酸酯丁二酸酯、3％日本藥典的檸檬酸三乙酯、2％日本藥典的鈦、0.05％日本藥典的羥丙基纖維素溶解于日本藥典的凈化水中，制成100％的腸溶包衣液。用該腸溶包衣液以相對(duì)于片劑重量為10％的比例通過ハイコ-タ-進(jìn)行噴霧。噴霧后，干燥30分鐘，制成腸溶劑。本腸溶劑具有下述性質(zhì)在日本藥典1液中，2小時(shí)不溶出主藥，在日本藥典2液中，30分鐘內(nèi)溶出80％以上的主藥。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的新型的胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥可提供新型的CXCR4拮抗劑。本發(fā)明的新型CXCR4拮抗劑具有CXCR4拮抗作用，顯示出作為基于CXCR4拮抗作用的HIV等病毒感染癥、風(fēng)濕病或癌轉(zhuǎn)移等疾病的治療或預(yù)防藥的優(yōu)異效果。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥， 式(1)中n1、n2、n3表示0-3的整數(shù)；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基或者可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基；A1和A2各自獨(dú)立表示可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的雜環(huán)或下式(2)所示基團(tuán) 式(2)中R7、R8、R9、R10各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基或者可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基；W表示可被取代的碳原子數(shù)1-15的亞烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的亞烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的亞炔基、可被取代的碳原子數(shù)3-15環(huán)狀亞烷基、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)或可被取代的雜環(huán)；X表示O、CH2、NR11或下式(3)所示基團(tuán)；R11表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基或者可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基； 或 式(3)中m1表示1或2的整數(shù)，D表示下式(4)或下式(6)所示基團(tuán) 或 式(4)中R13表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基、或可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基或下式(5)所示基團(tuán) 式(5)中m2表示2-4的整數(shù)；R14、R15、R16、R17各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基或者可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基；-Q-Y-B ……(6)式(6)中當(dāng)上述X為O時(shí)，Q表示單鍵；當(dāng)X為NR11時(shí)，Q表示單鍵或上述(3)所示基團(tuán)；當(dāng)X為CH2或式(3)所示基團(tuán)時(shí)，Q表示單鍵、S、O、NR12所示基團(tuán)；R12表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基或者可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基；Y表示下式(7)所示基團(tuán)-(CR18R19)m3-或……(7)-(CR20R21)m4-z-(CR22R23)m5-式(7)中m3表示0-6的整數(shù)；R18、R19各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基、可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基或者可被取代的芳環(huán)，另外，此時(shí)的R12和R18可以形成環(huán)；m4、m5表示0-2的整數(shù)；R20、R21、R22、R23各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基或者可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基；z表示可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)狀亞烷基、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)或可被取代的雜環(huán)；B表示下式(8)所示基團(tuán) 或 式(8)中Q1表示S、O或NH，Q2表示S、O、NR27；R24、R27各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基、可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基或者可被取代的芳環(huán)，另外，此時(shí)R24和R27可形成環(huán)；當(dāng)上述X為CH2時(shí)，R25、R26各自獨(dú)立表示氫原子、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雙鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基或者含有1-3個(gè)三鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基，或者R25和R26可形成環(huán)，此時(shí)，可根據(jù)情況通過雜原子、環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)結(jié)合形成環(huán)；當(dāng)上述X不為CH2時(shí)，R25、R26各自獨(dú)立表示氫原子、下式(9)所示取代基、可被取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)3-15的環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雙鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基或者含有1-3個(gè)三鍵的可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基，并且，R25和R26可形成環(huán)，此時(shí)，可根據(jù)情況通過雜原子、環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)結(jié)合形成環(huán)； 式(9)中m6為0或1，m6＝0時(shí)，Q3為CH或N，Q4為N、S或O，m6＝1時(shí)，Q3、Q4各自獨(dú)立表示CH或N；G表示可被取代的碳原子數(shù)1-15的亞烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的亞烯基；R28表示可在除環(huán)上可能存在的氮原子以外的任何位置取代的碳原子數(shù)1-15的烷基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的烯基、可被取代的碳原子數(shù)2-15的炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、鹵素原子、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、飽和雜環(huán)、雜芳環(huán)，另外，當(dāng)m6＝1、Q3、Q4同時(shí)為CH時(shí)，R28也可以為氫原子；R29表示氫原子或與R24同樣的基團(tuán)，可以與G結(jié)合形成環(huán)；通式(1)所示化合物中可能存在1個(gè)或2個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子，當(dāng)存在1個(gè)時(shí)，可以以絕對(duì)構(gòu)型R或S所表示的純旋光物、其任意比例的混合物、外消旋體形式存在；當(dāng)存在2個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子時(shí)，可以以純的非對(duì)映異構(gòu)體、其外消旋體或者它們的任意比例的組合形式存在，兩者均可。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中n1、n2、n3表示整數(shù)1，R1、R2、R3、R4、R5、R6表示氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中A1和A2各自獨(dú)立表示可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中W表示可被取代的碳原子數(shù)3-15環(huán)狀亞烷基、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式雜芳環(huán)、可被取代的單環(huán)或多環(huán)式芳環(huán)、可被取代的部分飽和的多環(huán)式芳環(huán)或可被取代的雜環(huán)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中X表示-C(＝O)-，D表示上式(6)所示基團(tuán)，式(6)中的Q表示NR12所示基團(tuán)，R12與上述相同。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中X表示-CH2-，D表示上式(6)所示基團(tuán)，式(6)中的Q表示NR12所示基團(tuán)，R12與上述相同。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中X表示-C(＝O)-或-CH2-，D表示上式(4)所示基團(tuán)，式(4)中的R13與上述相同。
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中X表示-C(＝O)-或-CH2-，D表示上式(6)所示基團(tuán)，式(6)中的Q表示NR12所示基團(tuán)，R12與上述相同，Y表示-(CR18R19)m3-所示基團(tuán)，R18、R19、m3與上述相同。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中X表示-C(＝O)-或-CH2-，D表示上式(6)所示基團(tuán)，式(6)中的Q表示NR12所示基團(tuán)，R12與上述相同，Y表示-(CR20R21)m4-z-(CR22R23)m5-所示基團(tuán)，R20、R21、m4、z、R22、R23、m5與上述相同。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中D表示上式(6)所示基團(tuán)，式(6)中的B表示NR25R26，R25、R26與上述相同。
