專利名稱：糖尿病的預(yù)防或治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如糖尿病的預(yù)防或治療劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病通常被分成兩種類型胰島素依賴型糖尿病(I型，IDDM)，其伴隨著產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的減少，和非胰島素依賴型糖尿病(II型，NIDDM)，其被認(rèn)為是由于胰島素敏感性降低所致。臨床上，90％或更多的糖尿病病人都是后一種類型。在非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)中，當(dāng)血液中胰島素濃度高時，由于胰島素抗性，體細(xì)胞對胰島素的敏感性下降。因此，抑制血液中的葡萄糖攝入到體細(xì)胞中?，F(xiàn)今，市場上只有改善胰島素抗性、用作II型糖尿病治療藥的噻唑烷衍生物(例如，曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone)。
另一方面，文獻公開的芳基氨磺酰衍生物包括，例如，WO96/33160(用途殺蟲劑)，SU1596696(用途殺蟲劑、生長促進劑)和JP(A)07/206815(用途殺蟲劑、抗菌素)，其中都未描述糖尿病的預(yù)防或治療劑。
因此，需要開發(fā)I型或II型糖尿病的新的預(yù)防或治療劑。
發(fā)明公開本發(fā)明人深入研究發(fā)現(xiàn)，酰胺衍生物、氨磺酰(sulfoneamide)衍生物和其它化合物具有降低血液中葡萄糖濃度的作用，因而可用作糖尿病的預(yù)防或治療劑，并且已完成以下的本發(fā)明。
(1).含有式I化合物、其前藥、藥用鹽或溶劑化物的用作糖尿病的預(yù)防或治療劑的組合物 其中A為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；B為低級烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基(低級)烷基、任選被取代的芳基(低級)鏈烯基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基(低級)烷基或任選被取代的雜芳基(低級)鏈烯基；X1為-O-、-S-或-NRa-，其中Ra為氫或低級烷基；X2為-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-、-D-、-D-O-、-D-CO-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRbSO2-，其中D為二價雜環(huán)基；Rb為氫或任選被取代的低級烷基；m為0-3的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)；(2).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為任選被取代的苯基、任選被取代的萘基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的喹啉基、任選被取代的異喹啉基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的噻吩基、任選被取代的苯并呋喃基或任選被取代的苯并噻吩基。
(3).上述(2)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為任選被取代的苯基。
(4).上述(3)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被1-3個鹵素取代的苯基。
(5).上述(4)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被2個鹵素取代的苯基。
(6).上述(3)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被鹵素和低級烷基取代的苯基。
(7).上述(3)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被低級烷基或鹵代低級烷基取代的苯基。
(8).上述(3)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被取代的苯氧基取代的苯基。
(9).上述(3)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為一個或多個選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基和鹵代低級烷基和被取代苯氧基取代的苯基的基團。
(10).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中B為低級烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的芐基、任選被取代的2-苯基乙烯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的2-吡啶基乙烯基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的2-呋喃基乙烯基、任選被取代的噻吩基、任選被取代的2-噻吩基乙烯基或任選被取代的硫代嗎啉基。
(11).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中B為任選被取代的基團，取代基選自由鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基和雜芳氧基組成的一組基團。
(12).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中X1為O。
(13).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中X2為-NHCO-、-NHCONH-、NRbSO2、-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D為哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb的含義同上。
(14).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中m為0。
(15).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中n為3。
(16).上述(1)的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為任選被取代的苯基；B為低級烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的芐基、任選被取代的2-苯基乙烯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的2-吡啶基乙烯基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的2-呋喃基乙烯基、任選被取代的噻吩基、任選被取代的2-噻吩基乙烯基或任選被取代的硫代嗎啉基；X1為O；X2為-NHCO-、-NHCONH-、-SO2-、-NRb-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D為哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb的含義同上；m為0；和n為3。
(17).式(II)化合物、其前藥、藥用鹽或溶劑化物 其中A1為下列式子表示的任一基團 其中R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基或取代苯氧基；B1為低級烷基或下列式子表示的任一基團 其中R4和R5各自獨立地為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基；X1為-O-、-S-或-NRa-，其中Ra為氫或低級烷基；X2為-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-或下列分子式表示的任一基團 其中各Rb獨立地為氫或任選被取代的低級烷基；m為0-3的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)；除去下列1)和2)、1).A1為(a)，R1為氫，R2和R3為氯；B1為(o)，R4為氯或甲基，R5為氫；X1為O；X2為NRbSO2；m為0；和n為2，和2).A為(a)，R1為氫，R2和R3為選自由氫、鹵素和低級烷氧基組成的任意基團；X1為O；X2為(x-1)；B1為低級烷基或苯基；m為0；n為3。
(18).上述(17)化合物，其中A1為下列式子表示的任一基團 其中各符號的含義同上；B1為下列式子表示的任一基團 其中R4和R5的含義同上。
(19).上述(18)化合物，其中A1為(a1)；R1為氫；R2為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基、或取代苯氧基；和R3為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或鹵代低級烷基。
(20).上述(19)化合物，其中R3為氫。
(21).上述(18)化合物，其中B1為(o)、(o1)或(o2)；R4為氫，R5為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基。
(22).上述(17)或(18)化合物，其中X1為O。
(23).上述(17)化合物，其中X2為-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列式子表示的任一基團 (24).上述(17)或(18)化合物，其中m為0。
(25).上述(17)或(18)化合物，其中n為3。
(26).上述(17)或(18)化合物，其中A1為(a1)；R1為氫；R2為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基或取代苯氧基；R3為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或鹵代低級烷基；B1為(o)、(o1)或(o2)；R4為氫、R5為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基；X1為O；X2為-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列之任一基團 m為0和n為3。
(27).上述(26)化合物，其中R3為氫；R5為氫、鹵素、羧基、羥基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基或鹵代低級烷基。
(28).含有上述(17)至(27)之任一項中所述的化合物的藥物組合物。
(29).含有上述(17)至(27)之任一項中所述的化合物的、用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物。
(30).含有上述(27)中所述化合物的、用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物。
(31).糖尿病的預(yù)防或治療方法，包含服用上述(1)至(27)之任一項中所述的化合物。
(32).上述(1)至(27)之任一項中所述的化合物用于制備用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物的用途。實現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式以下將解釋此處所用術(shù)語。除非另外提及，各術(shù)語本身或作為另一術(shù)語的一部分具有下列含義。
低級烷基的例子包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基等，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基和正丁基。
低級鏈烯基的例子包括直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，如乙烯基、芳基、異丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-己烯基等，優(yōu)選C2-C4鏈烯基，更優(yōu)選乙烯基。
低級烷氧基包括與上述低級烷基相連的氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，優(yōu)選甲氧基。
鹵素是指F、Cl、Br和I，優(yōu)選F或Cl。
芳基是指單環(huán)或稠環(huán)芳香烴基，如苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基、茚基、菲基等，優(yōu)選苯基、α-萘基、β-萘基，更優(yōu)選苯基。
雜芳基是指含有相同或不同的選自O(shè)、S和N雜原子的芳香單環(huán)或多環(huán)。
單環(huán)基包括作為芳香環(huán)的含有1-4個雜原子的5-至6-元環(huán)，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁嗪基、三嗪基等，優(yōu)選吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)或噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
多環(huán)基包括含有1-5個雜原子的2-或3-環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選8-至14-元環(huán)基，如喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、acrydinyl、phenanthrydinyl，優(yōu)選喹啉基(例如，4-喹啉基、5-喹啉基)，異喹啉基(例如，4-異喹啉基、5-異喹啉基)，苯并呋喃基(例如，5-苯并[b]呋喃基)，和苯并噻吩基(例如，5-苯并[b]噻吩基)。
當(dāng)芳基或雜芳基有取代基時，取代基的例子包括相同或不同的選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、低級烷基羰基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基、雜芳氧基等的基團。這些取代基可位于1-5位任何可取代的位置上，優(yōu)選1-3位。優(yōu)選的由A表示的環(huán)基團上的取代基為上述R1、R2和R3，優(yōu)選的由B表示的環(huán)基團上的取代基為上述R4。
優(yōu)選A為任選被取代的苯基(例如，苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、被氯和甲基取代的苯基、和二甲基苯基)，任選被取代的萘基(例如，α-或β-萘基、4-氯-1-萘基)、任選被取代的吡啶基(例如，4-吡啶基、6-氯-2-羥基-4-吡啶基)、任選被取代的喹啉基(例如，5-喹啉基、6-氯-8-羥基-5-喹啉基)、任選被取代的異喹啉基(例如，4-異喹啉基、6-氯-4-異喹啉基)、任選被取代的呋喃基(例如，2-呋喃基、4-氯-2-呋喃基)、任選被取代的噻吩基(例如，2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基)、任選被取代的苯并呋喃基(例如，5-苯并[b]呋喃基、3-氯-5-苯并[b]呋喃基)或任選被取代的苯并噻吩基(例如，5-苯并[b]噻吩基、3-氯-5-苯并[b]噻吩基)等。優(yōu)選上述A1中所述的各基團。更優(yōu)選地，A為被1-3個、特別是2個鹵素取代的苯基、被鹵素和低級烷基取代的苯基、被2個低級烷基取代的苯基、被取代的苯氧基取代的苯基、或被一個或多個選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基和鹵代低級烷基取代的苯基、和被取代的苯氧基取代的苯基。口服給藥時，A更優(yōu)選被取代的苯氧基等取代的苯基。
B優(yōu)選正丁基、任選被取代的苯基、任選被取代的芐基、任選被取代的2-苯基乙烯基、任選被取代的吡啶基(例如，3-吡啶基、4-吡啶基)、任選被取代的2-吡啶基乙烯基(例如，2-(4-吡啶基)乙烯基)、任選被取代的呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、任選被取代的2-呋喃基乙烯基(例如，2-(3-呋喃基)乙烯基)、任選被取代的噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)或任選被取代的2-噻吩基乙烯基(例如，2-(3-噻吩基)乙烯基)等。這些取代基優(yōu)選鹵素、氨基、羧基、低級烷基(例如，甲基、叔丁基)、低級烷氧基(例如，甲氧基)、4-吡啶氧基、苯氧基等。取代基的位置優(yōu)選在對位。更優(yōu)選任選被取代的苯基、任選被取代的2-苯基-乙烯基或吡啶基。作為B，包括上述B1中的各基團。
X1優(yōu)選O或S，更優(yōu)選O。
D表示的X2中的二價雜環(huán)基的具體例子包括含有1-2個相同或不同的選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元芳香或非芳香基，優(yōu)選含N原子的非芳香基，更優(yōu)選哌啶二基(例如，哌啶-1，4-二基)，哌嗪二基(例如，哌嗪-1，4-二基)等。
Rb中“任選被取代的低級烷基”中取代基的例子包括氨基、取代的氨基(取代基低級烷基如甲基、乙基等)，羥基、羧基、低級烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基等)，任選被取代的芳基(例如，p-羧基苯基、p-甲氧基羰基苯基)、任選被取代的和任選稠合的雜環(huán)(例如，futalimide等)，優(yōu)選羧基。
Rb的例子包括氫、甲基、乙基、丙基、氨甲基、氨乙基、甲基氨基丙基、羥丙基、羧乙基、甲氧羰基乙基、p-羧芐基、p-甲氧基芐基、鄰苯二甲酰亞胺丙基等，優(yōu)選羧甲基等。
m優(yōu)選為0。
n優(yōu)選為3。
優(yōu)選的化合物(I)的例子包括上述化合物(II)?；衔?II)中，A1優(yōu)選(a1)、(b1)、(b2)、(c1)、(d1)、(d2)、(e1)、(e2)、(f1)、(g1)、(h1)或(i1)，更優(yōu)選(a1)或(c1)。最優(yōu)選A1為(a1)，R1為氫，R2為鹵素(例如，F(xiàn)、Cl等)、低級烷基(例如，甲基、叔丁基等)、低級烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)，鹵代低級烷基(例如，CF3等)、或取代的苯氧基(取代基的例子甲基、叔丁基、甲氧基、CF3、鹵素等)；R3為氫、鹵素(例如，F(xiàn)、Cl等)、低級烷基(例如，甲基、叔丁基等)、低級烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)或鹵代低級烷基(例如，CF3等)。最優(yōu)選R3為氫。當(dāng)R2和R3為鹵素時，優(yōu)選m-和p-位。
B1優(yōu)選(o)、(o1)或(o2)。R4優(yōu)選氫，R5優(yōu)選氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、叔丁基等)、任選被取代的低級烷氧基(例如，甲氧基、羧甲氧基、甲氧羰基甲氧基等)、低級烷氧羰基(例如，甲氧羰基等)、鹵代低級烷基(例如，CF3等)，芳氧基(例如，苯氧基)或雜芳氧基(例如，2-噻吩氧基、4-吡啶氧基等)。
X1優(yōu)選O。X2優(yōu)選-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列之任一基團 m優(yōu)選0。n優(yōu)選3。
同樣地，化合物(II)中，優(yōu)選A1為(a1)；R1為氫；R2為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基、或取代的苯氧基；R3為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、或鹵代低級烷基；B1為(o)、(o1)或(o2)；R4為氫，R5為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基；X1為O；X2為-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、或上述(x-1)、(x-2)、(x-5)、(x-6)、(x-7)或(x-8)；m為0，n為3。上述基團中更優(yōu)選R3為氫；R5為氫、鹵素、羧基、羥基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基或鹵代低級烷基。
以下將舉例說明化合物(I)的典型制備方法，化合物(II)也可同樣制備。(制備1).(X2為-NRbSO2-、-NRb-CO-或-NRbCONRb-) 其中Y1為離去基團(例如，鹵素等)；Z為SO2、CO、CONRb；其它符號具有上述含義。
化合物(III)與化合物(IV)反應(yīng)生成化合物(I)，如果需要的話，反應(yīng)在堿存在下進行?？捎玫膲A是碳酸鹽(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺(例如，Et3N)等。此外，可以將KI與它們一起使用?？捎玫娜軇┦荂H3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)等。反應(yīng)溫度通常約為10-200℃，優(yōu)選室溫-約110℃。反應(yīng)時間為數(shù)小時至數(shù)十小時，優(yōu)選約1至20小時，更優(yōu)選約3至15小時?；衔?III)和化合物(IV)可用已知反應(yīng)制備或為市售產(chǎn)品。(制備2).(X2為-SO2-) 其中各符號具有上述含義。
化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)生成化合物(VII)，如果需要的話，反應(yīng)在堿存在下進行?？捎玫膲A是碳酸鹽(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、t-BuOK、叔胺(例如，Et3N)等。此外，可以將KI與它們一起使用。可用的溶劑是CH2Cl2、CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)等。反應(yīng)溫度通常約為室溫-100℃，優(yōu)選室溫至約60℃。反應(yīng)時間為數(shù)小時至數(shù)十小時，優(yōu)選約1至20小時，更優(yōu)選約3至15小時?；衔?V)和化合物(VI)可用已知反應(yīng)制備或為市售產(chǎn)品。
下一步，化合物(VII)被氧化生成化合物(I)?？捎玫难趸瘎┦情g氯過苯甲酸、過氧化氫、過氧酸、高錳酸鉀、高碘酸等。可用的溶劑是CH2Cl2、CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)等。反應(yīng)溫度通常約為0-50℃，優(yōu)選約0℃至室溫。反應(yīng)時間為數(shù)小時至數(shù)十小時，優(yōu)選約1至20小時，更優(yōu)選約3至15小時。(制備3).(X2為-D-、-D-O-、-D-NRb-CO-、-D-NRbSO2-) 其中Z1為單鍵、-O-、-NRb-CO-、-NRbSO2-，其它符號的含義同上。
化合物(V)與化合物(IX)反應(yīng)生成化合物(I)，如果需要的話，反應(yīng)在堿存在下進行?？捎玫膲A是碳酸鹽(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺等。此外，可以將KI與它們一起使用。可用的溶劑是CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)等。反應(yīng)溫度通常約為10-200℃，優(yōu)選室溫-約110℃。反應(yīng)時間為數(shù)小時至數(shù)十小時，優(yōu)選約1至20小時，更優(yōu)選約3至15小時?；衔?IX)可用已知反應(yīng)制備或為市售產(chǎn)品。(制備4)(X2為-D-CO-、-D-SO2-) 其中Z2為CO、SO2；其它符號的含義同上。
