由生物可吸收聚合物制得的具有高疲勞強(qiáng)度和徑向強(qiáng)度的薄支撐件支架及其制造方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種由生物可吸收聚合物制得的球囊擴(kuò)張支架的制造方法，該球囊擴(kuò)張支架具有多個(gè)薄的支撐件(支撐件的厚度為130微米甚至更低，優(yōu)選為100?110微米)，且具有高疲勞和徑向強(qiáng)度。本發(fā)明還涉及一種由生物可吸收聚合物制得的帶多個(gè)薄支撐件(支撐件的厚度為130微米甚至更低，優(yōu)選為100?110微米)且具有高疲勞和徑向強(qiáng)度的球囊擴(kuò)張支架。
【專利說(shuō)明】
由生物可吸收聚合物制得的具有高疲勞強(qiáng)度和徑向強(qiáng)度的薄 支撐件支架及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種由生物可吸收聚合物制得的球囊擴(kuò)張支架的制造方法，該球囊擴(kuò) 張支架具有多個(gè)薄的支撐件(支撐件的厚度為130微米甚至更低，優(yōu)選為100-110微米），且 具有高疲勞和徑向強(qiáng)度。本發(fā)明還涉及一種由生物可吸收聚合物制得的帶多個(gè)薄支撐件 (支撐件的厚度為130微米甚至更低，優(yōu)選為100-110微米)且具有高疲勞和徑向強(qiáng)度的球囊 擴(kuò)張支架。
【背景技術(shù)】：
[0002] 支架用于治療動(dòng)脈粥樣硬化狹窄或身體腔道如血管內(nèi)的其它類型的閉塞或擴(kuò)張 已經(jīng)由于疾病而導(dǎo)致狹窄的腔道。"狹窄"是由于形成斑塊或病變而導(dǎo)致的身體通道或孔口 的直徑變窄。所述支架的功能是用于通過(guò)按壓血管壁的斑塊來(lái)擴(kuò)張腔道直徑，其后在其植 入的位置處維持血管通道的通暢。所述支架可涂覆一種/或多種藥物治療劑和/或一種/或 多種生物相容性材料，以利于治療，例如，最小化再狹窄的可能性、減少炎癥反應(yīng)等等。
[0003] 首先，治療狹窄包括通過(guò)對(duì)病變血管進(jìn)行血管造影術(shù)的方法來(lái)對(duì)可能需要治療的 區(qū)域進(jìn)行定位，如血管中的疑似病灶，隨后再植入合適的支架。所述支架可以是球囊擴(kuò)張型 或自擴(kuò)張型。所述支架安裝在能夠有助于將支架輸送至疾病的靶部位的輸送導(dǎo)管上。
[0004] 所述球囊擴(kuò)張支架通過(guò)卷曲工藝安裝在球囊導(dǎo)管上，以使得其緊緊地保持在球囊 表面以及達(dá)到一個(gè)相當(dāng)?shù)偷闹睆?外形）。所述導(dǎo)管經(jīng)由皮膚插入身體腔道內(nèi)而且被引導(dǎo)至 疾病部位(閉塞或狹窄腔道）。在疾病部位處，所述球囊受液壓而膨脹，從而使得支架徑向擴(kuò) 張直到達(dá)到所需直徑。所述支架的徑向擴(kuò)張按壓血管壁上的斑塊，除去血管中血液流動(dòng)的 限制。然后移除液壓，球囊縮小并從患者體內(nèi)取出。擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)，所述支架材料達(dá)到塑性形 變，因此，支架不會(huì)回縮至其初始形狀，而會(huì)以擴(kuò)張的狀態(tài)保持在腔道內(nèi)。
[0005] 自擴(kuò)張型支架通常由具有形狀記憶的金屬制成，其擴(kuò)張不需要借助于任何其他設(shè) 備如球囊的幫助。所述支架安裝于輸送導(dǎo)管，而且所述支架的擴(kuò)張受到鞘管的限制。所述導(dǎo) 管經(jīng)由皮膚插入身體腔道內(nèi)并且被引導(dǎo)至病變或斑塊所在的靶部位。然后縮回鞘管，以允 許所述支架擴(kuò)張。與球囊擴(kuò)張支架一樣，這種支架也通過(guò)按壓斑塊而保持于腔道內(nèi)。
[0006] 支架的結(jié)構(gòu)是由相互連接的結(jié)構(gòu)單元即"支撐件"的圖案或網(wǎng)絡(luò)組成的圓柱形骨 架。所述支架的骨架可以由卷成圓柱形的絲材、管材或片材形成。此外，所述支架的表面可 以涂覆具有適當(dāng)載體和添加劑的含有一種/或多種藥物治療劑和/或生物相容性材料的制 劑。
[0007] 重要的是所述支架必須能夠承受結(jié)構(gòu)載荷，即，身體腔道的壁施加于支架的徑向 壓縮應(yīng)力。來(lái)自腔道壁的徑向應(yīng)力可能導(dǎo)致支架趨向于向內(nèi)回縮。所述支架的徑向強(qiáng)度必 須足以抵抗徑向壓縮應(yīng)力。由于脈動(dòng)血流，這些應(yīng)力實(shí)際上是周期性地。因此，所述支架應(yīng) 具有足夠的疲勞強(qiáng)度來(lái)抵抗由腔道施加給它的周期性載荷。此外，該支架必須具有足夠的 韌性，以允許卷曲、靈活地通過(guò)血管通路、以及擴(kuò)張過(guò)程。該骨架結(jié)構(gòu)也應(yīng)足夠密實(shí)以防止 斑塊脫垂，同時(shí)也應(yīng)該足夠開(kāi)放以允許帶支架或不帶支架的其他導(dǎo)管的支管容易進(jìn)入。為 便于植入，所述支架應(yīng)具有必要的射線不透性。
[0008] 支架已有效地使用了相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，支架植入術(shù)的安全性和有效性已經(jīng)確 定。支架的植入會(huì)導(dǎo)致對(duì)血管的一些損傷。愈合過(guò)程開(kāi)始以及最后在植入位點(diǎn)形成內(nèi)皮細(xì) 胞。一旦完成愈合過(guò)程，內(nèi)皮細(xì)胞為腔道的壁提供足夠的支持，并不再需要支架。因此，腔道 內(nèi)的支架僅需要存在到愈合過(guò)程完成前的一段有限的時(shí)間周期內(nèi)。
