具有持續(xù)釋放特性并針對乙醇的影響具有抗性的藥物或營養(yǎng)組合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物或營養(yǎng)組合物，其包含a)芯，其包含藥物或營養(yǎng)活性成分，b)內(nèi)包衣層，其包含一種或多種藻酸鹽和c)外包衣層，其包含一種或多種水不溶性聚合物或共聚物和一種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組。其中內(nèi)包衣層中一種或多種藻酸鹽的量與外包衣層中一種或多種水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是(0.6至小于2.5)：1?！緦＠f明】具有持續(xù)釋放特性并針對乙醇的影響具有抗性的藥物或營養(yǎng)組合物技術(shù)背景[0001]US2007/0104789A1描述了包含氫嗎啡的耐胃和耐乙醇的控釋配制劑。耐胃和耐乙醇可用于制劑的基質(zhì)和包衣中。在合適的耐胃和耐乙醇的物質(zhì)的實(shí)例中提及了藻酸(alginicacid)。丸(pellet)芯或顆?？赏ㄟ^無水造粒制備，可以用耐胃和耐乙醇的物質(zhì)包覆，然后可以填充在膠囊或袋或在添加干燥的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)的情況下壓縮成片劑。[0002]W02012/022498描述了一種耐胃的藥物或營養(yǎng)組合物，其包含芯，包含在芯上的藥物或營養(yǎng)活性成分和耐胃包衣層，其中在添加和不添加40%(體積/體積(v/v))乙醇的情況下，在根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)中，所述藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放于pH1.2的體外條件下2小時(shí)不超過15%，其中所述耐胃包衣層包含10至100重量％的一種或多種藻酸鹽，具有1%水溶液的30至720厘泊(cP)的粘度。如所描述的一個層系統(tǒng)解決了針對乙醇影響的保護(hù)問題。然而除了包含藻酸銨的包衣，采用其它藻酸鹽(如藻酸鈉或鉀）的包衣表現(xiàn)出同一時(shí)間對鈣離子的影響沒有抗性。[0003]本發(fā)明的目的[0004]藥物或營養(yǎng)組合物被設(shè)計(jì)成以可再現(xiàn)的釋放曲線的方式釋放活性成分。這將導(dǎo)致所希望的和可靠應(yīng)提供最佳治療效果的血液水平特征(blood1eve1profi1es)。如果血液水平濃度太低，活性成分不會引起充分的治療效果。如果血液水平濃度過高，這可能導(dǎo)致毒性作用。在這兩種情況下活性成分的非最佳血液水平濃度對于患者可能是危險(xiǎn)的，因此應(yīng)避免。存在的問題是，在藥物或營養(yǎng)組合物的設(shè)計(jì)期間假定的用于活性成分的釋放的理想比率會被一般生活習(xí)慣、輕率或被涉及使用乙醇或含乙醇飲料的患者成癮行為改變。在這些情況下，實(shí)際上設(shè)計(jì)只用于含水介質(zhì)的藥物或營養(yǎng)形式被附加暴露于強(qiáng)度或大或小的含乙醇介質(zhì)。由于衛(wèi)生部門例如如美國食品和藥物管理局(FDA)越來越關(guān)注乙醇問題，乙醇抗性可能在不久的將來是一個重要的注冊要求。[0005]因?yàn)椴⒎撬谢颊叨贾劳瑫r(shí)服用控釋藥物或營養(yǎng)形式和含乙醇飲料的危險(xiǎn)或不遵循或不能夠遵循適當(dāng)?shù)木?、意見或建議，存在對于這樣的控釋藥物或營養(yǎng)組合物(特別是對于延長釋放或持續(xù)釋放藥物或營養(yǎng)組合物）的需求，即它們的作用方式盡可能小地受乙醇存在的影響。[0006]包衣或無包衣的常規(guī)的延長或持續(xù)釋放的藥物或營養(yǎng)組合物通常是不耐乙醇的。因此，本發(fā)明的一個問題是提供針對乙醇的影響有抗性的延長或持續(xù)釋放的藥物或營養(yǎng)組合物。[0007]對于配制用于持續(xù)釋放的組合物尤其存在一種問題。這類制劑通常在包含藥物或營養(yǎng)活性成分的芯上涂覆有水不溶性聚合物或共聚物。藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放是持續(xù)的，這意味著在一定時(shí)間內(nèi)或多或少地恒定地(零級釋放)且不取決于環(huán)境pH值。在體外條件下，根據(jù)美國藥典(USP)(例如USP32)的模擬胃液中于pH1.2在2小時(shí)后和在隨后將所述介質(zhì)更換為根據(jù)USP的pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況下，藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放在總時(shí)間(包括2個小時(shí)的pH1.2階段)為4至12或4至8小時(shí)內(nèi)可例如在30至90、40至80%的范圍內(nèi)。[0008]然而在胃液中5、10、20或40%(體積/體積)濃度的乙醇的存在通常已經(jīng)導(dǎo)致在胃中的釋放速率的增加。因此對乙醇影響的有效保護(hù)應(yīng)防止藥物或營養(yǎng)活性成分在胃中和在腸內(nèi)的這種不希望的增加。[0009]因此，以5、10、20或40%(體積/體積)濃度存在的乙醇在體外條件下根據(jù)USP(例如USP32)的模擬胃液中于pH1.2在2小時(shí)后，應(yīng)當(dāng)不嚴(yán)重影響于pH1.2的所意圖的持續(xù)或延長釋放率。[0010]另外，5、10、20或40%(體積/體積)濃度存在的乙醇在體外條件下在根據(jù)USP(例如USP32)的模擬胃液中于pH1.2在2小時(shí)后和在隨后將所述介質(zhì)更換為有或沒有乙醇的根據(jù)USP的pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況應(yīng)當(dāng)不嚴(yán)重影響于pH6.8所意圖的持續(xù)或延長釋放速率。[0011]藻酸鹽一般都能夠在含水介質(zhì)中借助鈣離子交聯(lián)，并且可以建立水凝膠樣結(jié)構(gòu)。因此，在鈣離子的存在下，可以以負(fù)面的方式影響包含藻酸鹽的藥物或營養(yǎng)組合物的活性成分釋放特性。本發(fā)明的一個進(jìn)一步的目的是，提供一種具有在以下情況下不受影響或僅略受影響的釋放特性的藥物或營養(yǎng)組合物:食物中存在相當(dāng)大量的鈣離子和所述鈣離子與藥物或營養(yǎng)組合物一起被攝取。這可以例如當(dāng)如牛奶或酸奶的乳制品同時(shí)被喝入時(shí)發(fā)生。令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在USP腸流體和緩沖液pH6.8中鈣離子的存在對在其中使用本發(fā)明的藥物或營養(yǎng)組合物的包衣層的釋放速率幾乎沒有影響。[0012]因此，本發(fā)明的另一個目的是，提供具有以下釋放特性的用于持續(xù)或延長釋放的藥物或營養(yǎng)組合物:針對乙醇的影響具有抗性，也針對鈣離子的影響具有抗性。[0013]因此，1.25mM濃度的鈣離子的存在，在體外條件下根據(jù)USP(例如USP32)的模擬胃液中于pH1.2在2小時(shí)后應(yīng)當(dāng)不嚴(yán)重影響于pHl.2所意圖的持續(xù)釋放或延長釋放率。[0014]另外，ImM濃度的鈣離子的存在，在體外的條件下根據(jù)USP(例如USP32)的模擬胃液中于pH1.2在2小時(shí)后和在隨后將所述介質(zhì)更換為有或沒有1.25mM鈣離子的根據(jù)USP的pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況下，應(yīng)當(dāng)不嚴(yán)重影響于pH6.8所意圖的持續(xù)或延長釋放速率。[0015]所述目的由以下解決:藥物或營養(yǎng)組合物，其包含，基本上包含或由以下組成[0016]a)芯，其包含藥物或營養(yǎng)活性成分[0017]b)內(nèi)包衣層，其包含一種或多種藻酸鹽和[0018]C)外包衣層，其包含[0019]-種或多種水不溶性聚合物或共聚物和[0020]-種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組，[0021]其中內(nèi)包衣層中一種或多種藻酸鹽的量與外包衣層中一種或多種水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是〇.6至小于2.5:1。[0022]本發(fā)明的詳細(xì)描述[0023]本發(fā)明涉及一種藥物或營養(yǎng)組合物，其包含[0024]a)芯，其包含藥物或營養(yǎng)活性成分[0025]b)內(nèi)包衣層，其包含一種或多種藻酸鹽和[0026]c)外包衣層，其包含[0027]-種或多種水不溶性聚合物或共聚物和[0028]-種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組，[0029]其中在內(nèi)包衣層中的一種或多種藻酸鹽的量與在外包衣層中的一種或多種水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比可以是(0.6至小于2.5):1，（0.6至小于2.2):1，（0.6至小于1.5):1，優(yōu)選(0.7至小于2.5):1，（0.6至2.2):1，（0.6至1.5):1，（0.7至小于2.5):1。[0030]持續(xù)釋放或延長釋放藥物或營養(yǎng)組合物[0031]如本文所公開的藥物或營養(yǎng)組合物是持續(xù)釋放或延長釋放藥物或營養(yǎng)組合物。[0032]在體外條件下，于pH1.2的根據(jù)USP(例如USP32)的模擬胃液2小時(shí)后和在隨后將所述介質(zhì)更換為根據(jù)USP的pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況下，藥物或營養(yǎng)活性成分的（持續(xù)或延長)釋放在總時(shí)間（包括2個小時(shí)的pH1.2階段)為4至12或4至8小時(shí)內(nèi)可例如在30至100、40至80%的范圍內(nèi)。[0033]對乙醇有抗性的藥物或營養(yǎng)組合物[0034]本文公開的藥物或營養(yǎng)組合物是對乙醇(EtOH)具有抗性的藥物或營養(yǎng)組合物。[0035]對乙醇有抗性意味著(根據(jù)USP)，在體外條件下在不添加乙醇的情況下，于pH1.2介質(zhì)(根據(jù)USP)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況下，以％表示的藥物或營養(yǎng)組合物的活性成分釋放與在相同介質(zhì)中但隨后添加于pH1.2介質(zhì)中的40%(體積/體積）乙醇的情況相比差異不超過加/減20%(絕對百分比）。[0036]作為舉例，如果在沒有乙醇的介質(zhì)中藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放速率是例如60%，那么在具有乙醇的相同介質(zhì)中活性成分釋放的范圍是從40至80%(+/-20%偏差）。[0037]對鈣有抗性的藥物或營養(yǎng)組合物[0038]所公開的藥物或營養(yǎng)組合物是對鈣有抗性的藥物或營養(yǎng)組合物。[0039]對鈣有抗性意指，在體外條件下、在不添加鈣離子、于pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.0的情況下、以藥物或營養(yǎng)活性成分的％表示的藥物或營養(yǎng)組合物的活性成分釋放與在相同的介質(zhì)中、但添加于pH1.2介質(zhì)中的1.25mM鈣離子(Ca++)和任選添加于pH1.2介質(zhì)中的1.25mM鈣離子(Ca++)和隨后更換為添加有鈣離子的緩沖介質(zhì)pH6.0的情況差異不超過加/減20(絕對百分比）。[0040]作為示例，如果在一定的時(shí)間無鈣離子的介質(zhì)中，藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放速率是例如60%，那么在相同時(shí)間內(nèi)、相同介質(zhì)中添加1.25mM|丐離子的情況下，活性成分釋放應(yīng)在以下范圍內(nèi)：40至80%(+/-20%的偏差）。[0041]芯[0042]芯是包含，基本上包含藥物或營養(yǎng)活性成分或由藥物或營養(yǎng)活性成分組成。[0043]所述芯可以包括或可以含有中性載體丸，例如糖球或空白芯(non-parei1les)，在其頂部活性成分可被粘合在粘合劑中，如乳糖、纖維素如微結(jié)晶纖維素(MCC)、或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。在這種情況下，活性成分可以粘合或放置定位于芯的表面（作為芯的一部分）。以這樣的粘合層將活性成分粘合在芯的表面上通常在釋放控制功能的意義上沒有效果或影響。[0044]芯可以可選地包含聚合物基質(zhì)形式的丸，活性成分粘合在所述聚合物基質(zhì)中。所述芯可包含由結(jié)晶活性成分組成的未涂覆的丸或顆粒。芯也可以是含有活性成分的片劑，迷你片劑(minitablet)或膠囊。在這些情況下，活性成分可被放置或多或少隨機(jī)地分布于作為一個整體的芯的各處。[0045]包衣層[0046]藥物或營養(yǎng)組合物包含，基本上包含以下或由以下組成:芯，芯上的內(nèi)包衣層和內(nèi)包衣層上的外包衣層，如請求保護(hù)的。[0047]包衣層具有控制活性成分的釋放的功能，所述活性成分被放置在芯中或芯的表面。包衣層還具有對乙醇的存在或?qū)︹}離子的存在為釋放速率提供抗性的功能。[0048]優(yōu)選的是，藥物或營養(yǎng)組合物包含，基本上包含以下或由以下組成:如要求保護(hù)的芯，內(nèi)包衣層和外包衣層，并且不存在進(jìn)一步的包衣層，所述進(jìn)一步的包衣層將另外地控制活性成分的釋放。[0049]內(nèi)包衣層[0050]內(nèi)包衣層位于芯上。底包衣層（subcoat)可位于芯和內(nèi)包衣層之間。底包衣層可具有隔離可以是彼此不兼容的芯的物質(zhì)和控制層的物質(zhì)的功能。底包衣層基本上對活性成分的釋放特性沒有影響。優(yōu)選芯和內(nèi)包衣層之間沒有底包衣層。在這種情況下，內(nèi)包衣層與芯直接接觸。[0051]內(nèi)包衣層可以包含至少10，至少20，至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80,至少90重量％的酸藻的一種或多種鹽。[0052]藻酸鹽可以選自由藻酸鈉，藻酸鉀，藻酸鎂，藻酸鋰或藻酸銨或它們的混合物組成的組。[0053]用于內(nèi)包衣層的藻酸鹽可優(yōu)選具有30至720厘泊的1%的水溶液(重量/重量）的粘度。