化合物(X)與化合物(XI)反應(yīng)生成化合物(I)，如果需要的話，反應(yīng)在堿存在下進行。可用的堿是碳酸鹽(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺(例如，Et3N)等。此外，可以將KI與它們一起使用。可用的溶劑是CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)等。反應(yīng)溫度通常為約10-200℃，優(yōu)選室溫-約11O℃。反應(yīng)時間為數(shù)小時至數(shù)十小時，優(yōu)選約1至20小時，更優(yōu)選約3至15小時。化合物(III)和化合物(IV)可用已知反應(yīng)制備或為市售產(chǎn)品。
上述各反應(yīng)進行之前，可用技術(shù)人員已知的方法將官能團保護起來，如果需要的話，反應(yīng)之后脫保護。
化合物(I)藥用鹽的例子包括與無機堿、氨、有機堿、無機酸、有機酸、堿性氨基酸、鹵素離子等形成的鹽，和分子內(nèi)鹽。無機堿的例子包括堿金屬(例如Na、K等)和堿土金屬(例如，Ca、Mg等)。有機堿的例子包括三甲胺、三乙胺、膽堿、普魯卡因、乙醇胺等。無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有機酸的例子包括p-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、草酸等。堿性氨基酸的例子包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、組氨酸等?；衔?I)可以是與例如水、乙醇等形成的溶劑化物。
前藥是指本發(fā)明化合物的衍生物，具有可化學(xué)或代謝分解的基團，并且可通過溶劑分解或在生理條件下轉(zhuǎn)化成在體內(nèi)有藥物活性的本發(fā)明化合物。適宜的前藥-衍生物的制備和選擇可參見例如Designof Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985。
當(dāng)本發(fā)明化合物有羧基時，前藥的例子包括適宜醇與原始酸性化合物反應(yīng)制備的酯衍生物，或適宜胺與原始酸酐化合物制備的酰胺衍生物，例如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯、嗎啉代乙酯等。
當(dāng)本發(fā)明化合物有羥基時，前藥的例子包括適宜?；u或適宜酸酐與含羥基化合物制備的酰氧基衍生物，如-OCOC2H5-、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H13-、-OCO(m-COONa-Ph)-、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3-、-OCOCH2N(CH3)2-等。
當(dāng)本發(fā)明化合物有氨基時，前藥的例子包括適宜?；u或適宜混合酸酐與含有氨基的化合物反應(yīng)制備的酰胺衍生物，如-NHCO(CH2)20CH3-、-NHCOCH(NH2)CH3-等。
化合物(I)、特別是化合物(II)可以作為藥物組合物、特別是糖尿病的預(yù)防或治療劑給包括人在內(nèi)的動物口服或非胃腸道給藥。給藥形式的例子包括顆粒劑、片劑、膠囊、注射劑等。配方中可以使用各種添加劑，如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、著色劑，涂布劑，如果需要的話。雖然本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)年齡、體重、病人的情況、給藥途徑等改變，但成人口服的日劑量通常為約20-1000mg。非胃腸道給藥的日劑量可為約2-100mg。
服用化合物(I)時，葡萄糖的利用度增加，而血中葡萄糖濃度減少。人們認(rèn)為這一作用機制的可能性為(1)各器官對胰島素的反應(yīng)性增強(改善胰島素抗性)，(2)通過增強胰腺中葡萄糖的敏感性，加速分泌胰島素，(3)加速胰腺中胰島素產(chǎn)物。即，化合物(I)是I型和II型糖尿病、優(yōu)選II型糖尿病的預(yù)防和治療劑。
(實施例)(縮寫)Me甲基，Et乙基，tBu叔丁基，EtOH乙醇，DMF二甲基甲酰胺，THF四氫呋喃，EtOAc乙酸乙酯，n-Hex正己烷。參考1 (1).6a的制備N-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]苯鄰二甲酰亞胺將含有3，4-二氯苯酚(1a)(10g)和t-BuOK(6.9g)的DMSO溶液(100ml)于室溫下混合1.5小時。向該溶液中加入N-(3-溴-丙基)苯鄰二甲酰亞胺(18g)和KI(碘化鉀)(2.0g)并于90℃混合14小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用醚洗滌得到的粗結(jié)晶，得到(6a)(19.47g)(90％)。NMR(CDCl3)δppm(200MHz)2.178(2H，五重峰，J＝9Hz)，3.091(2H，t.J＝9Hz)，3.991(2H，t，J＝9Hz)，6.642(1H，dd，J1＝13Hz，J2＝4Hz)，6.856(1H，d，J＝4Hz)，7.267(1H，d，J＝13Hz)，7.55～7.90(4H，m)(2).4a的制備3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基胺將(6a)(19.47g)溶于EtOH(20ml)。然后加入一水合肼(5.8g)。將混合物回流下混合2小時。過濾析出的結(jié)晶，減壓蒸發(fā)濾液，得到(4a)(10.6g)(86％)，為油狀產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.30～1.60(2H，m)，1.916(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.897(2H，t.J＝7Hz)，4.019(2H，t，J＝7Hz)，6.753(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.997(1H，d，J＝3Hz)，7.307(1H，d，J＝9Hz)IR(液體石蠟)cm-13000，2923，2854，2788，2750，2613，2459，2069，1590，1566，1481，1467，1386，1296，1232實施例1 (1).3a的制備[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將含有3，4-二氯苯酚(1a)(2.94g)和tBuOK(2.02g)的DMF溶液(30ml)于室溫下混合1.5小時。向該溶液中加入(2)(4.8g)并于70℃混合11小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到(3a)(5.31g)(92％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.441(S，9H)，1.968(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.308(2H，q，，J＝6Hz)，3.980(2H，t，J＝6Hz)，4.5～4.75(1H，m)，6.745(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.986(1H，d，J＝3Hz)，7.311(1H，d，J＝9Hz)(2).7a的制備3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基胺HCl將(3a)(5.3g)溶于甲醇(30ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(35ml)。將該溶液于室溫混合2.5小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(7a)(3.61g)(88％)。IR(液體石蠟)cm-13000，2923，2854，2788，2750，2613，2459，2069，1590，1566，1481，1467，1386，1296，1232(3).28的制備N-(3-溴-丙基)-4-氯-苯磺酰胺將3-溴-丙胺·HBr(27)(10g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(10.1g)和三乙胺(16.2g)溶于THF(150ml)并于室溫下混合10小時。將所得反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化產(chǎn)生的油狀產(chǎn)物，得到粗結(jié)晶(28)(13.9g)(97％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.041(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.135(2H，q，J＝6Hz)，3.424(2H，t，J＝6Hz)，4.90～5.02(1H，m)，7.508(2H，d，J＝9Hz)，7.821(2H，d，J＝9Hz)(4).9a的制備4-氯-N-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-苯磺酰胺(方法A)將(7a)(2.56g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(2.24g)和三乙胺(2.53g)溶于THF(30ml)并于室溫混合10小時。將所得反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙酸乙酯/乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶(9a)(4.0g)(88％)(熔點86.5-87.5℃)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO3S計算值C＝45.65，H＝3.58，N＝3.55，Cl＝26.95，S＝8.12實驗值C＝45.66，H＝3.59，N＝3.66，Cl＝267.00，S＝8.20NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.960(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.189(2H，q.J＝6Hz)，3.930(2H，t.J＝6Hz)，4.70～4.85(1H，m)，6.681(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.915(1H，d，J＝3Hz)，7.311(1H，d，J＝9Hz)，7.451(2H，d，J＝9Hz)，7.785(2H，d，J＝9Hz)(方法B)將含有3，4-二氯苯酚(1a)(4.5g)和tBuOK(3.1g)的DMF溶液(45ml)于室溫混合1.5小時。加入(28)(9.15g)和KI(1.37g)并于100℃混合20小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙酸乙酯/乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(9a)(7.49g)(69％)。
按照實施例1(4)方法A制備出實施例2-11化合物。但在實施例6中用的是p-氯苯甲酰氯(30)而不是p-氯苯磺酰氯(8a)。結(jié)構(gòu)式如下。 實施例2化合物9b元素分析 (％)C16H17Cl2NO3S計算值C＝51.35，H＝4.58，N＝3.74，Cl＝18.94，S＝8.57實驗值C＝51.25，H＝4.48，N＝3.90，Cl＝18.97，S＝8.46熔點117.0～118.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.944(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.406(3H，s)，3.167(2H，q，J＝7Hz)，3.924(2H，t，J＝7Hz)，4.60～4.75(1H，m)，6.682(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.895(1H，d，J＝3Hz)，7.22～7.36(3H，m)，7.728(2H，d，J＝8Hz)實施例3化合物9c元素分析(％)C15H14BrCl2NO3S計算值 C＝41.03，H＝3.21，N＝3.19，Br＝18.20，Cl＝16.15，S＝7.30實驗值 C＝40.99，H＝3.15，N＝3.29，Br＝18.21，Cl＝16.01，S＝7.25熔點96.0～97.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.958(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.188(2H，q，J＝6Hz)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.75～4.90(1H，m)，6.674(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.916(1H，d，J＝3Hz)，7.312(1H，d，J＝9Hz)，7.613(2H，d，J＝9Hz)，7.709(2H，d，J＝9Hz)實施例4化合物9d元素分析 (％)C15H14Cl2FNO3S計算值 C＝47.63，H＝3.73，N＝3.70，Cl＝18.75，F(xiàn)＝5.02，S＝8.48實驗值 C＝47.58，H＝3.64，N＝3.86，Cl＝18.76，F(xiàn)＝4.96，S＝8.46熔點63.0～64.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.954(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.168(2H，q，J＝6Hz)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.90～5.05(1H，m)，6.680(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.906(1H，d，J＝3Hz)，7.10～7.35(3H，m)，7.82～7.94(2H，m)實施例5化合物9e元素分析(％)C20H18Cl2N2O4S.0.25H2O計算值C＝52.47，H＝4.07，N＝6.12，Cl＝15.49，S＝7.00實驗值C＝52.00，H＝3.76，N＝6.09，Cl＝15.91，S＝7.10熔點117.0～117.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.993(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.217(2H，q，J＝6Hz)，3.964(2H，t，J＝6Hz)，5.30～5.40(1H，m)，6.693(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.85～7.00(3H，m)，7.85～7.95(2H，m)，8 40～8.70(2H，m)實施例6化合物9f元素分析(％)C16H14Cl3NO2計算值C＝53.58，H＝3.93，N＝3.91，Cl＝29.66，實驗值C＝53.48，H＝3.79，N＝3.95，Cl＝29.59，熔點117.5～118.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.119(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.650(2H，q，J＝6Hz)，4.066(2H，t，6Hz)，6.40～6.60(1H，m)，6.740(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.983(1H，d，J＝3Hz)，7.324(1H，d，9Hz)，7.406(2H，d，J＝8Hz)，7.696(2H，d，J＝8Hz)實施例7化合物9g元素分析(％)C14H14Cl2N2O3S計算值C＝46.55，H＝3.91，N＝7.75，Cl＝19.63，S＝8.89實驗值C＝46.42，H＝3.87，N＝7.67，Cl＝19.85，S＝9.00熔點114.0～115.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.994(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.241(2H，q，J＝6Hz)，3.964(2H，t，J＝6Hz)，5.00～5.15(1H，m)，6.697(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.915(1H，d，J＝3Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.40～7.50(1H，m)，8.10～8.20(1H，m)，8.70～8.90(1H，m)，9.00～9.20(1H，m)實施例8化合物9hNMR(CDC13)δppm(300MHz)0.928(2H，t，J＝7Hz)，1 429(2H，六重峰，7Hz)，1.70～1.84(2H，m)，2.047(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.95～3.05(2H，m)，1.327(2H，q，J＝7Hz)，4.040(2H，t，J＝6Hz)，4.45～4.55(1H，m)，6.741(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.994(1H，d，J＝3Hz)，7.325(1H，d，J＝9Hz)實施例9化合物9i元素分析(％)C13H13Cl2NO3S2計算值C＝42.63，H＝3.58，N＝3.82，Cl＝19.36，S＝17.51實驗值C＝42.56，H＝3.49，N＝3.93，Cl＝19.32，S＝17.71熔點114.0～115.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.999(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.266(2H，q，J＝6Hz)，3.977(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.83(1H，m)，6.714(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.934(1H，d，J＝3Hz)，7.05～7.10(1H，m)，7.313(1H，d，J＝9Hz)，7.55～7.66(2H，m)實施例10化合物9j元素分析(％)C16H17Cl2NO4S計算值C＝49.24，H＝4.39，N＝3.59，Cl＝18.17，S＝8.21實驗值C＝49.30，H＝4.31，N＝3.69，Cl＝18.06，S＝8.40熔點94.5～95.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.940(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.155(2H，q，J＝6Hz)，3.845(3H，s)，3.922(2H，t，J＝6Hz)，4.65～4.75(1H，m)，6.676(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.88～6.98(3H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，7.776(2H，d，J＝9Hz)實施例11化合物9k元素分析 (％)C21H19Cl2NO4S計算值C＝55.76，H＝4.23，N＝3.10，Cl＝15.67，S＝7.09實驗值C＝55.73，H＝4.18，N＝3.16，Cl＝15.67，S＝7.22熔點87.0～88.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.967(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.173(2H，q，J＝6Hz)，3.956(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.80(1H，m)，6.696(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.928(1H，d，J＝3Hz)，6.98～7.85(10H，m)實施例12 (1).11的制備N-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]苯鄰二甲酰亞胺將含有3，4-二氯-苯酚(1a)(6g)和tBuOK(4.1g)的DMF溶液(100ml)于室溫混合1.5小時。加入N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(10)(11.1g)和KI(1.83g)并于95℃混合12小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙醚/正己烷洗脫，得到(11)(12.1g)(90％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.75～1.98(4H，m)，3.765(2H，t，J＝7Hz)，3.957(2H，t，J＝6Hz)，6.723(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.955(1H，d，J＝3Hz)，7.283(1H，d，J＝9Hz)，7.68～7.90(4H，m)(2).12的制備4-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基胺將(11)(12g)溶于EtOH(120ml)。然后加入一水合肼(3.3g)。將混合物回流混合2小時。過濾析出的結(jié)晶，減壓蒸發(fā)濾液，得到(12)(5.89g)(76％)，為油狀產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.55～2.00(6H，m)，2.781(2H，t，J＝7Hz)，3.940(2H，t，J＝7Hz)，6.740(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.980(1H，d，J＝3Hz)，7.306(1H，d，J＝9Hz)(3).13的制備4-氯-N-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-苯磺酰胺將(12)(1.5g)p-氯苯磺酰氯(8a)(1.35g)和三乙胺(1.3g)溶于THF(12ml)并于室溫混合10小時。將所得反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(13)(2.5g)(98％)。
