專利名稱：(3aS,6aR)－1，3－二芐基－四氫－4H呋喃并[3，4－d]－咪唑－2，4〔1H〕－二酮〔I〕的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，是(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)的合成方法。

Gerecke等(Helv Chim Acta，1970，53，991)報道以順-1.3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(環(huán)酸酐，II)與環(huán)己醇單酯化制成外消旋環(huán)酸單環(huán)己醇酯與偽麻磺堿進行非對映體結(jié)晶(direct enantiomorphous crystallization)拆分成所需要的(4S，5R)-環(huán)酸單環(huán)己醇酯，進而經(jīng)硼氫化鋰進行還原、關(guān)環(huán)即得I；此法是瑞士Roche生產(chǎn)d-生物素最早的生產(chǎn)工藝；德國專利2058234，中國專利106365敘述了以II與伯醇單酯化制成外消旋環(huán)酸單酯，與脫氫松香胺反應(yīng)生成環(huán)酸單酯與脫氫松香胺非對映異構(gòu)體鹽，繼而經(jīng)酸解成(4S，5R)-環(huán)酸單酯，繼而在經(jīng)硼氫化鈉還原，關(guān)環(huán)即得(4S，5R)-環(huán)酸單酯，進而經(jīng)硼氫化物進行還原、關(guān)環(huán)即得I；歐洲專利92194描述了用光學(xué)活性取代二苯基乙胺代替脫氫松香胺作為拆分劑拆分經(jīng)(4S，5R)-環(huán)酸單酯制備I之方法；陳芬兒等(高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，2001，12，1141)報道用氯霉素副產(chǎn)物(1S，2S)-蘇式-1-(對硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分劑拆分外消旋環(huán)酸單酯制備I的工藝，雖然此拆分劑價廉易得，來源廣泛，但單次拆分率僅為37％。這些方法均存在著單次拆分率低，操作繁瑣，成本偏高等拆分之通病，此外，還有將環(huán)酸酐與光學(xué)活性取代手性仲醇和叔丁醇(EP，92194)以及膽甾醇(Helv Chim Acta，1970，53，991)形成非對映異構(gòu)體環(huán)酸半酯，經(jīng)重結(jié)晶分離即得(4S，5R)-環(huán)酸單酯，再經(jīng)還原，關(guān)環(huán)制備I的報道，但這些方法使用光學(xué)活性取代手性仲醇和叔丁醇以及膽甾醇存在制備困難或價格昂貴或回收不便等弊端。
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡便，高效和低成本的(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)的不對稱工業(yè)合成方法。
本發(fā)明提供了一種(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮的合成方法。此方法將順-1.3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(II)在手性胺的催化下與脂肪醇和、或芳烷醇進行對映選擇性開環(huán)制得(4S，5R)-1，3-二芐基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(III)，若是混合醇，兩者比例在1∶0.1-0.9范圍。再在路易斯酸的存在下用硼氫化物在有機溶劑中進行還原、酸催化關(guān)環(huán)制得(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮[(3aS，6aR)-內(nèi)酯，I]，總收率＞88％，ee＞98.5％。其合成路線如下 在本發(fā)明的不對稱單酯化中，手性胺催化劑為(1S，2S)-胺醇類(A)之任一種均有很高的對映選擇性催化效果，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率高?；瘜W(xué)收率和光學(xué)純度高。 式中R1為氫，C1-C5烷基，芳烷基，C1-C3烷氧基，硝基，羥基和鹵素。R2，R3為C1-C12相同的烷基、芳烷基或不同的烷基、芳烷基。R4為C1-C6的烷基或芳烷基。所用的脂肪醇或芳烷醇如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，環(huán)己醇，苯甲醇或各種C1～C5烷基取代苯甲醇，均可用于不對稱單酯化反應(yīng)。這些醇價廉易得，來源廣泛?；衔?II)/醇/手性胺催化劑的摩爾比為1∶1～5∶0.1～1.5，反應(yīng)即可順利完成。所用的有機溶劑如苯，甲苯，四氯化碳，乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，氯仿，乙酸乙酯，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑，混合溶劑體積比在1∶0.1～0.9范圍。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，回收方便。反應(yīng)溫度控制在-50℃～25℃。反應(yīng)時間控制在10～50h之間，反應(yīng)即告完全。
在本發(fā)明的還原反應(yīng)中，硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉之任一種均有良好的還原效果。路易斯酸如無水氯化鋰，無水氯化鈣，無水氯化鋅，無水三氯化鋁，無水氯化鈷和三氟化硼的乙醚溶液之任一種。這些路易斯酸價廉易得，均能很好地催化還原反應(yīng)效果?；衔?III)/硼氫化物/路易斯酸的摩爾比為1∶1.5～4∶1～3的物料比，可使反應(yīng)順利進行。反用的溶劑如四氫呋喃，乙醚，1，2-二氯乙烷，氯仿，無水乙醇，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑，混合溶劑組成比例為體積比1∶0.1～0.9。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，回收方便。合適的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間分別為0～50℃和2～50h之范圍。
本發(fā)明的不對稱單酯化中，(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇為最好的手性胺催化劑，制備容易，回收方便，經(jīng)濟合理。
本發(fā)明的不對稱單酯化中，所用的醇為甲醇，效果最優(yōu)且來源廣泛、價廉。
本發(fā)明的不對稱單酯化中，化合物(II)/醇/手性胺催化劑的摩爾比為1∶2～3∶0.2～0.4是最好的物料比，反應(yīng)可以順利完成。
本發(fā)明的不對稱單酯化中，反應(yīng)溫度最好控制在-15～-10℃范圍。
本發(fā)明的不對稱單酯化中，反應(yīng)時間為34～36h，效果最優(yōu)。
本發(fā)明的不對稱單酯化中，所用的有機溶劑四氫呋喃更好，來源廣泛。