[0054]基于芯的重量計(jì)算的內(nèi)包衣層的量優(yōu)選為至少等于或高于外包衣層的量[0055]內(nèi)包衣層的總量可在以下范圍內(nèi)：10至100,15至80,20至70或30至60重量％相對于所述芯的重量。[0056]在具有50至ΙΟΟΟμπι的范圍內(nèi)的尺寸(平均直徑)的丸或顆粒的情況下，內(nèi)包衣層聚合物的絕對量可以是在2至50,優(yōu)選5至40mg/cm2的范圍內(nèi)。[0057]在大于1至至多25毫米(平均直徑或長度）的范圍內(nèi)的尺寸的片劑的情況下，聚合物在內(nèi)包衣層的絕對量可以在0.5至10,優(yōu)選1至6mg/cm2的范圍內(nèi)。[0058]當(dāng)內(nèi)和外包衣層共同計(jì)算為100%時(shí)，內(nèi)包衣層的量可以是至少50重量％或更多，至少60重量％或更多，至少70重量％或更多，至少80重量％或更多，至少90重量％或更多相對于兩個包衣層。[0059]內(nèi)包衣層可以含有至多70,至多60,至多50,至多40,至多30,至多20,至多10重量％或任何(0重量％)的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。在內(nèi)包衣層中的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑不同于藻酸鹽。優(yōu)選的是，內(nèi)包衣層包含小于10重量％，小于5重量％，小于1重量％或任何(0重量％)的水不溶性聚合物或共聚物。[0060]例如典型的內(nèi)包衣層可包括或包含40-60重量％的一種或多種藻酸鹽和40至60重量％的助流劑，例如滑石。[0061]外包衣層[0062]外包衣層位于內(nèi)包衣層上。[0063]外包衣層可以包含[0064]20-90重量％的一種或多種水不溶性聚合物或共聚物，[0065]1-40重量％的一種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組[0066]和可選地包含[0067]至多20%的一種或多種乳化劑[0068]和可選地包含[0069]至多60重量％的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。[0070]所有組分加起來為100%。[0071]底包衣層可位于內(nèi)包衣層和外包衣層之間。底包衣層基本上對活性成分的釋放特性沒有影響。優(yōu)選芯和內(nèi)包衣層之間沒有底包衣層。在這種情況下，外包衣層是與內(nèi)包衣層直接接觸。[0072]頂包衣層可以位于外包衣層的頂部。頂包衣層可優(yōu)選是可溶于水的，基本上是可溶于水的或可分散的。頂包衣層可以具有著色藥物或營養(yǎng)形式的功能或在貯存期間免受環(huán)境(例如從水分)影響的保護(hù)的功能。頂包衣層可以包含粘合劑，例如如多糖或HPMC的水溶性聚合物，或如蔗糖的糖化合物。頂包衣層可以進(jìn)一步含有藥物賦形劑或營養(yǎng)賦形劑如高含量的顏料或助流劑。頂包衣層基本上對釋放特性沒有影響。優(yōu)選外包衣層上沒有頂包衣層。[0073]所述藥物或營養(yǎng)組合物可以特征在于，除內(nèi)包衣層和外包衣層之外，不存在進(jìn)一步的控制層，所述控制層控釋藥物或營養(yǎng)活性成分。[0074]外包衣層可以含有20-99,25-85或30-60重量％的一種或多種水不溶性聚合物或共聚物。[0075]外包衣層可以含有1-40,10-30或15至25重量％的一種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組。[0076]外包衣層可包含至多至多60,至多50,0-60,1-50,2-40,5-35重量％或任何（0重量％)的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。在外包衣層中的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑不同于水不溶性聚合物或共聚物以及水溶性纖維素。優(yōu)選的是，外包衣層包含小于10重量％，小于5重量％，小于1重量％或任何(0重量％)的藻酸鹽。[0077]外包衣層的總量可在以下的范圍內(nèi)：10至100,15至80,20至70或30至60重量％相對于所述芯的重量。[0078]在具有在50至1000微米的范圍內(nèi)的尺寸(平均直徑）的丸或顆粒的情況下，外包衣層聚合物的絕對量可以是在1至25，優(yōu)選2.5至20毫克/平方厘米的范圍內(nèi)。[0079]在具有大于1至至多25毫米的范圍內(nèi)的尺寸(平均直徑或長度）的片劑的情況下，在外包衣層中聚合物的絕對量可以在0.25至5，優(yōu)選0.5至3毫克/平方厘米的范圍內(nèi)。[0080]水不溶性聚合物或共聚物[0081]在本發(fā)明的意義上水不溶性聚合物是在整個pH1-14范圍內(nèi)不溶于水或僅在水中膨脹的聚合物或共聚物。水不溶性聚合物可以同時(shí)是含有不超過12%的離子側(cè)基的聚合的單體的聚合物，如，例如EUDRAG丨T?NE/NM或EUDRA.GIT?RL/rs聚合物的類型。[0082]水不溶性聚合物可以優(yōu)選屬于（甲基)丙烯酸系共聚物的組。[0083]在本發(fā)明的意義上其他種類的水不溶性聚合物可以是乙烯共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。該聚乙酸乙烯酯可以存在于分散體的形式。一個例子是類型Ko丨丨ie〇at?SR30D(BASF)，聚乙酸乙烯酯分散體，其用聚維酮和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定化。在外包衣層中的水不溶性聚合物的量可以在20-99,25-85或30-60重量％的范圍內(nèi)。[0084]EUDRAGIT?NE3〇d/EUDRAGIT?nm30D-類型聚合物[0085]外包衣層可包括水不溶性共聚物，其是包括以下的共聚物:95重量％以上，特別是至少98重量％的程度，優(yōu)選至少99重量％的程度，特別是至少99.5重量％的程度，更優(yōu)選100重量％的程度的具有中性殘基，尤其是(^至心-烷基殘基的（甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單元。這些種類的聚合物于pH1-14的整個范圍不溶于水或在水中僅可膨脹。[0086]合適的具有中性殘基的（甲基)丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。優(yōu)選的是甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。[0087]具有陰離子殘基的甲基丙烯酸酯單體，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以以以下的少量存在：小于5重量％，優(yōu)選不超過2重量％，更優(yōu)選不超過1或0.05至1或0至0.5重量％。[0088]中性或幾乎中性的（甲基)丙烯酸系共聚物合適的實(shí)例包括以下或由以下組成:20至40重量％的丙烯酸乙酯，60%至80重量％甲基丙烯酸甲酯和0至低于5重量％，優(yōu)選0至2或0.05至1%或0至0.5重量％甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸（EUDRAGlTigNE30D或EUDRAGIT?NM30D類型）。[0089]EUDRAGIT?ne30D和Eudragit?匪30D是含有3〇重量％的共聚物的分散體，所述共聚物包含以下或由以下組成:通過自由基聚合的30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的單元。[0090]優(yōu)選的是，中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，根據(jù)W001/68767，使用1-10重量％具有15.2至17.3的HLB值的非離子乳化劑將所述共聚物制備成分散體。后者提供的優(yōu)點(diǎn)在于，沒有采用由乳化劑（Eudragit?匪30D類型)形成晶體結(jié)構(gòu)的相分離。[0091]相應(yīng)的，根據(jù)EP1571164A2,但是，也可以在相對少量(例如0.001-1重量％)的陰離子乳化劑的存在下，通過乳液聚合，制備具有0.05至1重量％的小比例的單烯屬不飽和C3-C8-羧酸的實(shí)質(zhì)上中性的（甲基)丙烯酸系共聚物。[0092]EUDRAGIT?RL/rs類型聚合物[0093]外包衣層可包含水不溶性共聚物，其是包含以下自由基聚合單元或由以下自由基聚合單元組成的共聚物:85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的(^至心烷基酯和15至2重量％的在烷基殘基具有季銨基團(tuán)的（甲基)丙烯酸酯單體。這些種類的聚合物在整個pH1-14范圍內(nèi)不溶于水或在水中僅可膨脹。[0094]水不溶性纖維素[0095]合適的水不溶性聚合物或共聚物可以屬于纖維素聚合物的組，優(yōu)選屬于水不溶性纖維素的組。合適的水不溶性纖維素聚合物是乙基纖維素(EC)。[0096]乙烯共聚物[0097]在本發(fā)明的意義上其他種類的水不溶性聚合物可以是乙烯共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以存在于分散體的形式。一個例子是Kollicoat?SR30D(BASF)類型，聚乙酸乙烯酯分散體，其采用Povidone?和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定。[0098]水溶性聚合物[0099]外包衣層包含一種或多種水不溶性聚合物或共聚物和一種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組。[0100]在本發(fā)明的意義上水溶性聚合物是一種聚合物，其在不添加酸或堿的情況下可溶于水，優(yōu)選可溶于軟化水。水溶性聚合物可以被定義為，它需要1至10,10至30,30至100克水以在15到25°C，例如在20°C溶解1克聚合物。例如，在本發(fā)明的意義上，在水中具有pH依賴性溶解度的聚合物是不溶于水的。所述一種或多種水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組。[0101]在外包衣層中的水溶性聚合物的量可以是在以下范圍內(nèi)：1-40,2-25,2-10或3-8重量％。[0102]水溶性纖維素[0103]外包衣層可以包含一種或多種水溶性纖維素。[0104]-種或多種水溶性纖維素可以優(yōu)選地選自由水溶性纖維素的甲基、乙基或丙基醚或它們的任意組合組成的組。[0105]-種或多種水溶性纖維素可以選自由以下組成的組：甲基纖維素，羥基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基乙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素(HPC)，羥基甲基丙基纖維素(HPMC)，乙基羥基乙基纖維素，羧基甲基纖維素，羧基甲基乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉或它們的任意組合。[0106]聚乙烯基吡咯烷酮[0107]外包衣層可以包含一種或多種水溶性，優(yōu)選非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。水溶性聚乙烯吡咯烷酮的優(yōu)選分子量(Mw)可以在以下的范圍內(nèi)：2.500-2.500.000，5.000-250.000，10.000-50.000克/摩爾。用于確定分子量(Mw=重均分子量)的分析方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。一般，分子量Mw可以通過凝膠滲透色譜法或通過光散射法(參見，例如HF馬克等人，聚合物科學(xué)與工程，第2版，第10卷，頁IFF百科全書，J.威利，1989(H.F.Marketal.，EncyclopediaofPolymerScienceandEngineering，2ndEdition，Vol·10，pages1ff.，J.Wiley，1989))來確定。[0108]聚乙二醇[0109]外包衣層可以包含一種或多種水溶性聚乙二醇。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語聚乙二醇是指通常稱為聚乙烯乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(ΡΕ0)或聚氧乙烯(Ρ0Ε)的聚合物，它是指環(huán)氧乙烷的低聚物或聚合物。三個名字是化學(xué)同義的，但歷史上的PEG傾向于指具有低于20,000克/摩爾（g/mol)的分子質(zhì)量的低聚物和聚合物，PE0傾向于指具有高于20000克/摩爾的分子質(zhì)量的聚合物，和Ρ0Ε傾向于指任何分子質(zhì)量的聚合物。PEG和ΡΕ0是液體或低熔點(diǎn)固體，這取決于它們的分子量。由環(huán)氧乙烷的聚合制備PEG，并且在300克/摩爾~10000000克/摩爾的分子量的寬范圍內(nèi)是可商購的（信息的來源:Wikipedia)。水溶性聚乙二醇優(yōu)選分子量(Mw)可在300-100.000，300-25.000或300-15.000克/摩爾的范圍內(nèi)。[0110]藥物或營養(yǎng)組合物的性質(zhì)[0111]所述藥物或營養(yǎng)組合物特征可以在于，其中在體外條件下在不添加乙醇的情況下，于pH1.2介質(zhì)(根據(jù)USP，例如USP32)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.8(根據(jù)USP，例如USP32)的情況下，以％表示的藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放與在相同的介質(zhì)中但添加于pH1.2介質(zhì)中的5、10、20或40%(體積/體積）（v/v)乙醇的情況相比差異不超過加/減20%(絕對百分比）。例如，如果在沒有乙醇的情況下在介質(zhì)(pH1.2或pH6.8)中的藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放為40%，那么具有5、10、20或40%(體積/體積）乙醇的介質(zhì)中的釋放應(yīng)在可以接受的20至60%(40+/-20%)的范圍內(nèi)。