專利名稱：在制備他汀類的過(guò)程中的內(nèi)酯化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及mevinic酸及其類似物的內(nèi)酯化方法。特別地，本發(fā)明涉及制備高產(chǎn)量洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)的方法，此方法包括(1)在通氮?dú)獠⑹褂妹撍畡?，而沒(méi)有酸催化劑的條件下進(jìn)行mevinic酸及其類似化合物的內(nèi)酯化；然后(2)高溫下生成結(jié)晶。
現(xiàn)在，洛伐他汀和辛伐他汀及洛伐他汀的類似化合物作為高效的抗高膽固醇血癥的治療藥品可以在市場(chǎng)上買到。它們抑制阻止膽固醇生物合成的HMG-CoA還原酶。據(jù)報(bào)道，這種被稱為他汀類(Statins)的化合物以一種開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)的雙羥基酸的形式存在，如式2所示，或以一種內(nèi)酯形式存在，如式1所示。式1 式2 其中Z表示氫、銨或金屬陽(yáng)離子，R是式3中的原子團(tuán)，R1是H或CH3。式3 Statins被認(rèn)為在雙羥基酸的形式下具有生理學(xué)活性，但通常以內(nèi)酯形式被患者服用。因此有必要發(fā)展一種有效的方法來(lái)高產(chǎn)量地進(jìn)行內(nèi)酯化。由于內(nèi)酯化過(guò)程是一個(gè)平衡過(guò)程，為了產(chǎn)出高產(chǎn)量的內(nèi)酯化物應(yīng)該使用特定的方法使這種平衡向內(nèi)酯方向移動(dòng)，如反應(yīng)式1所示。反應(yīng)式1 在美國(guó)專利No.4,820,850中，用共沸點(diǎn)蒸餾或通氮來(lái)從這一反應(yīng)的反應(yīng)混合物中清除副反應(yīng)產(chǎn)物(水或胺水)，以使內(nèi)酯化能幾乎完全完成。但這一方法存在幾個(gè)缺點(diǎn)。準(zhǔn)確地說(shuō)，羥基酸基質(zhì)作為酸性催化劑會(huì)降低反應(yīng)速率，根據(jù)基質(zhì)的消耗程度，反應(yīng)時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)而生成的副反應(yīng)產(chǎn)物也會(huì)增加。在這樣的反應(yīng)條件下，一種反應(yīng)產(chǎn)物，3-羥基內(nèi)酯，會(huì)在延長(zhǎng)期間內(nèi)與游離酸反應(yīng)。結(jié)果，通過(guò)3-羥基內(nèi)酯的3-羥基基團(tuán)的酯化作用生成了雜二聚物，游離酸的量也會(huì)增加，如式1a所示。式1a 其中，R和R1的定義同上。
在存在這種雜二聚物的情況下，內(nèi)酯產(chǎn)物的總產(chǎn)量和純度會(huì)降低。因此在使用之前很大程度地稀釋反應(yīng)產(chǎn)物以減少雜二聚物的形成。但這對(duì)于反應(yīng)的效能來(lái)說(shuō)也是不利的。
此外，韓國(guó)專利公開(kāi)No.97-11286披露了另一種制備內(nèi)酯的過(guò)程。這一過(guò)程包括在易與水混合的有機(jī)溶劑(特別是醋酸介質(zhì))和強(qiáng)酸催化劑中處理mevinic acid及其類似物的游離羥基酸或胺或金屬鹽衍生物，溶劑顯示了羥基酸和內(nèi)酯之間有足夠的溶解度差異。在建立自由羥基酸-內(nèi)酯間的平衡后，加入足量的水使內(nèi)酯從反應(yīng)介質(zhì)中完全結(jié)晶。但在這種方法中，強(qiáng)酸如甲磺酸、氯酸、硫酸、三氟醋酸和類似的酸要在1.2-1.5M間使用，也必須大量使用強(qiáng)堿以中和溶液。因此這一方法并不適用于大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用并且對(duì)環(huán)境有害。另外，為完成內(nèi)酯化，必須補(bǔ)充額外的水，但這會(huì)導(dǎo)致在既存晶體上的進(jìn)一步結(jié)晶，而且得到的內(nèi)酯晶體變得不均質(zhì)。除此之外，這一方法還有其他問(wèn)題。并且，由于反應(yīng)產(chǎn)物沒(méi)有徹底過(guò)濾，反應(yīng)過(guò)程和處理需要很長(zhǎng)時(shí)間，大約9-12小時(shí)，這降低了生產(chǎn)效率。