[0009] 冠狀動(dòng)脈支架通常由生物相容性材料制成，例如生物穩(wěn)定的金屬。金屬具有高的 機(jī)械強(qiáng)度，能夠?yàn)橹Ъ芴峁┳銐虻膹较驈?qiáng)度和疲勞強(qiáng)度，來(lái)防止或早或晚的回縮。然而，金 屬支架無(wú)限期地保持在植入位點(diǎn)。在植入位點(diǎn)永久保留支架會(huì)導(dǎo)致在支架段和健康的血管 段之間的順從性差異。此外，還可能發(fā)生在支架和周?chē)M織之間發(fā)生永久交互作用，進(jìn)而導(dǎo) 致發(fā)生內(nèi)皮功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，從而造成延遲愈合和晚期血栓形成。
[0010] 藥物洗脫支架在支架的發(fā)展過(guò)程中具有突破性進(jìn)展，其能夠顯著地降低再狹窄率 和滿足再次血管重建的需要。然而，他們?nèi)匀慌c亞急性和晚期血栓形成有關(guān)，因此，需要延 長(zhǎng)抗血小板治療至少12個(gè)月。
[0011]金屬支架已有效地使用了相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，其安全性和有效性都已確立。該支 架的主要問(wèn)題是再狹窄和支架內(nèi)血栓形成。導(dǎo)致這些副作用的重要原因之一是由于支架的 植入而引起的動(dòng)脈損傷。而這些損傷導(dǎo)致再狹窄和延遲內(nèi)皮愈合。如果減少動(dòng)脈損傷，可以 減輕這些副作用。
[0012] 已被證實(shí)的是，支架的支撐件的厚度在損傷動(dòng)脈中起著重要的作用。相比于較厚 的支撐件，較薄的支撐件引起的損傷更少。因此，使支撐件盡可能地薄，則可以減少動(dòng)脈損 傷。然而支撐件的厚度的確定，應(yīng)考慮到支架的重要力學(xué)性能，如徑向強(qiáng)度和抗疲勞強(qiáng)度， 應(yīng)足夠承受由身體腔道如動(dòng)脈所施加的應(yīng)力。
[0013] 通過(guò)減小支架骨架結(jié)構(gòu)的支撐件厚度，可以最小化動(dòng)脈壁損傷。已被證實(shí)的是，相 比于具有較厚支撐件的支架，支撐件厚度較薄的支架引起較小的損傷。Kastrati A， Scli5migA，Dirschinger J，等人發(fā)表于Circulation的論文"Strut Thickness Effect on Restenosis Outcome(ISAR STEREO Trial)"2001; 103: 2816-2821 中詳細(xì)討論過(guò)。采用薄支 撐件的支架治療的一組患者中，血管造影再狹窄的發(fā)生率為15.0%，而采用較厚支撐件的 支架治療的一組患者中，再狹窄的發(fā)生率為25.8%。臨床再狹窄也顯著降低，采用薄支撐件 的患者中有8.6 %的再次手術(shù)率，采用厚支撐件的患者中有13.8 %的再次手術(shù)率。
[0014] Kastrati A，等人發(fā)表于J.Am.Coll .Cardiol的論文"Strut Thickness Effect on Restenosis 0utcome(ISAR STERE0-2Trial)"2003;41:1283-8,也再次證實(shí)了上述結(jié) 果。采用薄支撐件的支架治療的一組患者中，血管造影再狹窄的發(fā)生率為17.9%，而采用較 厚支撐件的支架治療的一組患者中，再狹窄的發(fā)生率為31.4%。在薄支撐件一組中，由于再 狹窄而需要靶血管血運(yùn)重建(TVR)的患者為12.3%，在厚支撐件一組中，由于再狹窄而需要 靶血管血運(yùn)重建(TVR)的患者為21.9%。
[0015] 綜上所述，使用較薄的支撐裝置，在冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后，血管造影和臨床再狹窄顯 著減少。
[0016] 該支架可由生物可吸收/生物可降解的高分子材料制成。一種生物可降解的支架 配置為可降解并從植入位點(diǎn)處消失，當(dāng)其不再被需要時(shí)，從而僅留下愈合后的天然血管。這 將允許潛在的血管重塑的血管反應(yīng)性恢復(fù)。我們認(rèn)為這些支架能夠改善愈合過(guò)程，從而大 大減少晚期支架血栓形成的機(jī)會(huì)。延長(zhǎng)抗血小板治療可能就不是必要的。生物可降解支架 可由生物相容性聚合物制得，如聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D，L-丙交酯/乙交 酯)共聚物(PDLA)，和聚己酸內(nèi)酯(PCL)。以上聚合物中，通常推薦左旋聚乳酸(PLLA)。
[0017] 聚合物材料唯一的缺點(diǎn)就是它們相較于金屬具有更低的機(jī)械強(qiáng)度。聚合物材料的 強(qiáng)度重量比小于金屬。這使得相比于金屬支架，增加聚合物支架的厚度以獲得足夠的徑向 和疲勞強(qiáng)度很有必要。而厚度的增加導(dǎo)致外形更大以及對(duì)血管的更大程度的損傷。較厚的 厚度減弱支架的韌性，導(dǎo)致通過(guò)曲折的動(dòng)脈的輸送能力較差。聚合物材料具有較差的射線 不透性。這種情況下，聚合物材料在人體內(nèi)也很脆。
[0018] 因此，有必要選擇合適的聚合物，改性其力學(xué)性能，使其適合于支架應(yīng)用。制造低 支撐件厚度的支架帶來(lái)額外的挑戰(zhàn)。高分子材料的選擇，支架骨架結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和支架的制 備工藝，需要注意幾個(gè)方面。所述支架應(yīng)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以防止回縮。聚合物的降解速 率應(yīng)該滿足:保留支架用于支撐血管及防止血管中斑塊脫垂的機(jī)械強(qiáng)度直到完成愈合過(guò) 程。所述支架最終降解消失。所述支架應(yīng)具有足夠的韌性，便于卷曲在導(dǎo)管的球囊上和良好 的通過(guò)動(dòng)脈曲折通道的輸送能力。所述聚合物材料及其降解產(chǎn)物應(yīng)具有良好的生物相容 性。降解速率將會(huì)影響涂覆于支架上的藥物治療劑的釋放曲線。聚合物如聚左旋乳酸 (PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D，L-丙交酯/乙交酯)共聚物(PDLA)、和聚己酸內(nèi)酯(PCL)，而他 們的降解產(chǎn)物均已知是無(wú)毒且生物相容的。