[0112]在體外條件下在不添加乙醇的情況下，在根據(jù)USP的pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為根據(jù)USP的緩沖pH6.8介質(zhì)的情況下，以％表示的藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放與在相同的介質(zhì)中但添加40%(體積/體積）（v/v)乙醇的情況相比差異優(yōu)選不超過加/減20%(絕對百分比）[0113]所述藥物或營養(yǎng)組合物的特征可在于，在體外條件下、在不添加鈣離子、于pH1.2介質(zhì)（根據(jù)USP，例如USP32)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.0(根據(jù)USP，例如USP32)的情況下、以藥物或營養(yǎng)活性成分的％表示的釋放與在相同的介質(zhì)中、但添加于pH1.2介質(zhì)中的1.25mM|丐離子(Ca++)的情況差異不超過加/減20(絕對百分比）。[0114]在體外條件下、在不添加鈣離子、在根據(jù)USP的pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后的緩沖介質(zhì)pH6.0的情況下、藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放優(yōu)選與在相同的介質(zhì)中、添加1.25mM鈣離子的情況差異不超過加/減20(絕對百分比）。[0115]所述藥物或營養(yǎng)組合物的特征可在于，在體外條件下根據(jù)USP的模擬胃液中于pH1.2在2小時(shí)后和在隨后將所述介質(zhì)更換為根據(jù)USP的pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況下，在4至16或4至12或4至8小時(shí)的總時(shí)間內(nèi)藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放為30至90或40至80%。在這種情況下，術(shù)語"總時(shí)間"應(yīng)包括2時(shí)間pH1.2階段。由此4小時(shí)的"總時(shí)間"是指于pH1.2的2小時(shí)加于pH6.8的2小時(shí)。[0116]藻酸鹽[0117]藻酸鹽可以選自由藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鎂、藻酸鋰或藻酸銨或它們的任何種類的混合物組成的組。[0118]粘度[0119]藻酸鹽可具有1%水溶液(重量/重量）的30至720，優(yōu)選40至450，優(yōu)選40至400或優(yōu)選50至300厘泊（cp)的粘度。[0120]測定聚合物溶液(例如，藻酸鹽的溶液）的粘度的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選根據(jù)歐洲藥典第7版，總章2，分析方法，2.2.8和2.2.10，27FF頁確定粘度。測試是使用錠子粘度計(jì)(spindleviscometer)進(jìn)行的。[0121]1%的藻酸鹽溶液的粘度可通以下過來確定:添加3克產(chǎn)物到在燒杯中的250毫升蒸餾水中，同時(shí)使用高架攪拌器以SOOrpm攪拌。然后通過沖洗燒杯的壁添加另外47毫升水。攪拌2小時(shí)并獲得完全溶解(completesolution)之后，使用Brookfield粘度計(jì)的LV模式在25°C(77°F)測量粘度，以60rpm將11〇.2錠子用于粘度超過100厘泊的樣品，在60印111將11〇.1錠子用于粘度小于100厘泊的樣品。由于即使在25°C水的重量幾乎完全為lg/ml，在本發(fā)明的意義上"重量/重量"被視為與"重量/體積"等同或相同。理論上可能的邊緣差異(marginaldifference)被認(rèn)為是微不足道的。[0122]乳化劑[0123]外包衣層可進(jìn)一步包含乳化劑(在一種或多種乳化劑的意義上）。所述乳化劑優(yōu)選是一種非離子型乳化劑。最優(yōu)選的乳化劑是脫水山梨糖醇酯或脫水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物。在外包衣層中的乳化劑的量可以是在以下的范圍內(nèi)：至多υ或2-8重量％，這是基于水不溶性聚合物的重量計(jì)算的。在外包衣層中的乳化劑的量可以是在以下的范圍內(nèi)：至多12,0-12,1-10或2-8重量％，這是基于外包衣層的重量計(jì)算的。在所述外包衣層中也可能存在任何乳化劑(0%)。[0124]將其它聚合物添加至內(nèi)或外包衣層[0125]藥物或營養(yǎng)組合物的內(nèi)包衣層或外包衣層可進(jìn)一步額外地包含，具有不同于一種或多種藻酸鹽的中性或離子側(cè)基的一種或多種聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物分別不同于一種或多種水不溶性聚合物或共聚物和不同于水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組。[0126]例如，只要如本文所公開的所述藥物或營養(yǎng)組合物的性質(zhì)沒有被負(fù)面影響，內(nèi)包衣層或外包衣層中可以分別包含或含有，分別具有中性或離子側(cè)基的一種或多種這樣的附加或另外的聚合物或共聚物。[0127]可以另外包含或含有在內(nèi)或外包衣層中的具有中性或離子側(cè)基的另外的聚合物或共聚物可屬于陰離子乙烯基聚合物或陰離子（甲基)丙烯酸系共聚物的組。[0128]內(nèi)包衣層或外包衣層一般可包含或含有小于10，小于5，小于2，小于1重量％或任何(〇%)的這些另外的具有中性或離子側(cè)基的聚合物或共聚物，這是分別基于內(nèi)包衣層中的一種或多種藻酸鹽含量進(jìn)行計(jì)算的，或分別基于外包衣層中的一種或多種水不溶性聚合物或共聚物的含量進(jìn)行計(jì)算的。作為一項(xiàng)規(guī)則，優(yōu)選的是，藥物或營養(yǎng)組合物的內(nèi)包衣層和/或外包衣層不包含或不含有任何這種附加另外的聚合物或共聚物。[0129]陰離子型聚乙烯聚合物作為另外的聚合物[0130]合適的聚乙烯醇聚合物或共聚物可以包含結(jié)構(gòu)單元，所述結(jié)構(gòu)單元衍生自不是丙烯酸或甲基丙烯酸的不飽和羧酸，其實(shí)例是聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯和巴豆酸(優(yōu)選比9:1)的共聚物或聚乙酸乙烯酯-琥珀酸酯[0131]陰離子(甲基)丙烯酸系共聚物作為其它聚合物[0132]合適的陰離子（甲基）丙烯酸系共聚物可包括25至95、優(yōu)選40至95、特別是60至40重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的&-至(：18-烷基酯、優(yōu)選&-至-C8-或&至(：4烷基酯烷基酯，和75至5、優(yōu)選60至5、特別是40至60重量％的具有陰離子殘基的（甲基)丙烯酸酯單體。[0133]提到的單體比例通?？傆?jì)達(dá)100重量％。然而在這不導(dǎo)致基本性能的損害或改變的情況下，也還可以存在，在〇至10、例如1至5重量％的區(qū)域的少量另外的能夠乙烯共聚的單體(如，例如，甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸酯羥乙酯。優(yōu)選的是，不存在能夠乙烯共聚另外的單體。[0134]丙烯酸或甲基丙烯酸的&-至C4_烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。[0135]藥物或營養(yǎng)活性成分[0136]營養(yǎng)制品[0137]本發(fā)明是優(yōu)選適用于營養(yǎng)劑型。[0138]營養(yǎng)制品可以定義為聲稱對人體健康具有醫(yī)藥效果的食品提取物。營養(yǎng)制品是通常包含在醫(yī)藥形式如膠囊，片劑或粉末中，采用規(guī)定的劑量(prescribeddose)。營養(yǎng)制品的例子是，來自葡萄的白藜蘆醇產(chǎn)品作為抗氧化劑，水溶性膳食纖維的產(chǎn)品，如用于減少高膽固醇血癥的蚤草種皮(psylliumseedhusk)，綠花椰菜(broccoli)(sulphane)作為癌癥防腐劑，和用于改善動脈健康的大豆或三葉草(異黃酮類(丨8(^]^￥0110丨(18))。其他營養(yǎng)制品的例子是類黃酮（flvonoids)，抗氧化劑，來自亞麻籽的α-亞油酸，來自金蓋花花瓣(marigoldpetals)的β-胡蘿卜素或來自衆(zhòng)果的花色素苷(antocyanins)。有時(shí)表達(dá)營養(yǎng)輔助品用作營養(yǎng)制品的同義詞。[0139]持續(xù)或延長釋放藥物或營養(yǎng)組合物包含芯，包含藥物或營養(yǎng)活性成分。所述藥物或營養(yǎng)活性成分可以是，可于pH1.2胃液的影響下失活的藥物或營養(yǎng)活性成分，或在胃中釋放時(shí)可能刺激胃粘膜的藥物或營養(yǎng)活性成分。[0140]藥物活性成分[0141]本發(fā)明是優(yōu)選適用于持續(xù)釋放配制的藥物劑型。[0142]用于持續(xù)釋放配制的包衣的藥物劑型的治療和化學(xué)類別的藥物是例如止痛劑，抗生素或抗感染劑，抗體，抗癲癇藥，來自植物的抗原，抗風(fēng)濕藥，受體阻滯藥，苯并咪唑衍生物，β-阻斷劑，心血管藥，化療劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)藥物，洋地黃糖甙類(digitalisglycosides)，腸胃藥，例如：質(zhì)子栗的抑制劑，酶，激素，液體或固體的天然提取物，寡核苷酸，肽激素(peptidhormon)蛋白，治療細(xì)菌(therapeuticalbacteria)，肽，蛋白，質(zhì)子栗抑制劑，（金屬）鹽f·e·天冬氨酸鹽或酯（（metal)saltf·e·aspartates)，氯化物，orthates，泌尿科藥物，疫苗[0143]用于持續(xù)控制釋放的藥物的另外的例子可以是：阿坎酸，七葉皂苷，淀粉酶，乙酰水楊酸，腎上腺素，5-氨基水楊酸，金霉素，桿菌肽，巴沙拉嗪，β-胡蘿卜素，比卡魯胺比沙可啶，菠蘿蛋白酶，菠蘿蛋白酶，布地奈德，降f丐素，carbamacipine，卡鉬，頭孢菌素，西曲瑞克，克拉霉素，氯霉素，西咪替丁，西沙必利，克拉屈濱，氯拉卓酸，cromalyn，l-脫氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加壓素，德倫環(huán)烷，地肽瑞里，右蘭索拉唑，雙氯芬酸，去羥肌苷，洋地黃毒甙和其它洋地黃糖甙類，雙氫鏈霉素，二甲硅油(dimethicone)，雙丙戊酸鈉，屈螺酮，度洛西汀，酶，紅霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，肝素，氫化可的松，人生長性激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰島素，干擾素，白細(xì)胞介素，干擾素A(IntronA)，酮洛芬，蘭索拉唑，leuprolidacetat脂肪酶，硫辛酸，鋰，激肽，美金剛，美沙拉秦，烏洛托品，米拉美林，礦物質(zhì)，minoprazole，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奧沙拉秦，奧美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，甲狀旁腺激素，帕羅西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛爾，多粘菌素，鉀，普伐他汀，潑尼松，preglumetacin普羅加胺，前生長抑素(pro-somatostatin)，蛋白酶，喹那普利，雷貝拉挫，雷尼替丁，雷諾嗪，瑞波西汀，蘆丁，生長抑素鏈霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，氨苯磺胺，坦洛新(tamsulosin)，替那拉唑，thrypsine，丙戊酸，加壓素，維生素，鋅，包括它們的鹽，衍生物，多晶型物，同形體，或者它們的任何種類的混合物或組合。[0144]藥物或營養(yǎng)組合物[0145]如本文所公開的藥物或營養(yǎng)組合物可以是包衣片劑，包衣迷你片劑，包衣丸，包衣顆粒劑，小藥囊，填充有包衣丸或粉末或顆粒的膠囊，或包衣的膠囊，其填充有包衣丸或粉末或顆粒。[0146]術(shù)語包衣片劑包括含有丸的片劑或壓制的片劑和是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。這樣的片劑可以具有實(shí)例約5至25毫米的尺寸。通常，多個限定的小的含活性成分的丸與粘合賦形劑一起壓縮，得到公知的片劑形式。經(jīng)口攝入并與體液接觸后，片劑形式被破壞和丸被釋放。壓縮片劑組合了用于攝取的單一劑型的優(yōu)點(diǎn)與多劑型的優(yōu)點(diǎn)，例如劑量準(zhǔn)確性。[0147]術(shù)語包衣迷你片劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。迷你片劑是比傳統(tǒng)的片劑小，并且可以具有約1至4毫米的尺寸。迷你片劑是，如丸，在多劑量中使用的單一劑型。相比于可以具有相同尺寸的丸，迷你片劑通常有具有更規(guī)則的表面的優(yōu)點(diǎn)，所述更規(guī)則的表面可以更精確和更均勻地涂覆?？梢蕴峁┓忾]在膠囊、如明膠膠囊中的迷你片劑。這樣的膠囊在經(jīng)口攝取并與胃或腸液接觸后破壞和迷你片劑被釋放。迷你片劑的另一應(yīng)用是活性成分劑量的各微調(diào)。在這種情況下，患者可能直接攝取限定量的迷你片劑，其匹配要治愈的死亡的嚴(yán)重和患者的個人體重。如上所討論的，迷你片劑不同于含有丸的壓縮片劑。[0148]術(shù)語小藥囊是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。它是指小密封包裝，所述包裝包含通常在含有丸的液體形式中或也在干丸或粉末形式中的活性成分。小藥囊本身僅是包裝形式并不旨在被攝取。小藥囊的內(nèi)容物可被溶解在水中或作為有利的特征可浸泡或在沒有另外的液體的情況下直接攝入。后者當(dāng)在沒有水可用的情況下攝取劑型時(shí)，對于患者而言是有利的特征。小藥囊是片劑，迷你片劑或膠囊的替代劑型。[0149]包衣丸可以填充在膠囊、例如明膠或HPMC膠囊中。根據(jù)本發(fā)明也可以用腸溶衣層涂覆含有丸的膠囊。[0150]延長或持續(xù)釋放的藥物包衣組合物或營養(yǎng)包衣組合物是優(yōu)選存在于水性包衣溶液，懸浮液或分散液的形式中。溶液，懸浮液或分散液的干重含量可以在10至50，優(yōu)選為15至35%的范圍內(nèi)。[0151]藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑[0152]藥物或營養(yǎng)組合物可包含藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自由以下組成的組:抗氧化劑，增白劑，粘合劑，調(diào)味劑，流動輔助劑，香料，助流劑，滲透促進(jìn)劑，顏料，增塑劑(例如癸二酸二丁酯），與已經(jīng)在權(quán)利要求1的b)和c)下所列聚合物不同的聚合物，孔隙形成劑或穩(wěn)定劑或它們的組合。