為改進(jìn)上述的傳統(tǒng)方法，美國(guó)專利No.5,917,058說(shuō)明了一種制備內(nèi)酯的過(guò)程。statins及其類似物的二羥基基團(tuán)-特別是在銨鹽中，在不添加酸催化劑及在35-40℃下不除去水或氨水的情況下，與醋酸介質(zhì)反應(yīng)，然后，添加不溶的溶劑如水、己烷、環(huán)己烷或其他類似溶劑以生成內(nèi)酯。但是，在這一方法中，作為溶劑的醋酸的使用量比反應(yīng)物大3-7倍，并且應(yīng)該與堿中和，在這一中和過(guò)程中生成中性鹽(醋酸銨)留在最終的內(nèi)酯化合物中。因此，需要另一個(gè)重結(jié)晶過(guò)程，因而使制備內(nèi)酯的過(guò)程變得不便利，不經(jīng)濟(jì)。內(nèi)酯化合物及其中性鹽以一種混合狀態(tài)存在，不能被適當(dāng)?shù)剡^(guò)濾，這使得這一方法效率降低。此外，因?yàn)橹挥写姿嶙鳛槿軇┦褂茫瑑?nèi)酯環(huán)的3-羥基基團(tuán)通過(guò)脫水形成額外的雜質(zhì)，可以在加熱的酸性條件下觀察到該雜質(zhì)。難以通過(guò)重結(jié)晶清除該雜質(zhì)，因而降低了內(nèi)酯化合物的純度和產(chǎn)量。
如上所述，有必要開(kāi)發(fā)一種新的制備高純度內(nèi)酯化合物的方法。準(zhǔn)確地說(shuō)，由于是從mevinic acid及其類似物的平衡反應(yīng)中制備內(nèi)酯化合物，應(yīng)該清除副反應(yīng)產(chǎn)物(水和氨水)以使反應(yīng)進(jìn)行完全。結(jié)果可以得到高產(chǎn)量的內(nèi)酯化合物，并且通過(guò)這一過(guò)程降低生成的雜二聚物的量。
因此，本項(xiàng)發(fā)明的目的是提供一種方便、經(jīng)濟(jì)并且能顯著降低雜二聚物含量的制備內(nèi)酯化合物的方法。
本發(fā)明涉及一種mevinic acid及其類似物的內(nèi)酯化方法。特別涉及一個(gè)制備式1化合物的方法，包括(1)在存在脫水劑但沒(méi)有酸催化劑的條件下，通氮進(jìn)行式2內(nèi)酯化的步驟；和(2)制造結(jié)晶內(nèi)酯產(chǎn)物的步驟。式1 式2 其中，Z表示氫、銨或金屬陽(yáng)離子，R是式3中描述的原子團(tuán)，R1是H或CH3。式3 在下文中將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更清楚的說(shuō)明。
在本發(fā)明中，脫水劑可以選自硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈣、分子篩和其他類似物。優(yōu)選使用硫酸鎂。脫水劑由于可以清除此平衡反應(yīng)中生成的水而使反應(yīng)進(jìn)行完全。結(jié)果，也由于縮短反應(yīng)時(shí)間而減少了副反應(yīng)產(chǎn)物的污染。因而，它對(duì)提高內(nèi)酯化合物的產(chǎn)量有顯著影響。
本發(fā)明通過(guò)使用脫水劑可以將反應(yīng)時(shí)間縮短至2-4小時(shí)，優(yōu)選降低到約3小時(shí)。作為參考，在傳統(tǒng)方法中，反應(yīng)時(shí)間是5-7小時(shí)。因此，與在先技術(shù)的結(jié)果比較，本發(fā)明中由3-羥基內(nèi)酯的3-羥基基團(tuán)之間的酯化反應(yīng)生成的產(chǎn)物雜二聚物(式1a)和游離酸的量顯著降低。優(yōu)選地，脫水劑的量在相對(duì)于1M statin及其類似物的二羥基化物為1-2當(dāng)量的范圍內(nèi)，特別采用銨鹽的形式，并更優(yōu)選在1.2-1.5當(dāng)量的范圍內(nèi)。
內(nèi)酯化反應(yīng)中的溶劑可以選自甲苯、醋酸乙酯，醋酸異丙酯、乙腈、丙酮、二氯乙烷、氯仿和類似物，作為中性有機(jī)溶劑，優(yōu)選選自甲苯、乙腈、丙酮、二氯乙烷。本發(fā)明中使用的上述有機(jī)溶劑僅由一種溶劑組成，因此可以簡(jiǎn)單地通過(guò)蒸餾回收這種溶劑，這大大降低了成本。
本發(fā)明的內(nèi)酯化過(guò)程是在回流溫度下通氮?dú)馔瓿傻摹?yōu)選調(diào)整反應(yīng)時(shí)間使之不超過(guò)4小時(shí)，因?yàn)樵?小時(shí)后形成的副產(chǎn)物增加，更優(yōu)選地，反應(yīng)進(jìn)行約3小時(shí)。