元素分析(％)C16H16Cl3NO3S計算值C＝47.02，H＝3.95，N＝3.43，Cl＝26.02，S＝7.84實驗值C＝46.93，H＝3.90，N＝3.54，Cl＝25.99，S＝7.92熔點78.0～79.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.60～1.85(4H，m)，3.038(2H，q，J＝6Hz)，3.889(2H，t，J＝6Hz)，4.65～4.75(1H，m)，6.698(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.934(1H，d，J＝3Hz)，7.308(1H，d，J＝9Hz)，7.494(2H，d，J＝9Hz)，7.808(2H，d，J＝9Hz)實施例13 (1).15的制備[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將含有3，4-二氯-苯酚(1a)(5g)和tBuOK(3.44g)的DMF溶液(35ml)于室溫混合1.5小時。向該溶液中加入1-氯-2-叔丁氧羰基氨基乙酯(2a)(6.07g)并于95℃混合11小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到(15)(9.1g)(97％)，為油狀產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.458(9H，s)，3.519(2H，q，J＝5Hz)，3.979(2H，t，J＝5Hz)，4.85～5.05(1H，m)，6.70～7.02(2H，m)，7.317(1H，d，J＝9Hz)(2).16的制備2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基胺HCl將(15)(9.0g)溶于甲醇(60ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(45ml)。于室溫混合反應(yīng)2.5小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(16)(5.4g)(75.8％)。IR(液體石蠟)cm-13220，2915，2777，2742，2688，2650，257982540，2508，2436，2044，1599，1570，1518，1475，1466，1411，1379，1284(3).17的制備4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-苯磺酰胺將(16)(1.0g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(0.92g)和三乙胺(1.12g)溶于THF(20ml)并于室溫混合6小時。將所得反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化得到的結(jié)晶，用乙酸乙酯/乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(17)(1.4g)(89％)。
元素分析(％)C14H12Cl3NO3S計算值C＝44.17，H＝3.18，N＝3.68，Cl＝27.94，S＝8.32實驗值C＝44.06，H＝3.12，N＝3.83，Cl＝27.74，S＝8.55熔點115.0～116.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)3.376(2H，q，J＝5Hz)，3.964(2H，t，J＝5Hz)，5.00～5.10(1H，m)，6.647(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.878(1H，d，J＝3Hz)，7.303(1H，d，J＝9Hz)，7.477(2H，d，J＝9Hz)，7.814(2H，d，J＝9Hz)實施例14 (1).19的制備[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯將含有3，4-二氯苯酚(1a)(2.34g)和tBuOK(1.62g)的DMF溶液(15ml)于室溫混合1.5小時。向該溶液中加入(18)(4.0g)并于95℃混合12小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到(19)(3.16g)(69％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.476(9H，s)，2.979(3H，s)，3.597(2H，t，J＝6Hz)，4.043(2H，t，J＝6Hz)，6.704(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.976(1H，d，J＝3Hz)，7.269(1H，d，J＝9Hz)(2).20的制備[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-甲基-胺HCl將(19)(3.0g)溶于甲醇(20ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(25ml)。將溶液混合并于室溫反應(yīng)4小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(20)(1.05g)(44％)。IR(液體石蠟)cm-13050，2925，2852，2702，2468，2420，1606，1591，1570，1475，1463，1454，1396，1355，1280，1263，1229，(3).21的制備4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-N-甲基-苯磺酰胺將(20)(0.95g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(0.82g)和三乙胺(1.31g)溶于THF(20ml)并于室溫混合6小時。將所得反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(21)(2.1g)(82％)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO3S計算值C＝45.65，H＝3.58，N＝3.55，Cl＝26.95，S＝8.12實驗值C＝45.60，H＝3.50，N＝3.67，Cl＝26.78，S＝8.14熔點109.5～110.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.925(3H，s)，3.451(2H，t，J＝6Hz)，4.114(2H，t，J＝6Hz)，6.697(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.932(1H，d，J＝3Hz)，7.322(1H，d，J＝9Hz)，7.503(2H，d，J＝9Hz)，7.748(2H，d，J＝9Hz)實施例15 (1).6b的制備N-[3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙基]苯鄰二甲酰亞胺將含有2，4-二氯-苯酚(1b)(6g)和tBuOK(4.13g)的DMF溶液(60ml)于室溫混合3小時。加入N-(3-溴丙基)苯鄰二甲酰亞胺(5)(11.8g)和KI(1.83g)并于100℃混合10小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用醚洗滌得到的粗結(jié)晶，得到(6b)(11.3g)(87％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.238(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.943(2H，t，J＝6Hz)，4.074(2H，t，J＝6Hz)，6.815(1H，d，J＝9Hz)，7.148(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.300(1H，d，J＝3Hz)，7.68～7.90(4H，m)(2).7b的制備3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙基胺將(6b)(12g)溶于EtOH(120ml)。然后加入一水合肼(3.43g)。將混合物回流混合4小時。過濾析出的結(jié)晶，濾液減壓蒸發(fā)，得到(7b)(1.8g)(24％)，為油狀產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.30～1.80(2H，m)，1.969(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.949(2H，t，J＝6Hz)，4.099(2H，t，J＝6Hz)，6.850(1H，d，J＝9Hz)，7.166(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.353(1H，d，J＝3Hz)(3).26的制備4-氯-N-[3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙基]-苯磺酰胺將(7b)(0.8g)p-氯苯磺酰氯(8a)(0.81g)和三乙胺(0.73g)溶于THF(10ml)并于室溫混合4小時。將得到的反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(26)(1.2g)(84％)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO3S計算值C＝45.65，H＝3.58，N＝3.55，Cl＝26.95，S＝8.12實驗值C＝45.70。H＝3.57，N＝3.58，Cl＝26.86，S＝7.92熔點108.0～109.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.014(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.250(2H，q，J＝6Hz)，4.023(2H，t，J＝6Hz)，5.25～5.40(1H，m)，6.759(1H，d，J＝9Hz)，7.174(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.375(1H，d，3Hz)，7.437(2H，d，J＝9Hz)，7.797(2H，d，J＝9Hz)實施例16 (1).6c的制備N-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]苯鄰二甲酰亞胺將含有2，4-二氟-苯酚(1c)(6g)和tBuOK(5.17g)的DMF溶液(65ml)于室溫混合1小時。加入N-(3-溴丙基)苯鄰二甲酰亞胺(5)(13.6g)和KI(1.53g)并于95℃混合11小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到(6c)(13.2g)(90％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2,196(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.923(2H，t，J＝6Hz)，4.062(2H，t，J＝6Hz)，6.70～6.95(3H，m)，7.65～7.90(4H，m)(2).7c的制備3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基胺將(6c)(13.2g)溶于EtOH(130ml)。然后加入一水合肼(4.16g)。將混合物回流反應(yīng)4小時。過濾析出的結(jié)晶，濾液減壓蒸發(fā)，得到(7c)(6.0g)(77％)，為油狀產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.90～2.10(2H，m)，1.959(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.047(2H，t，J＝6Hz)，4.004(2H，t，J＝6Hz)，6.70～6.97(3H，m)(3).29的制備4-氯-N-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-苯磺酰胺將(7c)(1.5g)p-氯苯磺酰氯(8a)(1.78g)和三乙胺(1.62g)溶于THF(25ml)，于室溫混合10小時。將得到的反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(29)(2.3g)(79％)。
元素分析 (％)C15H14ClF2NO3S計算值C＝49.80，H＝3.90，N＝3.87，Cl＝9.80，F(xiàn)＝10.50，S＝8.86實驗值C＝49.90，H＝4.03，N＝3.87，Cl＝9.85，F(xiàn)＝10.52，S＝8.84熔點98.0～99.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.971(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.222(2H，q，J＝6Hz)，4.016(2H，t，6Hz)，4.95～5.05(1H，m)，6.70～6.90(3H，m)，7.803(2H，d，J＝9Hz)實施例17 (1).23的制備[3-(3，4-二氯-苯硫基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將含有3，4-二氯-苯硫醇(22)(1.48g)和tBuOK(0.93g)的DMF溶液(17ml)于室溫混合1小時。向該溶液中加入(2)(2.3g)并于95℃混合10小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到(23)(2.48g)(88％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.442(9H，s)，1.819(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.933(2H，t，J＝7Hz)，3.240(2H，q，J＝7Hz)，4.50～4.70(1H，m)，7.135(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz)，7.335(1H，d，J＝8Hz)，7.384(1H，d，J＝2Hz)(2).24的制備3-(3，4-二氯-苯硫基)丙基胺HCl將(23)(3.28g)溶于甲醇(15ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(15ml)。將溶液于室溫混合并反應(yīng)2.5小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(24)(1.5g)(78％)。IR(液體石蠟)cm-12956，2924，2854，2409.2058，1707，1604，1572，1545，1483，1462，1431，1408，1371，1267，(3).25的制備4-氯-N-[3-(3，4-二氯-苯硫基)-丙基]-苯磺酰胺將(24)(1.0g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(0.82g)和三乙胺(1.3g)溶于THF(15ml)并于室溫混合10小時。將所得反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，用乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到(25)(1.3g)(87％)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO2S2計算值C＝43.86，H＝3.44，N＝3.41，Cl＝25.89，S＝15.61實驗值C＝43.87，H＝3.29，N＝3.49，Cl＝25.80，S＝15.71熔點84.0～85.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.805(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.918(2H，t，J＝7Hz)，3.099(2H，q，J＝7Hz)，4.65～4.80(1H，m)，7.094(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.30～7.38(2H，m)，7.481(2H，d，J＝9Hz)，7.784(2H，d，J＝9Hz)以下列出實施例18和19的反應(yīng)流程圖。 實施例18(1).32的制備4-(4-三氟甲基-芐氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將含有化合物(30)(5g)和NaOH(60％，油懸浮液)的DMF溶液(35ml)于室溫混合1.5小時。向該溶液中加入化合物(31)(7.17g)并于50℃混合13小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1-10/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到化合物(32)(8.35g)(94％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.460(9H，s)，1.50～1.90(4H，m)，3.06～3.86(5H，m)，4.608(2H，s)，7.459(2H，d，J＝8Hz)，7.603(2H，d，J＝8Hz)(2).33的制備4-(4-三氟甲基-芐氧基)-哌啶將化合物(32)(8.35g)溶于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(30ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(8.7ml)并于室溫混合1.5小時。蒸發(fā)溶劑，得到對應(yīng)于鹽酸鹽的粗品(33)(5.72g)。(3).36的制備4-(4-三氟甲基-芐氧基)-1-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-哌啶將化合物(33)(1.28g)、(34)(1.5g)、碳酸鉀(1.19g)和碘化鉀(0.36g)加到DMF(15ml)中并于100℃混合18小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿/甲醇＝30/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到化合物(36)的游離形式(2.26g，90％)。用4N-HCl乙酸乙酯制得對應(yīng)鹽酸鹽，用甲醇和2-丙醇重結(jié)晶，得到對應(yīng)鹽酸鹽(36)。
元素分析 (％)C29H29F6NO3.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝59.04，H＝5.13，N＝2.37，Cl＝6.01，F(xiàn)＝19.32實驗值C＝58.99，H＝5.07，N＝2.51，Cl＝5.83，F(xiàn)＝19.12NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.65～2.25(8H，m)，2.528(2H，t，J＝7Hz)，2.752.86(2H，m)，3.403.50(1H，m)，4.017(2H，t，J＝6Hz)，4.601(2H，s)，6.88～7.64(12H，m)實施例1937的制備1-(3，4-二氯苯氧基-丙基)-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-哌啶將化合物(33)(1.30g)、(35)(1.35g)、碳酸鉀(1.22g)和碘化鉀(0.37g)加到DMF(15ml)中，將溶液于100℃混合18小時。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿/甲醇＝25/1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到化合物(37)的游離形式(1.98g(％))。用4N-HCl乙酸乙酯溶液制備出其對應(yīng)鹽酸鹽，用2-丙醇-乙醚重結(jié)晶，得到對應(yīng)鹽酸鹽(36)。
元素分析(％)C22H24Cl2F3NO2·HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝52.98，H＝5.05，N＝2.81，Cl＝21.32，F(xiàn)＝11.43實驗值C＝52.73，H＝4.94，N＝2.90，Cl＝21.22，F(xiàn)＝11.35NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.960(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.189(2H，q.J＝6Hz)，3.930(2H，t.J＝6Hz)，4.70～4.85(1H，m)，6.681(1H，dd，J1＝9Hz J2＝3Hz)，6.915(1H，d，J＝3Hz)，7.311(1H，d，J＝9Hz)，7.451(2H，d，J＝9Hz)，7.785(2H，d，J-9Hz)實施例20 (1).35的制備4-(4-氯-苯磺酰氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將化合物(34-1)(2.50g)、p-氯苯磺酰氯(2.89g)、三乙胺(3.30ml)溶于四氫呋喃(37ml)并于室溫混合16小時。將得到的反應(yīng)液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(35-1)(4.71g)(定量)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.430(9H，s)，1.200～1.600(2H，m)，1.700～1.820(2H，m)，2.700～2.850(2H，m)，3.240～3.370(1H，m)，3.850～4.00(2H，m)，4.462(1H，d，J＝8Hz)，7.495(2H，d，J＝9Hz)，7.818(2H，d，J＝9Hz)(2).36-1的制備4-氯-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽將化合物(35-1)(4.71g)溶于甲醇(25ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(6.28ml)。將該溶液于室溫混合并反應(yīng)4小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(2.80g)(36-1)(72％)。(3).38的制備4-氯-N-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-苯磺酰胺向含有化合物(37-1)(1.39g)和(36-1)(1.50g)的DMF溶液(21ml)中加入碳酸鉀(1.33g)和碘化鉀(400mg)，并于85℃混合8小時。蒸發(fā)DMF后，將飽和碳酸氫鈉水溶液傾入到殘留物中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝15∶1)，純化得到的油狀產(chǎn)物，生成無色油狀產(chǎn)物(38)(1.04g)(45％)。實施例21 (1).39的制備4-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯將化合物(34-1)(1.92g)、p-氯苯甲酰氯(1.34g)、三乙胺(2.56ml)溶于四氫呋喃(30ml)并于室溫混合6小時。將得到的反應(yīng)液傾入飽和碳酸鉀水溶液中，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到白色結(jié)晶(39)(2.97g)(91％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.400～1.470(2H，m)，1.467(9H，s)，1.980～2.080(2H，m)，2.850～2.980(2H，m)，4.030～4.200(3H，m)，5.939(1H，br s)，7.411(2H，d，J＝8Hz)，7.696(2H，d，J＝8Hz)(2).40的制備4-氯-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽將化合物(39)(2.97g)溶于甲醇(15ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(4.38ml)。將該溶液于室溫混合并反應(yīng)16小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(40)(2.30g)(95％)。(3).41的制備4-氯-N-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺向含有化合物(37-1)(1.54g)和(40)(1.47g)的DMF溶液(20ml)中加入碳酸鉀(1.48g)和碘化鉀(444mg)，并于85℃混合8小時。