[0153]賦形劑聚合物可以是例如崩解劑如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，顏料，增塑劑，孔隙形成劑或穩(wěn)定劑或它們的組合。如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的崩解劑也可從藥物或營養(yǎng)組合物被排除。[0154]所述藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑可包含在芯中和/或在內(nèi)包衣層中和/或在外包衣層中。[0155]內(nèi)包衣層包含可包括至多70,至多60,至多50,至多40%，至多30,至多20,至多10，0至70,10至70,20至60，30至50，0至10重量或任何（0%)藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。[0156]外包衣層包含可包含至多至多60,至多50,0至60,0-50,0-10,5-20,至多20,至多15,至多10,至多5或任何(0%)重量％的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。[0157]用于生產(chǎn)藥物或營養(yǎng)形式的方法[0158]用于生產(chǎn)在本文公開的藥物或營養(yǎng)組合物的合適的方法可以是通過直接壓縮，干、濕或燒結(jié)的顆粒的壓縮，通過擠出和隨后使其成圓形，通過濕法或干法造粒，通過直接造丸或通過將粉末粘合到不含活性成分的珠或中性芯或含有活性成分的顆粒和通過在噴涂方法中以水性分散液或有機(jī)溶液的形式施加內(nèi)包衣層和外包衣層或通過流化床噴涂造粒形成含活性成分的芯。[0159]頂包衣層和底包衣層[0160]本文公開的藥物或營養(yǎng)組合物可進(jìn)一步涂覆有底包衣層或頂包衣層或兩者。[0161]底包衣層可位于芯和內(nèi)包衣層之間。底包衣層可具有隔離可以是彼此不兼容的芯的物質(zhì)和控制層的物質(zhì)的功能。底包衣層基本上對活性成分的釋放特性沒有影響。底包衣層優(yōu)選是實(shí)質(zhì)上可溶于水的，例如它可以包含如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的物質(zhì)作為成膜劑。所述底包衣層的平均厚度非常薄，例如不超過15微米(μπι)，優(yōu)選不超過10微米。[0162]頂包衣層可以位于外包衣層的頂部。頂包衣層還優(yōu)選基本上溶于水。頂包衣層可以具有著色藥物或營養(yǎng)形式的功能或在貯存期間免受環(huán)境(例如從水分)影響的保護(hù)的功能。頂包衣層可以包含粘合劑，例如如多糖或HPMC的水溶性聚合物，或如蔗糖的糖化合物。頂包衣層可以進(jìn)一步含有藥物賦形劑或營養(yǎng)賦形劑如高含量的顏料或助流劑。頂包衣層基本上對釋放特性沒有影響。[0163]表達(dá)底包衣層和頂包衣層是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。[0164]丸/顆粒/片劑/迷你片劑/小藥囊/膠囊[0165]藥物或營養(yǎng)組合物可以是，包衣片劑，包衣迷你片劑，包衣丸，包衣顆粒劑，小藥囊，填充有包衣丸或粉末或顆粒的膠囊，或包衣膠囊。[0166]丸或顆粒劑可被用作芯或用在壓縮片劑中。作為粗略估計(jì)，丸可具有在50至1000微米(平均直徑）的范圍內(nèi)的尺寸，而包衣片劑可以具有高于1〇〇〇微米至25毫米(直徑或長度)的范圍內(nèi)的尺寸。作為一個規(guī)則，可以說，丸芯的尺寸越小，則需要較高的丸包衣重量增加。這是由于相比于片劑的丸相當(dāng)更高的表面積。[0167]術(shù)語含丸-片劑或壓縮片劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這樣的片劑可以具有例如約5至25毫米(mm)的尺寸。通常，限定的多個小的含活性成分的丸與粘合賦形劑一起壓縮，得到公知的片劑形式。經(jīng)口攝入并與體液接觸后，片劑形式被破壞和丸被釋放。壓縮片劑組合了用于攝取的單一劑型的優(yōu)點(diǎn)與多劑型的優(yōu)點(diǎn)，例如劑量準(zhǔn)確性。在片劑包衣，相對于丸，可以使用相對較低量的賦形劑，優(yōu)選滑石以及其他賦形劑。[0168]術(shù)語包衣迷你片劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。迷你片劑是比傳統(tǒng)的片劑小，并且可以具有約1至4毫米的尺寸。迷你片劑是，如丸，在多劑量中使用的單一劑型。相比于可以具有相同尺寸的丸，迷你片劑通常有具有更規(guī)則的表面的優(yōu)點(diǎn)，所述更規(guī)則的表面可以更精確和更均勻地涂覆?？梢蕴峁┓忾]在膠囊、如明膠膠囊中的迷你片劑。這樣的膠囊在經(jīng)口攝取并與胃或腸液接觸后破壞和迷你片劑被釋放。迷你片劑的另一應(yīng)用是活性成分劑量的各微調(diào)。在這種情況下，患者可能直接攝取限定量的迷你片劑，其匹配要治愈的死亡的嚴(yán)重和患者的個人體重。如上所討論的，迷你片劑不同于含有丸的壓縮片劑。[0169]術(shù)語小藥囊是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。它是指小密封包裝，所述包裝包含通常在含有丸的液體形式中或也在干丸或粉末形式中的活性成分。小藥囊本身僅是包裝形式并不旨在被攝取。小藥囊的內(nèi)容物可被溶解在水中或作為有利的特征可浸泡或在沒有另外的液體的情況下直接攝入。后者當(dāng)在沒有水可用的情況下攝取劑型時(shí)，對于患者而言是有利的特征。小藥囊是片劑，迷你片劑或膠囊的替代劑型。[0170]術(shù)語膠囊是技術(shù)人員眾所周知的。膠囊是如小藥囊用于含丸液體或也用于干燥丸或粉末的容器。然而與小藥囊相反，膠囊包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，如明膠或羥丙基甲基纖維素(HPMC)的并且意欲如片劑一樣被攝入。經(jīng)口攝入和與胃或腸流體接觸后膠囊破壞，和所包含的多個單元被釋放。不同的標(biāo)準(zhǔn)化尺寸的用于藥物目的膠囊可經(jīng)商購獲得。[0171]用途[0172]本文所述的藥物或營養(yǎng)組合物可被用作持續(xù)釋放或延長釋放的藥物或營養(yǎng)組合物，其具有針對乙醇的影響的抗性和任選地具有針對鈣離子的影響的抗性。[0173]本發(fā)明的物品的概要[0174]本發(fā)明涉及但不限于以下各項(xiàng)：[0175]1.藥物或營養(yǎng)組合物，其包含[0176]a)芯，其包含藥物或營養(yǎng)活性成分，[0177]b)內(nèi)包衣層，其包含一種或多種藻酸鹽和[0178]c)外包衣層，其包含[0179]-種或多種水不溶性聚合物或共聚物和[0180]-種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組，[0181]其中內(nèi)包衣層中一種或多種藻酸鹽的量與外包衣層中一種或多種水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是〇.6至小于2.5:1。[0182]2.根據(jù)項(xiàng)1的藥物或營養(yǎng)組合物，其中內(nèi)包衣層的總量可在10至100重量％的范圍內(nèi)，相對于所述芯的重量計(jì)。[0183]3.根據(jù)項(xiàng)1或2的藥物或營養(yǎng)組合物，其中除了內(nèi)包衣層和外包衣層，不存在控制藥物或營養(yǎng)活性成分釋放的另外的控制層。[0184]4.根據(jù)項(xiàng)1至3任一項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中一種或多種藻酸鹽在1%的水溶液(重量/重量）中具有30至720厘泊的粘度。[0185]5.根據(jù)項(xiàng)1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述內(nèi)包衣層包含至多70重量％的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。[0186]6.根據(jù)項(xiàng)1至5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中在體外條件下在不添加乙醇、于pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.8的情況下，以％表示的藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放與在相同的介質(zhì)中但添加于pH1.2介質(zhì)中的40%(體積/體積）乙醇的情況相比差異不超過加/減20%(絕對百分比）。[0187]7.根據(jù)項(xiàng)1至5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中在體外條件下、在不添加鈣離子、于pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.0的情況下，與在相同的介質(zhì)中、但添加1.25mM|丐離子于pH1.2介質(zhì)中并隨后于pH6.0介質(zhì)中和任選添加1.25mM鈣離子(Ca++)于pH1.2介質(zhì)中和隨后將所述介質(zhì)更換為添加有1.25mM鈣離子的緩沖介質(zhì)pH6.0的情況相比，以藥物或營養(yǎng)活性成分的％表示的釋放差異不超過加/減20(絕對百分比）。[0188]8.根據(jù)項(xiàng)1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中在體外的條件下、在根據(jù)USP的pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)后和在隨后將所述介質(zhì)更換為根據(jù)USP的pH6.8的緩沖介質(zhì)的情況下，所述藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放在4至16小時(shí)的總時(shí)間內(nèi)是30至100%。[0189]9.根據(jù)項(xiàng)1至8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述一種或多種水不溶性聚合物包含（甲基)丙烯酸系共聚物[0190]10.根據(jù)項(xiàng)1至9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中水不溶性共聚物為由超過95至至多100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的&至(：4烷基酯和小于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單元構(gòu)成的共聚物。[0191]11.根據(jù)項(xiàng)1至10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述一種或多種水不溶性聚合物屬于乙烯基聚合物或共聚物的類別或?qū)儆谒蝗苄岳w維素的類別。[0192]12.根據(jù)項(xiàng)1至11中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述一種或多種水溶性纖維素選自由纖維素的甲基、乙基或丙基醚或它們的任意組合組成的組。[0193]13.根據(jù)項(xiàng)12的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述一種或多種水溶性纖維素選自由以下組成的組:羥基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥基-甲基-丙基-纖維素或羧基甲基纖維素鈉或它們的任意組合。[0194]14.根據(jù)項(xiàng)1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中外包衣層還包含乳化劑。[0195]15.根據(jù)項(xiàng)1至14中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述乳化劑是非離子乳化劑。[0196]16.藥物或根據(jù)項(xiàng)15的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述乳化劑是脫水山梨糖醇酯或脫水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物。[0197]17.根據(jù)項(xiàng)1至16中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中外包衣層包含[0198]20至99,20至90重量％的一種或多種水不溶性聚合物或共聚物，[0199]1至40,2至20重量％的一種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組[0200]和可選地包含[0201]至多20，0至20，0至15,1至10重量％的乳化劑[0202]和可選地包含[0203]至多60，0-60，5至50重量％的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑，[0204]其中成分加起來為100%。[0205]18.用于生產(chǎn)根據(jù)項(xiàng)1至17中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物的方法，其如下形成含活性成分的芯:通過直接壓縮，干、濕或燒結(jié)的顆粒的壓縮，通過擠出和隨后使其成圓形，通過濕法或干法造粒，通過直接造丸或通過將粉末粘合到不含活性成分的珠或中性芯或含有活性成分的顆粒和通過在噴涂方法中以水性分散液或有機(jī)溶液的形式施加內(nèi)包衣層和外包衣層或通過流化床噴涂造粒。[0206]19.根據(jù)項(xiàng)1至17中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物作為具有對乙醇的影響的抗性和任選具有對鈣離子的影響的抗性的持續(xù)釋放藥物或營養(yǎng)組合物的用途。實(shí)施例[0207]制備芯咖啡因丸[0208]藥物鋪層[0209]使用的芯：空白芯種子(Nonpareilseeds)(尺寸707-841微米）[0210]采取數(shù)量:600.0克[0211]配方：[0212][0213]總固體含量:8%w/w[0214]藥物鋪層混懸液制備的方法：[0215]1·咖啡因通過149微米的篩（100#)[0216]2.