11.選自下列的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥1)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺、2)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二異丁基氨基丁基)苯甲酰胺、3)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-氨基丁基)苯甲酰胺、4)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基丁基)苯甲酰胺、5)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-芐氧基羰基氨基丁基)苯甲酰胺、6)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺、7)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-二丙基氨基乙基)苯甲酰胺、8)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(2-環(huán)己基氨基乙基)苯甲酰胺、9)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]苯甲酰胺、10)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-叔丁基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺、11)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺12)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(2-三氟甲氧基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺、13)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-[4-(4-甲硫基芐基氨基)丁基]苯甲酰胺、14)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}苯甲酰胺、15)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基苯基)苯甲酰胺、16)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-{4-[二(3-甲基丁基)氨基丁基]}苯甲酰胺、17)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二甲基氨基丁基)苯甲酰胺、18)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)庚基氨基丁基)苯甲酰胺、19)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、20)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、21)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、22)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基丙基)苯甲酰胺、23)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基-2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺、24)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯磺酰胺、25)N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺、26)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、27)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、28)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、29)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、30)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、31)(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-(4-二丙基氨基哌啶-1-基)甲酮、32)1-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲?；?-4-丙基哌嗪、33)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(3-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、34)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基甲基]甲基}苯基)苯甲酰胺、35)[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)芐基]二丙胺、36)4-{[4-二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}萘-1-甲酸(4-二丙基氨基甲基苯基)酰胺、37)1-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)-4-(1-丙基丁基)哌嗪、38)1-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)-4-環(huán)己基哌嗪、39)(4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺、40)4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基丁基)苯甲酰胺、41)4-{[二(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、42)[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基氨基)丁基]氨基甲酸芐酯43)(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-(4-二丙基氨基甲基苯基)胺、44)(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺、45)(4-二丙基氨基甲基苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}芐基)胺、46)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、47)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、48)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、49)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、50)N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N′，N′-二丙基丁-1，4-二胺、51)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、52)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(6-溴吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、53)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、54)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、55)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、56)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、57)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、58)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡啶-4-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、59)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-乙氧基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、60)[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)丁基]二丙胺、61)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、62)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、63)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)異喹啉-1-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、64)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、65)4-({二[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、66)4-{[二(1-甲磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、67)2-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲?；?芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸乙酯、68)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、69)N，N-二(1H-咪唑-2-基甲基)-N’，N’-二丙基壬-1，9-二胺、70)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-{[(1H-咪唑-2-基甲基)喹啉-3-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、71)N-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-二丙基氨基甲基苯甲酰胺、72)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(8-羥基喹啉-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、73)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、74)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、75)N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、76)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、77)4-{[二(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、78)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、79){2-[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基)苯基]乙基}二丙胺、80)[4-(4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐氧基甲基)芐基]二丙胺、81)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-([1，2，3]噻二唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、82)4-{[(1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、83)2-({[4-(4-二丙基氨基甲基苯基氨基甲?；?芐基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)咪唑-1-甲酸二甲酰胺、84)4-{[二(1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、85)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)吡嗪-2-基甲基氨基]甲基}苯甲酰胺、86)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、87)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰基-(2-二丙基氨基乙基)哌嗪、88)N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、89)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-環(huán)己基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、90)N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、91)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、92)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、93)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({(1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]氨基}甲基)苯甲酰胺、94)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-({[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基}甲基)苯甲酰胺、95)4-{[二(1-己氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、96)4-{[二(1-庚氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、97)4-{[二(1-丁氧基羰基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