本發(fā)明的還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)中，所用的硼氫化物最好為硼氫化鉀，此還原劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，價廉易得。
本發(fā)明的還原/關(guān)環(huán)反應(yīng)中，所用的路易斯酸為無水氯化鈣或無水氯化鋰，這兩種路易斯酸催化效果最佳。
本發(fā)明的還原/關(guān)環(huán)反應(yīng)中，所用的溶劑以無水乙醇最合適，此溶劑價格便宜，回收方便。
本發(fā)明的還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)中，最適宜的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間為23～25℃，18～20h。
本發(fā)明具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，化學(xué)收率和光學(xué)純度高，成本低，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
實施例1一、(4S，5R)-1，3-二芐基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(III)的制備實例1將順-1，3-二芐基-四氫-2H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、甲醇(8.1mL，0.20mol)、(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-(N，N-二甲胺基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇(6.7g，0.03mol)和四氫呋喃(200mL)干燥置反應(yīng)瓶中，于-15~-10℃攪拌36h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(140mL)攪拌15min，再加入5％鹽酸(400mL)于10~15℃攪拌10min，靜置，分出有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(35mol)，攪拌15min，析出固體，干燥，得白色粉末III(R＝CH3，35g，95％)，mp148~150℃，[α]D22＝+2.73(c0.20，CHCl3)IR(KBr)v＝2979，2384，2280，1742，1462，1229，1169，768cm-1.1H NMR(CDCl3)δ＝3.54(s，1H，OCH3)，4.00~4.04(m，2。H，C6a-H，C3a-H)，4.16-4.80(dddd，4H，2×CH2C6H5)，7.19～7.53(m，10H，2×ArH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝368(M+，37)，323(46)，309(59)，265(44)，154(8)，136(18)，91(100).
實施例2，將順-1，3-二芐基-四氫-2H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、環(huán)己醇(39.5mL，0.38mol)、(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-(N，N-二乙胺基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇(25.5g，0.05mol)、四氫呋喃(300mL)和甲苯(200mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于-10~-5℃攪拌45h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，攪拌10min，再加入20％乙酸(300mL)，于10~15℃攪拌5min，靜置，分出有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(350mL)，攪拌20min，析出固體，干燥，得白色粉末III(R＝cyclohexyl，36.5g，85％)，mp172~175℃，[α]D22＝+2.70(c0.20，CHCl3)。[α]D25＝+10.8(c1.0，DMF)。
實施例3，將順-1，3-二芐基-四氫-2H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、甲醇(14.2mL，0.35mol)、(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-(N-甲基-N-芐基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇(55.8g，0.01mol)、四氯化碳(300mL)和甲苯(200mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于-25~-20℃攪拌50h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(250mL)，攪拌5min，再加入20％硫酸(300mL)，于15℃攪拌10min，靜置，分出有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(350mL)，攪拌5min，析出固體，干燥，得白色粉末III(R＝CH3，29g，90％)，mp147~150℃，[α]D22＝+2.70(c0.20，CHCl3)。
二(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑啉-2，4-(1H)-二酮(I)的制備實施例1，將硼氫化鉀(7.83g，0.145mol)和無水乙醇(55mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于0~5℃，攪拌下依次滴加III(20g，0.054mol)溶于無水乙醇(175mL)的溶液和無水氯化鈣(6.0g，0.054mol)溶于無水乙醇(50mL)的溶液，于室溫攪拌18h。反應(yīng)畢，減壓回收無水乙醇(約240mL)，緩慢滴加5％鹽酸(200mL)，于45~50℃攪拌0.5h，冷卻至室溫，用氯仿(40mL×3)提取，合并有機層，依次用5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，析出固體。用95％乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末I(15.7g，90％)，mp118~120℃，[α]D20＝+61.7°(c1.0，CHCl3)。IR(KBr)v＝1776，1700，1416，1210cm-1.1H NMR(CDCl3)δ＝3.92(d，1H，J＝8.51Hz，C3a-H)，4.13(m，3H，C6a-H，C6α-H and C6β-H)，4.36，4.38，4.64，5.05(dddd，4H，J＝14.80，15.17Hz，2×CH2C6H5)，7.25~7.40(m，10H，2×ArH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝322(M+，16.6)，264(5.43)，187(14.2)，91(100).