蒸發(fā)DMF后，將飽和碳酸鉀水溶液傾入到殘留物中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到白色結(jié)晶(41)(2.03g)(86％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.540～1.690(2H，m)，1.988(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.020～2.110(2H，m)，2.160～2.280(2H，m)，2.558(2H，t，J＝7.2Hz)，2.900～3.000(2H，m)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，3.900～4.200(1H，m)，5.900～6.000(1H，m)，6.750(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.001(1H，d，J＝3Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.407(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝8Hz)實施例22 (1).42的制備4-(甲氧羰基甲氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將化合物(34-1)(2.17g)、乙酸溴甲酯(1.33g)和三乙胺(2.27ml)溶于四氫呋喃(36ml)中并于室溫混合16小時。用kiriyama漏斗除去反應(yīng)液中的不溶物，濾液減壓蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇=20∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(42)(3.01g)(定量)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.20～1.36(2H，m)，1.452(9H，s)，1.75～1.87(2H，m)，2.56～2.68(1H，m)，2.70～2.90(2H，m)，3.462(2H，s)，3.741(3H，s)，3.94～4.15(2H，m)(2).43的制備4-[(4-氟-丁-2-烯-1-磺?；?-甲氧羰基甲基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯將化合物(42)(1.50g)、p-氯苯磺酰氯(1.29g)、三乙胺(1.46ml)和4-二甲氨基吡啶(202mg)溶于乙腈(28ml)并于室溫混合16小時。將得到的反應(yīng)液用10％草酸溶液和飽和碳酸鉀水溶液洗滌。有機層用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(43)(2.12g)(89％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.30～1.48(1H，m)，1.432(9H，s)，1.60～1.72(3H，m)，2.54～2.74(2H，m)，3.56～3.70(1H，m)，3.734(3H，s)，4.037(2H，s)，4.06～4.20(2H，m)，7.199(2H，t，J=9Hz)，8.017(2H，dd，J=9Hz，5Hz)(3).44的制備[(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-基-氨基]-醋酸甲酯鹽酸鹽將化合物(43)(1.61g)溶于甲醇(8.1ml)。然后向該溶液中加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(1.87ml)。將溶液于室溫混合并反應(yīng)16小時后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(44)(1.10g)(80％)。(4).45的制備[{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯磺酰)-氨基]-醋酸甲酯向含有化合物(37-1)(863mg)和(44)(1.10g)的DMF溶液(16ml)中加入碳酸鉀(828mg)和碘化鉀(249mg)，并于85℃混合16小時。蒸發(fā)DMF后，向殘留物中傾入飽和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(45)(1.81g)(定量)。
元素分析 (％)C23H27Cl2FN2O5S·0.1(EtOH)·HCl計算值C＝48.47，H＝4.95，N＝4.92，Cl＝18.66，F(xiàn)＝3.33，S＝5.63實驗值C＝48.50，H＝5.02，N＝4.88，Cl＝18.51，F(xiàn)＝3.31，S＝5.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.480～1.800(4H，m)，1.84～2.02(4H，m)，2.443(2H，t，J＝7Hz)，2.850～2.970(2H，m)，3.45～3.58(1H，m)，3.725(1H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.12～7.27(3H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，8.016(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)實施例23 (1).46的制備4-{[1-(4-氟-苯基)-甲?；鵠-甲氧羰基甲基-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯將化合物(42)(1.51g)、p-氟苯甲酰氯(802ml)、三乙胺(1.47ml)和4-二甲氨基吡啶(135mg)溶于二氯甲烷(28ml)中并于室溫混合16小時。用10％草酸溶液洗滌得到的反應(yīng)液，然后用飽和碳酸鉀水溶液洗滌。有機層用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到非晶形固體(46)(1.64g)(75％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.428(9H，s)，1.54～1.88(4H，m)，2.42～2.60(1H，m)，3.60～3.80(5H，m)，3.98～4.22(4H，m)，7.10～7.30(2H，m)，7.36～7.52(2H，m)(2).47的制備{[1-(4-氟-苯基)-甲?；鵠-哌啶-4-基-氨基}-醋酸甲酯鹽酸鹽將化合物(46)(1.64g)溶于甲醇(14ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(2.08ml)。將溶液于室溫混合并反應(yīng)16小時后，蒸發(fā)溶劑，得到對應(yīng)鹽酸鹽的粗品(47)(1.34g)(97％)。(3).48的制備{{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-[1-(4-氟-苯基)-甲酰基]-氨基}-醋酸甲酯向含有化合物(37-1)(1.17g)和(47)(1.34g)的DMF溶液(20ml)中加入碳酸鉀(1.12g)和碘化鉀(336mg)，并于85℃混合40小時。蒸發(fā)DMF后，向殘留物中傾入飽和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(48)(1.78g)(88％)，對應(yīng)于鹽酸鹽。
元素分析 (％)C24H27Cl2FN2O4 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝54.00，H＝5.29，N＝5.25，Cl＝19.92，F(xiàn)＝3.56實驗值C＝53.75，H＝5.30，N＝5.35，Cl＝19.65，F(xiàn)＝3.39NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.500～1.780(4H，m)，1.830～2.000(4H，m)，2.400～2.500(2H，m)，2.840～2.960(2H，m)，3.450～3.580(1H，m)，3.725(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.120～7.240(2H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，7.980～8.500(2H，m)實施例24 (1).50的制備1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪向含有化合物(37-1)(2.49g)和1-哌嗪-羧酸叔丁酯(49)(1.29g)的DMF溶液20ml)中加入碳酸鉀(957mg)和碘化鉀(575mg)，并將溶液于85℃混合11小時。蒸發(fā)DMF后，向殘留物中傾入飽和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到黃色油狀產(chǎn)物(50)(2.15g)(79％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.462(9H，s)，1.90～2.00(2H，m)，2.381～2.414(4H，m)，2.504(2H，t，J＝7.2Hz)，3.419～3.453(4H，m)，3.990(2H，t，J＝6.6Hz)，6.751(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.998(1H，d，J＝3Hz)，7.308(1H，d，J＝9Hz)(2).51的制備1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪鹽酸鹽將化合物(50)(2.15g)溶于甲醇(22ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(2.75ml)。將溶液于室溫混合并反應(yīng)3天后，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶(51)(1.67g)(84％)。(3).52的制備1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪將化合物(51)(854mg)、4-叔丁基苯磺酰氯(616mg)和三乙胺(627ml)溶于二氯甲烷(13ml)并于室溫混合16小時。將得到的反應(yīng)液傾入到飽和碳酸鉀水溶液中，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到白色結(jié)晶(52)(1.01g)(88％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.346(9H，s)，1.887(2H，五重峰，7Hz)，2.502(2H，t，J＝7Hz)，2.520～2.600(4H，m)，3.000～3.100(4H，m)，3.920(2H，t，J＝7Hz)，6.704(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.951(1H，d，J＝3Hz)，7.279(1H，d，J＝9Hz)，7.531(2H，d，J＝8Hz)，7.676(2H，d，J＝8Hz)(4).53的制備1-{4-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1-(4-氟-苯基)-甲酮將化合物(51)(817mg)、4-氟苯甲酰氯(320ml)和三乙胺(899ml)溶于二氯甲烷(12ml)并于室溫混合4天。將得到的反應(yīng)液傾入到飽和碳酸鉀水溶液中，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝40∶1)純化得到的油狀產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(53)(1.14g)(定量)，對應(yīng)于鹽酸鹽。
元素分析(％)C20H21Cl2FN2O2HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝53.65，H＝4.95，N＝6.26，Cl＝23.75，F(xiàn)＝4.24實驗值C＝53.44，H＝4.82，N＝6.27，Cl＝23.49，F(xiàn)＝4.12NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.540～1.800(2H，m)，1.973(2H，五重峰，6Hz)，2.300～2.620(4H，m)，3.400～3.880(4H，m)，3.999(2H，t，J＝6Hz)，6.746(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.995(1H，d，J＝3Hz)，7.098(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.419(2H，dd，J＝9Hz，5.4Hz)實施例25按照上述實施例制備出下列化合物和/或?qū)?yīng)鹽。化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物號碼 化合物 (1)元素分析(％)C15H13Cl3O3S計算值C＝47.45，H＝3.45，Cl＝28.01，S＝8.44實驗值C＝47.35，H＝3.51，Cl＝28.16，S＝8.52化合物 (2)元素分析(％)C18H18ClNO3S2計算值C＝54.61，H＝4.58，N＝3.54，Cl＝8.95，S＝16.20實驗值C＝54.55，H＝4.56，N＝3.58，Cl＝9.22，S＝16.09化合物(3)元素分析(％)C19H25ClN2O3S.HCl.1/3H2O計算值C＝51.94，H＝6.12，N＝6.38，Cl＝16.14，S＝7.30實驗值C＝51.70，H＝6.27，N＝6.73，Cl＝16.56，S＝6.91NMR(CDCl3)δppm(300MHz)0.90～1.05(2H，m)，1.60～1.80(2H，m)，2.061(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.462(3H，s)，2.70～2.80(2H，m)，2.796(3H，s)，3.229(2H，t，J＝7Hz)，3.989(2H，t，J＝6Hz)，6.909(1H，d，J＝8Hz)，6.992(1H，d，J＝8Hz)，7.487(2H，d，J＝9Hz)，7.727(2H，d，9Hz)化合物(4)元素分析(％)C17H19Cl2NO3S計算值C＝52.58，H＝4.93，N＝3.61，Cl＝18.26，S＝8.26實驗值C＝52.49，H＝4.88，N＝3.64，Cl＝18.20，S＝8.34化合物 (5)元素分析(％)C18H22ClNO3S計算值C＝58.77，H＝6.03，N＝3.81，Cl＝9.64，S＝8.71實驗值C＝58.75，H＝5.97，N＝3.84，Cl＝9.64，S＝8.80化合物 (6)元素分析(％)C15H16Cl2N2O3S計算值C＝48.01，H＝4.30，N＝7.46，Cl＝18.89，S＝8.54實驗值C＝47.89，H＝4.23，N＝7.43，Cl＝18.97，S＝8.56化合物 (7)元素分析(％)C16H15Cl3N2O2計算值C＝51.43，H＝4.05，N＝7.50，Cl＝28.46，實驗值C＝51.40，H＝4.03，N＝7.60，Cl＝28.43，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.877(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.235(2H，q，J＝7Hz)，4.042(2H，t，6Hz)，6.20～6.30(1H，m)，6.974(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.20～7.30(3H，m)，7.4l0(2H，d，J＝7Hz)，7.515(1H，d，J＝9Hz)，8.592(1H，s)化合物 (8)元素分析(％)C17H16Cl2N2O2計算值C＝58.13，H＝4.59，N＝7.98，Cl＝20.19，實驗值C＝58.10，H＝4.51，N＝8.06，Cl＝20.48，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.915(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，4.056(2H，t，6.3Hz)，6.720(2H，d，16Hz)，6.976(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.238(1H，d，J＝3Hz)，7.41～7.50(3H，m)，7.521(1H，d，J＝9Hz)，7.95～8.80(4H，m)化合物(9)元素分析(％)C18H17Cl2NO3計算值C＝59.03，H＝4.68，N＝3.82，Cl＝19.36，實驗值C＝59.09，H＝4.69，N＝3.96，Cl＝19.09，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.905(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，4.051(2H，t，6.3Hz)，6.526(2H，d，16Hz)，6.74～7.28(6H，m)，7.318(1H，d，16Hz)，7.521(1H，d，J＝9Hz)，8.10～8.25(1H，m)，9.50～9.70(1H，m)化合物 (10)元素分析(％)C18H16Cl3NO2計算值C＝56.20，H＝4.19，N＝3.64，Cl＝27.65，實驗值C＝56.13，H＝4.20，N＝3.76，Cl＝27.67，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.912(2H，五重峰，J＝6Hz)，4.052(2H，t，6Hz)，6.624(2H，d，16Hz)，6.972(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.233(1H，d，J＝3Hz)，7.35～7.65(6H，m)，8.10～8.30(1H，m)化合物 (11)元素分析(％)C16H15Cl2NO5S計算值C＝47.54，H＝3.74，N＝3.46，Cl＝17.54，S＝7.93，實驗值C＝47.46，H＝3.67，N＝3.45，Cl＝17.70，S＝8.03，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.803(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.952(2H，q，J＝7Hz)，3.948(2H，t，6Hz)，6.876(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.134(1H，d，J＝3Hz)，7.477(1H，d，J＝9Hz)，7.896(2H，d，J＝8Hz)，8.098(2H，d，J＝8Hz)化合物(14)元素分析(％)C26H23Cl3N2O5S計算值C＝53.67，H＝3.98，N＝4.81，Cl＝18.28，S＝5.51，實驗值C＝53.48，H＝3.98，N＝4.73，Cl＝18.39，S＝5.73，NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.943(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.069(2H，quint，J＝7Hz)，3.240(2H，t，J＝7Hz)，3.305(2H，t，J＝7Hz)，3.708(2H，t，J＝7Hz)，3.952(2H，t，J＝6Hz)，6.698(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.940(1H，d，J＝3Hz)，7.270(1H，d，J＝9Hz)，7.455(2H，d，J＝9Hz)，7.68～7.88(6H，m)化合物 (15)元素分析 (％)C18H21Cl3N2O3S.C2H2O4 (對應(yīng)草酸鹽)計算值C＝44.33，H＝4.28，N＝5.17，Cl＝19.63，S＝5.92實驗值C＝44.23，H＝4.27，N＝5.15，Cl＝19.58，S＝6.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.50～1.80(2H，m)，1.705(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.046(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.763(2H，t，J＝6Hz)，3.245(2H，t，J＝7Hz)，3.301(2H，d，J＝7Hz)，3.932(2H，t，J＝6Hz)，6.712(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.950(1H，d，J＝3Hz)，7.318(1H，d，J＝9Hz)，7.462(2H，d，J＝9Hz)，7.748(2H，d，J＝9Hz)化合物 (16)元素分析(％)C17H16Cl3NO5S計算值C＝45.10，H＝3.56，N＝3.09，Cl＝23.49，S＝7.08實驗值C＝44.92，H＝3.52，N＝3.10，Cl＝23.27，S＝7.19NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.898(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.944(2H，t，J＝6Hz)，4.032(2H，s)，6.884(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.131(1H，d，J＝3Hz)，7.500(1H，d，J＝9Hz)，7.594(2H，d，J＝9Hz)，7.819(2H，d，J＝9Hz)化合物 (17)元素分析(％)C18H18Cl3NO5S.1/5H2O計算值C＝45.96，H＝3.94，N＝2.98，Cl＝22.61，實驗值C＝46.30，H＝4.03，N＝3.19，Cl＝22.32，NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.019(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.431(2H，t，J＝7Hz)，3.654(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.092(2H，s)，6.688(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.925(1H，d，J＝3Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.435(2H，d，J＝9Hz)，7.777(2H，d，J＝9Hz)化合物 (18)元素分析 (％)C24H22Cl3NO5S計算值C＝53.10，H＝4.08，N＝2.58，Cl＝19.59，S＝5.91，實驗值C＝53.10，H＝4.06，N＝2.59，Cl＝19.48，S＝5.94，NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.847(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.267(2H，t，J＝6Hz)，3.708(2H，t，J＝6Hz)，3.919(3H，s)，4.340(2H，s)，6.534(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.757(1H，d，J＝3Hz)，7.252(1H，d，J＝9Hz)，7.351(2H，d，J＝9Hz)，7.499(2H，d，J＝9Hz)，7.780(2H，d，J＝8.7Hz)，7.936(2H，d，J＝8.7Hz)化合物 (19)元素分析(％)C23H20Cl3NO5S.1/2H2O計算值C＝51.36，H＝3.94，N＝2.60，Cl＝19.77，S＝5.96，實驗值C＝51.12，H＝3.37，N＝2.63，Cl＝19.45，S＝5.92，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.60～1.74(2H，m)，3.221(2H，t，J＝7Hz)，3.765(2H，t，J＝6Hz)，4.359(2H，s)，6.783(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.081(1H，d，J＝3Hz)，7.201(2H，d，J＝8Hz)，7.475(1H，d，J＝9Hz)，7.647(2H，d，J＝8Hz)，7.820(2H，d，J＝8Hz)，7.873(2H，d，J＝8Hz)化合物 (20)元素分析(％)C17H17Cl2NO5S計算值C＝48.81，H＝4.10，N＝3.35，Cl＝16.95，S＝7.67實驗值C＝48.89，H＝4.05，N＝3.40，Cl＝17.10，S＝7.67NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.790(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，2.970(2H，t，J＝7Hz)，3.894(3H，s)，3.903(2H，t，J＝6.3Hz)，6.843(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.081(1H，d，J＝3Hz)，7.461(2H，d，J＝9Hz)，7.907(2H，d，J＝8.4Hz)，8.082(2H，d，J＝8.4Hz)化合物 (21)元素分析(％)C22H26ClF3NO2.