[0019] -直以來(lái)都需要一種能夠提供足夠的徑向強(qiáng)度、斷裂韌性、低回縮和足夠的形狀 穩(wěn)定性且低支撐件厚度的骨架設(shè)計(jì)的聚合物支架的生產(chǎn)和制造方法。具有低支撐厚度的支 架會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈壁的低損傷。此外，與具有較高支撐厚度的支架相比，薄的支架將會(huì)具有更小 的外形在卷曲的情況下。較薄支撐件的支架賦予支架更多的韌性。
[0020] 有許多的文獻(xiàn)是關(guān)于可生物降解支架和制造工藝。
[0021] US7971333描述了由聚合物材料制得的支架的形成工藝，通過(guò)改性聚合物管的力 學(xué)性能以獲得理想的力學(xué)性能?？梢愿男跃酆衔镆栽黾泳酆衔锕艿膹?qiáng)度、模量和/或韌性， 從而使得它們能夠與金屬相媲美。聚合物的力學(xué)性能，可以通過(guò)向聚合物施加應(yīng)力來(lái)改性， 更佳地隨后以高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)來(lái)加熱定型。這會(huì)導(dǎo)致聚合物鏈在徑向和軸向方 向上的分子取向。通過(guò)吹塑成型法使聚合物管徑向膨脹和通過(guò)施加軸向載荷來(lái)軸向拉伸所 述管，進(jìn)而施加于聚合物管的應(yīng)力導(dǎo)致聚合物分子雙軸取向。通過(guò)加熱模具來(lái)加熱所述管 到所需的溫度。在壓力的條件下，向模具內(nèi)的管通入惰性氣體增壓，從而實(shí)現(xiàn)管的徑向形 變。徑向形變率定義為膨脹后的管的外徑與管的原始內(nèi)徑之比。這個(gè)比率可在1至20之間變 化，或者在更窄的2至6之間變化。軸向形變率定義為形變之后的管的長(zhǎng)度和形變之前的管 的長(zhǎng)度的比值。溫度和形變率影響結(jié)晶度，而反過(guò)來(lái)其又取決于發(fā)生形變前的管的結(jié)晶度。 本專利描述了激光切割變形管以得到支架的骨架結(jié)構(gòu)。
[0022] US8501079公開(kāi)了PLLA管支架的制備方法;加熱管至管的加工溫度，使得模具內(nèi)的 管沿徑向和軸向膨脹;其中，所述加工溫度為84°C。徑向膨脹率和軸向膨脹率分別為400 % 和20%以生產(chǎn)于膨脹管壁厚上具有增強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度、斷裂韌性和力學(xué)性能均一性的膨脹 管;并由該膨脹管形成所述支架。所述管的徑向膨脹在110-140鎊/平方英寸的壓力下完成。 [0023] US 2013/0187313公開(kāi)了一種支架的制造方法，包括提供設(shè)置在圓柱形模具內(nèi)的 PLLA管;加熱所述模具和所述管至管的形變溫度(80°C至115°C)，熱源沿著模具和管的軸線 傳遞，其中，所述熱源的傳遞速率為0.2-1.2毫米/秒；增加管內(nèi)壓力；管內(nèi)允許增加壓力 (110-140鎊/平方英寸）以使得所述管徑向膨脹至模具內(nèi)表面，其中，在徑向膨脹期間，由于 熱源沿著圓柱軸線傳遞，徑向膨脹沿著模具與管的軸線傳遞，徑向膨脹時(shí)沿著軸線對(duì)所述 管施加拉伸應(yīng)力以軸向拉伸所述管。其中，徑向膨脹率為300-500%，并且軸向伸長(zhǎng)率為 100-200% ;支架圖案形成于軸向膨脹和徑向形變管。
[0024] EP 1973502報(bào)道了一種支架，包括配置于支架一段的洞中的變形的球狀射線不透 性標(biāo)記物，所述標(biāo)記物至少有一部分過(guò)盈配合在所述標(biāo)記物的擴(kuò)張位置和所述支架特定段 的洞的內(nèi)表面之間，其中，所述標(biāo)記物具有足夠的射線不透性，以易于通過(guò)常規(guī)的成像技術(shù) 來(lái)成像。所述變形標(biāo)記物和內(nèi)表面之間的間隙填充聚合物涂層材料。
[0025] US 2011/0066222描述了一種在吹塑模具內(nèi)形變的聚合物PLLA管的支架的成形方 法。為改善支架性能而需要的聚合物的形態(tài)實(shí)現(xiàn)需滿足:軸向膨脹率約為10%-200%，更佳 為20 %至70 %，徑向膨脹率約為100 %-600 %，更佳為400 %至500%，軸向形變的速度約0.3 毫米/分鐘，選擇約50至200鎊/平方英寸的膨脹壓力，更佳為130鎊/平方英寸，膨脹溫度約 HKTF至300°F，更佳為低于200°F。通過(guò)移動(dòng)模具外的熱源來(lái)加熱。所述熱源以0.1-0.7毫米 每分鐘的速度移動(dòng)。該支架可由以下物質(zhì)制得:PLGA、PLLA-PDLA共聚物、PLLD/TOLA立體復(fù) 合物、以及PLLA-聚酯嵌段共聚物，該嵌段共聚物含有PLLA或PLGA硬段和PLC或PTMC軟段。
[0026] 現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有提到使聚合物支架具有低支撐厚度(厚度小于130微米，更佳地為 100-110微米)的設(shè)計(jì)與制造方法。
[0027] 與相同尺寸的金屬支架相比，聚合物支架具有潛在的缺陷，即，與金屬支架相比， 聚合物支架具有更低的徑向強(qiáng)度和更低的剛度。在植入解剖腔內(nèi)后，較低的徑向強(qiáng)度可能 有助于聚合物支架發(fā)生相對(duì)較高的回縮。聚合物支架的另一個(gè)潛在問(wèn)題是支撐件在卷曲、 輸送和展開(kāi)的時(shí)候可產(chǎn)生裂紋或斷裂，尤其是脆性聚合物。由于這些缺陷，與具有相同的徑 向和疲勞強(qiáng)度的金屬支架相比，聚合物支架的支撐件厚度始終保持更厚。
[0028] 總之，如以上的 "ISAR STEREO Trial"和"ISAR STEREO-2 Trial"所述，已經(jīng)確定 的是，使用較薄的支撐裝置，在冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后，能夠顯著降低血管造影和臨床再狹窄。 [0029]因此，有一個(gè)持續(xù)的需要確定合適的聚合物和具有適當(dāng)骨架設(shè)計(jì)的聚合物支架的 生產(chǎn)和制造方法，能夠在低支撐厚度的情況下，提供足夠的徑向強(qiáng)度、斷裂韌性、低回縮和 足夠的形狀穩(wěn)定性。低支撐厚度的支架的額外優(yōu)勢(shì)是卷曲在輸送導(dǎo)管的球囊上之后外形較 小以及韌性更高。