實施例2，將硼氫化鈉(4.54g，0.12mol)和無水四氫呋喃(70mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于5℃，攪拌下依次滴加III(20g，0.054mol)溶于無水四氫呋喃(175mL)的溶液和無水氯化鋅(7.4g，0.054mol)溶于無水四氫呋喃(70mL)的溶液，于室溫攪拌6h。反應(yīng)畢，減壓回收四氫呋喃(約250mL)，緩慢滴加5％鹽酸(250mL)，于45℃攪拌20min，冷卻至室溫，用氯仿(45mL×3)提取，合并有機層，依次用5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，析出固體。用95％乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末I(8.3g，88％)，mp119~121℃，[α]D20＝+61.9°(c1.0，CHCl3)。
權(quán)利要求
1.一種(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)的合成方法 其特征在于順-1.3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(II)在手性胺催化劑存在下與脂肪醇和、或芳烷醇在有機溶劑中進行對映選擇性開環(huán)制得(4S，5R)-1，3-二芐基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(III)，再在路易斯酸的存在下用硼氫化物在有機溶劑中進行還原、酸催化關(guān)環(huán)制得(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮[(3aS，6aR)-內(nèi)酯，I]，具體制備條件為(1)化合物(II)制備化合物(III)時所用的手性胺催化劑為(1S，2S)-胺醇類(A) 式中R1為氫，C1-C5烷基，芳烷基，C1-C3烷氧基，硝基，羥基或鹵素，R2，R3為C1-C12相同的烷基、芳烷基或不同的烷基、芳烷基，R4為C1-C6的烷基或芳烷基；(2)由化合物(II)制備化合物(III)時所用的醇為C1-C6脂肪醇，或C1～C5烷基取代苯甲醇；(3)由化合物(II)制備化合物(III)時化合物(II)/醇/手性胺催化劑的摩爾比為1∶1～5∶0.1～1.5。(4)由化合物(II)制備化合物(III)時所用的有機溶劑可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑；(5)由化合物(II)制備化合物(III)時反應(yīng)溫度為-50℃～25℃；(6)由化合物(II)制備化合物(III)時反應(yīng)時間為10～50h；(7)由化合物(III)制備化合物(I)時所用的硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉；(8)由化合物(III)制備化合物(I)時化合物(III)/硼氫化物/路易斯酸的摩爾比為1∶1.5～4∶1～3。(9)由化合物(III)制備化合物(I)時所用的溶劑可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑；(10)由化合物(III)制備化合物(I)時反應(yīng)溫度為0～50℃；(11)由化合物(III)制備化合物(I)時反應(yīng)時間為2～50h。
2.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于所用的手性胺催化劑為(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2(N，N-二甲胺基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇。
3.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于所用的醇為甲醇。
4.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于化合物(II)/醇/手性催化劑的摩爾比為1∶2～3∶0.2～0.4。
5.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于所用的有機溶劑為四氫呋喃。
6.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-15～-10℃。
7.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時間為34～36h。
8.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于硼氫化物為硼氫化鉀。
9.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于路易斯酸為無水氯化鈣和無水氯化鋰。
10.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于化合物(III)/硼氫化物/路易斯酸的摩爾比為1∶2.6∶2.6。
11.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于所用的溶劑為無水乙醇。
12.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為23～25℃。
13.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時間為18～20h。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(3aS，6aR)－1，3－二芐基－四氫－4H－呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮的合成方法。此方法將順－1.3－二芐基咪唑啉－2－酮－2H－呋喃并[3.4－d]咪唑－2，4，6－三酮(II)在手性胺的催化下與脂肪醇和芳烷醇進行對映選擇性開環(huán)制得(4S，5R)－1，3－二芐基－5－烷氧基羰基－2－氧代咪唑啉－4－羧酸(III)，再在路易斯酸的存在下用硼氫化物在有機溶劑中進行還原、酸催化關(guān)環(huán)制得(3aS，6aR)－1，3－二芐基－四氫－4H－呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮[(3aS，6aR)－內(nèi)酯，I]，總收率為88％以上。此法具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D491/00GK1473832SQ0311643
公開日2004年2月11日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者陳芬兒 申請人:復(fù)旦大學(xué)