將羥丙基甲基纖維素精確稱量并使用高架攪拌器溶解在7000克水中。[0217]3.在均質(zhì)化下將步驟1的咖啡因添加到步驟2的溶液。[0218]4.步驟2的均質(zhì)化持續(xù)60分鐘。[0219]5.用剩余的水洗滌均質(zhì)器，并添加到最終的懸浮液中。[0220]6.最后制備的懸浮液通過420微米(40#)的篩。[0221]7.將該懸浮液進(jìn)一步噴涂到在流化床處理器中的丸。[0222]8.噴涂完成后在流化床處理器中干燥丸直到L0D小于2%w/w[0223]設(shè)備和方法包衣參數(shù)：[0224]機(jī)器參數(shù):GPCG3.1[0225]柱高度：2〇-30mm[0226]噴嘴口徑:0.8mm[0227]空氣流動模式：自動[0228]進(jìn)口溫度：62-66Γ[0229]產(chǎn)品溫度:38-43°C[0230]霧化壓力：1.0-1.1巴[0231]噴涂速率：17-31gm/min[0232]硅管的內(nèi)徑（ID):5mm[0233]過濾器振動模式:異步[0234]過濾器振動：5秒[0235]過濾器振動暫停:50秒[0236]氣流：130-142立方米/小時(shí)(m3/h)[0237]未包衣丸的藥物釋放:pH6.8緩沖液中10分鐘后獲得的96%咖啡因釋放[0238]琥珀酸美托洛爾丸的制備方法[0239]芯的制備（擠出滾圓法）（Extrusionspheronisationmethod)[0240][0242]方法：[0243]1.所有成分通過30#篩進(jìn)行篩分。[0244]2.與RMG-起混合15分鐘。[0245]3.造粒在RMG中進(jìn)行。[0246]造粒[0247]使用的粘合劑:水使用的粘合劑重量:850gm[0248]使用的混合儀器:RMG使用的時(shí)間：20分鐘[0249]使用的造粒機(jī):RMG總造粒時(shí)間：21分鐘[0250][0251]擠出參數(shù)：擠出機(jī)類型：錐螺桿旋轉(zhuǎn)類型：單擠出機(jī)螺桿：單螺桿速度：50RPM[0252]擠壓力：2.2-2.5巴篩直徑：1.0mm擠出溫度：20-25°C,進(jìn)料速度：80-100g/min擠出時(shí)間：20min[0253]使用以下參數(shù)將擠出物滾圓為4等份：[0254]滾圓參數(shù)：[0255]滾圓器板類型：2mm[0256]滾圓器速度：1800RPM[0257]滾圓時(shí)間：5分鐘[0258]滾圓結(jié)束后，丸在流化床處理器中干燥，直到L0D低于2%w/w[0259]結(jié)果：[0260]未包衣丸的藥物釋放:于pH6.8緩沖液中15分鐘后獲得的95%琥珀酸美托洛爾釋放[0261]茶堿丸的制備[0262]芯的制備(擠出滾圓法）[0263][0264]注:篩選后2kg的總共混物分成2個批次，每批次lkg。[0265]方法：[0266]1.通過40#篩對所有的成分進(jìn)行共篩分。[0267]2.與PLM-起混合15分鐘。[0268]3.造粒在PLM中進(jìn)行。[0269]造粒[0270]使用的粘合劑:水使用的粘合劑重量:730gm[0271]使用的混合儀器:PLM使用的時(shí)間：18分鐘[0272]使用的造粒機(jī):PLM總造粒時(shí)間：18分鐘[0273][0274]擠出參數(shù)：擠出機(jī)類型：錐螺桿旋轉(zhuǎn)類型：單擠出機(jī)螺桿：單螺桿速度：50RPM[0275]擠出壓力：2·2巴篩直徑：1.0mm擠出溫度：20-25°C，進(jìn)料速度：80-100g/min擠出時(shí)間：20分鐘[0276]使用以下參數(shù)將擠出物滾圓成4等份：[0277]滾圓參數(shù)：[0278]滾圓器板類型：2mm[0279]滾圓器速度：1800RPM[0280]滾圓時(shí)間：3分30秒[0281]滾圓結(jié)束后，丸在流化床處理器中干燥，直到L0D低于2%w/w[0282]結(jié)果：[0283]未包衣丸的藥物釋放:于pH6.8緩沖液中45分鐘后獲得的87%茶堿的釋放。[0284]包衣方法[0285]用于實(shí)施例中的藻酸和鹽[0286][0287]分析方法學(xué)[0288]1)咖啡因丸和片劑[0289]A)溶出條件[0290]1)溶出參數(shù)[0291]裝置:USPII型[0292]溶出介質(zhì):酸階段介質(zhì)2小時(shí)，之后是緩沖液階段介質(zhì)(直到24小時(shí)）[0293]介質(zhì)體積:酸階段的900mL，緩沖液階段的900mL[0294]速度：50rpm[0295]溫度：37?！?·5Γ[0296]排出體積(WithdrawalVolume):10ml[0297]采樣點(diǎn):酸階段-2小時(shí)，緩沖液階段-4，6，8，12，16，20，24小時(shí)(hr)[0298]2)溶出介質(zhì)[0299]I.酸階段介質(zhì)-0.1NHC1pH1.2，隨后是緩沖液階段介質(zhì)-pH6.8P〇4緩沖液[0300]11.酸階段介質(zhì)-乙醇0.謂！0(40^^切!〇，然后添加緩沖液階段介質(zhì)-?!16.8?〇4緩沖液[0301]III.酸階段介質(zhì)-0.1NHC1;緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液[0302]IV.具有1.25mM鈣(Ca++)的酸階段介質(zhì)-0.1NHC1，隨后是具有1.25mMCa++的緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液[0303]V.具有Ca++的酸階段介質(zhì)-0.1NHC1，隨后是緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液(不含Ca++)[0304]3)溶出介質(zhì)的組成[0305]1)緩沖液階段介質(zhì)-pH6.8[0306]將6.8克磷酸二氫鉀稱重并轉(zhuǎn)移至1升燒杯中。向這之中，添加500mL水和0.89克氫氧化鈉丸，并且和采用水將體積補(bǔ)足至l〇〇〇mL。用2NNaOH或2NHC1將pH調(diào)節(jié)至6.8±0.05。[0307]2)具有鈣的緩沖液[0308]將0.185克氯化鈣二水合物的稱重并與1升緩沖液混合。[0309]4)溶出方法：[0310]酸階段:精密稱重的咖啡因的丸或片劑轉(zhuǎn)移至六個不同的溶出罐，然后將溶出試驗(yàn)根據(jù)在上述(酸階段)的方法給出的參數(shù)進(jìn)行。2小時(shí)后，移出10ml等分試樣并將其作為酸階段樣品溶液進(jìn)行分析。[0311]緩沖液階段:酸階段后，丸或片劑轉(zhuǎn)移到緩沖液階段介質(zhì)pH6.8。按上述(緩沖液階段）的方法給定的參數(shù)繼續(xù)溶出試驗(yàn)。每個間隔的等分試樣過濾通過0.45微米尼龍膜注射器式濾器，丟棄濾液的前幾mL和將剩余的作為緩沖液階段介質(zhì)樣品溶液進(jìn)行分析。[0312]B)色譜條件[0313]柱：AgilentZorbaxEclipseXDBC8柱，150X4.6mm，5ym或當(dāng)量[0314]流動相:水：乙腈(80:20)[0315]波長：273nm[0316]柱溫度:25°C[0317]注射體積：1〇此[0318]流速:lmL/分鐘[0319]運(yùn)行時(shí)間：5分鐘[0320]1.琥珀酸美托洛爾丸[0321]A)溶出條件[0322]1)溶出參數(shù)[0323]裝置:USPII型[0324]溶出介質(zhì):酸階段介質(zhì)2小時(shí)，隨后是緩沖液階段介質(zhì)(22小時(shí)）[0325]介質(zhì)體積:酸階段的900mL，緩沖液階段的500mL[0326]速度：50rpm[0327]溫度：37?！?·5Γ[0328]排出體積：l〇ml[0329]2)溶出介質(zhì)[0330]I.酸階段介質(zhì)-0.1NHC1;緩沖液階段介質(zhì)-pH6.8P04緩沖液[0331]11.酸階段介質(zhì)-40%含乙醇的0.謂！1(：1;緩沖液階段介質(zhì)-?!16.8?04緩沖液[0332]III.酸階段介質(zhì)-0.1NHC1;緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液[0333]IV.具有1.25mM的鈣(Ca++)的酸階段介質(zhì)-0.1NHC1，隨后是具有1.25mMCa++的緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液[0334]V.具有Ca++的酸階段介質(zhì)-0.1NHC1，隨后是緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液(不含Ca++)[0335]3)溶出介質(zhì)的組成[0336]1)緩沖液pH6.8-[0337]將6.8克磷酸二氫鉀稱重并轉(zhuǎn)移至1升燒杯中。向此中，添加500mL水和0.89克氫氧化鈉丸和采用水將體積補(bǔ)足至1000111匕將口!1用2~他0!1或2~!1(：1調(diào)節(jié)至6.8+0.05。[0338]2)緩沖液pH6.0-[0339]將6.8克磷酸二氫鉀稱重并轉(zhuǎn)移至1升燒杯中。向此中，添加500mL水和0.22克氫氧化鈉丸和采用水將體積補(bǔ)足至1000111匕將口!1用2~他0!1或2~!1(：1調(diào)節(jié)至6.0+0.05。[0340]3)具有鈣的緩沖液[0341]將0.185克氯化鈣二水合物稱重并與1升緩沖溶液混合。[0342]4)溶出方法：[0343]酸階段:精密稱重的琥珀酸美托洛爾的丸轉(zhuǎn)移至六個不同的溶出罐，然后將溶出試驗(yàn)根據(jù)在上述(酸階段)的方法給出的參數(shù)進(jìn)行。2小時(shí)后，移出10ml等分試樣并將其作為酸階段樣品溶液進(jìn)行分析。[0344]緩沖液階段:酸階段之后將丸轉(zhuǎn)移到緩沖液階段介質(zhì)pH6.0或6.8。按上述(緩沖液階段）的方法給定的參數(shù)繼續(xù)溶出試驗(yàn)。每個間隔的等分試樣經(jīng)〇.45μπι尼龍膜注射器式濾器過濾，丟棄濾液的前幾mL和將剩余部分作為緩沖液階段樣品溶液進(jìn)行分析。[0345]B)色譜條件[0346]柱：AgilentZorbaxEclipseXDBC8柱，150X4.6mm，5ym或當(dāng)量[0347]流動相:緩沖液：乙腈：（75:25)[0348]波長：280nm[0349]柱溫度：30Γ[0350]注射體積：20yL[0351]流速：lmL/分鐘[0352]用于流動相的緩沖液的制備：[0353]將9.0克磷酸二氫鈉溶解于1000ml水，采用正磷酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至3.0。所述緩沖液通過0.45μπι的尼龍膜過濾器過濾。[0354]2.茶堿丸[0355]A)溶出條件[0356]1)溶出參數(shù)[0357]裝置:USPII型[0358]溶出介質(zhì):酸階段介質(zhì)2小時(shí)，隨后是緩沖液階段介質(zhì)(22小時(shí)）[0359]介質(zhì)體積:酸階段的900mL，緩沖液階段的900mL[0360]速度：50rpm[0361]溫度：37?！?·5Γ[0362]排出體積：l〇ml[0363]2)溶出介質(zhì)[0364]I.酸階段介質(zhì)-0.1NHC1;緩沖液階段介質(zhì)-pH6.8P04緩沖液[0365]11.酸階段介質(zhì)-40%含乙醇的0.謂！1(：1;緩沖液階段介質(zhì)-?!16.8?04緩沖液[0366]III.酸階段介質(zhì)-0.1NHC1;緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液[0367]IV.具有1.25mM的鈣(Ca++)的酸階段介質(zhì)-0.1NHC1，隨后具有1.25mMCa++的緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P〇4緩沖液[0368]V.具有Ca++的酸階段介質(zhì)-0.1NHC1，隨后是緩沖液階段介質(zhì)-pH6.0P04緩沖液(不含Ca++)[0369]3)溶出介質(zhì)的組成[0370]1)緩沖液pH6.8-[0371]將6.8克磷酸二氫鉀稱重并轉(zhuǎn)移至1升燒杯中。向此中，添加500mL水和0.89克氫氧化鈉丸和采用水將體積補(bǔ)足至1000111匕將口!1用2~他0!1或2~!1(：1調(diào)節(jié)至6.8+0.05。[0372]2)緩沖液pH6.0-[0373]將6.8克磷酸二氫鉀稱重并轉(zhuǎn)移至1升燒杯中。向此中，添加500mL水和0.22克氫氧化鈉丸和采用水將體積補(bǔ)足至l〇〇〇mL。將pH用2NNaOH或2NHC1調(diào)節(jié)至6.0±0.05。[0374]3)具有鈣的緩沖液_[0375]將0.185克氯化鈣二水合物稱重并與1升緩沖溶液混合。[0376]4)溶出方法：[0377]酸階段:精密稱重的茶堿的丸轉(zhuǎn)移至六個不同的溶出罐，然后將溶出試驗(yàn)根據(jù)在上述(酸階段)的方法給出的參數(shù)進(jìn)行。2小時(shí)后，移出10ml等分試樣并將其作為酸階段樣品溶液進(jìn)行分析。[0378]緩沖液階段：酸階段之后將丸轉(zhuǎn)移到緩沖液階段介質(zhì)pH6.8。按上述(緩沖液階段)的方法給定的參數(shù)繼續(xù)溶出試驗(yàn)。每個間隔的等分試樣經(jīng)〇.45μπι尼龍膜注射器式濾器過濾，丟棄濾液的前幾mL和將剩余部分作為緩沖液階段介質(zhì)樣品溶液進(jìn)行分析。[0379]B)色譜條件[0380]柱：AgilentZorbaxEclipseXDBC18柱，150X4.6mm，5ym或當(dāng)量[0381]流動相:水：甲醇:冰乙酸(64:35:1)[0382]波長：254nm[0383]柱溫度：25Γ[0384]注射體積：10yL[0385]流速：lmL/分鐘[0386]一般驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)[0387]1)在具有40%乙醇的pH1.2(酸階段釋放)隨后是無乙醇的緩沖介質(zhì)pH6.8(緩沖劑階段釋放）中的藥物釋放與在無乙醇的pH1.2介質(zhì)隨后是無乙醇的緩沖介質(zhì)pH6.8中的釋放值的絕對偏差小于+/-20%。[0388]2)任選的是:在具有1.25mMCa++pH1.2隨后是無Ca++的緩沖介質(zhì)pH6.0中的藥物釋放與在無Ca++的pH1.2介質(zhì)隨后是不含Ca++的緩沖介質(zhì)pH6.0中或任選在具有1.25mMCa++的pH1.2介質(zhì)隨后是具有1.25mMCa++的緩沖介質(zhì)pH6.0中的釋放值的絕對偏差小于+/_20%〇[0389]咖啡因丸(實(shí)施例1C-6C)[0390]實(shí)施例1C(比較的）：普通(Plain)EUDRAGrr?NE30D[0391]5%ΕΧΙΙ>ΚΑ〇ΙΤ?