[0030] 要制造所需低支撐厚度的支架，首先需要選擇合適的聚合物材料。然后聚合材料 經(jīng)過(guò)一系列的工藝步驟，如用這些材料制作管、對(duì)管的力學(xué)性能進(jìn)行改性、采用合適的骨架 設(shè)計(jì)將管制作成支架、將支架卷曲至輸送導(dǎo)管的球囊上以及裝配滅菌。
[0031] 所選聚合物的管，可以通過(guò)在受控條件下擠出或模制成型，以實(shí)現(xiàn)所需性能的管。 加工條件對(duì)管的性能的影響主要包括:擠出過(guò)程中的拉伸比、管的擠出溫度(與聚合物的玻 璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)有關(guān)）以及管的直徑。
[0032] 通過(guò)施加應(yīng)力對(duì)聚合物的力學(xué)性能進(jìn)行改性。應(yīng)力改變聚合物的分子結(jié)構(gòu)和/或 形態(tài)。力學(xué)性能變化的程度和速度取決于應(yīng)力施加時(shí)的溫度和施加應(yīng)力后的聚合物(本申 請(qǐng)的情況下，為管）的變形量?？梢栽诰酆衔锕艿膹较蚝洼S向方向施加應(yīng)力，可控地改性結(jié) 晶形態(tài)和聚合物鏈取向，從而實(shí)現(xiàn)所需沿軸向和徑向方向的強(qiáng)度和斷裂韌性的組合。與合 適的骨架設(shè)計(jì)相結(jié)合，在保持高疲勞和徑向強(qiáng)度以及保持回縮可控時(shí)，可降低支撐件的厚 度。同時(shí)，聚合物有必要達(dá)到所需要的降解速率，使得所述支架直到腔道愈合過(guò)程完成之前 都保持足夠的機(jī)械強(qiáng)度，并最終從植入位點(diǎn)處消失。所述管以這種方式加工改變了聚合物 的結(jié)晶度，從而影響了聚合物的降解速率。無(wú)定形聚合物的降解速度快于結(jié)晶聚合物，但是 它的力學(xué)性能弱于結(jié)晶聚合物。因此，需要在管的加工過(guò)程中找到一個(gè)平衡，使得所述支架 具有恰當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度和降解速率的組合。
[0033] 根據(jù)以上所述，本領(lǐng)域需要開(kāi)發(fā)一種由生物可吸收聚合物制得的具有足夠的疲勞 和徑向強(qiáng)度的具有薄支撐件的可生物降解聚合物支架及其制造方法。首先，需要選擇合適 等級(jí)的高分子材料和設(shè)置擠出工藝，以獲得所需性能的擠出管。所述聚合物的等級(jí)的顯著 表征為其分子量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、結(jié)晶度(X。）、分子結(jié)構(gòu)和立體異構(gòu)。將所述管進(jìn)一步 加工成支架，所述支架結(jié)構(gòu)的骨架設(shè)計(jì)應(yīng)滿足能夠達(dá)到成品支架所需的力學(xué)性能。所述管 的加工包括對(duì)管施加應(yīng)力、激光切割、切割支架的清潔、儲(chǔ)存射線不透性標(biāo)記物、熱處理、藥 物涂層、卷曲以及滅菌。
[0034] 力學(xué)性能主要取決于聚合物的特性，如平均分子量和分子量分布。這些特性在每 一個(gè)加工階段都在發(fā)生變化。因此，有必要在每個(gè)加工階段檢查這些特性，并制定出能夠得 到高機(jī)械強(qiáng)度的成品支架的一個(gè)進(jìn)程。
[0035] 所述支架通過(guò)電子束輻射來(lái)滅菌，這個(gè)步驟需要特別注意。電子束輻射導(dǎo)致聚合 物降解，從而對(duì)生物可吸收聚合物的平均分子量及其力學(xué)性能產(chǎn)生顯著影響。本發(fā)明研究 了在很寬的電子束劑量范圍內(nèi)電子束輻射對(duì)聚合物的影響，并且發(fā)現(xiàn)了減少電子束劑量能 提高聚合物的機(jī)械強(qiáng)度。有效殺菌的電子束的常規(guī)劑量超過(guò)20千戈瑞。在一定程度上，可通 過(guò)在聚合物基體中加入一種/或多種穩(wěn)定劑來(lái)降低電子束劑量。這種穩(wěn)定劑應(yīng)具有生物相 容性，且不會(huì)產(chǎn)生任何不良的臨床效應(yīng)。
[0036]因此，本發(fā)明的目的之一就是在不使用任何添加劑，且電子束的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于20 千戈瑞的情況下進(jìn)行有效殺菌。
[0037]因此，本發(fā)明的目的是提供一種尋求保護(hù)的可生物降解/生物可吸收的支架，由生 物可吸收聚合物制得，具有薄的支撐件(厚度為130微米甚至更少，較佳地厚度為100-110微 米），具有足夠的疲勞強(qiáng)度、徑向強(qiáng)度和低回縮，以及上述的制造方法。
[0038]附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明：
[0039]圖1所示為用于加工聚合物管的模具系統(tǒng)的一個(gè)視圖。
[0040] 圖2所示為用于保持管的端塞的細(xì)節(jié)示意圖。
[0041] 圖3所示為模具內(nèi)的聚合物管經(jīng)歷徑向形變的過(guò)程。
[0042] 圖4、4A、4B、4C、5、6和7所示為支架的骨架結(jié)構(gòu)。
[0043] 圖8所示為射線不透性標(biāo)記物的形狀。
[0044] 發(fā)明概述
[0045] 術(shù)語(yǔ)"生物可吸收"和"可生物降解"在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中交替使用，并且本領(lǐng)域中的技 術(shù)人員能夠作出相同的理解。
[0046]按照上述目的，本發(fā)明公開(kāi)了一種由PLLA(聚左旋乳酸）制得的具有厚度小于130 微米的支撐件的可生物降解的聚合物支架的制備工藝，包括：
