專利名稱：一種制備另丁硝唑的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一個(gè)制備另丁硝唑(即2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑-1乙醇)的改進(jìn)方法。由本發(fā)明方法制備的另丁硝唑具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)；它是高效的抗阿米巴和抗原生物藥物。 通式I技術(shù)背景另丁硝唑是高效的抗阿米巴和抗原生物藥其需求快速增長(zhǎng)。因此，有必要開發(fā)出一種新型高產(chǎn)量低成本的方法。
另丁硝唑的合成最初由Rhone-poulec S.A報(bào)道(參閱法國(guó)專利1427627(申請(qǐng)日1963年10月10日)和法國(guó)專利M3270(申請(qǐng)日1963年12月30日))，它們涉及到將2-甲基-5-硝基-咪唑(1mol)溶于大量的甲酸中(85％)(7.88份)。在超過1.5小時(shí)內(nèi)，向冷卻到-14攝氏度的上述溶液中加入大量的氧化丙烯(5mol)?；旌弦悍胖眠^夜，真空除去多余的甲酸。剩余物中加入水，攪拌，過濾，除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基-咪唑(0.5945mol)。濾液用10M的NaOH處理，使pH≤9.00?；旌衔镌诒≈蟹胖眠^夜，得粗產(chǎn)品。甲苯重結(jié)晶，得純另丁硝唑(0.1944mol)，收率47.94％。
上述方法有許多缺點(diǎn)。最主要的缺點(diǎn)之一是對(duì)強(qiáng)腐蝕，有毒的甲酸的操作和它的減壓回收處理。產(chǎn)品用甲苯重結(jié)晶，甲苯是潛在的有毒，易燃溶劑。另外，上述方法需要大量的氧化丙烯(例如，與1mol 2-甲基-5-硝基-咪唑反應(yīng)需要使用5mol氧化丙烯)。
在另外可選擇的方法中，由Claude Jeanmart和Mayer NaoumMesser(Rhone-poulec S.A)報(bào)道(德國(guó)專利，授權(quán)號(hào)2,107,423；1971年9月2日和英國(guó)專利號(hào)1278758；1972年6月21日)2-甲基-咪唑、氯丙酮和無水碳酸鉀懸浮于丙酮中，用發(fā)煙硝酸來硝化生產(chǎn)2-甲基-5-硝基-咪唑-丙酮。用硼氫化鈉在甲醇作溶劑的條件下還原，另丁硝唑的總收率為3.62％。
上述方法有如下缺點(diǎn)a)收率低，僅為3.62％。
b)需要三步法。
c)使用昂貴的硼氫化鈉和氯丙酮。
由Claude Jeanmart和Mayer Naoum Messer(Rhone-poulec S.A)所述，(英國(guó)專利，授權(quán)號(hào)1,278,757；1972年6月2日和英國(guó)專利，授權(quán)號(hào)1278758；1972年6月21日)2-甲基-咪唑在乙醇做溶劑的條件下，和氧化丙烯反應(yīng)，得到1-(2-羥基丙基)-2-甲基-咪唑。羥基由乙酰氯乙酰化保護(hù)得1-(2-乙?；?-2-甲基-5-硝基-咪唑，通過后來的硝化和水解，得到1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑。收率6.25％。
根據(jù)Lavigne，Michel等(Rhone-poulec Rorer S.A)，(PCT申請(qǐng)?zhí)朩O91/13877，1991年9月19日)，1-乙酸基甲基-2-甲基-4-硝基-咪唑溶于二氯甲烷，用發(fā)煙硫酸和氧化丙烯在20攝氏度處理。在進(jìn)一步的處理后，以14.5％的收率得到另丁硝唑。
由于另丁硝唑是高效的抗阿米巴和抗原生物藥，其需求快速增長(zhǎng)。有必要開發(fā)一種新型高產(chǎn)量低成本的方法，克服上述的缺點(diǎn)。
因此，我們經(jīng)過深入的研究與開發(fā)，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的主要目的在于提供一種高產(chǎn)量低成本的有效制備另丁硝唑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了完成本發(fā)明的上述和其他目的，使用一種新的溶劑系統(tǒng)。本發(fā)明基于一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)，如果路易斯酸懸浮在一種溶劑中，優(yōu)選的是酯溶劑，用于(通式II)2-甲基-5-硝基-咪唑和氧化丙烯反應(yīng)之中，另丁硝唑和以前報(bào)告的14.5％收率相比，能產(chǎn)生48-50％的高收率。
