具有均勻電荷密度的醫(yī)療裝置及制備其的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及離子型有機(jī)硅水凝膠聚合物,其顯示出改善的溶菌酶吸收、低的接觸角和減少的水溶性聚合物銨鹽吸收。
【專利說明】具有均勻電荷密度的醫(yī)療裝置及制備其的方法
[0001]相關(guān)專利申請(qǐng)
[0002]本專利申請(qǐng)要求2011年5月4日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61 / 482,379和2012年4月18日提交的美國專利申請(qǐng)13 / 449,413的優(yōu)先權(quán),其各自名稱為“MEDICAL DEVICESHAVING HOMOGENEOUS CHARGE DENSITY AND METHODS FOR MAKING SAME (具有均勻電荷密度的醫(yī)療裝置及制備其的方法)”,其內(nèi)容以引用方式并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及離子型有機(jī)硅水凝膠及由其形成的眼科裝置,所述水凝膠和眼科裝置顯示出理想的淚液和多陽離子眼科溶液組分吸收特征。
【背景技術(shù)】
[0004]眾所周知,角膜接觸鏡片可用來改善視力。多種角膜接觸鏡片已有多年的商業(yè)生產(chǎn)歷史。如今,水凝膠接觸鏡片非常受歡迎。這些鏡片由包含甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)重復(fù)單元的親水聚合物和共聚物形成。這些由HEMA和甲基丙烯酸的共聚物形成的接觸鏡片屬于最舒適的接觸鏡片,且不良事件率最低。由HEMA和MAA的共聚物形成的接觸鏡片(如ACUVUE接觸鏡片)顯示出相當(dāng)大的溶菌酶吸收量(大于500 μ g),并使大部分吸收的蛋白質(zhì)保持它們的天然狀態(tài)。然而,水凝膠接觸鏡片通常具有小于約30的透氧度。
[0005]已經(jīng)公開了由有機(jī)硅水凝膠制成的接觸鏡片。這些硅水凝膠鏡片具有大于約60的透氧度,并且與常規(guī)水凝膠接觸鏡片相比,許多硅水凝膠鏡片均提供降低的缺氧水平。遺憾的是,過去試圖在硅水凝膠中加入陰離子組分所制備的接觸鏡片水解不穩(wěn)定,并且在暴露于水和熱時(shí)模量增大。另外,在對(duì)有機(jī)硅水凝膠增加離子性將增加溶菌酶吸收的同時(shí),其還常常增加帶正電荷的組分從接觸鏡片多用途溶液的吸收。一種此類組分為PQ1,其為一種聚季銨鹽消毒化合物。另外,許多有機(jī)硅水凝膠具有比所需接觸角高的接觸角。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明涉及離子型有機(jī)硅水凝膠聚合物及由其形成的接觸鏡片,所述聚合物和接觸鏡片顯示出理想的性能特性,包括約70°或更小的接觸角、至少約50yg /鏡片的陽離子淚液組分溶菌酶吸收和低于約10%的至少一種多陽離子組分從所述聚合物或接觸鏡片所接觸的眼科溶液的吸收。
[0007]在另一個(gè)實(shí)施例中,本發(fā)明涉及一種陰離子型有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片,其在所述有機(jī)硅水凝膠中或在其上包含至少一種統(tǒng)計(jì)共聚物,所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含衍生自至少10重量%的至少一種非離子親水單體和至少一種陰離子單體的單元,并且其中當(dāng)與3mL的包含所述0.001重量%多陽離子組分、0.56%二水合朽1檬酸鹽和0.021 %一水合朽1檬酸(重量/重量)的眼科溶液接觸時(shí),所述接觸鏡片具有約70°或更小的接觸角、至少約50 μ g/鏡片的溶菌酶吸收和低于約10%的至少一種多陽離子組分吸收。
[0008]在另一個(gè)實(shí)施例中,本發(fā)明涉及一種由包含以下組分的反應(yīng)性混合物形成的有機(jī)硅水凝膠:
[0009]主要的可聚合組分,其包含至少一種反應(yīng)性含有機(jī)硅的組分、至少一種反應(yīng)性離子單體、任選的反應(yīng)性親水組分和交聯(lián)劑;和
[0010]次要的可聚合組分,其選自可見調(diào)色劑和染料、紫外線吸收劑、光致變色化合物、藥物化合物、營養(yǎng)藥化合物、以及它們的混合物;
[0011]其中所述主要的可聚合組分包含單個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)。
[0012]在另一個(gè)實(shí)施例中,本發(fā)明的有機(jī)硅水凝膠包含至少一種統(tǒng)計(jì)共聚物,所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含衍生自至少一種陰離子單體和至少10重量%的至少一種非離子親水單體的單
J Li ο
【具體實(shí)施方式】