[0047] (a)通過(guò)施加軸向應(yīng)力使得具有590000到620000的重均分子量Mw、350000到 370000的數(shù)均分子量Mn、7 %至12 %的結(jié)晶度的擠出PLLA管在70 °C -80 °C的溫度下發(fā)生軸向 形變直到達(dá)到所需的拉伸，以及在70°C至80°C的溫度下、通過(guò)惰性氣體三級(jí)增壓所述管從 而使得所述管徑向膨脹，三級(jí)即，第一級(jí)為250-280鎊/平方英寸，第二級(jí)為375-410鎊/平方 英寸，第三級(jí)為500-530鎊/平方英寸；
[0048] (b)徑向形變后，在相同的壓力條件下，于100°C至IHTC的溫度條件下加熱所述 管，并保持多達(dá)2分鐘，然后在20-30秒內(nèi)冷卻至20°C，得到成品變形管；
[0049] (c)通過(guò)激光機(jī)在變形管上切割得到骨架結(jié)構(gòu)的具體圖案；
[0050] (d)在儲(chǔ)存射線不透性標(biāo)記物之前或之后，對(duì)所述激光切割的支架進(jìn)行退火處理；
[0051] (e)對(duì)具有射線不透性標(biāo)記物的退火后的支架使用溶劑清洗，用以消除不規(guī)則并 獲得光滑表面；
[0052] (f)用噴涂方法將抗增殖藥物制劑和載體聚合物涂覆于清洗后的支架上；
[0053] (g)在清潔環(huán)境中，將涂覆后的支架卷曲至已預(yù)先消毒的輸送導(dǎo)管的球囊上；
[0054] (h)將卷曲支架和導(dǎo)管系統(tǒng)，通過(guò)電子束法滅菌，其中，電子束劑量低于20千戈瑞 卻不影響滅菌效果。
[0055]根據(jù)本發(fā)明，管的軸向形變實(shí)現(xiàn)是在70°C至80°C的溫度下，更佳的是在74°C至76 °C之間，在1.4至1.7的伸長(zhǎng)率，以及保持以上溫度和壓力條件15-20秒。
[0056]根據(jù)本發(fā)明，管的徑向形變實(shí)現(xiàn)是在70°C至80°C的溫度下，更佳的是在74°C至76 °C之間，徑向膨脹率在3至5之間，采用氮如前文所述的三級(jí)增壓管，并且在每一級(jí)增壓之后 保持溫度和壓力條件15-20秒。根據(jù)本發(fā)明，徑向形變后的管在KKTC至IHTC的溫度下受熱 并維持30秒到2分鐘，然后在20-30秒內(nèi)冷卻至20°C，才能得到PDI低于擠出管的成品變形 管。
[0057]在本發(fā)明的工藝中，成品變形管的激光切割操作是在1300至1600納米的波長(zhǎng)下完 成的。
[0058]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，所述支架的骨架結(jié)構(gòu)包括呈正弦曲線形狀的多排支撐件圖 案，其中，一排的波峰與另一排的波谷對(duì)準(zhǔn)，并且其中，一排的波谷通過(guò)直連桿支撐件與后 一排的波峰相連接，在中間段的每第三個(gè)這樣的位置處以及在端部的每一個(gè)波峰與波谷 處。
[0059]根據(jù)本發(fā)明，退火是在以下條件下完成的：在達(dá)到650至700毫米汞柱的真空條件 下，于100°C至IKTC的溫度下保持3小時(shí)到4小時(shí)不等，隨后在25-30秒內(nèi)將支架冷卻到環(huán)境 溫度。
[0060] 此外，退火后的支架的清洗是通過(guò)在過(guò)氯乙烯本身、或合適溶劑的稀釋液、或異丙 醇和氯仿的混合液中轉(zhuǎn)動(dòng)而完成的。
[0061] 在本發(fā)明所述的工藝中，由鉑制得的六個(gè)三軸橢圓形狀的射線不透性標(biāo)記物固定 安裝在所述支架的端部的連接支撐件上，其中，三個(gè)標(biāo)記物相互之間以120°的等間隔固定 在支架的任一端部，如此，在不需要OCT或IVUS的情況下，也能在兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的正交視圖中清 楚的觀察到支架的位置和支架兩端部。
[0062]在另一優(yōu)選的實(shí)例中，采用西羅莫司與可生物降解聚合物即TOLLA的重量比為50: 50的制劑涂覆支架，且西羅莫司的劑量為1.25微克每平方毫米支架。使用噴涂的方式進(jìn)行 涂覆。
[0063] 在另一實(shí)例中，本發(fā)明提供卷曲具有涂層或無(wú)涂層的支架。根據(jù)這一方法，有涂層 支架或無(wú)涂層支架在潔凈的氣氛、25 °C至40 °C的溫度下以及200-310秒的保壓時(shí)間內(nèi)分6-8 個(gè)階段卷曲到預(yù)先滅菌的輸送導(dǎo)管球囊上。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)例中，所述支架通過(guò)以下方式滅菌；
[0065] (a)對(duì)除了支架以外的部件進(jìn)行ETO滅菌工藝；
[0066] (b)在潔凈的環(huán)境中，將未滅菌支架卷曲至已消毒的導(dǎo)管球囊上;和
[0067] (c)對(duì)整個(gè)支架系統(tǒng)進(jìn)行電子束滅菌，電子束劑量為6至12千戈瑞，更佳地為6至10 千戈瑞，溫度為15°C至25°C。
[0068] 在滅菌過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)了小于3細(xì)菌菌落總數(shù)的生物負(fù)載量和"減少6個(gè)數(shù)量級(jí)"（10 <)的無(wú)菌保證水平(SAL)，卻不會(huì)對(duì)旋光度或結(jié)晶度產(chǎn)生顯著影響。
[0069] 利用本發(fā)明的方法，具有100-110微米支撐件厚度的支架能夠?qū)崿F(xiàn)具有基于支架 尺寸的20-25牛頓的徑向強(qiáng)度和足夠的疲勞強(qiáng)度。
[0070] 因此，本發(fā)明還包括球囊擴(kuò)張支架，由生物可吸收聚合物制得，具有薄的支撐件 (支撐件厚度低于130微米或更低，較佳地為100-110微米），具有高的疲勞和徑向強(qiáng)度。 [0071]優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述：