由此，本發(fā)明提供了一種制備通式I所示的另丁硝唑的改進(jìn)的制備方法，其中包括把通式II所示的2-二甲基-5-硝基--咪唑和氧化丙烯在路易斯酸存在的條件下反應(yīng)，在溫度范圍為0-5攝氏度的情況下，懸浮于有機(jī)酯溶劑中，用常規(guī)方法分離形成的另丁硝唑。 通式II 通式I在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可使用例如無水氯化鋁等路易斯酸，本反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可選自乙酸乙酯乙酸丁酯等。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，2-甲基-5-硝基-咪唑∶無水氯化鋁∶氧化丙烯的摩爾比是1∶1.90∶1.75。
反應(yīng)完后，反應(yīng)物可以在常規(guī)狀況下分離形成的另丁硝唑。例如反應(yīng)物可傾入稀釋的鹽酸溶液中，濾除為反應(yīng)的2-甲基-5-硝基-咪唑，用苛性堿將濾液堿化到pH是12.8-13.0，用乙酸乙酯提取，濃縮得到紅棕色油狀物，用水來重結(jié)晶得到粗品另丁硝唑，再用水重結(jié)晶得到純品另丁硝唑，收率48-50％。
本發(fā)明制備方法的優(yōu)點(diǎn)1)一步反應(yīng)，使得方法簡(jiǎn)單。
2)產(chǎn)品高收率，收率為48-50％3)氧化丙烯消耗少(與4-5摩爾當(dāng)量相比僅僅1.75摩爾)，使得實(shí)施本方法很經(jīng)濟(jì)。
4)用水來重結(jié)晶得到粗品，使本方法既簡(jiǎn)單又經(jīng)濟(jì)。
本發(fā)明方法的具體細(xì)節(jié)在下面的實(shí)施例中具體描述，這里只提供了一個(gè)此法的例子，但不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
濾液用48％的堿液堿化到pH為12.8-13.0，保持溫度在25-30攝氏度之間。分離新的層面，保留乙酸乙酯，水層用乙酸乙酯500ml提取3次。把乙酸乙酯層合并，蒸餾除去乙酸乙酯，最后的殘留溶劑在真空條件下除去，得到318g紅棕色油狀物。這些油狀物用水來重結(jié)晶得到140g干燥的另丁硝唑粗品，再用水重結(jié)晶得到120g另丁硝唑純品，(根據(jù)反應(yīng)的2-甲基-5-硝基-咪唑凈量，收率＝48.41％)化驗(yàn)＝99.71％。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I所示的另丁硝唑(即2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)的改進(jìn)方法，其中包括在路易斯酸存在的條件下，將通式II所示的2-二甲基-5-硝基--咪唑和氧化丙烯反應(yīng)，在溫度范圍為0-5攝氏度的情況下反應(yīng)物懸浮于有機(jī)酯溶劑中，從反應(yīng)混合物中分離形成的另丁硝唑。 通式I 通式II
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的另丁硝唑是從反應(yīng)混合物中來分離出來，它是把反應(yīng)物傾入稀釋的鹽酸，濾除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基-咪唑，用苛性堿把濾液堿化到pH為12.8-13.0，用乙酸乙酯提取，濃縮得到紅棕色油狀物，水來重結(jié)晶這些油狀物用，得到另丁硝唑粗品，再用水重結(jié)晶得到另丁硝唑純品(48-50％)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的路易斯包括無水氯化鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于2-甲基-5-硝基-咪唑∶無水氯化鋁∶氧化丙烯的摩爾比是1∶1.90∶1.75。
5.根據(jù)前述任何權(quán)利要求所述的方法，其特征在于所述的溶劑選自乙酸乙酯和乙酸丁酯。
6.一種如實(shí)施例1所示的制備另丁硝唑(即2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)的改進(jìn)方法。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備另丁硝唑(即2－二甲基－5－硝基－1H－咪唑－1乙醇)的改進(jìn)方法，此方法包括在路易斯酸存在的條件下2－二甲基－5－硝基－咪唑和氧化丙烯反應(yīng)，在溫度范圍為0－5的情況下反應(yīng)物懸浮于有機(jī)酯溶劑中，用常規(guī)方法從混合物中分離形成的另丁硝唑。用本發(fā)明方法制得的另丁硝唑純度高，收率高，是高效的抗阿米巴和抗原生物藥物。
文檔編號(hào)C07D233/00GK1442410SQ0210682
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2002年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月5日
發(fā)明者A·V·瑞締, T·M·索納爾, S·A·德施潘得 申請(qǐng)人:通用化學(xué)實(shí)驗(yàn)室有限公司