[0013]本發(fā)明涉及有機(jī)硅水凝膠材料及由其制得的制品中陰離子電荷的空間密度和濃度的控制。已發(fā)現(xiàn),離子型有機(jī)硅水凝膠聚合物及由其制得的制品可制成為具有理想地增加的淚液組分吸收(包括溶菌酶)和多陽離子組分從清潔和護(hù)理溶液的低吸收或無吸收。所述有機(jī)硅水凝膠及由其制得的制品可由離子型統(tǒng)計(jì)共聚物制成或可與之締合有至少一種非交聯(lián)(可溶)的離子型統(tǒng)計(jì)共聚物。在該實(shí)施例中,離子型統(tǒng)計(jì)共聚物通過纏結(jié)、締合或它們的組合與鏡片締合。例如,接觸鏡片可包含NVP或PVP作為鏡片主體中的組分。在該實(shí)施例中,陰離子型統(tǒng)計(jì)共聚物與吡咯烷酮的內(nèi)酰胺部分形成持久穩(wěn)固的締合?;蛘?,陰離子型統(tǒng)計(jì)共聚物可在至少一個(gè)末端上包含疏水嵌段。陰離子型統(tǒng)計(jì)共聚物的疏水嵌段與有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片中的有機(jī)硅締合。
[0014]如本文所用,“生物醫(yī)療裝置”為設(shè)計(jì)成在哺乳動(dòng)物組織或流體中或在其上使用的任何制品。這些裝置的例子包括但不限于導(dǎo)管、植入物、支架和眼科裝置(如眼內(nèi)鏡片、嵌入鏡片和接觸鏡片)。
[0015]如本文所用,“眼科裝置”是位于眼內(nèi)或眼上或眼睛任何部位(包括角膜、眼瞼和眼腺)的任何裝置。這些裝置可提供光學(xué)校正、美容增強(qiáng)作用、視力改善、治療有益效果(例如用作繃帶)或活性成分如藥物和類藥劑營養(yǎng)成分的遞送,或者上述功能的任何組合。眼科裝置的例子包括鏡片以及矯視和眼用膜劑,包括但不限于淚點(diǎn)塞等。
[0016]如本文所用,術(shù)語“鏡片”是指位于眼內(nèi)或眼上的眼科裝置。術(shù)語鏡片包括但不限于軟質(zhì)接觸鏡片、硬質(zhì)接觸鏡片、眼內(nèi)鏡片、覆蓋鏡片。
[0017]本發(fā)明的醫(yī)療裝置、眼科裝置和鏡片在一個(gè)實(shí)施例中由有機(jī)硅彈性體或水凝膠制成,所述水凝膠包括但不限于有機(jī)硅水凝膠和有機(jī)硅-含氟水凝膠。這些水凝膠含有在固化鏡片中彼此共價(jià)鍵合的疏水單體和親水單體。
[0018]如本文所用,“吸收”是指結(jié)合在鏡片中、與鏡片或在鏡片上締合,沉積在鏡片中或鏡片上。多陽離子組分的“吸收百分?jǐn)?shù)(%)”是指在鏡片中、與鏡片或在鏡片上締合或是沉積在鏡片中或鏡片上的多陽離子組分,在與本發(fā)明的有機(jī)硅水凝膠接觸之前,與眼科溶液中的多陽離子組分的總量相比較的百分?jǐn)?shù)。
[0019]如本文所用,“反應(yīng)性混合物”是指混合在一起并經(jīng)受聚合反應(yīng)條件以形成本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的離子型有機(jī)硅水凝膠的(反應(yīng)性和非反應(yīng)性)組分的混合物。反應(yīng)性混合物包含反應(yīng)性組分,如單體、大分子單體、預(yù)聚物、交聯(lián)劑、引發(fā)劑、稀釋劑和添加劑,如潤(rùn)濕齊U、脫模劑、染料、吸光化合物(如紫外線吸收劑)和光致變色化合物,它們中的任何一種可為反應(yīng)性的也可為非反應(yīng)性的,但能夠保留在所得醫(yī)療裝置內(nèi),以及藥物和營養(yǎng)藥化合物。應(yīng)當(dāng)理解,可根據(jù)所制得的醫(yī)療裝置及其預(yù)期用途加入各種各樣的添加劑。反應(yīng)混合物的組分的濃度是以反應(yīng)混合物中除稀釋劑之外的所有組分的重量%給出的。如果使用稀釋齊U,則它們的濃度是以基于反應(yīng)混合物和稀釋劑中的所有組分的量計(jì)的重量%給出的。
[0020]如本文所用,統(tǒng)計(jì)共聚物為具有至少一個(gè)鏈段的共聚物,所述鏈段由反應(yīng)性組分形成,對(duì)于與它們自身以及與彼此的反應(yīng),所述反應(yīng)性組分具有基本相似的反應(yīng)速率常數(shù)k。例如,統(tǒng)計(jì)共聚物包括由具有相同的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)性組分形成的交聯(lián)聚合物基質(zhì)、由具有相同的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)性組分形成的聚合物以及其中至少一個(gè)嵌段由具有相同的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)性組分形成的嵌段共聚物。一般來講,基本相似的反應(yīng)速率常數(shù)在約10%以內(nèi)。具有相同的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)性組分具有基本相似的反應(yīng)速率常數(shù)。