ΝΕ30Ι^9包衣層[0392]在100g丸上的15%w/w的聚合物包衣層的配方[0393][0394]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0395]對于在50g丸上的5%:E1JDRAG丨T?NE30D包衣，噴25克包衣懸浮液[0396]固化參數(shù):在50°C在托盤干燥機(jī)中干燥24小時(shí)[0397]包衣懸浮液制備的方法：[0398]1.滑石在水中均化30分鐘。[0399]2.精確稱量EUDRAG1T?NE30D并保持使用高架攪拌器攪拌[0400]3.經(jīng)均質(zhì)化的滑石懸浮液添加到EUDRAG丨T_?NE30D分散體和繼續(xù)攪拌另外15分鐘。[0401]4.最終制備的懸浮液通過250微米(60#)的篩。[0402]5.最終的懸浮液進(jìn)一步噴涂到在流化床處理器中的丸上。[0403]用于丸的設(shè)備和過程中的包衣參數(shù)：[0404]使用的儀器:HuttlinMycrolab[0405]有機(jī)硅管:2.0mm內(nèi)徑[0406]噴嘴口徑:0.8mm[0407]空氣流動模式：自動[0408]霧化壓力:0.9-1.0巴[0409]入口溫度：23_26°C，[0410]產(chǎn)品溫度:22°C_23°C[0411]微小氣候壓力:〇·5巴[0412]噴涂速率:0.4-0.8g/min[0413]結(jié)果實(shí)施例1C:[0414][0415]實(shí)施例2C(比較）：普通EUDRAG1T?NE30D[0416]10%1；XJD；RAGIT?NE30E^^包衣層（以芯的重量按重量計(jì)算）[0417]包衣層配方，用于包衣懸浮液制備的方法，設(shè)備和內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例1C相同。[0418]對于涂覆在50g丸上的10%包衣層EUDRA:GIT?NE30D，噴50克包衣懸浮液[0419]結(jié)果實(shí)施例2C:[0420][0421]實(shí)施例3C(對比）：普通EUD:RAG1T?NE30D[0422]15%EUDRAG丨T^nesod的包衣層（以芯的重量按重量計(jì)算）[0423]包衣層配方，用于包衣懸浮液的制備的方法，設(shè)備和內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例1C相同。[0424]對于涂覆在50g丸上的15%包衣層EUDRAG丨T_?NE30D，噴75克包衣懸浮液[0425]結(jié)果實(shí)施例3C:[0426][0427]實(shí)施例4C(對比）：雙層包衣[0428]內(nèi)層:藻酸鈉(2%w/w的溶液的100-300厘泊）[0429]外層:EUDRAGIT?NE30D[0430]內(nèi)層:10%藻酸鈉[0431]外層：10%[1)01^人01丁_*陬300[0432]比(W/W)聚合物內(nèi)層:聚合物外層：1:1[0433]內(nèi)層[0434]10%藻酸鈉的包衣層（以芯的重量按重量計(jì)算）[0435]在400克丸上的20%w/w聚合物包衣層的配方[0436][0437]包衣懸浮液的固體含量:4%w/w[0438]對于400克丸上的10%:KEl7r〇NE?LVCR包衣層，噴1500克包衣懸浮液[0439]包衣懸浮液制備的方法：[0440]1.將藻酸鈉稱重并采用上高架攪拌器保持與水一同攪拌60分鐘以制備4%溶液。[0441]2.滑石用剩余量的水30分鐘均化。[0442]3.經(jīng)均質(zhì)化的滑石懸浮液添加到藻酸鹽溶液，并繼續(xù)攪拌另外30分鐘。[0443]4.最終制備的懸浮液通過420微米(40#)的篩。[0444]5.此懸浮液進(jìn)一步噴涂到在流化床處理器中的丸。[0445]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0446]使用的儀器:GPCG1.1[0447]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0448]柱高度:20-40mm[0449]噴嘴口徑:0.8mm[0450]過濾器振動模式:異步[0451]過濾器振動:4秒[0452]過濾器振動暫停:50秒[0453]空氣流動模式：自動[0454]空氣流量:70_84CFM[0455]霧化壓力：1·2>-1.4巴[0456]入口溫度：61_65°C，[0457]產(chǎn)品溫度:47°C_56°C[0458]噴涂速率:4-13.5g/min[0459]外層：10%EIJDRAG丨T?NE30D的包衣層（以芯的重量按重量計(jì)算）[0460]包衣層配方，用于包衣懸浮液制備的方法，設(shè)備和內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例1C相同。[0461]固化參數(shù):在50°C在托盤干燥機(jī)中干燥24小時(shí)[0462]結(jié)果實(shí)施例4C:[0463][0464]實(shí)施例5C(對比）：雙層包衣[0465]內(nèi)層:藻酸鈉(2%w/w的溶液的100-300厘泊）[0466]外層：EUDRAGIT#NE30D[0467]內(nèi)層:20%藻酸鈉（以芯的重量計(jì)算的重量％)[0468]外層：10%EUDRAG丨Τ*ΝΕ30D(固體含量，以芯的重量計(jì)算的重量％)[0469]比（干重量/重量(w/w))藻酸鈉:E1JDRAGIT?NE=2:1[0470]內(nèi)層[0471]20%藻酸鈉的包衣層[0472]包衣層配方，用于包衣懸浮液的制備的方法，設(shè)備和用于內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例4C相同。[0473]對于400克丸上的20%Κ：ΕΙ/ΓΟΝ:Ε.?να?包衣層，噴3000克包衣懸浮液[0474]外層：EUDRAG丨Τ?ΝΕ30D包衣[0475]10%EUDRAG1T:<SnE30D的包衣[0476]包衣層配方，用于包衣懸浮液制備的方法，設(shè)備和用于內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例1C相同。[0477]固化參數(shù):在50°C在托盤干燥機(jī)中干燥24小時(shí)[0478]結(jié)果實(shí)施例5C:[0479][0480]實(shí)施例6C(比較例）：雙層包衣[0481]內(nèi)層:藻酸鈉(2%w/w的溶液的100-300厘泊）[0482]外層：EiiDRAGIT?NE30D[0483]內(nèi)層:20%藻酸鈉（以芯的重量計(jì)算的重量％)[0484]外層：15%EUDR/\G丨T^NE30D(固體含量，以芯的重量計(jì)算的重量％)[0485]比（干重量/重量)藻酸鈉:￡UDRAG丨T_?NE=1·3:1[0486]內(nèi)層[0487]20%藻酸鈉的包衣層[0488]包衣層配方，用于包衣懸浮液制備的方法，設(shè)備和用于內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例4C相同。[0489]對于400克丸上的20%KELT〇NE?LVCR包衣層，噴3000克包衣懸浮液[0490]外層[0491]EUDRAGIT_?NE30D包衣[0492]15%EUDRAGIT?NE30D的包衣[0493]包衣層配方，用于包衣懸浮液制備的方法，設(shè)備和內(nèi)層的過程中的包衣參數(shù)與實(shí)施例1C相同。[0494]固化參數(shù):在50°C在托盤干燥機(jī)中干燥24小時(shí)[0495]結(jié)果實(shí)施例6C:[0496][0497]實(shí)施例7C(比較）：外包衣中具有孔隙形成劑(poreformer)的雙層包衣[0498]內(nèi)包衣:藻酸鈉20%(以芯的重量計(jì)算的重量％)[0499]外包衣：[0500]35重量％EUDRAGIT?ne30D(固體含量）（以芯的重量計(jì)算）+HPC-LM20%(以EUDR在GIT?NE30D的重量計(jì)算）[0501]比（干重量/重量)藻酸鈉：:EXJDRAGIT:?NE=0·57:1[0502]內(nèi)層[0503]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0504]20%的藻酸鈉的包衣層[0505]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0506]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0507]在400克上的20%包衣需要3000g總懸浮液。[0508]按照實(shí)施例8[0509]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例8[0510]外層[0511]SS^EUDRAGII^NE30D+HPC-LM20%的包衣[0512]350克丸上的35%w/w聚合物包衣層的配方[0513][0514]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0515]包衣懸浮液制備的方法：[0516]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶解于300g水中。[0517]2.然后將其緩慢添加到EUDRAGIT?NE30D分散體中，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0518]3.將滑石在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0519]4.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0520]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0521]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0522]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0523]柱高度：15_20mm[0524]噴嘴口徑:0.8mm[0525]過濾器振動模式:異步[0526]過濾器振動：5秒[0527]過濾器振動暫停:250秒[0528]空氣流動模式：自動[0529]空氣流量:80_91CFM[0530]霧化壓力：1.1巴[0531]入口溫度：28。〇30。〇[0532]產(chǎn)品溫度：23。024。(：，[0533]噴涂速率:3-5g/min[0534]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0535]結(jié)果實(shí)施例7C:[0536][0537]實(shí)施例8:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑和乳化劑的雙層包衣[0538]內(nèi)包衣:藻酸鈉30%(以芯的重量計(jì)算的重量％)[0539]外包衣：[0540]25重量％￡：1]丨)[^40丨丁?^30D(固體含量）（以芯的重量計(jì)算)+羥基丙基纖維素(HPC-LM)8%+Tweeii勝8010%(按EUDRAG丨T?ne30D的重量以重量計(jì)算）[0541]比（干重量/重量)藻酸鈉:EXIDR在GIT?NE=1.2:1[0542]內(nèi)層[0543]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0544]30%的藻酸鈉的包衣層[0545]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0546][0547][0548]包衣懸浮液的固體含量:4%w/w[0549]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0550]在400克上的30%包衣需要4500g總懸浮液。[0551]包衣懸浮液制備的方法：[0552]1.在85%的水中溶解藻酸鈉以制備溶液，使用高架攪拌器攪拌1小時(shí)。[0553]2.在剩余量的水中均質(zhì)滑石30分鐘。[0554]3.將滑石懸浮液添加到藻酸鹽溶液，并攪拌另外的30分鐘。[0555]4.噴涂前將最終包衣懸浮液經(jīng)過420微米篩過濾。[0556]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0557]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0558]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0559]柱高度：15_20mm[0560]噴嘴口徑：0.8mm[0561]過濾器振動模式:異步[0562]過濾器振動：4秒[0563]過濾器振動暫停：100秒[0564]空氣流動模式：自動[0565]空氣流量:70_85CFM[0566]霧化壓力：1.4巴[0567]入口溫度：70-83°C，[0568]產(chǎn)品溫度：5Γ054Γ[0569]噴涂速率:8-17g/min[0570]外層[0571]25%eUDRAGIT#ne3〇d+(hpc-lm8%+io%Tween?8〇)的包衣層[0572]400克丸上的25%w/w的聚合物包衣層的配方[0573]一[0574]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0575]包衣懸浮液制備的方法：[0576]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶于150克水。[0577]2.然后將其緩慢添加到EUDRAG丨T_?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0578]3.Tween80溶解在50克熱水中。[0579]4.滑石和Tween80在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0580]5.