專利名稱：合成(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-丙氨?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸衍生物的新方法及其在合 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法 其中R1代表氫原子、線性或支化C1-C6烷基或芐基，且R2代表保護氨基官能團的基團，以及涉及它們在工業(yè)合成式(II)的哌林多普利及其可藥用鹽中的應用 哌林多普利及其可藥用鹽，更具體地是其叔丁基胺鹽，具有有價值的藥理性能。
它們的主要性能在于對轉化血管緊張素I(或激肽酶II)的酶的抑制作用，這一方面使得它們能夠防止十肽血管緊張素I向八肽血管緊張素II(血管收縮劑)轉化，另一方面防止緩激肽(血管舒張劑)降解成無活性的肽。
這兩種作用對哌林多普利在心血管疾病，尤其是動脈高血壓和心功能不全中的有益效果具有貢獻。
哌林多普利、其制備及其治療用途已經(jīng)描述在EP 0 049 658中。
已知該化合物的藥物價值，重要的是能夠通過有效的工業(yè)合成方法得到它，該方法可以容易地以工業(yè)規(guī)模應用，以良好產(chǎn)率且尤其以優(yōu)異的純度得到哌林多普利。
專利說明書EP 0 308 341描述了哌林多普利的工業(yè)合成，包括將(2S)-2，3-二氫吲哚-2-甲酸催化氫化，然后將所得的(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐基酯與N-[(S)-1-羧丁基]-(S)-丙氨酸乙酯偶聯(lián)并隨后通過催化氫化使該雜環(huán)的羧酸基解保護。
該方法的優(yōu)點在于以良好產(chǎn)率得到哌林多普利。然而，由該方法得到的哌林多普利的純度并不令人滿意，并且需要進行提純以獲得具有允許用作藥物活性成分的質量的哌林多普利。
事實上，在該專利說明書所述的條件下，所得哌林多普利被顯著量的式(III)和(IV)的雜質污染 本申請人現(xiàn)已開發(fā)出一種新的工業(yè)合成方法，該方法不需要費力的提純就可得到純度可與其作為藥物活性成分的用途相容且例如根本不含式(III)和(IV)的雜質的哌林多普利。
此外，該方法使用丙氨酸作為其手性源，而丙氨酸是一種天然且因此廉價的原料。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法 其中R1代表氫原子、線性或支化C1-C6烷基或芐基，且R2代表保護氨基官能團的基團，其特征在于使式(V)的酯 其中R1如對式(I)所定義，與式(VI)的丙氨酸化合物反應 其中R2如對式(I)所定義，該反應在有機溶劑如四氫呋喃或乙酸乙酯中、在無1-羥基苯并三唑存在下或在存在低于0.6mol 1-羥基苯并三唑/mol所用式(V)化合物下、在1-1.2mol二環(huán)己基碳二亞胺/mol所用式(V)化合物和1-1.2mol三乙基胺/mol所用式(V)化合物存在下于20-0℃的溫度下進行，在分離和隨后重結晶后，得到式(VII)化合物 其中R1和R2如上所定義，將式(VII)化合物在催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、Ni/C或PtO2存在下于1-40巴的氫氣壓力和3070℃的溫度下氫化，得到式(I)化合物。
然后，合適的話將如此得到的式(I)化合物進行反應，以對酸和胺官能團解保護，然后與2-氧代戊酸乙酯在還原性胺化條件下進行偶聯(lián)反應或與式(XII)化合物進行偶聯(lián)反應 其中X代表選自鹵原子、-O-SO2CH3和 的離去基團，得到光學純的哌林多普利，需要的話將其轉化成可藥用鹽，如叔丁基胺鹽。
該方法因下列原因尤其令人感興趣-式(VIII)的(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐基酯 與式(IX)化合物 在堿性介質中的偶聯(lián)已經(jīng)描述于專利說明書EP 0 308 341中。
然而，如此得到的哌林多普利芐基酯被許多副產(chǎn)物污染。
具體而言，它含有顯著量(5-15％)的來自偶聯(lián)產(chǎn)物與二環(huán)己基碳二亞胺的反應的式(X)和(XI)的雜質，這些雜質在脫芐基后產(chǎn)生式(III)和(IV)的雜質 -申請人發(fā)現(xiàn)式(V)化合物與式(VI)化合物的偶聯(lián)反應得到的式(VII)化合物根本不含來自該偶聯(lián)產(chǎn)物與二環(huán)己基碳二亞胺的反應的雜質。