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝59.20，H＝6.10，N＝3.14，Cl＝15.89，F(xiàn)＝8.53實驗值C＝59.19，H＝6.03，N＝3.18，Cl＝15.96，F(xiàn)＝8.53NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.56～2.26(8H，m)，2.328(3H，s)，2.500(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.85(2H，m)，3.36～3.50(1H，m)，3.966(2H，t，J＝6Hz)，4.545(2H，s)，6.64～6.92(4H，m)，7.201(1H，d，J＝9Hz)，7.408(2H，d，J＝9Hz)化合物 (22)元素分析(％)C24H30Cl3NO4計算值C＝66.73，H＝7.00，N＝3.24，Cl＝8.21實驗值C＝66.34，H＝6.89，N＝3.26，Cl＝8.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.45～2.30(8H，m)，2.503(2H，t，J＝7Hz)，2,70～2.85(2H，m)，3.40～3.50(1H，m)，3.914(3H，s)，3.967(2H，t，J＝6Hz)，4.597(2H，s)，6.662(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.764(1H，d，J＝3Hz)，7.200(1H，d，J＝9Hz)，7.416(2H，d，J＝9Hz)，8.013(2H，d，J＝9Hz)化合物 (23)元素分析(％)C20H18Cl2NO5Na.1/2H2O計算值C＝52.76，H＝4.21，N＝3.08，Cl＝15.57，Na＝5.05實驗值C＝52.73，H＝4.18，N＝3.28，Cl＝15.36，Na＝4.77NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.907(2H，五重峰，J＝7Hz)，4.064(2H，t，J＝6Hz)，4.166(2H，s)，6.80～7.30(7H，m)，7.323(1H，d，J＝16Hz)，7.513(1H，d，J＝9Hz)，8.55～8.70(1H，m)化合物 (24)元素分析(％)C21H24Cl2FNO2.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝55.20，H＝5.61，N＝3.12，Cl＝23.70，F(xiàn)＝4.23實驗值C＝56.03，H＝5.47，N＝3.17，Cl＝23.55，F(xiàn)＝4.08NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.60～2.24(8H，m)，2.474(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.82(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.977(2H，t，J＝6Hz)，4.499(2H，s)，6.72～7.36(7H，m)化合物 (25)元素分析(％)C20H23Cl3N2O3S HCl/0.2(H2O) (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝46.71，H＝4.70，N＝5.45，Cl＝27.57，S＝6.23實驗值C＝46.38，H＝4.75，N＝5.41，Cl＝27.38，S＝6.19化合物 (26)元素分析(％)C24H32Cl2N2O3SHCl/0.2(MeOH)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝53.78，H＝6.21，N＝5.23，Cl＝19.84，S＝5.98實驗值C＝53.59，H＝6.28，N＝5.17，Cl＝19.61，S＝5.91化合物 (27)元素分析(％)C21H26Cl2N2O3S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝51.07，H＝5.51，N＝5.67，Cl＝21.54，S＝6.49實驗值C＝50.77，H＝5.45，N＝5.73，Cl＝21.06，S＝6.54NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.480～2.130(8H，m)，2.400～2.500(2H，m)，2.432(3H，s)，2.700～2.820(2H，m)，3.100～3.250(1H，m)，3.946(2H，t，J＝6Hz)，4.400～4.570(1H，m)，6.725(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.971(1H，d，J＝3Hz)，7.270～7.340(3H，m)，7.763(2H，d，J＝9Hz)化合物 (29)元素分析(％)C25H33Cl2NO2.HCl (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝61.67，H＝7.04，N＝2.88，Cl＝21.84實驗值C＝61.58，H＝7.03，N＝2.95，Cl＝21.78NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.313(9H，s)，1.60～2.22(8H，m)，2.473(2H，t，J＝7Hz)，2,70～2.85(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.976(2H，t，J＝6Hz)，4.511(2H，s)，6.746(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.995(1H，d，J＝3Hz)，7.20～7.40(5H，m)化合物 (30)元素分析(％)C18H22Cl2N2O3S2 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝44.50，H＝4.47，N＝5.77，Cl＝21.89，S＝13.20實驗值C＝44.45，H＝4.72，N＝5.66，Cl＝21.80，S＝13.11NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.500～2.300(8H，m)，2.450～2.600(2H，m)，2.800～2.900(2H，m)，3.250～3.400(1H，m)，3.961(2H，t，J＝6Hz)，4.550～4.700(1H，m)，6.729(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.976(1H，d，J＝3Hz)，7.070～7.100(1H，m)，7.302(1H，d，J＝9Hz)，7.560～7.640(2H，m)化合物 (31)元素分析 (％)C26H28Cl2N2O4SHCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝54.60，H＝5.11，N＝4.90，Cl＝18.60，S＝5.61實驗值C＝54.88，H＝5.07，N＝4.87，Cl＝18.36，S＝5.76NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.500～2.400(8H，m)，2.450～2.570(2H，m)，2.700～2.870(2H，m)，3.140～3.280(1H，m)，3.954(2H，t，J＝6Hz)，4.460～4.600(1H，m)，6.726(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.000～7.100(4H，m)，7.190～7.260(1H，m)，7.298(1H，d，J＝9Hz)，7.380～7.450(2H，m)，7.380～7.450(2H，m)化合物 (32)元素分析(％)C21H23Cl3N2O2 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝52.74，H＝5.06，N＝5.86，Cl＝29.65實驗值C＝52.89，H＝5.01，N＝5.85，Cl＝29.44NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.540～1.690(2H，m)，1.988(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.020～2.110(2H，m)，2.160～2.280(2H，m)，2.558(2H，t，J＝7.2Hz)，2.900～3.000(2H，m)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，3.900～4.200(1H，m)，5.900～6.000(1H，m)，6.750(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.001(1H，d，J＝3Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.407(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝8Hz)化合物(33)元素分析(％)C23H25Cl3N2O2 HCl/0.1(MeOH) (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝54.78，H＝5.20，N＝5.56，Cl＝28.12實驗值C＝54.67，H＝5.24，N＝5.52，Cl＝27.94NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.520～1.700(2H，m)，1.960～2.080(4H，m)，2.160～2.300(2H，m)，2.579(2H，t，J＝7.2Hz)，2.900～3.010(2H，m)，3.900～4.300(1H，m)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，5.520～5.590(1H，m)，6.343(1H，d，J＝15Hz)，6.751(1H，d，J＝9Hz，3Hz)，7.000(1H，d，3Hz)，7.312(1H，d，J＝9Hz)，7.340(2H，d，J＝8Hz)，7.430(2H，d，J＝9Hz)，7.571(1H，d，J＝15Hz)化合物 (34)元素分析(％)C19H20Cl3NO5S計算值C＝47.46，H＝4.19，N＝2.91，Cl＝22.12，S＝6.67實驗值C＝47.38，H＝4.17，N＝3.00，Cl＝22.02，S＝6.71化合物 (35)元素分析(％)C18H18Cl3NO5S計算值C＝46.32，H＝3.89，N＝3.00，Cl＝22.79，S＝6.87實驗值C＝46.18，H＝3.78，N＝3.06，Cl＝22.69，S＝6.89NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.905(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.20～3.42(6H，m)，3.963(2H，t，J＝6Hz)，6.924(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.179(1H，d，J＝3Hz)，7.514(1H，d，J＝9Hz)，7.650(2H，d，J＝9Hz)，7.821(2H，d，J＝9Hz)化合物 (36)元素分析(％)C23H26Cl2N2O3 HCl/0.1(MeOH)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝56.80，H＝5.60，N＝5.77，Cl＝21.89實驗值C＝56.44，H＝5.55，N＝5.83，Cl＝21.52NMR(CD3OD)δppm(300MHz)(游離)1.500～1.660(2H，m)，1.880～2.050(4H，m)，2.120～2.250(2H，m)，2.565(2H，t，J＝7.5Hz)，2.930～3.040(2H，m)，3.740～3.860(1H，m)，4.026(2H，t，J＝6Hz)，6.404(1H，d，J＝16Hz)，6.787(1H，d，J＝9Hz)，6.874(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.098(1H，d，J＝3Hz)，7.360～7.410(4H，m)，7.449(1H，d，J＝16Hz)化合物 (37)元素分析(％)C24H30Cl2N2O5S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝50.94，H＝5.52，N＝4.95，Cl＝18.79，S＝5.67實驗值C＝50.65，H＝5.44，N＝5.00，Cl＝18.66，S＝5.63NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.500～1.700(4H，m)，1.840～2.040(4H，m)，2.380～2.500(5H，m)，2.840～2.960(2H，m)，3.500～3.640(1H，m)，3.721(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.046(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.970(1H，d，J＝3Hz)，7.294(1H，d，9Hz)，7.299(2H，d，J＝8Hz)，7.836(2H，d，J＝8Hz)化合物 (38)元素分析(％)C26H30Cl2N2O5 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝55.98，H＝5.60，N＝5.02，Cl＝19.06實驗值C＝55.59，H＝5.56，N＝5.05，Cl＝18.68NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.470～1.610(2H，m)，1.900～2.060(4H，m)，2.100～2.240(2H，m)，2.528(2H，t，J＝7Hz)，2.710～2.940(2H，m)，3.812(3H，s)，3.900～4.000(1H，m)，3.985(2H，t，J＝6Hz)，4.656(2H，s)，5.440～5.500(1H，m)，6.245(1H，d，J＝15Hz)，6.750(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.889(2H，d，J＝9Hz)，6.999(1H，d，J＝3Hz)，7.306(1H，d，J＝9Hz)，7.445(2H，d，J＝9Hz)，7.559(1H，d，J＝15Hz)化合物 (39)元素分析(％)C17H17Cl2NO3S計算值C＝52.86，H＝4.44，N＝3.63，Cl＝18.36，S＝8.30實驗值C＝52.94，H＝4.38，N＝3.61，Cl＝18.31，S＝8.33NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游離)2.046(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.296(2H，q，J＝6Hz)，4.028(2H，t，J＝6Hz)，4.58～4.70(1H，m)，6.68～6.75(2H，m)，6.951(1H，d，J＝3Hz)，7.25～7.52(7H，m)化合物 (40)元素分析(％)C20H21Cl2NO5S計算值C＝52.41，H＝4.62，N＝3.06，Cl＝15.47，S＝7.00實驗值C＝52.53，H＝4.48，N＝3.03，Cl＝15.43，S＝6.98化合物 (41)元素分析(％)C20H23Cl2FN2O3S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝48.25，H＝4.86，N＝5.63，Cl＝21.36，F(xiàn)＝3.82，S＝6.44實驗值C＝48.13，H＝4.78，N＝5.69，Cl＝21.23，F(xiàn)＝3.72，S＝6.37NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.400～1.550(2H，m)，1.600～1.830(4H，m)，1.900(2H，t，J＝7Hz)，1.850～2.100(2H，m)，2.448(2H，t，J＝7Hz)，2.700～2.800(2H，m)，3.100～3.250(1H，m)，3.940(2H，t，J＝7Hz)，4.540～4.630(1H，m)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.970(1H，d，J＝3Hz)，7.189(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.902(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)化合物 (42)元素分析(％)C22H26Cl2N2O2 HCl/0.1(Et2O)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝57.72，H＝5.94，N＝6.12，Cl＝23.23實驗值C＝57.83，H＝6.07，N＝6.02，Cl＝22.86NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.580～1.640(2H，m)，1.965(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.000～2.240(4H，m)，1.850～2.100(2H，m)，2.394(3H，s)，2.522(2H，t，J＝6Hz)，2.850～4.080(1H，m)，5.900～6.000(1H，m)，6.755(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.004(1H，d，J＝3Hz)，7.231(2H，d，J＝8Hz，9Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.647(2H，d，J＝8Hz)化合物 (43)元素分析(％)C23H27Cl2FN2O5S HCl/0.1(EtOH) (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝48.47，H＝4.95，N＝4.92，Cl＝18.66，F(xiàn)＝3.33，S＝5.63實驗值C＝48.50，H＝5.02，N＝4.88，Cl＝18.51，F(xiàn)＝3.31，S＝5.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.480～1.800(4H，m)，1.84～2.02(4H，m)，2.443(2H，t，J＝7Hz)，2.850～2.970(2H，m)，3.45～3.58(1H，m)，3.725(1H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.12～7.27(3H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，8.016(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)化合物 (44)元素分析(％)C22H26Cl2N2O3 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝55.77，H＝5.74，N＝5.91，Cl＝22.45實驗值C＝55.57，H＝5.69，N＝6.07，Cl＝22.33NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.470～1.640(2H，m)，1.960(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.000～2.240(4H，m)，2.514(2H，t，J＝7Hz)，2.840～2.940(2H，m)，3.849(3H，s)，3.989(2H，t，J＝7Hz)，5.840～5.920(1H，m)，6.756(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.923(2H，d，J＝9Hz)，7.005(1H，d，J＝3Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.718(2H，d，J＝9Hz)化合物 (45)元素分析(％)C21H23Cl2FN2O2 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝54.62，H＝5.24，N＝6.07，Cl＝23.03，F(xiàn)＝4.11實驗值C＝54.56，H＝5.23，N＝6.14，Cl＝22.91，F(xiàn)＝3.98NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.500～1.660(2H，m)，1.971(2H，五重峰，J＝8Hz)，2.000～2.120(2H，m)，2.120～2.250(2H，m)，2.532(2H，t，J＝8Hz)，2.860～2.980(2H，m)，3.920～4.080(1H，m)，3.990(3H，t，J＝8Hz)，5.900～5.980(1H，m)，6.754(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.003(2H，d，J＝3Hz)，7.109(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.764(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)化合物 (46)元素分析(％)C24H27Cl2FN2O4 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝54.00，H＝5.29，N＝5.25，Cl＝19.92，F(xiàn)＝3.56實驗值C＝53.75，H＝5.30，N＝5.35，Cl＝19.65，F(xiàn)＝3.39NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游離)1.500～1.780(4H，m)，1.830～2.000(4H，m)，2.400～2.500(2H，m)，2.840～2.960(2H，m)，3.450～3.580(1H，m)，3.725(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.120～7.240(2H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，7.980～8.500(2H，m)化合物 (47)元素分析(％)C19H21Cl2FN2O3S HCl/0.1(MeOH)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝47.17，H＝4.58，N＝5.79，Cl＝21.98，F(xiàn)＝3.93，S＝6.63實驗值C＝47.10，H＝4.64，N＝5.75，Cl＝21.84，F(xiàn)＝3.90，S＝6.