[0072]本發(fā)明公開(kāi)了一種具有薄支撐件的可生物降解支架，具有足夠的疲勞和徑向強(qiáng) 度、以及低回縮，由適宜等級(jí)的PLLA聚合物管制得，本發(fā)明還公開(kāi)了前述的制造方法。本發(fā) 明的各種實(shí)施例描述了所述聚合物的特性和所述支架的制造。本發(fā)明可應(yīng)用于球囊擴(kuò)張支 架、支架人工血管或其他血管的支架應(yīng)用。
[0073]聚合物的力學(xué)性能在很大程度上取決于如平均分子量和分子量分布等特征。聚合 物具有不同的尺寸和多種類型的單體鏈。聚合物的分子量可以通過(guò)重均分子量Mw和數(shù)均分 子量Mn來(lái)表征。Mw指的是聚合物的各種分子鏈的平均分子質(zhì)量，其中，甚至包括那些具有相 同類型的不同鏈長(zhǎng)度的單個(gè)大分子指的是不同大小的各種聚合物鏈的平均值，它是單 個(gè)大分子的分子量平均值或算術(shù)平均值。MjPM n可以通過(guò)凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定。聚合 物的另一個(gè)重要的參數(shù)是多分散性指數(shù)(PDI)，其為MjPM n的比值(Mw/Mn)。該參數(shù)能夠表征 分子分布的狹窄程度。與MjPM n密切相關(guān)的一個(gè)參數(shù)是特性粘度，可通過(guò)布氏粘度計(jì)型號(hào) LVDV E230來(lái)測(cè)量。
[0074]此外，進(jìn)一步說(shuō)明對(duì)聚合物非常重要的其他參數(shù)。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg、熔解溫度Tm 是非常重要的熱力學(xué)性能。高溫下加工聚合物將導(dǎo)致聚合物的形態(tài)變化及影響其結(jié)晶度 XdX。定義為聚合物的結(jié)晶程度的百分比值。一個(gè)完全無(wú)定形聚合物的X。值為〇%，而一個(gè)完 全結(jié)晶聚合物的X。值為100%。具有高微晶區(qū)（X。較高）的聚合物通常比具有低微晶區(qū)(X。較 低）的聚合物更堅(jiān)硬以及更耐沖擊。
[0075]由于PLLA是由光學(xué)活性單體形成的聚合形式，因此，PLLA的比旋度也是一個(gè)重要 的特征。由多個(gè)光學(xué)活性單體得到的聚合物是半結(jié)晶的，而無(wú)光學(xué)活性的單體得到無(wú)定形 聚合物。如前文所述，結(jié)晶聚合物具有更高的力學(xué)性能和熱力學(xué)性能。力學(xué)性能上的差異與 具有僅存在S(_)手性中心特性的聚合物鏈的立體規(guī)整性有關(guān)。例如，丙交酯單體傾向于經(jīng) 歷外消旋作用形成內(nèi)消旋丙交酯，可以影響光學(xué)純度，進(jìn)而影響聚合物在高溫下的材料性 能。
[0076] 所有這些特性都影響用于支架制造工藝的聚合物的力學(xué)性能。
[0077] 本發(fā)明中，為了制造生物可吸收的支架，研究了許多的具有不同分子量的生物可 吸收的聚合物如?11^、？11^、1^1^。在研究過(guò)程中觀察到 :在制造支架的每一步驟中，即從擠 出管開(kāi)始直至滅菌的整個(gè)過(guò)程，Mw、Mn以及其他的特性都在變化。在各種加工條件下觀察這 些特性，得到能夠在支撐件的厚度較薄的情況下，仍能有助于使成品支架具有足夠的機(jī)械 強(qiáng)度的有價(jià)值的見(jiàn)解。具體的骨架設(shè)計(jì)在實(shí)現(xiàn)低支撐件厚度方面也發(fā)揮了重要作用。
[0078] 采用擠出或模制成型的方法形成所述聚合物管。在擠出或模制成型工藝中，PLLA 可發(fā)生熱降解，生成丙交酯單體和其它副產(chǎn)物，從而導(dǎo)致聚合物的分子量降低。研究PLLA的 力學(xué)性能與其分子量的關(guān)系；強(qiáng)度隨著分子量增加而增加。聚合物的降解導(dǎo)致其平均分子 量的降低。因此，在擠出過(guò)程中應(yīng)避免過(guò)高的溫度，以避免聚合物降解。管的擠出是在聚合 物的熔點(diǎn)左右完成的，可觀察到各種類型的生物可吸收聚合物的平均分子量M w和Mn顯著下 降。在類似的條件下觀察到，Mw的降低百分比％是取決于擠出工藝之前的M w。這意味著，相比 于Mw較低的聚合物，Mw較高的聚合物的^的降低百分比％更高。例如，PLLA在擠出前后的M w 分別為765230和590780，則相當(dāng)于^降低了22.8%。在相同的條件下，另一個(gè)^為622480的 PLLA擠出后的Mw為496490，即，Mw降低了20.24%后。類似的結(jié)果也在PLGA和PDLA管中觀察到 了。
[0079] 在上述兩種情況下，平均分子量Mn的降低百分比％高于Mw。在前一種情況下，MJA 563340降低到355280，即降低了36.94%，而在后一種情況下，Mn從459630降低到307720，即 降低了 33.05%。因此，擠出條件可以顯著地影響聚合物的性能。同樣需要重點(diǎn)注意的是擠 出管的力學(xué)性能也依賴于擠出工藝中所施加的應(yīng)力和其他的工藝參數(shù)。
[0080] 聚合物的力學(xué)性能取決于聚合物鏈的分子取向。對(duì)聚合物施加應(yīng)力能夠改變聚合 物鏈的分子取向。分子鏈的再取向發(fā)生在所施加的應(yīng)力的方向。聚合物鏈的取向程度取決 于應(yīng)力施加時(shí)的溫度和應(yīng)力的大小。一般而言，為改變分子取向，溫度應(yīng)高于聚合物的玻璃 化轉(zhuǎn)變溫度(T g)同時(shí)低于其熔點(diǎn)。在軸向和徑向方向施加應(yīng)力以使聚合物分子沿軸向和周 向方向取向。
[0081] 施加應(yīng)力也影響了聚合物的結(jié)晶度。如上所述，聚合物的力學(xué)性能也取決于其結(jié) 晶度。結(jié)晶增強(qiáng)聚合物的機(jī)械強(qiáng)度。結(jié)晶度也影響聚合物的降解速率。增加結(jié)晶度從而降低 降解速率。