[0021]如本文所用,陽離子淚液組分包括陽離子蛋白,包括乳鐵蛋白、溶菌酶、血清白蛋白和分泌型免疫球蛋白A。溶菌酶為優(yōu)選的陽離子淚液組分。
[0022]如本文所用,眼科溶液為滴注于眼中或是用來調(diào)適或清潔置于眼環(huán)境中的裝置的溶液。眼科溶液的例子包括滴眼劑、再潤(rùn)濕滴劑、接觸鏡片多用途溶液、用于眼科裝置(包括接觸鏡片)的包裝溶液。
[0023]接觸鏡片多用途溶液在很多情況下含有多陽離子組分。多陽離子組分包括帶正電的有機(jī)化合物,如陽離子型水溶性聚合物銨鹽,如雙胍、二雙胍和含聚季銨鹽的化合物,后者也稱“聚季銨鹽”或PQ化合物。聚六亞甲基雙胍(PHMB)為接觸鏡片多用途清潔和護(hù)理溶液中使用的常見雙胍。水溶性聚合物銨鹽的例子包括具有季銨中心的多陽離子聚合物。例子包括PQ-l、PQ-42(聚[氧乙烯(二甲基亞氨基)亞乙基(二甲基亞氨基)亞乙基二氯化
物])等。也可使用陽離子型水溶性聚合物四烷基鱗鹽代替銨鹽。也可包含具有兩種或更多種陽離子的非聚合物陽離子有機(jī)組分如雙氯苯雙胍己烷(N',N"'''-己烷-1,6-二基雙[N-(4-氯苯基)(亞氨二羰酰胺)]或CHG)等。無機(jī)帶電離子如鈉離子不為如本文所定義的陽離子組分。
[0024]PQl為在其聚合物主鏈中具有季銨離子的陽離子型共聚物。特別地,PQl為聚[(二甲基亞氨基)-2_ 丁烯-1,4-二基氯化物(I: I)]、α-[4_[三(2-羥乙基)胺基]-2-丁烯-1-基]-ω-[三(2-羥乙基)胺基]-氯化物(CAS75345-27-6)。接觸鏡片溶液(包括多用途溶液和清潔溶液)通常還含有檸檬酸鹽如二水合檸檬酸鹽和一水合檸檬酸以幫助防止接觸鏡片吸收PQ1。然而,對(duì)有機(jī)硅水凝膠鏡片增加陽離子性可能導(dǎo)致不期望發(fā)生的鏡片吸收PQl,甚至在檸檬酸鹽的存在下。在另一個(gè)實(shí)施例中,本發(fā)明還理想地提供了低的水溶性聚合物銨鹽吸收。
[0025]RAFT是指可逆加成斷裂-鏈轉(zhuǎn)移聚合,一種“假活性”自由基聚合的形式。
[0026]親水組分為至少10%可溶于水的組分。因此,如果將10重量份的單體與90重量份的水合并,則在室溫下混合將形成澄清的單相溶液。
[0027]陰離子組分為包含至少一個(gè)陰離子基團(tuán)和至少一個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的組分。陰離子基團(tuán)為在中性PH下帶負(fù)電荷的基團(tuán)。陰離子基團(tuán)的例子包括羧酸根基團(tuán)、磷酸根、硫酸根、磺酸根、膦酸根、硼酸根、它們的混合物等。在一個(gè)實(shí)施例中,陰離子組分包含三至十個(gè)碳原子,并且在另一個(gè)實(shí)施例中,包含三至八個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施例中,陰離子基團(tuán)包含羧酸根基團(tuán)或磺酸根基團(tuán)。陰離子組分還包括任何前述組分的可離子化鹽,例如含有鈣、鈉、鋰、鎂以及它們的混合物的鹽。
[0028]反應(yīng)性官能團(tuán)或基團(tuán)包括在聚合反應(yīng)條件下可經(jīng)歷鏈反應(yīng)聚合如自由基和/或陽離子聚合的那些。還可經(jīng)由逐步反應(yīng)聚合(如來自二醇和二酸的反應(yīng)的聚酯與來自二醇和二異氰酸酯的反應(yīng)的聚氨酯)或經(jīng)由硫醇-烯反應(yīng)來合成有機(jī)硅共聚物。一般來講,可聚合基團(tuán)可分為活化或未活化的可聚合基團(tuán)。
[0029]活化的可聚合組分為具有至少兩個(gè)共軛的雙鍵的那些:
[0030]
【權(quán)利要求】
1.一種陰離子型有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片,其在所述有機(jī)硅水凝膠中或在其上包含至少一種統(tǒng)計(jì)共聚物,所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含衍生自至少10重量%的至少一種非離子親水單體和至少一種陰離子單體的單元,并且其中當(dāng)與3mL的包含所述0.001重量%多陽離子組分、0.56% 二水合檸檬酸鹽和0.021% 一水合檸檬酸(重量/重量)的眼科溶液接觸時(shí),所述接觸鏡片具有約70°或更小的接觸角、至少約5(^g/鏡片的溶菌酶吸收和低于約10%的至少一種多陽離子組分吸收。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物是非反應(yīng)性的并且與所述有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片締合或纏結(jié)在所述有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含約20至約80摩爾%的來自所述陰離子單體的單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含約20至約60摩爾%的來自所述陰離子單體的單元。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含約80至約20摩爾%的來自所述非離子親水單體的單元。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物包含約80至約40摩爾%的來自所述非離子親水單體的單元。