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.885(2H，五重峰，6Hz)，2.503(2H，t，J＝6Hz)，2.520～2.600(4H，m)，2.960～3.100(4H，m)，3.920(2H，t，J＝6Hz)，6.705(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.948(1H，d，J＝3Hz)，7.220(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.284(1H，d，J＝3Hz)，7.740～7.800(2H，m)化合物(48)元素分析(％)C23H30Cl2N2O3S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝52.93，H＝5.99，N＝5.37，Cl＝20.38，S＝6.14實驗值C＝52.87，H＝5.95，N＝5.40，Cl＝20.26，S＝6.10NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.346(9H，s)，1.887(2H，五重峰，7Hz)，2.502(2H，t，J＝7Hz)，2.520～2.600(4H，m)，3.000～3.100(4H，m)，3.920(2H，t，J＝7Hz)，6.704(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.951(1H，d，J＝3Hz)，7.279(1H，d，J＝9Hz)，7.531(2H，d，J＝8Hz)，7.676(2H，d，J＝8Hz)化合物 (49)元素分析(％)C25H28Cl2N2O5 HCl/0.1(Et2O)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝55.21，H＝5.37，N＝5.15，Cl＝19.56實驗值C＝55.34，H＝5.49，N＝5.08，Cl＝19.29化合物 (50)元素分析(％)C19H21Cl3N2O3S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝45.62，H＝4.43，N＝5.60，Cl＝28.35，S＝6.41實驗值C＝45.44，H＝4.34，N＝5.66，Cl＝28.31，S＝6.36NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.882(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.46～2.60(6H，m)，2.94～3.10(4H，m)，3.921(2H，t，J＝6Hz)，6.706(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.950(1H，d，J＝3Hz)，7.284(1H，d，J＝9Hz)，7.515(2H，d，J＝9Hz)，7.697(2H，d，J＝9Hz)化合物 (51)元素分析(％)C17H16F3NO5S計算值C＝50.62，H＝4.00，N＝3.47，F(xiàn)＝14.13，S＝7.95實驗值C＝50.43，H＝3.88，N＝3.54，F(xiàn)＝13.91，S＝7.84NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.917(2H，五重峰，J＝7Hz)，3.347(2H，t，J＝7Hz)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，4.022(2H，s)，6.94～7.44(5H，m)，7.84～7.96(2H，m)化合物 (52)元素分析(％)C20H21Cl2FN2O2 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝53.65，H＝4.95，N＝6.26，Cl＝23.75，F(xiàn)＝4.24實驗值C＝53.44，H＝4.82，N＝6.27，Cl＝23.49，F(xiàn)＝4.12NMR(CDCl3)δppm(300 MHz)(游離)1.540～1.800(2H，m)，1.973(2H，五重峰，6Hz)，2.300～2.620(4H，m)，3.400～3.880(4H，m)，3.999(2H，t，J＝6Hz)，6.746(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.995(1H，d，J＝3Hz)，7.098(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.419(2H，dd，J＝9Hz，5.4Hz)化合物 (53)元素分析(％)C20H24Cl2N2O3 HCl/0.1(H2O)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝50.06，H＝5.25，N＝5.84，Cl＝22.16，S＝6.68實驗值C＝49.87，H＝5.27，N＝5.82，Cl＝22.08，S＝6.66化合物 (54)元素分析(％)C22H23Cl3N2O2 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝53.79，H＝5.13，N＝5.70，Cl＝28.87實驗值C＝53.76，H＝4.96，N＝5.86，Cl＝28.73NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.972(2H，五重峰，6Hz)，2.460～2.580(6H，m)，3.600～3.780(4H，m)，4.009(2H，t，J＝6Hz)，6.756(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.848(1H，d，J＝15Hz)，7.006(1H，d，J＝3Hz)，7.314(1H，d，J＝9Hz)，7.343(2H，d，J＝8Hz)，7.621(1H，d，J＝15Hz)化合物 (55)元素分析(％)C20H22Cl2N2O3 HCl/0.1(H2O) (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝53.77，H＝5.41，N＝6.27，Cl＝23.71實驗值C＝53.76，H＝5.26，N＝6.42，Cl＝23.35NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.971(2H，五重峰，6Hz)，2.450～2.580(4H，m)，3.580～3.800(4H，m)，4.008(2H，t，J＝6Hz)，6.595(1H，d，J＝15Hz)，6.580～6.600(1H，m)，6.759(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.008(1H，d，J＝3Hz)，7.316(1H，d，J＝9Hz)，7.410～7.440(1H，m)，7.575(2H，d，J＝15Hz)，7.629(1H，s)化合物 (56)元素分析(％)C20H24Cl2N2O4S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝48.45，H＝5.08，N＝5.65，Cl＝21.45，S＝6.47實驗值C＝48.22，H＝5.07，N＝5.85，Cl＝21.16，S＝6.42NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.878(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.45～2.60(6H，m)，2.92～3.08(4H，m)，3.871(3H，s)，3，916(2H，t，J＝6Hz)，6.703(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.948(1H，d，J＝3Hz)，6.994(2H，d，J＝9Hz)，7.277(1H，d，J＝9Hz)，7.691(2H，d，J＝9Hz)化合物 (57)元素分析(％)C22H24Cl2N2O3 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝56.01，H＝5.34，N＝5.94，Cl＝22.54實驗值C＝55.98，H＝5.26，N＝6.06，Cl＝22.20NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.978(2H，五重峰，6Hz)，2.470～2.600(4H，m)，3.620～3.840(4H，m)，4.000(2H，t，J＝6Hz)，6.714(1H，d，J＝15Hz)，6.747(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.851(2H，d，J＝9Hz)，6.997(1H，d，J＝3Hz)，7.308(1H，d，J＝9Hz)，7.383(2H，d，J＝9Hz)，7.621(1H，d，J＝15Hz)化合物 (58)元素分析(％)C21H23Cl3N2O2 HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝52.74，H＝5.06，N＝5.86，Cl＝29.65實驗值C＝52.52，H＝5.04，N＝5.96，Cl＝29.83NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.925(2H，五重峰，6Hz)，2.250～2.360(2H，m)，2.360～2.450(2H，m)，2.481(2H，t，J＝6Hz)，3.370～3.520(2H，m)，3.570～3.710(2H，m)，3.686(2H，s)，3.974(2H，t，6Hz)，6.734(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.984(1H，d，J＝3Hz)，7.174(2H，d，J＝8Hz)，7.302(2H，d，J＝8Hz)，化合物 (59)元素分析(％)C26H26ClF3N2O4S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝52.80，H＝4.60，N＝4.74，Cl＝11.99，F(xiàn)＝9.64，S＝5.42實驗值C＝52.63，H＝4.42，N＝4.83，Cl＝11.70，F(xiàn)＝9.43，S＝5.36NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.919(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，2.50～2.62(6H，m)，2.98～3.12(4H，m)，3.961(2H，t，J＝6.3Hz)，6.84～7.02(6H，m)，7.48～7.72(6H，m)化合物 (60)元素分析(％)C26H26F4N2O4S.HCl.1/10H2O(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝54.23，H＝4.59，N＝4.86，Cl＝6.16，F(xiàn)＝13.20，S＝5.57實驗值C＝54.01，H＝4.72，N＝4.85，Cl＝6.05，F(xiàn)＝13.09，S＝5.56NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.914(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，2.50～2.60(6H，m)，2.98～3.12(4H，m)，3.956(2H，t，J＝6.6Hz)，6.868(2H，d，J＝9Hz)，6.92～7.00(4H，m)，7.16～7.26(2H，m)，7.529(2H，d，J＝9Hz)，7.74～7.82(2H，m)化合物 (61)元素分析(％)C30H35F3N2O4S.HCl.1/4H2O(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝58.34，H＝5.96，N＝4.54，Cl＝5.74，F(xiàn)＝9.23，S＝5.19實驗值C＝58.38，H＝6.02，N＝4.46，Cl＝5.54，F(xiàn)＝8.82，S＝5.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游離)1.345(9H，s)，1.915(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，2.50～2.62(6H，m)，2.98～3.14(4H，m)，3.956(2H，t，J＝6.3Hz)，6.84～7.00(6H，m)，7.50～7.70(6H，m)化合物 (62)元素分析(％)C21H23Cl2N3O2計算值C＝60.01，H＝5.52，N＝10.00，Cl＝16.87實驗值C＝59.90，H＝5.49，N＝10.05，Cl＝16.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.983(2H，五重峰，6Hz)，2.460～2.600(6H，m)，3.600～3.850(4H，m)，4.020(2H，t，J＝6Hz)，6.764(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.958(1H，d，J＝15Hz)，7.015(1H，d，J＝2Hz)，7.280～7.360(2H，m)，7.662(1H，d，J＝15Hz)，7.817(1H，d，J＝8Hz)，8.581(2H，d，J＝5Hz)，8.766(1H，s)化合物 (63)元素分析(％)C21H24Cl2N2O3S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝51.28，H＝5.12，N＝5.70，Cl＝21.62，S＝6.52實驗值C＝51.24，H＝5.04，N＝5.79，Cl＝21.26，S＝6.47NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.929(2H，五重峰，6Hz)，2.490～2.630(6H，m)，3.180～3.290(4H，m)，3.961(2H，t，J＝6Hz)，6.677(1H，d，J＝15Hz)，6.725(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.288(1H，d，J＝9Hz)，7.450(1H，d，J＝15Hz)，7.380～7.520(6H，m)化合物 (64)元素分析(％)C25H28ClNO4S計算值C＝63.35，H＝5.95，N＝2.95，Cl＝7.48，S＝6.76實驗值C＝63.11，H＝5.79，N＝3.00，Cl＝7.28，S＝6.77NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.312(9H，s)，1.961(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.218(2H，q，J＝6Hz)，3.959(2H，t，J＝6Hz)，4.820～4.890(1H，m)，6.794(2H，d，J＝9Hz)，6.879(2H，d，J＝9Hz)，6.960(2H，d，J＝9Hz)，7.318(2H，d，J＝9Hz)，7.453(2H，d，J＝9Hz)，7.784(2H，d，J＝9Hz)化合物 (65)元素分析(％)C27H30ClNO6S計算值C＝60.95，H＝5.68，N＝2.63，Cl＝6.66，S＝6.03實驗值C＝60.83，H＝5.72，N＝2.70，Cl＝6.37，S＝5.91化合物(66)元素分析(％)C29H35ClN2O4S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝60.10，H＝6.26，N＝4.83，Cl＝12.23，S＝5.53實驗值C＝59.93，H＝6.29，N＝4.87，Cl＝11.92，S＝5.50NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.303(9H，s)，1.892(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.48～2.62(6H，m)，2.96～3.12(4H，m)，3.931(2H，t，J＝6Hz)，6.78～6.96(6H，m)，7.298(2H，d，J＝9Hz)，7.507(2H，d，J＝9Hz)，7.693(2H，d，J＝9Hz)化合物(67)元素分析(％)C21H23Cl2N3O2計算值C＝60.01，H＝5.52，N＝10.00，Cl＝16.87實驗值C＝59.91，H＝5.34，N＝10.08，Cl＝16.32NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.976(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.460～2.600(6H，m)，3.600～3.830(4H，m)，4.012(2H，t，J＝6Hz)，6.754(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.006(1H，d，J＝3Hz)，7.037(1H，d，J＝15Hz)，7.338(1H，d，J＝9Hz)，7.358(1H，d，J＝6Hz)，7.567(1H，d，J＝15Hz)，8.632(2H，d，6Hz)化合物 (68)元素分析(％)C33H44N2O4S.HCl.1/10H2O(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝65.73，H＝7.55，N＝4.65，Cl＝5.88，S＝5.32實驗值C＝65.72，H＝7.66，N＝4.47，Cl＝5.53，S＝5.12NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.301(9H，s)，1.342(9H，s)，1.898(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.44～2.64(6H，m)，2.94～3.12(4H，m)，3.931(2H，t，J＝6Hz)，6.78～6.96(6H，m)，7.296(2H，d，J＝8.4Hz)，7.526(2H，d，J＝8.4Hz)，7.676(2H，d，J＝8.4Hz)化合物 (69)元素分析(％)C25H28ClNO4S計算值C＝63.35，H＝5.95，N＝2.95，Cl＝7.48，S＝6.76實驗值C＝63.33，H＝5.90，N＝2.97，Cl＝7.61，S＝6.75NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.300(9H，s)，1.954(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.210(2H，q，J＝6Hz)，3.955(2H，t，J＝6Hz)，4.90～5.00(1H，m)，6.66～7.26(8H，m)，7.446(2H，d，J＝9Hz)，7.794(2H，d，J＝9Hz)化合物 (70)元素分析(％)C25H28FNO4S計算值C＝65.62，H＝6.17，N＝3.06，F(xiàn)＝4.15，S＝7.01實驗值C＝65.40，H＝5.99，N＝3.14，F(xiàn)＝4.09，S＝7.04NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.300(9H，s)，1.958(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.209(2H，q，J＝6Hz)，3.962(2H，t，J＝6Hz)，4.80～4.94(1H，m)，6.64～7.28(10H，m)，7.84～7.92(2H，m)化合物 (71)元素分析(％)C21H19BrClNO4S計算值C＝50.77，H＝3.85，N＝2.82，Br＝16.08，Cl＝7.14，S＝6.45實驗值C＝50.72，H＝3.78，N＝2.90，Br＝15.81，Cl＝6.97，S＝6.35化合物(72)
元素分析(％)C29H35ClN2O4S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝60.10，H＝6.26，N＝4.83，Cl＝12.23，S＝5.53實驗值C＝59.84，H＝6.11，N＝4.88，Cl＝11.97，S＝5.37NMR(CDCl3)δppm(300MHz)[游離]1.291(9H，s)，1.897(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.490～2.610(6H，m)，2.98～3.10(4H，m)，3.937(2H，t，J＝6Hz)，6.650～6.700(1H，m)，6.823(2H，d，J＝9Hz)，6.940(2H，d，J＝9Hz)，7.020～7.100(2H，m)，7.203(1H，t，J＝8Hz)，7.510(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝9Hz)化合物 (73)元素分析(％)C33H44N2O4S HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝65.92，H＝7.54，N＝4.66，Cl＝5.90，S＝5.33實驗值C＝65.76，H＝7.46，N＝4.68，Cl＝5.80，S＝5.30NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.289(9H，s)，1.342(9H，s)，1.900(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.490～2.610(6H，m)，2.77～3.11(2H，m)，3.937(2H，t，J＝6Hz)，6.650～6.700(1H，m)，6.821(2H，d，J＝9Hz)，6.936(2H，d，J＝9Hz)，7.030(1H，t，J＝2Hz)，7.050～7.095(1H，m)，7.200(1H，t，J＝7Hz)，7.527(2H，d，J＝9Hz)，7.676(2H，d，J＝9Hz)化合物 (74)元素分析(％)C22H19ClF3NO4S計算值C＝54.38，H＝3.94，N＝2.88，Cl＝7.30，F(xiàn)＝11.73，S＝6.60實驗值C＝54.18，H＝4.09，N＝3.05，Cl＝7.34，F(xiàn)＝11.56，S＝6.47NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.981(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.227(2H，q，J＝6Hz)，3.987(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.84(1H，m)，6.82～7.04(6H，m)，7.462(2H，d，J＝9Hz)，7.547(2H，d，J＝9Hz)，7.803(2H，d，J＝9Hz)化合物 (75)
元素分析 (％)C27H30ClNO6S.2H2O計算值C＝57.09，H＝6.03，N＝2.47，Cl＝6.24，S＝5.68實驗值C＝56.73，H＝5.43，N＝2.71，Cl＝6.21，S＝5.55NMR(CD3OD)δppm(300MHz)1.282(9H，s)，1.992(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.505(2H，t，J＝7Hz)，3.870(2H，s)，3.923(2H，t，J＝6Hz)，6.66～7.24(8H，m)，7.480(2H，d，J＝9Hz)，7.850(2H，d，J＝9Hz)化合物 (76)元素分析(％)C27H30FNO6S.1/2H2O計算值C＝61.82，H＝5.96，N＝2.67，F(xiàn)＝3.62，S＝6.11實驗值C＝61.96，H＝5.79，N＝2.83，F(xiàn)＝3.51，S＝6.12NMR(CD3OD)δppm(300MHz)1.277(9H，s)，1.988(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.470(2H，t，J＝7Hz)，3.935(2H，t，J＝6Hz)，4.055(2H，s)，6.64～7.26(10H，m)，7.85～7.95(2H，m)化合物 (77)元素分析(％)C26H28F3NO4S.1/10H2O計算值C＝61.31，H＝5.58，N＝2.75，F(xiàn)＝11.19，S＝6.29實驗值C＝61.30，H＝5.63，N＝2.83，F(xiàn)＝10.71，S＝6.11NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.340(9H，s)，1.995(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.211(2H，q，J＝6Hz)，4.007(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.85(1H，m)，6.84～7.02(6H，m)，7.48～7.82(6H，m)化合物 (78)元素分析(％)C23H22F3NO5S計算值C＝57.37，H＝4.61，N＝2.91，F(xiàn)＝11.84，S＝6.66實驗值C＝57.34，H＝4.60，N＝3.08，F(xiàn)＝11.69，S＝6.66化合物 (79)