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0581]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0582]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0583]有機(jī)硅管：3.0mm內(nèi)徑[0584]柱高度：15_20mm[0585]噴嘴口徑：0.8mm[0586]過濾器振動模式:異步[0587]過濾器振動：5秒[0588]過濾器振動暫停：250秒[0589]空氣流動模式：自動[0590]空氣流量:85_110CFM[0591]霧化壓力：1.0-1.2巴[0592]入口溫度：28Γ-35Γ[0593]產(chǎn)品溫度：24Γ-27Γ[0594]噴涂速率:2_10g/分鐘[0595]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0596]結(jié)果實(shí)施例8:[0597][0598]實(shí)施例9:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑和乳化劑的雙層包衣[0599]內(nèi)包衣:藻酸鈉30%(以芯的重量計(jì)算的重量％)[0600]外包衣：[0601]以芯的重量計(jì)算的25重量％￡1]〇11人0丨丁@\丨_::)>()〇(固體含量）[0602]+HPC-LM8%+10%TWeen?2〇(按EtiDRAGIT?NE30D的重量計(jì)算的重量％(固體含量）[0603]比（干重量/重量)藻酸鈉:EXIDRAGIT?NE=1.2:1[0604]內(nèi)層[0605]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0606]30%的藻酸鈉的包衣層[0607]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0608]按照實(shí)施例8[0609]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0610]在400克上的30%包衣需要4500g總懸浮液。[0611]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例1[0612]外層[0613]25%EUDRAGITKNE30D+(HPC-LM8%+吐溫10%)的包衣層[0614]400克丸上的25%w/w的聚合物包衣層的配方[0615][0616]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0617]包衣懸浮液制備的方法：[0618]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶于150克水。[0619]2.然后將其緩慢添加到EUDRAGI:T?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0620]3.Tween80溶解在50克熱水中。[0621]4.滑石和Tween80在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0622]5.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0623]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0624]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0625]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0626]柱高：20mm[0627]噴嘴口徑:0.8mm[0628]過濾器振動模式:異步[0629]過濾器振動：5秒[0630]過濾器振動暫停:250秒[0631]空氣流動模式：自動[0632]空氣流量:80-100CFM[0633]霧化壓力：1.0巴[0634]入口溫度：28。〇30。〇[0635]產(chǎn)品溫度:24°C-25°C[0636]噴涂速率:4-9g/min[0637]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0638]結(jié)果實(shí)施例9:[0639][0641]實(shí)施例10:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑和乳化劑的雙層包衣[0642]內(nèi)包衣:藻酸鈉的20%(以芯的重量計(jì)算的重量％)[0643]外包衣：[0644]以芯的重量計(jì)算的25重量％EUDRAGIT?NE30D(固體含量）[0645]+HPC-LM15%+Tween?8〇10%(按EUDRAGI:T?NE30D的重量計(jì)算的重量％(固體含量)）[0646]比（干重量/重量)藻酸鈉:EUDRA(；IT?NE=0·8:1[0647]內(nèi)層[0648]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0649]20%的藻酸鈉的包衣層[0650]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0651]按照實(shí)施例8[0652]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0653]在400克上的20%包衣需要3000g總懸浮液。[0654]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例1[0655]外層[0656]25%EUDRAGIT?NE30D+HPC-LM15%+Tween8010%的包衣層[0657]350克丸上的25%w/w的聚合物包衣層的配方[0658][(καν」汙《叉tfJ傘?垔：J_D>OW/W[0660]包衣懸浮液制備的方法：[0661]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶解于300g水中。[0662]2.然后將其緩慢添加到EUDRAG1T?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0663]3.Tween80溶解在50克熱水中。[0664]4.滑石和Tween80在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0665]5.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0666]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0667]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0668]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0669]柱高度:15_20mm[0670]噴嘴口徑:0.8mm[0671]過濾器振動模式:異步[0672]過濾器振動：5秒[0673]過濾器振動暫停:250秒[0674]空氣流動模式：自動[0675]空氣流量:80_90CFM[0676]霧化壓力：1.0巴[0677]入口溫度：28。〇30。〇[0678]產(chǎn)品溫度：24°C_25°C[0679]噴涂速率:4-5g/min[0_]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0681]結(jié)果實(shí)施例10:[0682][0683]實(shí)施例11:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑和乳化劑的雙層包衣[0684]內(nèi)包衣:藻酸鈉的20%(以芯的重量計(jì)算的重量％)[0685]外包衣：[0686]以芯的重量計(jì)算的30重量％EUI>RAGIT?NE30D(固體含量）[0687]+HPC-LM15%+TW_en?10%(按EUDRAGIT?NE30D的重量以重量計(jì)算）[0688]比（干重量/重量)藻酸鈉：EU:DRAG丨Τ?\1:=()·66:1[0689]內(nèi)層[0690]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0691]20%的藻酸鈉的包衣層[0692]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0693]按照實(shí)施例8[0694]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0695]在400克上的20%包衣需要3000g總懸浮液。[0696]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例1[0697]外層[0698]30%￡：1)〇1^人〇1丁*陬300+冊(：-11115%+?。?61180(10%溶液）的包衣層[0699]350克丸上的30%w/w的聚合物包衣層的配方[0700][0701]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0702]包衣懸浮液制備的方法：[0703]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶解于300g水中。[0704]2.然后將其緩慢添加到gljDRAG丨T_?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0705]3.Tween80溶解在50克熱水中。[0706]4.滑石和Tween80在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0707]5.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0708]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0709]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0710]有機(jī)硅管：3.0mm內(nèi)徑[0711]柱高度：15-20mm[0712]噴嘴口徑:0.8mm[0713]過濾器振動模式:異步[0714]過濾器振動：5秒[0715]過濾器振動暫停:250秒[0716]空氣流動模式：自動[0717]空氣流量:80_90CFM[0718]霧化壓力：1.0巴[0719]入口溫度：28。〇30。〇[0720]產(chǎn)品溫度:24°C_25°C[0721]噴涂速率:4-5g/min[0722]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0723]結(jié)果：[0724][0726]實(shí)施例12:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑和乳化劑的雙層包衣[0727]內(nèi)包衣:藻酸鈉的20%(以芯的重量計(jì)算的重量％)[0728]外包衣：[0729]以芯的重量計(jì)算的20重量％EUDRAG丨?Γ?\Ε30D(固體含量）[0730]+HPC-LM15%+Tween?10%(按EUDRAGIT#NE30D的重量以重量計(jì)算）[0731]比（固體重量/重量)藻酸鈉：eUDRAGIT?ne=1:1[0732]內(nèi)層[0733]芯:茶堿顆粒（18/20#保留）[0734]20%的藻酸鈉的包衣層[0735]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0736]按照實(shí)施例8[0737]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0738]在400克上的20%包衣需要3000g總懸浮液。[0739]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例1[0740]外層[0741]20%EIJDRAGIT?NE30D+HPC_LM15%+10%Tween80的包衣[0742]350克丸上的20%w/w的聚合物包衣層的配方[0743][0744]包衣懸浮液的固體含量:18%w/w[0745]包衣懸浮液制備的方法：[0746]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶于150克水。[0747]2.然后將其緩慢添加到EUDRAGIT?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0748]3.Tween80溶解在50克熱水中。[0749]4.滑石和Tween80在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0750]5.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0751]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0752]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0753]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0754]柱高度：15-20mm[0755]噴嘴口徑:0.8mm[0756]過濾器振動模式:異步[0757]過濾器振動：5秒[0758]過濾器振動暫停：250秒[0759]空氣流動模式：自動[0760]空氣流量:80_90CFM[0761]霧化壓力：1.1巴[0762]入口溫度：27°C-31°C[0763]產(chǎn)品溫度:24°C_25°C[0764]噴涂速率:2_8g/分鐘[0765]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0766]結(jié)果實(shí)施例12:[0767][0768]實(shí)施例13:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑的雙層包衣[0769]內(nèi)包衣:藻酸鈉30%(以芯的重量按重量計(jì)算）[0770]外包衣：[0771]以所述芯的重量來計(jì)算的EXJI>RAGIT?NE30D15重量％(固體含量）[0772]+HPC-LM8%(按EUDRAGIT?NE30D的重量以重量計(jì)算）[0773]比（固體重量/重量)藻酸鈉:EUD:RAGIT?ne=2:1[0774]內(nèi)層[0775]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0776]30%的藻酸鈉的包衣層[0777]400克丸上的40%w/w聚合物包衣層的配方[0778]按照實(shí)施例8[0779]在400克上的40%包衣需要6000g總懸浮液。[0780]在400克上的30%包衣需要4500g總懸浮液。[0781]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例1[0782]外層[0783]15%EUD:RA(；IT?NE30D+HPC-LM8%的包衣[0784]400克丸上的15%w/w的聚合物包衣層的配方[0785][0786]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0787]包衣懸浮液制備的方法：[0788]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶于100g水中。