-如此得到的式(VII)化合物生產(chǎn)出的哌林多普利純度要好得多且尤其根本不含式(III)和(IV)的雜質。
-此外，申請人發(fā)現(xiàn)可以以易于提純的結晶形式得到式(VII)的中間體化合物。
因此，根據(jù)本發(fā)明方法的轉化以優(yōu)異的純度得到式(I)化合物。
下列實施例說明本發(fā)明，但決不限制本發(fā)明。
實施例1(2S)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸甲酯在攪拌下，向反應器中加入2.13kg(2S)-2，3-二氫吲哚-2-甲酸甲酯、1kg三乙基胺、30升四氫呋喃，然后在室溫下攪拌10分鐘后加入1.9kgN-[叔丁氧基羰基]-(S)-丙氨酸和2kg二環(huán)己基碳二亞胺。然后將非均相混合物在室溫下攪拌6小時，隨后冷卻到0℃并過濾。
然后洗滌濾液并從己烷/乙酸乙酯(10/1)的混合物中重結晶，得到預期產(chǎn)物，產(chǎn)率為81％且化學純度為98％。
熔點130-131℃元素微量分析C％H％ N％計算值 62.056.94 8.04實測值 61.806.94 8.00實施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸甲酯/方法1將實施例1所得的殘余物(1kg)溶于甲醇中并轉移到氫化器中，然后加入0.10kg 5％碳載銠。
然后，將該混合物在30巴的壓力和60℃的溫度下氫化，直到吸收了理論量的氫氣為止。
在通過過濾除去催化劑后，通過蒸發(fā)除去溶劑，得到預期產(chǎn)物，產(chǎn)率為90％且化學純度為98％。
實施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸甲酯/方法2將實施例1所得的殘余物(1kg)溶于乙酸中并轉移到氫化器中，然后加入0.10kg二氧化鉑。
然后，將該混合物在10巴的壓力和40℃的溫度下氫化，直到吸收了理論量的氫氣為止。
在通過過濾除去催化劑后，通過蒸發(fā)除去溶劑，得到預期產(chǎn)物，產(chǎn)率為90％且化學純度為98％。
權利要求
1.一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法 其中R1代表氫原子、線性或支化C1-C6烷基或芐基，且R2代表保護氨基官能團的基團，其特征在于使式(V)的酯 其中R1如對式(I)所定義，與式(VI)的丙氨酸化合物反應 其中R2如對式(I)所定義，該反應在有機溶劑如四氫呋喃或乙酸乙酯中、在無1-羥基苯并三唑存在下或在存在低于0.6mol 1-羥基苯并三唑/mol所用式(V)化合物下、在1-1.2mol二環(huán)己基碳二亞胺/mol所用式(V)化合物和1-1.2mol三乙基胺/mol所用式(V)化合物存在下于20-50℃的溫度下進行，在分離和隨后重結晶后，得到式(VII)化合物 其中R1和R2如上所定義，將式(VII)化合物在催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、Ni/C或PtO2存在下于1-40巴的氫氣壓力和30-70℃的溫度下氫化，得到式(I)化合物。
2.根據(jù)權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在氫化步驟中所用的催化劑為碳載銠。
3.根據(jù)權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在氫化步驟中所用的催化劑為二氧化鉑。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的合成式(I)化合物的方法，其特征在于R1代表甲基。
5.一種由式(I)化合物開始合成哌林多普利或其可藥用鹽的方法，其特征在于式(I)化合物通過根據(jù)權利要求1-4中任一項的合成方法得到。
6.根據(jù)權利要求5的合成方法，其特征在于所得哌林多普利不含式(III)和(IV)的雜質
全文摘要
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法，其中R
文檔編號C07K5/02GK1533398SQ02814609
公開日2004年9月29日 申請日期2002年7月23日 優(yōu)先權日2001年7月24日
發(fā)明者T·梅澤伊, M·波爾希－曼奇, G·希米格, T 梅澤伊, 曼奇, 贅 申請人:瑟維爾實驗室