7.根據(jù)權(quán)利要求 2所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物與所述有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片的至少一部分締合。
8.根據(jù)權(quán)利要求18所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物以足以提供約0.1至約5摩爾%的來自所述陰離子單體的單元濃度的濃度存在于所述接觸鏡片中或存在于其上。
9.根據(jù)權(quán)利要求18所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物以足以提供約0.2至約4摩爾%的來自所述陰離子單體的單元濃度的濃度存在于所述接觸鏡片中或存在于其上。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的接觸鏡片,其中所述統(tǒng)計(jì)共聚物通過RAFT聚合、自由基聚合或逐步增長(zhǎng)聚合形成。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的接觸鏡片,其中所述非反應(yīng)性統(tǒng)計(jì)共聚物還在至少一個(gè)末端上包含疏水嵌段。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的接觸鏡片,其中所述疏水嵌段包含聚二烷基硅氧烷、聚二芳基硅氧烷以及它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的接觸鏡片,其中所述烷基選自C1-C4烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物,其中所述疏水嵌段包含聚二甲基硅氧烷或聚二乙基硅氧烷。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的接觸鏡片,其中所述疏水嵌段包含介于約6和約200個(gè)之間的甲硅烷氧基單元。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的接觸鏡片,其中所述疏水嵌段包含介于約6和約200個(gè)之間的甲硅烷氧基單元。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的接觸鏡片,其中來自所述非離子親水單體和所述陰離子單體的所述單元在聚合時(shí)具有至少約300的聚合度。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述有機(jī)硅水凝膠為所述統(tǒng)計(jì)共聚物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2或18所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體和所述非離子親水單體具有相同的反應(yīng)性官能團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體和所述非離子親水單體選自(甲基)丙烯酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體和所述非離子親水單體選自(甲基)丙烯酸酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體和所述非離子親水單體選自乙烯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述溶菌酶吸收為至少約7(^g/鏡片。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述溶菌酶吸收為至少約IOOPg/鏡片。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述多陽離子組分選自陽離子型水溶性聚合物銨鹽、含聚季銨鹽的化合物、水溶性聚合物四烷基鱗鹽以及它們的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述多陽離子組分選自雙胍、二雙胍、具有季銨中心的多陽離子聚合物以及它們的組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,其中所述多陽離子組分選自聚六亞甲基雙胍、PQ-1、PQ-42、以及它們的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,還包含介于約20%和約70%之間的含水量。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的接觸鏡片,還包含介于約25%和約65%之間的含水量。`