[0082] 以下所描述的制造方法和骨架結(jié)構(gòu)是相對(duì)于PLLA聚合物來(lái)說(shuō)的。然而，本發(fā)明的 實(shí)例能夠應(yīng)用于其他的聚合物，而本領(lǐng)域的技術(shù)人員在理解本發(fā)明的實(shí)例的基礎(chǔ)上，通過(guò) 對(duì)它們進(jìn)行優(yōu)化，從而應(yīng)用于不同的可生物降解的和生物相容性的聚合物材料。
[0083]因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種用于制造聚合物(PLLA)支架的 具體方法，描述如下：
[0084] (a)通過(guò)擠出或注塑成型制造所述聚合物管。工藝條件和設(shè)備應(yīng)生產(chǎn)具有所需的 內(nèi)徑Cl1和外徑d。的管。在本發(fā)明中，通過(guò)擠出工藝制得聚合物管，聚合物管的1為590000至 620000，M n為350000至370000，結(jié)晶度為7 %至12%。
[0085] (b)所述具有內(nèi)徑Cl1和外徑d。的擠出聚合物管T安裝于模具M(jìn)的中心（如圖1所示）。 模具M(jìn)是圓柱形的，且是由具有良好導(dǎo)熱性的金屬制成的。模具M(jìn)具有內(nèi)徑Dm，如圖1所示。通 過(guò)在模具M(jìn)兩端部設(shè)置的端塞P的使用，使得所述聚合物管T的中心與所述模具的中心對(duì)齊。 端塞P的詳細(xì)結(jié)構(gòu)如圖2所示。聚合物管T在模具M(jìn)內(nèi)部的那部分被指定為T(mén)\
[0086] (c)聚合物管T的兩端(如圖1所示的近端El和遠(yuǎn)端Ε2)牢牢地固定于模具外部的固 定裝置F和C中，管T的遠(yuǎn)端安裝于固定裝置C，使得管T的這一端卷曲并且密封。兩個(gè)固定裝 置(F和C)均可以通過(guò)施加軸向應(yīng)力Fa而被移動(dòng)，同樣地，施加于兩固定裝置的軸向應(yīng)力沿 軸向傳遞于管T。
[0087] (d)管T的近端El與惰性氣體源G相連接(如圖1所示），可以在壓力條件下向管T內(nèi) 提供惰性氣體。
[0088] (e)所述模具M(jìn)包覆有具有加熱和冷卻裝置的襯套J(如圖1所示）。電子控制加熱且 冷卻采用適當(dāng)?shù)睦鋮s介質(zhì)。所述襯套J對(duì)模具M(jìn)進(jìn)行加熱和冷卻，從而對(duì)聚合物管T加熱和冷 卻。所述加熱和冷卻系統(tǒng)能夠均勻地加熱或冷卻模具M(jìn)和管Iv。模具的高導(dǎo)熱性，有助于在 襯套J、模具M(jìn)和模具內(nèi)的管T'之間均勻地傳熱。溫度指示器設(shè)置在關(guān)鍵位置，以顯示模具內(nèi) 的溫度。
[0089] (f)開(kāi)啟襯套J內(nèi)的電加熱，將管Iv加熱至70°C-80°C的溫度，優(yōu)選為74°C至76°C。
[0090] (g)對(duì)兩固定裝置(F和C)施加拉伸應(yīng)力Fa，然后所述管T發(fā)生軸向形變(拉長(zhǎng)）。模 具M(jìn)內(nèi)部的那部分管(Iv)的溫度高于管(T)剩余部分的溫度。因此，這部分管將開(kāi)始沿軸向 變形，即，長(zhǎng)度將增加。施加軸向應(yīng)力直到管?"達(dá)到所需的伸長(zhǎng)率為止。管的最終長(zhǎng)度與初 始長(zhǎng)度之間的比值被稱為術(shù)語(yǔ)"軸向膨脹率"。該比值保持在1.4到1.7之間。
[0091] (h)保持這一步驟時(shí)的模具內(nèi)的條件(拉伸應(yīng)力和溫度）15-20秒，以設(shè)置管的條 件。然后移除拉伸應(yīng)力。
[0092] (i)在保持溫度的情況下，惰性氣體如氮?dú)庠趬毫l件下從惰性氣體源G通過(guò)近端 El流入管內(nèi)。由于管T的遠(yuǎn)端E2在C處卷曲和密封，管T/T內(nèi)的壓力會(huì)增加。模具M(jìn)內(nèi)的那部 分管(V)的溫度高于管(T)剩余部分的溫度。因此，這一部分將開(kāi)始徑向形變，即，它的直徑 將增加。兩級(jí)或更多級(jí)施加惰性氣體壓力，優(yōu)選地為三級(jí)。分級(jí)地施加惰性氣體壓力進(jìn)一步 提高了力學(xué)性能、大大地減小回縮、消除了在變形管I v的表面形成裂紋和波紋的可能性。變 形管T'的外徑將增加直到該管的外表面接觸到模具M(jìn)的內(nèi)表面，如圖3所示。模具M(jìn)的內(nèi)徑 (Dm)限制了管f的變形程度。管f的內(nèi)徑和外徑將分別增加至D_D。，如圖3所示。膨脹管的 內(nèi)徑DA管的初始內(nèi)徑Cl 1的比值稱為術(shù)語(yǔ)"徑向形變率"。D。取決于模具的內(nèi)徑Dm。因此，保 持模具M(jìn)的內(nèi)徑(Dm)以達(dá)到所需的徑向形變率。徑向形變率為3至5之間。
[0093]設(shè)定模具M(jìn)內(nèi)的惰性氣體的壓力和溫度在每個(gè)階段保持15-20秒。
[0094]在保持管內(nèi)的惰性氣體壓力時(shí)，管的溫度升高并維持預(yù)定時(shí)間，以達(dá)到管的特性 的一致性。再將冷卻介質(zhì)流入襯套J以冷卻模具M(jìn)和變形管Iv，然后將變形管Iv從模具M(jìn)內(nèi)移 出。
[0095] (j)然后在激光機(jī)中切割變形管，在管上形成支架的骨架結(jié)構(gòu)。
[0096] (k)然后將射線不透性標(biāo)記物固定于支架上。
[0097] (1)激光切割帶有射線不透性標(biāo)記物的支架后，在真空條件下退火，以得到貫穿整 個(gè)骨架的形態(tài)一致的聚合物。這一步驟有助于去除殘留單體，并減少了性能的大幅變化。這 一步驟的目的不是為了增加結(jié)晶度。在這一步驟中，聚合物的結(jié)晶度變化很小。
[0098] (m)然后用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑此鲋Ъ埽韵械谋砻娌灰?guī)則，得到光滑表面， 然后在真空下除去溶劑。
[0099] (η)再在支架上涂覆藥物治療劑，如抗增殖藥物。
[0100] (O)然后將支架在25至40°C的溫度下，卷曲至輸送裝置，即，導(dǎo)管。
[0101] (P)卷曲的支架連同輸送系統(tǒng)通過(guò)電子束滅菌。
