專利名稱：坎地沙坦酯中間體1－((2的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有藥物降壓活性的化合物坎地沙坦酯的制備方法，更具體地說是坎地沙坦酯中間體1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)是一種新型血管緊張素II受體阻滯劑。已有的坎地沙坦酯的合成路線主要以3-硝基苯二甲酸為原料，經(jīng)單酯化、迭氮化、酰氨化、親核取代反應(yīng)、脫叔丁氧羰基制得3-硝基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)，用二氯化錫還原硝基制得3-氨基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)，再和原碳酸四乙酯環(huán)合為咪唑環(huán)，即1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)，后經(jīng)四氮唑化、水解、N-保護(hù)、成酯、脫保護(hù)而得最終產(chǎn)物坎地沙坦酯(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，362182-2196)。1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯，是合成砍地沙坦酯重要的中間體。文獻(xiàn)報道的方法是在化合物(I)用二氯化錫還原后，所得產(chǎn)物先進(jìn)行硅膠柱色譜提純得油狀物，然后再用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶析出固體化合物(II)，得到純品后再進(jìn)行環(huán)合，制得化合物(III)。但采用柱層析純化法，需使用大量的淋洗液，這在工業(yè)化生產(chǎn)上存在有一定的困難，只適合實(shí)驗(yàn)室小試研究使用，且化合物(II)經(jīng)過柱層析、重結(jié)晶后再環(huán)合，收率只有21％，造成成本過高，無法滿足大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，為此必須對此制備方法加以改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯簡便的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種坎地沙坦酯中間體1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1).3-硝基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)被二氯化錫還原后，所得產(chǎn)物加入到混有酸的有機(jī)溶劑中成鹽，得到3-氨基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)固體鹽；(2).將化合物(II)的鹽直接與原碳酸四乙酯在冰醋酸條件下環(huán)合，制得1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。
本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下 X＝Br-、Cl-、SO42-將3-硝基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)用二氯化錫還原后，所得產(chǎn)物加入到混有酸的有機(jī)溶劑中成鹽，其中酸與有機(jī)溶劑的重量百分比為10～40％W/W，最佳為34～36％；有機(jī)溶劑可以是乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇最好使用乙醇或異丙醇；酸性溶液可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸或有機(jī)酸和無機(jī)酸的混合液；其中有機(jī)酸可以用甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、馬來酸，最好使用乙酸；無機(jī)酸可以用鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸，最好使用鹽酸或氫溴酸；混合酸最好是鹽酸-乙酸-乙醇的飽和溶液。由于合成路線的下一步反應(yīng)，化合物(II)的環(huán)合是在酸性條件下進(jìn)行的。因此考慮，將化合物(I)還原后，在所得的混合物中加入酸，使反應(yīng)產(chǎn)物(II)成鹽從有機(jī)溶劑中沉淀出來，以達(dá)到純化目的，然后將純化的固體鹽(II)，在冰醋酸的存在下，直接與原碳酸四乙酯環(huán)合，制得1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。采用此方法使收率從原來的21.3％提高到65.8％，同時省去煩瑣的柱層析提純以及混合溶媒的重結(jié)晶。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于革除了硅膠柱層析提純方法，同時也革除了乙酸乙酯-己烷的重結(jié)晶，而采用了在含酸的有機(jī)溶劑中成鹽后，直接環(huán)合制得化合物(III)的方法，極大的簡化了操作，提高了收率，降低了成本，更加適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1.為3-氨基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)的高壓液相色譜圖。
圖2.為1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的高壓液相色譜圖。
圖3.為1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的H1-NMR譜圖。
圖4.為1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的紅外譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不限制本發(fā)明。
下面反應(yīng)采用的起始原料3-硝基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)可參考(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，362182-2196)提供的方法制備。
還原例1.在500ml三口瓶中加入化合物(I)47克，95％的乙醇240ml，電磁攪拌加熱15分鐘至35℃時，加入氯化亞錫134g。升溫至55-60℃，全溶。繼續(xù)加熱到80℃反應(yīng)2小時。濃縮反應(yīng)液至干，加入乙酸乙酯2400ml溶解，冰浴冷卻下滴加入2N氫氧化鈉水溶液。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯900ml提取，合并有機(jī)液，水洗，無水硫酸鈉干燥。溶液濃縮至干，加入鹽酸-乙醇飽和溶液(約36％W/W)50ml。析出灰白色固體。過濾，乙醇洗滌，得灰白色固體化合物(II)43.5g，HPLC檢測含量為85.4％，見圖1，收率91％。
實(shí)施例2-4使用與實(shí)施例1相似的方法，選用表1所列不同的酸性有機(jī)溶劑中成鹽來制備化合物(II)表1

環(huán)合例5.在500ml單口圓底燒瓶中，加入化合物(II)43.5g、原碳酸四乙酯110ml、冰乙酸11ml，電磁攪拌下加熱，80℃反應(yīng)1小時。減壓蒸干反應(yīng)液，加入乙酸乙酯1200ml溶解，用5％碳酸氫鈉水溶液300ml洗滌，再用水300g洗一次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑至析出結(jié)晶，過濾。得黃白色結(jié)晶化合物(III)30.2g，HPLC測含量為96.8％，見圖2，收率66.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.47(3H，t)，4.22(2H，q)，4.67(2H，q)，5.70(2H，s)，7.08(2H，d)，7.17(1H，t)，7.38-7.42(4H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.70-7.74(2H，m)。
IR(KBr)cm-12222，1722，1556，1479，1430，1286，1247，1219，1044，752，740。
實(shí)施例6-8使用與實(shí)施例5相似的方法選用表2所列不同的化合物(II)來制備化合物(III)表2

權(quán)利要求
1.坎地沙坦酯中間體1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1).3-硝基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)被二氯化錫還原后，所得產(chǎn)物加入到混有酸的有機(jī)溶劑中成鹽，得到3-氨基-2-(((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)固體鹽；(2).化合物(II)的鹽與原碳酸四乙酯在冰醋酸條件下直接環(huán)合，制得1-((2‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的酸與有機(jī)溶劑的重量百分比為10～40％(W/W)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醚、甲醇、乙醇或異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸或有機(jī)酸與無機(jī)酸的混合液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、馬來酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)酸為，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的混合液為，鹽酸-乙酸-乙醇飽和溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有藥物降壓活性的化合物坎地沙坦酯的制備方法，更具體地說是坎地沙坦酯中間體1－((文檔編號C07D235/26GK1548424SQ0312976
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者張曉軍, 韓學(xué)文, 張麗云, 徐云華 申請人:天津藥物研究院