30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體選自3-丙烯酰胺基丙酸、4-丙烯酰胺基丁酸、5-丙烯酰胺基戊酸、2-(丙烯酰胺基)-2-甲基丙磺酸鈉、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸以及它們的組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體選自(甲基)丙烯酸、丙烯酸、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸鉀鹽、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸鈉鹽、甲基丙烯酸磺基乙酯、以及它們的混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求21所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體包括(甲基)丙烯酸。
33.根據(jù)權(quán)利要求21所述的接觸鏡片,其中所述陰離子單體選自N-乙烯氧基羰基-α -丙氨酸、N-乙烯氧基羰基-β -丙氨酸、2-乙烯基-4,4- 二甲基-2-噁唑啉_5_酮、乙烯基磺酸鈉鹽、乙烯基磺酸鹽、以及它們的混合物。
34.一種由反應(yīng)性混合物形成的有機(jī)硅水凝膠,所述反應(yīng)性混合物包含 主要的可聚合組分,其包含至少一種反應(yīng)性含有機(jī)硅的組分、至少一種反應(yīng)性離子單體、任選的反應(yīng)性親水組分和交聯(lián)劑;和 次要的可聚合組分,其選自可見調(diào)色劑和染料、紫外線吸收劑、光致變色化合物、藥物化合物、營養(yǎng)藥化合物、以及它們的混合物; 其中所述主要的可聚合組分包含單個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的有機(jī)硅水凝膠,其中所述單個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基和苯乙烯基。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的有機(jī)硅水凝膠,其中所述單個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)選自丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和乙烯基。
37.一種有機(jī)硅水凝膠接觸鏡片,包含介于約50ppm和約I重量%之間的至少一種非交聯(lián)統(tǒng)計(jì)共聚物,所述非交聯(lián)統(tǒng)計(jì)共聚物包含至少約10重量%的至少一種非離子親水單體和至少約20摩爾%的遍布于所述聚合物無規(guī)分布的至少一種陰離子重復(fù)單元。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的接觸鏡片,其中所述共聚物以介于約20ppm和2000ppm之間的量存在。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的接觸鏡片,其中所述共聚物以介于約50ppm和1500ppm之間的量存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的有機(jī)硅水凝膠,其中所述單個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)為甲基丙烯酰胺,并且所述反應(yīng)性離子單體包括至少一種丙烯酰胺基磺酸或丙烯酰胺基磺酸鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的有機(jī)硅水凝膠,其中所述丙烯酰胺基磺酸包含具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的有機(jī)硅水凝膠,其中所述丙烯酰胺基磺酸包含2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽。
【文檔編號(hào)】G02B1/04GK103502847SQ201280021809
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月4日
【發(fā)明者】E.喬治, S.馬哈德范, K.文卡塔蘇班, T.馬吉奧, Z.發(fā)德里, C.斯卡勒斯, S.L.喬斯林, J.D.福德, C.L.達(dá)維斯, L.漢森 申請(qǐng)人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司