元素分析(％)C32H31F3N2O5S.HCl.1/4H2O(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝58.80，H＝5.01，N＝4.29，Cl＝5.42，F(xiàn)＝8.72，S＝4.91實驗值C＝58.79，H＝5.27，N＝4.22，Cl＝5.18，F(xiàn)＝8.21，S＝4.73NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.925(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.48～2.64(6H，m)，2.96～3.12(4H，m)，3.964(2H，t，J＝6Hz)，6.84～7.45(13H，m)，7.530(2H，d，J＝9Hz)，7.699(2H，d，J＝9Hz)化合物 (80)元素分析(％)C28H24F3NO5S計算值C＝61.87，H＝4.45，N＝2.58，F(xiàn)＝10.49，S＝5.90實驗值C＝61.69，H＝4.40，N＝2.67，F(xiàn)＝10.25，S＝5.88NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.994(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.218(2H，q，J＝6Hz)，4.005(2H，t，J＝6Hz)，4.72～4.80(1H，m)，6.82～7.45(13H，m)，7.537(2H，d，J＝9Hz)，7.812(2H，d，J＝9Hz)化合物 (81)元素分析(％)C24H21ClF3NO6S計算值C＝52.99，H＝3.89，N＝2.58，Cl＝6.52，F(xiàn)＝10.48，S＝5.90實驗值C＝52.80，H＝3.81，N＝2.68，Cl＝6.34，F(xiàn)＝10.33，S＝5.83NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.926(2H，五重峰，J＝7Hz)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.046(2H，s)，6.90～7.14(6H，m)，7.634(2H，d，J＝9Hz)，7.702(2H，d，J＝9Hz)，7.843(2H，d，J＝9Hz)化合物 (82)元素分析(％)C28H30F3NO6S.1/10H2O計算值C＝59.27，H＝5.36，N＝2.47，F(xiàn)＝10.04，S＝5.65實驗值C＝59.07，H＝5.32，N＝2.57，F(xiàn)＝9.86，S＝5.56化合物 (83)元素分析(％)C25H26BrClN2O4S HCl/0.1(Et2O)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝49.85，H＝4.52，N＝4.65，Br＝13.26，Cl＝11.77，S＝5.32實驗值C＝50.03，H＝4.63，N＝4.59，Br＝13.10，Cl＝11.63，S＝5.26NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.898(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.480～2.600(6H，m)，2.980～3.100(4H，m)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，6.770～6.860(4H，m)，6.927(2H，d，J＝9Hz)，7.377(2H，d，J＝9Hz)，7.513(2H，d，J＝9Hz)，7.696(2H，d，J＝9Hz)化合物 (84)元素分析(％)C29H35BrN2O4S HCl/0.5(MeOH)(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝55.82，H＝5.81，N＝4.49，Br＝12.80，Cl＝5.68，S＝5.14實驗值C＝55.36，H＝5.98，N＝4.38，Br＝12.48，Cl＝5.54，S＝5.01NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游離)1.343(9H，s)，1.902(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.480～2.610(6H，m)，2.960～3.100(4H，m)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，6.796(2H，d，J＝9Hz)，6.831(2H，d，J＝9Hz)，6.923(2H，d，J＝9Hz)，7.375(2H，d，J＝9Hz)，7.528(2H，d，J＝9Hz)，7.677(2H，d，J＝9Hz)化合物 (85)元素分析(％)C27H31ClN2O4S.HCl (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝58.80，H＝5.85，N＝5.08，Cl＝12.86，S＝5.81實驗值C＝58.75，H＝5.78，N＝5.20，Cl＝12.52，S＝5.79NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.886(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.207(6H，s)，2.48～2.60(6H，m)，2.96～3.10(4H，m)，3.924(2H，t.J＝6Hz)，6.64～7.28(7H，m)，7.504(2H，d，J＝9Hz)，7.690(2H，d，J＝9Hz)化合物(86)元素分析(％)C25H24F3NO7S計算值C＝55.65，H＝4.48，N＝2.60，F(xiàn)＝10.56，S＝5.94實驗值C＝55.50，H＝4.44，N＝2.68，F(xiàn)＝10.33，S＝5.87NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.908(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.822(3H，s)，3.937(2H，t，J＝6Hz)，3.971(2H，s)，6.92～7.12(8H，m)，7.66～7.80(4H，m)化合物(87)元素分析(％)C27H31FN2O4S.HCl (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝60.61，H＝6.03，N＝5.24，Cl＝6.63，F(xiàn)＝3.55，S＝5.99實驗值C＝60.51，H＝6.04，N＝5.36，Cl＝6.47，F(xiàn)＝3.47，S＝5.91NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.894(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.210(6H，s)，2.48～2.52(6H，m)，2.98～3.10(4H，m)，3.928(2H，t，J＝6Hz)，6.64～7.82(11H，m)化合物 (88)元素分析(％)C39H26F3NO7S.2H2O計算值C＝56.51，H＝4.74，N＝2.20，F(xiàn)＝8.94，S＝5.03實驗值C＝56.88，H＝4.51，N＝2.26，F(xiàn)＝8.51，S＝4.95化合物 (89)元素分析(％)C22H22BrNO5S /0.1(Et2O)計算值C＝53.67，H＝4.50，N＝2.84，Br＝16.23，S＝6.51實驗值C＝53.83，H＝4.64，N＝2.80，Br＝15.99，S＝6.42NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.951(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.177(2H，q，J＝6Hz)，3.855(4H，s)，3.959(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.79(1H，m)，6.814(4H，d，J＝9Hz)，6.940(2H，d，J＝9Hz)，6.946(2H，d，J＝9Hz)，7.390(2H，d，J＝9Hz)，7.794(2H，d，J＝9Hz)化合物(90)元素分析(％)C21H18ClF2NO4S計算值C＝55.57，H＝4.00，N＝3.09，Cl＝7.81，F(xiàn)＝8.37，S＝7.06實驗值C＝55.50，H＝3.97，N＝3.17，Cl＝7.69，F(xiàn)＝8.22，S＝7.03NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.951(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.207(2H，q，J＝6Hz)，3.944(2H，t，J＝6Hz)，4.80～4.87(1H，m)，6.750～7.030(7H，m)，7.444(2H，d，J＝9Hz)，7.784(2H，d，J＝9Hz)化合物 (91)元素分析(％)C28H29F3N2O4S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝57.68，H＝5.19，N＝4.80，Cl＝6.08，F(xiàn)＝9.77，S＝5.50實驗值C＝57.62，H＝5.11，N＝4.90，Cl＝5.95，F(xiàn)＝9.64，S＝5.48NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.954(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.50～2.65(6H，m)，3.15～3.30(4H，m)，3 992(2H，t，6Hz)，6.63～7.55(15H，m)化合物(92)元素分析(％)C32H38F3NO3S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝66.48，H＝6.80，N＝2.42，Cl＝6.13，F(xiàn)＝9.86實驗值C＝66.39，H＝6.80，N＝2.58，Cl＝6.07，F(xiàn)＝9.68NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.315(9H，s)，1.60～2.25(8H，m)，2.528(2H，t，J＝7Hz)，2.76～2.86(2H，m)，3.38～3.50(1H，m)，4.015(2H，t，6Hz)，4.518(2H，s)，6.87～7.57(12H，m)化合物(93)元素分析(％)C23H24ClNO4S計算值C＝61.94，H＝5.42，N＝3.14，Cl＝7.95，S＝7.19實驗值C＝61.92，H＝5.45，N＝3.16，Cl＝7.83，S＝7.07NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.951(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.220(6H，s)，3.208(2H，q，J＝6Hz)，3.949(2H，t，6Hz)，4.86～4.94(1H，m)，6.66～7.08(7H，m)，7.446(2H，d，J＝8.4Hz)，7.789(2H，d，8.4Hz)化合物 (94)元素分析(％)C25H27NO4S計算值C＝68.62，H＝6.22，N＝3.20，S＝7.33實驗值C＝68.45，H＝6.3l，N＝3.22，S＝7.26NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)2.042(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.10(6H，s)，3.300(2H，q，J＝6.3Hz)，4.030(2H，t，6Hz)，4.70～4.92(1H，m)，6.65～7.52(14H，m)化合物 (95)元素分析(％)C22H21F2NO5S計算值C＝58 79，H＝4.71，N＝3.12，F(xiàn)＝8.45，S＝7.13實驗值C＝58.72，H＝4.68，N＝3.23，F(xiàn)＝8.30，S＝7.11NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.934(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.165(2H，q，J＝6Hz)，3.049(3H，s)，3.934(2H，t，J＝6Hz)，4.72～4.86(1H，m)，6.750～7.010(9H，m)，7.784(2H，d，J＝9Hz)化合物 (96)元素分析(％)C23H21F2NO4S計算值C＝62.01，H＝4.75，N＝3.14，F(xiàn)＝8.53，S＝7.20實驗值C＝61.87，H＝4.76，N＝3.24，F(xiàn)＝8.22，S＝7.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.047(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.310(2H，q，J＝6Hz)，4.039(2H，t，J＝6Hz)，4.63～4.74(1H，m)，6.729(1H，d，J＝15Hz)，6.760～7.010(6H，m)，7.310～7.490(4H，m)，7.487(1H，d，J＝15Hz)，化合物 (97)元素分析(％)C22H19F3ClNO4S計算值C＝54.38，H＝3.94，N＝2.88，Cl＝7.30，F(xiàn)＝11.73，S＝6.60實驗值C＝54.41，H＝3.93，N＝3.03，Cl＝7.30，F(xiàn)＝11.53，S＝6.67NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.978(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.226(2H，q，J＝6Hz)，3.982(2H，t，J＝6Hz)，4.80～4.84(1H，m)，6.841(2H，d，J＝9Hz)，6.982(2H，d，J＝9Hz)，7.080～7.450(4H，m)，7.459(2H，d，J＝9Hz)，7.803(2H，d，J＝9Hz)化合物(98)元素分析(％)C24H22F3NO4S計算值C＝60.37，H＝4.64，N＝2.93，F(xiàn)＝11.94，S＝6.72實驗值C＝60.28，H＝4.59，N＝3.05，F(xiàn)＝11.67，S＝6.60NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.076(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.333(2H，q，J＝6Hz)，4.077(2H，t，J＝6Hz)，4.62～4.65(1H，m)，6.746(1H，d，J＝15Hz)，6.86～7.00(4H，m)，7.06～7.18(2H，m)，7.26～7.49(7H，m)，7.503(1H，d，J＝15Hz)化合物(99)元素分析(％)C23H19F6NO4S/0.1(Et2O)計算值C＝53.18，H＝3.69，N＝2.70，F(xiàn)＝21.94，S＝6.17實驗值C＝53.34，H＝3.83，N＝2.66，F(xiàn)＝21.64，S＝6.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.000(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.265(2H，q，J＝6Hz)，3.999(2H，t，J＝6Hz)，4.86～4.93(1H，m)，6.846(2H，d，J＝9Hz)，6.983(2H，d，J＝9Hz)，7.07～7.18(2H，m)，7.25～7.33(1H，m)，7.36～7.44(1H，m)，7.762(2H，d，J＝9Hz)，7.999(2H，d，J＝9Hz)化合物 (100)
元素分析(％)C25H26ClNO6S計算值C＝59.58，H＝5.20，N＝2.78，Cl＝7.03，S＝6.36實驗值C＝59.42，H＝5.16，N＝2.84，Cl＝6.92，S＝6.27NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.902(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.171(6H，s)，3.88G(2H，t.J＝6Hz)，4.037(2H，s)，6.60～7.13(7H，m)，7.621(2H，d，J＝9Hz)，7.831(2H，d，J＝9Hz)化合物 (101)元素分析(％)C28H28F5NO3.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝60.27，H＝5.24，N＝2.51，Cl＝6.35，F(xiàn)＝17.02實驗值C＝60.27，H＝5.21，N＝2.66，Cl＝6 44，F(xiàn)＝16.86NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.60～2.24(8H，m)，2.506(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.83(2H，m)，3.38～3.50(1H，m)，3.979(2H，t.J＝7Hz)，6.75～7.00(7H，m)，7.461(2H，d，J＝8Hz)，7.600(2H，d，J＝8Hz)化合物 (102)元素分析(％)C18H17Cl2NO4.1/4H2O計算值C＝55.90，H＝4.56，N＝3.62實驗值C＝55.78，H＝4.41，N＝3.58化合物 (103)元素分析(％)C17H16Cl2N2O3S計算值C＝51.14，H＝4.04，N＝7.02，Cl＝17.76，S＝8.03實驗值C＝51.11，H＝4.08，N＝6.97，Cl＝17.81，S＝8.13化合物 (104)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.976(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.222(2H，q，J＝6Hz)，4.025(2H，t，J＝6Hz)，4.85～5.00(1H，m)，6.74～7.20(5H，m)，7.84～7.92(2H，m)化合物 (105)元素分析(％)C25H25ClF2N2O4S.HCl(對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝53.67，H＝4.68，N＝5.01，Cl＝12.67，F(xiàn)＝6.79，S＝5.73實驗值C＝53.45，H＝4.73，N＝5.01，Cl＝12.38，F(xiàn)＝6.55，S＝5.68NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.887(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.48～2.60(6H，m)，2.95～3.10(4H，m)，3.920(2H，t.J＝6Hz)，6.76～7.00(7H，m)，7.501(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝9Hz)化合物 (106)元素分析(％)C27H28F2N2O4S.HCl.1/2(C2H4)2O (對應(yīng)鹽酸鹽)計算值C＝59.23，H＝5.83，N＝4.76，Cl＝6.03，F(xiàn)＝6.46，S＝5.45實驗值C＝59.00，H＝6.16，N＝4.69，Cl＝5.62，F(xiàn)＝6.08，S＝5.17NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.930(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.50～2.60(6H，m)，3.15～3.30(4H，m)，3.959(2H，t.J＝6Hz)，6.676(1H，d，J＝15Hz)，6.76～7.00(7H，m)，7.38～7.52(6H，m)化合物 (107)元素分析(％)C26H27N2O4Cl2F3S計算值C＝52.80，H＝4.60，N＝4.74，Cl＝11.99，F(xiàn)＝9.64，S＝5.42實驗值C＝52.71，H＝4.63，N＝4.77，Cl＝11.56，F(xiàn)＝9.31，S＝5.42NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.21～2.28(2H，m)，2.57～2.68(4H，m)，3.25～3.29(4H，m)，3.77～3.82(2H，m)，4.03(2H，t，J＝5.4 Hz)，6.94～7.26(6H，m)，7.52～7.60(4H，m)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)化合物 (108)元素分析(％)C24H21NO6ClF3S計算值C＝52.99，H＝3.89，N＝2.85，Cl＝6.52，F(xiàn)＝10.48，S＝5.90實驗值C＝52.87，H＝3.80，N＝2.67，Cl＝6.51，F(xiàn)＝10.29，S＝5.90NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.84～1.92(2H，m)，3.18(2H，t，J＝6.9 Hz)，3.93(2H，s)，3.98(2H，t，J＝5.