為結(jié)晶化采用的溶劑可以選自水、乙醇、異丙醇、正己烷、環(huán)己烷、甲苯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、乙腈、丙酮、二氯乙烷、氯仿或含有一種以上這些溶劑的混合溶劑。優(yōu)選地，可以將乙醇與水或甲苯與環(huán)己烷混合制成混合溶劑。
優(yōu)選地，結(jié)晶用溶劑使用混合溶劑，一重量份的statin二羥基化物，特別是其銨鹽及其類似物，所用的混合溶劑包含8-10體積水和8-10體積乙醇，或2-3體積甲苯和19-21體積環(huán)己烷。在本發(fā)明中，如果溶劑水/乙醇，和甲苯/環(huán)己烷的量超出這一范圍，污染物就可能不易被清除，并且固體的結(jié)晶化會(huì)降低，因而是不可取的。
此外，使用混合溶劑水/乙醇和甲苯/環(huán)己烷的結(jié)晶化過(guò)程優(yōu)選在溫度范圍30-40℃之間進(jìn)行。作為參考，如果結(jié)晶溫度低于30℃，難以除去污染物，高于40℃溫度的條件也不是優(yōu)選的，因?yàn)楣腆w的結(jié)晶化將被降低。從而，穩(wěn)定性會(huì)被不利地降低。
實(shí)施例在以下各例中說(shuō)明本發(fā)明實(shí)用的并且現(xiàn)時(shí)優(yōu)選的實(shí)施例。
然而，可以理解的是本領(lǐng)域的技術(shù)人員參考本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，可以在其實(shí)質(zhì)和范圍中加以修正和改進(jìn)。例1制備6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)銨7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酯(2.42g，5.3毫摩爾)在通氮條件下，在100-110℃與甲苯(49ml)和硫酸鎂(0.48g，4.0毫摩爾)的混合物回流3小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻到25℃并加入2.4g活性炭。然后，攪動(dòng)反應(yīng)產(chǎn)物30分鐘，過(guò)濾并減壓蒸餾甲苯，以使體積調(diào)整到5ml。隨后，將50ml環(huán)己烷加入到剩余產(chǎn)物中，加熱到35℃并攪動(dòng)3小時(shí)。將上述形成的晶體過(guò)濾，用大約20ml甲苯/環(huán)己烷(1∶10(v/v))洗滌并在真空40℃下干燥。結(jié)果，得到98.5％純度(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)2.12g(產(chǎn)量94.9％)。雜二聚物的量達(dá)到0.17％。例2制備6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)銨7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酯(2.42g，5.3毫摩爾)在通氮條件下，在100-110℃與甲苯(49ml)和硫酸鎂(0.48g，4.0毫摩爾)的混合物回流3小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻到25℃并加入2.4g活性炭。然后，攪動(dòng)反應(yīng)產(chǎn)物30分鐘，過(guò)濾并減壓蒸餾。隨后，在剩余產(chǎn)物中加入21.2ml乙醇并加熱到40℃。然后，逐滴加入21.2ml水并攪拌30分鐘。在制備晶體的情況下，將得到的溶液冷卻到4℃并攪拌2小時(shí)。將上述形成的晶體過(guò)濾，用大約20ml水/乙醇(1∶1(v/v))的混合溶劑清洗并在真空40℃下干燥。結(jié)果，得到98.5％純度(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)1.97g(產(chǎn)量88.2％)。雜二聚物的量達(dá)到0.13％.例3制備6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)除了使用銨7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酯作為初始原料之外，重復(fù)與例1所述相同的過(guò)程。結(jié)果，得到純度98.3％(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)2.05g(產(chǎn)量92％)。