[0789]2.然后將其緩慢添加到:EUDR：AG丨T_?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0790]3.將滑石在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0791]4.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0792]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0793]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0794]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0795]柱高：20mm[0796]噴嘴口徑:0.8mm[0797]過濾器振動模式:異步[0798]過濾器振動：5秒[0799]過濾器振動暫停：250秒[0800]空氣流動模式：自動[0801]空氣流量:80-90CFM[0802]霧化壓力：1.0巴[0803]入口溫度：27Γ-28Γ[0804]產(chǎn)品溫度：24Γ-25Γ[0805]噴涂速率:4-5g/min[0806]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0807]結(jié)果實(shí)施例13:[0808][0809]實(shí)施例14:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑的雙層包衣[0810]內(nèi)包衣:藻酸鈉40%(以芯的重量按重量計(jì)算）[0811]外包衣：[0812]以芯的重量計(jì)算的20重量％EUDRAGIT?NE30D(固體含量）[0813]+HPC-LM4%(按EUDRAGrr?NE30D的重量以重量計(jì)算）[0814]比（固體重量/重量)藻酸鈉：EUI)RAG丨T?ne=2:1[0815]內(nèi)層[0816]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0817]40%的藻酸鈉的包衣層[0818]400克丸上的40%w/w藻酸鈉包衣層的配方[0819]按照實(shí)施例8[0820]用于丸的方法和設(shè)備以及在過程中的包衣參數(shù)按照實(shí)施例1[0821]外層[0822]20%EUDRAGrr?NE30D+HPC-LM4%的包衣[0823]300克丸上的20%w/w的聚合物包衣層的配方[0824][0825]包衣懸浮液的固體含量:15%w/w[0826]包衣懸浮液制備的方法：[0827]1.使用高架攪拌器將HPC-LM溶于100g水中。[0828]2.然后將其緩慢添加到EUD:RAGrT?NE30D分散體，同時(shí)采用高架攪拌器攪拌。[0829]3.將滑石在剩余的水中均化30分鐘，然后添加到步驟2的溶液中。[0830]4.將產(chǎn)生的懸浮液用高架攪拌器混合15分鐘，然后通過250微米篩并用于涂覆。[0831]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0832]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0833]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0834]柱高：20mm[0835]噴嘴口徑:0.8mm[0836]過濾器振動模式:異步[0837]過濾器振動：5秒[0838]過濾器振動暫停：250秒[0839]空氣流動模式：自動[0840]空氣流量:80-90CFM[0841]霧化壓力：1.0巴[0842]入口溫度：28。〇30。〇[0843]產(chǎn)品溫度：23Γ-24Γ[0844]噴涂速率:3-5g/min[0845]固化:50°C在托盤干燥機(jī)中24小時(shí)[0846]結(jié)果實(shí)施例14:[0847][0848]實(shí)施例15:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑的雙層包衣[0849]內(nèi)包衣:藻酸鈉20%(以芯的重量按重量計(jì)算）[0850]外包衣：[0851]10%的乙基纖維素（以芯的重量按重量計(jì)算）[0852]+PEG6000(以乙基纖維素的重量計(jì)算的5重量％)[0853]比（固體重量/重量)藻酸鈉：乙基纖維素=2:1[0854]內(nèi)層[0855]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0856]20%的藻酸鈉的包衣層[0857]400克丸上的20%w/w的聚合物包衣層的配方按照實(shí)施例8[0858]外層[0859]10%乙基纖維素+PEG6000(5%)的包衣[0860]400克丸上的10%w/w的聚合物包衣層的配方[0861][0862]包衣懸浮液的固體含量:8%w/w[0863]包衣懸浮液制備的方法：[0864]6.以所需的數(shù)量稱重所有成分。[0865]7.將PEG6000溶解在水中，然后添加丙酮至溶解的PEG6000溶液，澄清溶液將形成。[0866]8.添加DBS到步驟2的溶液中，然后添加IPA到該溶液中，澄清溶液將形成。[0867]9.乙基纖維素添加到步驟3的溶液，用在高速下的高架攪拌器并且攪拌1小時(shí)。[0868]10.得到的澄清的包衣層溶液用于涂覆。[0869]注意:請?jiān)谥苽浼巴扛策^程中使用鋁箱保持溶液被覆蓋，以避免溶劑蒸發(fā)。[0870]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0871]采用的儀器:PamGlattGPCG1.1[0872]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0873]柱高：15毫米[0874]噴嘴口徑:0.8mm[0875]過濾器振動模式:異步[0876]過濾器振動:4秒[0877]過濾器振動暫停:50秒[0878]空氣流動模式：自動[0879]空氣流量:70_90CFM[0880]霧化壓力：1.1巴[0881]入口溫度：25Γ-26Γ[0882]產(chǎn)品溫度：24Γ-25Γ[0883]噴涂速率：3-8gm/min[0884]固化：5(TC流態(tài)化1小時(shí)[0885]結(jié)果實(shí)施例15:[0886][0888]實(shí)施例16:(發(fā)明的)在外包衣中具有孔隙形成劑的雙層包衣[0889]內(nèi)包衣:藻酸鈉20%(以芯的重量按重量計(jì)算）[0890]外包衣：[0891]9%乙基纖維素（以芯的重量按重量計(jì)算）[0892]+聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30)8%+癸二酸二丁酯（Dibutylsebacat)(DBS)5%(以乙基纖維素的重量按重量計(jì)算）[0893]比（固體重量/重量)藻酸鈉:乙基纖維素=2.22:1[0894]內(nèi)層[0895]芯:琥珀酸美托洛爾丸（18/20#保留）[0896]20%的藻酸鈉的包衣層[0897]400克丸上的20%w/w的聚合物包衣層的配方[0898]按照實(shí)施例8[0899]外層[0900]9%乙基纖維素+PVPK30(8%)的包衣[0901]400克丸上的9%w/w的聚合物包衣層的配方[0902][0904]包衣懸浮液的固體含量:8%w/w[0905]包衣懸浮液制備的方法：[0906]1.以需要的數(shù)量稱重所有成分。[0907]2.DBS溶解在IPA和丙酮的混合物中。[0908]3.PVPK30添加至步驟2的溶液，同時(shí)用高架攪拌器攪拌，持續(xù)攪拌直到得到澄清的溶液[0909]4.乙基纖維素添加到步驟3的溶液中，用在高速的高架攪拌器并且攪拌1小時(shí)。[0910]5.得到的澄清包衣層溶液用于涂覆。[0911]注意:請?jiān)谥苽浼巴扛策^程中使用鋁箱保持溶液被覆蓋，以避免溶劑蒸發(fā)。[0912]用于丸的設(shè)備和在過程中的包衣參數(shù)：[0913]采用的儀器:pamGlattGPCG1.1[0914]有機(jī)硅管:3.0mm內(nèi)徑[0915]柱高：15mm[0916]噴嘴口徑:0.8mm[0917]過濾器振動模式:異步[0918]過濾器振動:4秒[0919]過濾器振動暫停:50秒[0920]空氣流動模式：自動[0921]空氣流量:70_90CFM[0922]霧化壓力：1.1巴[0923]入口溫度：25°C_26°C[0924]產(chǎn)品溫度:22°C_24°C，[0925]噴涂速率：l-8gm/min[0926]固化:50°C流態(tài)化1小時(shí)[0927]結(jié)果實(shí)施例16:[0928]【主權(quán)項(xiàng)】1.藥物或營養(yǎng)組合物，其包含a)芯，其包含藥物或營養(yǎng)活性成分，b)內(nèi)包衣層，其包含一種或多種藻酸鹽和c)外包衣層，其包含一種或多種水不溶性聚合物或共聚物和一種或多種水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自由水溶性纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的任意組合組成的組，其中內(nèi)包衣層中一種或多種藻酸鹽的量與外包衣層中一種或多種水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是0.6至小于2.5:1。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物或營養(yǎng)組合物，其中內(nèi)包衣層的總量在相對于所述芯的重量的10至100重量％的范圍內(nèi)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物或營養(yǎng)組合物，其中除了內(nèi)包衣層和外包衣層，不存在控制藥物或營養(yǎng)活性成分釋放的另外的控制層。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中一種或多種藻酸鹽在1%的水溶液(重量/重量）中具有30至720cP的粘度。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中內(nèi)包衣層包括至多70重量％的藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的賦形劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中在體外條件下、在不添加乙醇、于pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.8的情況下、以％表示的藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放與在相同的介質(zhì)中但添加于pH1.2介質(zhì)中的40%(v/v)乙醇的情況相比差異不超過加/減20%(絕對百分比）。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中在體外條件下、在不添加鈣離子、于pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)和在隨后將所述介質(zhì)更換為緩沖介質(zhì)pH6.0的情況下，與在相同的介質(zhì)中、但添加1.25mM|丐離子于pH1.2介質(zhì)中和隨后于pH6.0介質(zhì)中和任選添加1.25mM鈣離子(Ca++)于pH1.2介質(zhì)中和隨后將所述介質(zhì)更換為添加有1.25mM鈣離子的緩沖介質(zhì)pH6.0的情況相比，以藥物或營養(yǎng)活性成分的％表示的活性成分釋放差異不超過加/減20(絕對百分比）。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中在體外條件下、在根據(jù)USP的介質(zhì)中于pH1.2在2小時(shí)后和隨后將所述介質(zhì)更換為根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)于pH6.8的情況下，所述藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放在4至16小時(shí)的總時(shí)間內(nèi)是30至100%。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中一種或多種水不溶性聚合物包含（甲基)丙烯酸系共聚物。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述水不溶性共聚物是由超過95至至多100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的&-至C4-烷基酯和小于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單元構(gòu)成的共聚物。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述一種或多種水不溶性聚合物屬于乙烯基聚合物或共聚物的類別或?qū)儆谒蝗苄岳w維素的類別。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中所述一種或多種水溶性纖維素選自由纖維素的甲基、乙基或丙基醚或它們的任意組合組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中外包衣層還包含乳化劑。14.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物的方法，其如下形成含活性成分的芯:通過直接壓縮，干、濕或燒結(jié)的顆粒的壓縮，通過擠出和隨后使其成圓形，通過濕法或干法造粒，通過直接造丸或通過將粉末粘合到不含活性成分的珠或中性芯或含有活性成分的顆粒和通過在噴涂方法中以水性分散液或有機(jī)溶液的形式施加內(nèi)包衣層和外包衣層或通過流化床噴涂造粒。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物作為持續(xù)釋放藥物或營養(yǎng)組合物的用途，所述持續(xù)釋放藥物或營養(yǎng)組合物具有對乙醇的影響的抗性和任選具有對鈣離子的影響的抗性?！疚臋n編號】A61K9/50GK106061471SQ201580008757【公開日】2016年10月26日【申請日】2015年2月9日【發(fā)明人】S·S·約什,P·帕拉布,H·沙赫,P·巴蒂爾,S·謝迪【申請人】贏創(chuàng)羅姆有限公司