、98)N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、99)4-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-苯甲酰胺、100)N-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺、101)4-{[(3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基苯基)苯甲酰胺、102)N-(4-二丙基氨基甲基苯基)-4-{[(5-乙基吡啶-2-基甲基)-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺、103)N-(4-(環(huán)己基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺、104)N-環(huán)己基-N’-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-甲基-丁-1，4-二胺、105)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺、106)N-(4-二異丁基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺、107)4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-異丁基氨基丁基)-苯磺酰胺、108)4-{[二-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-甲基苯甲酰胺、109)N-[4-(環(huán)己基甲基氨基)丁基]-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺、110)2-[(4-二丙基氨基丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}芐基)氨基]乙醇、111)4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-{4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]丁基}-苯磺酰胺、112)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺、113)N-(4-二丙基氨基丁基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯磺酰胺、114)N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺、115)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺、116)N-(4-{[(咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、117)N-甲基-N-(4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-([1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、118)N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，4-丁二胺、119)N-(4-二丙基氨基甲基芐基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N’-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)丁-1，4-二胺、120)[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-丙基]-二丙胺、121)[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-二異丙胺、122)2-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丙基)萘、123)N-(4-二正丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺、124)[5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}喹啉-2-基)-戊基]-二丙胺、125)2-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-6-(3-二丙基氨基丁基)萘、126)[4-(6-{[二(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺、127)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺、128)[4-(5-{[(咪唑-2-基甲基)-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-甲氧基-茚滿-2-基)丁基]二丙胺、129)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基]二丙胺、130)2-(4-二正丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-異吲哚-1，3-二酮。
12.選自下列的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥1)N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、2)N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-噻唑-2-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、3)5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基丁基)酰胺、4)5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-吡嗪-2-甲酸(4-二丙基氨基丁基)酰胺、5)[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-丙基]-二丙胺、6)2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-茚滿-1-酮、7)2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-茚-1-酮、8)3-氨基-2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-茚-1-酮、9)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并噻唑-2-基)-丁基]-二丙胺、10)[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-丙基-二丙胺、11)[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-茚-2-基)-丙基]-二丙胺、12)[3-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并呋喃-2-基)-丙基]-二丙胺、13)2-(4-二丙基氨基丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮、14)2-(4-二丙基氨基丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮、15)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-2-基)-丁基]-二丙胺、16)2-(4-二丙基氨基丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，2-二氫-吲唑-3-酮、17)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺、18[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺、19)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-喹喔啉-2-基)-丁基]-二丙胺、20)3-(4-二丙基氨基丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并吡喃-2-酮、21)(3-二丙基氨基甲基-苯基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮、22)3-(4-二丙基氨基-丁基)-8-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-2，5-二酮、23)3-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-2，5-二酮、24)2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮、25)N-4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-噻吩-2-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺、26)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-喹唑啉-2-基)-丁基]-二丙胺、27)[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并二氫吡喃-2-基)-丁基]-二丙胺、28)[4-(7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯并二氫吡喃-3-基)-丁基]-二丙胺、29)3-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并吡喃-4-酮、30)2-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氫-1H-異喹啉-4-酮、31)2-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜_-1-酮、32)2-(4-二丙基氨基-丁基)-7-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，5-二氫-苯并[c]氮雜_-1-酮、33)6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(2-二丙基氨基乙基)酰胺、34)2-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-戊酸、35)5-二丙基氨基-2-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-戊酸、36)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙胺、37)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺、38)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺、39)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并呋喃-2-基)-丁基]-二丙胺、40)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并噁唑-2-基)-丁基]-二丙胺、41)[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并噻唑-2-基)-丁基]-二丙胺。
13.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分。
14.CXCR4拮抗劑，該拮抗劑含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分。
15.抗病毒劑，該抗病毒劑含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分。
16.風(fēng)濕病改善劑，該改善劑含有基于CXCR4拮抗作用的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分。
17.癌轉(zhuǎn)移疾病改善劑，該改善劑含有基于CXCR4拮抗作用的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明致力于提供可有效對(duì)抗HIV病毒感染、風(fēng)濕病和癌轉(zhuǎn)移等疾病的新的胺化合物，即，通式(1)所示胺化合物在典型情況下，(1)中A
文檔編號(hào)C07D233/54GK1646495SQ03808298
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月11日
發(fā)明者山崎徹, 菊本成幸, 小野雅弘, 齋藤厚之, 高橋永, 熊倉成, 廣瀨國孝, 谷中干郎, 竹村好之, 鈴木茂, 松井良 申請(qǐng)人:吳羽化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社