雜二聚物的量達(dá)到0.16％。例4制備6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)除使用銨7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酯作為起始原料之外，重復(fù)與例2所述相同的過(guò)程。結(jié)果得到純度為98.6％(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)1.95g(產(chǎn)量87.5％)。雜二聚物的量達(dá)到0.13％。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以高產(chǎn)量生產(chǎn)高純度的洛伐他汀和辛伐他汀，特別是整個(gè)過(guò)程便利并且經(jīng)濟(jì)，而且可以顯著降低作為副反應(yīng)產(chǎn)物的雜二聚物的量。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解到，可以容易地以上述說(shuō)明書中公開(kāi)的概念和特定實(shí)施例作為基礎(chǔ)，從而改進(jìn)并設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的相同目標(biāo)的其他實(shí)施方法。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員也將理解到，這些等效的實(shí)施方法并沒(méi)有背離所附權(quán)利要求闡明的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備式1化合物的方法，包括(1)在存在脫水劑但沒(méi)有酸催化劑的條件下，通氮進(jìn)行式2化合物內(nèi)酯化的步驟；然后(2)將內(nèi)酯產(chǎn)物制備成結(jié)晶的步驟。式1 式2 其中Z是氫、銨或金屬陽(yáng)離子，R是式3的原子團(tuán)，R1是H或CH3。式3
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其中的脫水劑可以是選自硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈣和分子篩的多于一種的物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其中脫水劑的用量范圍是每1M式2化合物用1-2當(dāng)量的脫水劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其中用于結(jié)晶化的溶劑可以是一種或多種選自水、乙醇、異丙醇、正己烷、環(huán)己烷、甲苯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、乙腈、丙酮、二氯乙烷和氯仿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其中溶劑可以是含有8-10體積水和8-10體積乙醇的混合溶劑，或是含有2-3體積甲苯和19-21體積環(huán)己烷的混合溶劑，用于一重量份的式2化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其中結(jié)晶過(guò)程在30-40℃的溫度范圍中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備洛伐他汀和辛伐他汀的方法，包括(1)在存在脫水劑但沒(méi)有酸催化劑的條件下，通氮進(jìn)行mevinic酸及其類似化合物的內(nèi)酯化步驟；然后(2)高溫下生成結(jié)晶的步驟。在本發(fā)明的方法中，可以高產(chǎn)量產(chǎn)出高純度的洛伐他汀和辛伐他汀，特別是可以顯著降低作為副反應(yīng)產(chǎn)物生成的雜二聚物的量。因此，本發(fā)明的方法便利而經(jīng)濟(jì)。
文檔編號(hào)C07D309/06GK1406938SQ0212708
公開(kāi)日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月27日
發(fā)明者李光赫, 金鎮(zhèn)玩, 尹明植, 崔光道, 李相昊, 趙烘奭 申請(qǐng)人:第一制糖株式會(huì)社