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6 Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)化合物 (109)元素分析(％)C22H18Cl2F3NO4S 0.1Et2O計算值C＝50.78，H＝3.49，N＝2.69，Cl＝13.63，S＝6.16，F(xiàn)＝10.95實驗值C＝50.98，H＝3.63，N＝2.65，Cl＝13.43，S＝6.08，F(xiàn)＝10.80NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.997(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.221(2H，q，J＝6Hz)，3.996(2H，t，J＝6Hz)，4.65～4.74(1H，m)，6.785(1H，dd，J＝8Hz，3Hz)，6.930(2H，d，J＝9Hz)，6.970(1H，d，J＝3Hz)，7.053(1H，d，J＝9Hz)，7.481(2H，d，J＝8Hz)，7.554(1H，d，J＝8Hz)，7.811(2H，d，J＝8Hz)化合物(110)元素分析(％)C24H21F3ClNSO4計算值C＝56.31，H＝4.13，N＝2.74，Cl＝6.93，S＝6.26，F(xiàn)＝11.13實驗值C＝56.15，H＝4.13，N＝2.80，Cl＝6.72，S＝6.11，F(xiàn)＝10.88NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.080(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.317(2H，q，J＝6Hz)，4.071(2H，t，J＝6Hz)，4.68～4.80(1H，m)，6.71～7.05(6H，m)，7.35～7.58(8H，m)化合物 (111)元素分析(％)C29H29F6NO3.C2H2O4 (對應(yīng)草酸鹽)計算值C＝57.85，H＝4.86，N＝2.18，F(xiàn)＝17.71實驗值C＝57.68，H＝5.10，N＝2.29，F(xiàn)＝17.57NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.54～2.00(8H，m)，2.117(2H，t，J＝7.8Hz)，2.50～2.62(2H，m)，3.30～3.40(1H，m)，3.969(2H，t，J＝5.7Hz)，4.573(2H，s)，6.924(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95～7.23(4H，m)，7.452(2H，d，J＝8Hz)，7.504(2H，d，J＝8.7Hz)，7.595(2H，d，J＝8.7Hz)化合物(112)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.60～2.30(8H，m)，2.499(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.85(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.992(2H，t，J＝6.3Hz)，4.592(2H，s)，6.55～6.76(3H，m)，7.052(2H，d，J＝8Hz)，7.20～7.30(1H，m)，7.459(2H，d，J＝8Hz)，7.570(2H，d，J＝8Hz)，7.597(2H，d，J＝8Hz)化合物 (113)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.095(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，3.620(2H，q，J＝6.6Hz)，3.900(6H，s)，4.078(2H，t，J＝6Hz)，5.90～6.02(1H，m)，6.275(1H，d，J＝15.3Hz)，6.80～7.64(12H，m)化合物 (114)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.093(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.615(2H，q，J＝6.3Hz)，3.829(3H，s)，4.080(2H，t，J＝5.7Hz)5.84～5.95(1H，m)，6.255(1H，d，J＝15.6Hz)，6.85～7.05(8H，m)，7.448(2H，d，J＝9Hz)，7.533(2H，d，J＝9Hz)，7.584(1H，d，J＝15.6Hz)化合物 (115)元素分析(％)C24H21ClF3NO6S/0.5(H2O)0.1(iPr2O)計算值C＝52.47，H＝4.19，N＝2.49，Cl＝6.30，F(xiàn)＝10.12 S＝5.69實驗值C＝52.66，H＝3.87，N＝2.67，Cl＝6.44，F(xiàn)＝9.92，S＝5.85NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游離)1.99～2.08(2H，m)，3.45(2H，t，J＝7.1Hz)，3.95(2H，t，J＝5.7Hz)，4.11(2H，s)，6.45(1H，m)，6.62～6.68(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24～7.29(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)化合物 (116)元素分析(％)C22H19ClF3NO4S計算值C＝54.38，H＝3.94，N＝2.88，Cl＝7.30，F(xiàn)＝11.73，S＝6.60實驗值C＝54.32，H＝3.97，N＝2.96，Cl＝7.08，F(xiàn)＝11.51，S＝6.67NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.79～1.87(2H，m)，2.97～3.03(2H，m)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz)，5.03(1H，t，J＝6.0Hz)，6.38～7.11(5H，m)，7.17～7.23(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2J，d，J＝8.6Hz)化合物 (117)C29H29F6NO3NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.60～2.30(8H，m)，2.499(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.85(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.992(2H，t，J＝6.3Hz)，4.592(2H，s)，6.55～6.76(3H，m)，7.052(2H，d，J＝8Hz)，7.20～7.30(1H，m)，7.459(2H，d，J＝8Hz)，7.570(2H，d，J＝8Hz)，7.597(2H，d，J＝8Hz)化合物 (118)元素分析(％)C25H25ClN2O4S計算值C＝57.72，H＝5.77，N＝6.41，Cl＝8.11，S＝7.34實驗值C＝57.68，H＝5.81，N＝6.43，Cl＝7.89，S＝7.34NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.88～1.97(2H，m)，2.51～2.57(6H，m)，2.55(3H，s)，3.04(4H，br)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，6.88(2H，d，J＝9.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝9.3Hz)化合物 (119)C22H22ClNO5SNMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.948(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.208(2H，q，J＝6Hz)，3.795(3H，s)，3.943(2H，t，J＝6Hz)，4.83～4.92(1H，m)，6.75～6.96(8H，m)，7.536(2H，d，J＝8Hz)，7.787(2H，d，J＝8Hz)化合物 (120)C24H21F3N2O3NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.108(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.641(2H，q，J＝6.3Hz)，4.087(2H，t，J＝6Hz)，6.10～6.30(1H，m)，6.562(1H，d，J＝15.9Hz)，6.88～7.05(6H，m)，7.339(2H，d，J＝5.7Hz)，7.50～7.62(3H，m)，8.55～8.75(2H，m)化合物 (121)C23H20F3NO4NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.085(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.606(2H，q，J＝6.3Hz)，4.073(2H，t，J＝6Hz)，5.80～5.95(1H，m)，6.115(1H，d，15.3Hz)，6.555(1H，s)，6.88～7.08(6H，m)，7.42～7.68(5H，m)化合物 (122)C24H25NO5SNMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.048(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.313(2H，q，J＝6Hz)，3.793(3H，s)，4.039(2H，t，J＝6Hz)，4.67～4.77(1H，m)，6.732(1H，d，J＝15Hz)，6.78～6.94(7H，m)，7.38～7.48(5H，m)，7.491(1H，d，J＝15Hz)化合物 (123)元素分析(％)C26H26ClF3N2O4S計算值C＝56.27，H＝4.72，N＝5.05，Cl＝6.39，F(xiàn)＝10.27，S＝5.78實驗值C＝56.08，H＝4.82，N＝5.09，Cl＝6.27，F(xiàn)＝10.10，S＝5.62NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.85～1.93(2H，m)，2.49～2.56(6H，m)，3.03(4H，br)，3.93(2H，t，J＝6.3Hz)，6.55～6.70(3H，m)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21～7.27(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)化合物 (124)C24H24ClNO7SNMR(CD3OD)δppm(300MHz)1.974(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.471(2H，t，J＝6Hz)，3.763(3H，s)，3.902(2H，t，J＝6Hz)，4.094(2H，s)，6.78～6.91(7H，m)，7.495(2H，d，J＝9Hz)，7.824(2H，d，J＝9Hz)化合物 (125)NMR(CDCl3)δppm(300MHZ)C22H19ClF3NO4S1.90～2.00(2H，m)，3,12～3.23(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.6Hz)，4.76(1H，t，J＝5.6Hz)，6.53～6.54(1H，m)，6.63～6.68(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24～7.30(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz).化合物 (126)C25H21ClF3NO3NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.099(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.626(2H，q，J＝6.3Hz)，4.083(2H，t，J＝6Hz)，5.90～6.03(1H，m)，6.352(1H，d，J＝15.6Hz)，6.90～7.05(6H，m)，7.341(2H，d，J＝8.7Hz)，7.430(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50～7.62(3H，m)化合物 (127)C21H22N2O5SNMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.979(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.263(2H，q，J＝6Hz)，3.795(3H，s)，3.969(2H，t，J＝6Hz)，5.00～5.10(1H，m)，6.74～6.96(8H，m)，7.429(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝5Hz)，8.10～8.17(1H，m)，8.787(1H，d，J＝5Hz)，9.090(1H，s)實驗實施例1給7-8周齡的雄性KK-Ay鼠(CLEA JAPAN，INC)皮下注射本化合物7天。小鼠禁食24小時后，進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。在OGTT中，口服葡萄糖(3g/Kg)。15分鐘后，用含有50U肝素的注射器從腹動脈采集血液，于12000xg離心5分鐘。用新血·糖·試驗(Boehringer Ingelheim)測定血糖濃度(Glu)，用胰島素-EIA試驗(GLAOZYME)測定血中胰島素濃度(Ins)。結(jié)果見下。表1中各值為六只小鼠的平均值。表2中，15分鐘后的各濃度以相對于OGTT試驗后注射0.5％甲基纖維素溶液的小鼠對照組的各值的百分比給出。(表1)(劑量80mg/kg)

(表2-1)KK-Ay(8-9w) 劑量80mg/kg [ ]40mg/kg

*顯著性差異的可靠性為95％或以上。
**顯著性差異的可靠性為99％或以上。(表2-2)KK-Ay(8-9w) 劑量80mg/kg[ ]40mg/kg

*顯著性差異的可靠性為95％或以上。**顯著性差異的可靠性為99％或以上。
初次試驗7天后，與對照組比較，在試驗前給予本發(fā)明化合物組的血糖濃度下降。因此，胰島素濃度也下降。即，通過給予本發(fā)明化合物使葡萄糖的利用增加，結(jié)果血糖濃度下降。此外，OGTT15分鐘后，對照組對注射葡萄糖后胰島素分泌應(yīng)答很差，葡萄糖值變得很高。然而，與對照組比較，給予本發(fā)明化合物的組中胰島素有效地作用并伴隨胰島素增加，葡萄糖值變低。制劑實施例1實施例1的9a化合物、微晶纖維素、硬脂酸鎂等各適量混合，將混合物壓片制成片劑。制劑實施例2將實施例1的9a化合物、乳糖、硬脂酸鎂等混合后，將混合物擠出成顆粒劑。制劑實施例3制劑實施例2的顆粒用膠囊包裹成膠囊劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明化合物用作糖尿病等的預(yù)防或治療劑。
權(quán)利要求
1.含有式(I)化合物、其前藥、藥用鹽或溶劑化物的用作糖尿病的預(yù)防或治療劑的組合物 其中A為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；B為低級烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基(低級)烷基、任選被取代的芳基(低級)鏈烯基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基(低級)烷基、或任選被取代的雜芳基(低級)鏈烯基；X1為-O-、-S-或-NRa-，其中Ra為氫或低級烷基；X2為-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-、-D-、-D-O-、-D-CO-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRbSO2-，其中D為二價雜環(huán)基；Rb為氫或任選被取代的低級烷基；m為0-3的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的用作糖尿病的預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為任選被取代的苯基、任選被取代的萘基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的喹啉基、任選被取代的異喹啉基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的噻吩基、任選被取代的苯并呋喃基、或任選被取代的苯并噻吩基。
3.權(quán)利要求2的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為任選被取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被1-3個鹵素取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被2個鹵素取代的苯基。
6.權(quán)利要求3的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被鹵素和低級烷基取代的苯基。
7.權(quán)利要求3的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被低級烷基或鹵代低級烷基取代的苯基。
8.權(quán)利要求3的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被取代的苯氧基取代的苯基。
9.權(quán)利要求3的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為被一個或多個選自下列的基團取代的苯基鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基和被取代的苯氧基取代的苯基。
10.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中B為低級烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的芐基、任選被取代的2-苯基乙烯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的2-吡啶基乙烯基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的2-呋喃基乙烯基、任選被取代的噻吩基、任選被取代的2-噻吩基乙烯基、或任選被取代的硫代嗎啉基。
11.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中B為任選被取代的基團，取代基選自下列一組基團鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基和雜芳氧基。
12.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中X1為O。
13.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中X2為-NHCO-、-NHCONH-、NRb-SO2、-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D為哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb含義同上。
14.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中m為0。
15.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中n為3。
16.權(quán)利要求1的用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物，其中A為任選被取代的苯基；B為低級烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的芐基、任選被取代的2-苯基乙烯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的2-吡啶基乙烯基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的2-呋喃基乙烯基、任選被取代的噻吩基、任選被取代的2-噻吩基乙烯基或任選被取代的硫代嗎啉基；X1為O；X2為-NHCO-、-NHCONH-、-SO2-、-NRb-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D為哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb的含義同上；m為0；和n為3。
17.式(II)化合物、其前藥、藥用鹽或溶劑化物 其中A1為下列式子表示的任一基團 其中R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基、或取代的苯氧基；B1為低級烷基或下列式子表示的任一基團 其中R4和R5各自獨立地為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基；X1為-O-、-S-或-NRa-，其中Ra為氫或低級烷基；X2為-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-、或下列式子表示的任一基團 其中各Rb獨立地為氫或任選被取代的低級烷基；m為0-3的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)；除去下列1)和2)1) A1為(a)，R1為氫，R2和R3為氯；B1為(o)，R4為氯或甲基，R5為氫；X1為O；X2為NRbSO2；m為0；和n為2，和2)A1為(a)，R1為氫，R2和R3為選自由氫、鹵素和低級烷氧基組成的任意基團；X1為O；X2為(x-1)；B1為低級烷基或苯基；m為0；和n為3。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中A1為下列式子表示的任一基團 其中各符號具有上述含義；B1為下列式子表示的任一基團 其中R4和R5具有上述含義。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中A1為(a1)；R1為氫；R2為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基、或取代的苯氧基；R3為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、或鹵代低級烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R3為氫。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中B1為(o)、(o1)或(o2)；R4為氫，R5為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基。
22.權(quán)利要求17或18的化合物，其中X1為O。
23.權(quán)利要求17的化合物，其中X2為-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列式子表示的任一基團
24.權(quán)利要求17或18的化合物，其中m為0。
25.權(quán)利要求17或18的化合物，其中n為3。
26.權(quán)利要求17或18的化合物，其中A1為(a1)；R1為氫；R2為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷基或取代的苯氧基；R3為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或鹵代低級烷基；B1為(o)、(o1)或(o2)；R4為氫、R5為氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、氰基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、芳氧基或雜芳氧基；X1為O；X2為-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列式子表示的任一基團 m為0和n為3。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R3為氫；R5為氫、鹵素、羧基、羥基、低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、低級烷氧羰基或鹵代低級烷基。
28.含有權(quán)利要求17至27之任一項所述的化合物的藥物組合物。
29.含有權(quán)利要求17至27之任一項所述的化合物的、用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物。
30.含有權(quán)利要求27的化合物的、用作糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物。
31.糖尿病的預(yù)防或治療方法，包含服用權(quán)利要求1至27之任一項所述的化合物。
32.權(quán)利要求1至27之任一項所述的化合物用于制備糖尿病預(yù)防或治療劑的組合物的用途。
全文摘要
用作糖尿病的預(yù)防或治療藥物的式(I)化合物,其中A為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基;B為低級烷基、任選被取代的芳基等;X
文檔編號C07C311/18GK1350452SQ00807513
公開日2002年5月22日 申請日期2000年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月13日
發(fā)明者矢野利定, 阪口沙子, 勝浦五郎 申請人:鹽野義制藥株式會社