[0102] 上述制造過(guò)程的每一步驟都會(huì)影響聚合物的性質(zhì)，如分子量、結(jié)晶度、分子取向等 等，從而改變聚合物的力學(xué)性能。成品支架的力學(xué)性能應(yīng)顯示足夠的徑向和疲勞強(qiáng)度以及 低回縮。支架應(yīng)具有所需的降解速率，以便支架能夠支撐血管直至愈合完成，并最終消失于 植入位點(diǎn)。
[0103] 由于軸向和徑向形變，管的長(zhǎng)度和直徑均發(fā)生變化。因此，管的厚度也將改變。變 形管f的厚度比初始管T的厚度低。為得到所需厚度的支架，應(yīng)通過(guò)選擇具有特定內(nèi)徑Cl 1和 外徑d。的初始管以及形變比值，以得到加工(變形)管所需的直徑(D4PD。），從而控制變形管 的厚度。這些直徑?jīng)Q定了成品支架骨架的支撐件厚度。
[0104] 用于使管發(fā)生形變的管狀模具是由具有良好導(dǎo)熱性的金屬制成的，如優(yōu)質(zhì)的鈹銅 合金。
[0105] 在模具的兩端部分別使用一個(gè)簡(jiǎn)單的端塞P，用于使管保持在模具的中心。端塞P 的具體結(jié)構(gòu)如圖2所示。這將導(dǎo)致管受熱均勻，進(jìn)而確保模具內(nèi)的管在軸向和徑向方向均勻 膨脹。最終導(dǎo)致變形管的厚度一致。對(duì)于這個(gè)工藝來(lái)說(shuō)，并不需要使用復(fù)雜的布置，如通過(guò) 模具表面以可控速度傳遞熱源。
[0106] 在一個(gè)具體實(shí)施例中，對(duì)管施加的惰性氣體壓力分三級(jí)，即，第一級(jí)為250-280鎊/ 平方英寸，隨后第二級(jí)為375-410鎊/平方英寸，以及最后第三級(jí)為500-530鎊/平方英寸。溫 度保持在70°C至80°C之間，優(yōu)選在74°C至76°C之間。分級(jí)地施加這種相對(duì)較高的壓力確保 了管f形變的緊公差和消除表面裂紋和波紋。在每一個(gè)階段之后，保持該狀況(壓力和溫 度）15至20秒，適用于每一個(gè)在這種狀況下的管的設(shè)置。
[0107] 當(dāng)保持最后一級(jí)的壓力時(shí)，即，500-530鎊/平方英寸的壓力時(shí)，管加熱到90°C至 120 °C的溫度，優(yōu)選為100 °C至110 °C，并維持30秒到2分鐘。然后在20-30秒內(nèi)冷卻管到20 °C。 然后釋放壓力，并從模具中取出管。這個(gè)階段用于實(shí)現(xiàn)管的性能的一致性。在這個(gè)階段中， 結(jié)晶度低于45 %。
[0108] 對(duì)管進(jìn)行三級(jí)增壓優(yōu)于單級(jí)增壓。相比于單級(jí)增壓，三級(jí)增壓在退火后的Mw和1的 整體降低百分比％更低。相比于單級(jí)，三級(jí)工藝條件的多分散性指數(shù)PDI更低，表明其具有 窄分子量分布。三級(jí)增壓導(dǎo)致變形管具有緊公差、無(wú)裂紋和無(wú)表面波紋。
[0109] 在另一個(gè)實(shí)施例中，利用飛秒設(shè)備和波長(zhǎng)為1300至1600納米的激光束在加工管上 切割聚合物骨架，從而完成對(duì)變形管的激光切割。激光切割工藝產(chǎn)生的支架骨架圖案可能 包括多個(gè)支撐件，它是由激光切割工藝形成于管上的多個(gè)結(jié)構(gòu)單元。徑向膨脹后的管的直 徑，可能在管的初始直徑(cU/d。)和成品支架的擴(kuò)張直徑之間。支架的骨架結(jié)構(gòu)具有沿圓周 的重復(fù)的徑向可擴(kuò)展的幾何形狀的多排，可以稱為形成環(huán)的圓柱形單元。可以通過(guò)控制單 元的形狀和多個(gè)單元相互之間的連接方式來(lái)實(shí)現(xiàn)不同的結(jié)構(gòu)特性，即，提供抵抗由血管腔 壁施加于支架結(jié)構(gòu)的徑向應(yīng)力的機(jī)械強(qiáng)度。創(chuàng)建不同的形狀有很大的設(shè)計(jì)靈活性。這種靈 活性的應(yīng)用應(yīng)考慮支架所需的其他性能。支架的結(jié)構(gòu)是通過(guò)將這些單元布置成一個(gè)特定的 圖案以形成特定的形狀和相互連接的支撐陣列來(lái)形成的。圖案中的這些單元應(yīng)該是足夠接 近的，使得支架在擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)，能夠有效地將人體腔道的斑塊或夾層推回原位，對(duì)腔道壁提 供足夠的支持以防止組織脫垂。同時(shí)，這些元素相互之間不應(yīng)該太近而對(duì)韌性產(chǎn)生不利影 響、在將支架卷曲至導(dǎo)管球囊的期間互相干擾或表現(xiàn)出不適于血管腔內(nèi)的側(cè)分支進(jìn)入。應(yīng) 設(shè)計(jì)得足夠的堅(jiān)硬，以提供支架所需的徑向和抗疲勞強(qiáng)度。在規(guī)定的壓力下，擴(kuò)張狀態(tài)下的 所有單元應(yīng)經(jīng)歷足夠的塑性形變，使得其彈性回縮在可接受的范圍內(nèi)。當(dāng)支架徑向擴(kuò)張時(shí)， 其直徑增加，并導(dǎo)致其長(zhǎng)度變化。所述單元的形狀和布置應(yīng)能夠補(bǔ)償支架長(zhǎng)度的變化，以在 容許范圍內(nèi)盡可能地保持原始長(zhǎng)度。這是通過(guò)使得特定的支撐件隨著徑向膨脹而一致地伸 長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。雖然支架沿其軸線上的不同段可能具有不同的機(jī)械強(qiáng)度，但是當(dāng)施加額定的 展開(kāi)壓力到球囊導(dǎo)管時(shí)，支架沿其整個(gè)長(zhǎng)度應(yīng)一致地達(dá)到指定直徑。該設(shè)計(jì)應(yīng)提供給卷曲 支架在導(dǎo)管球囊上足夠的抓地力，以防止輸送期間移動(dòng)和支架在體腔病變部位擴(kuò)張后的最 小回縮。當(dāng)支架植入具有分支的腔道中，骨架的結(jié)構(gòu)應(yīng)允許再介入，即，它應(yīng)該提供足夠的 側(cè)分支通道。在這種情況下，當(dāng)穿過(guò)已植入支架的支撐件插入帶支架或不帶支架的另一個(gè) 導(dǎo)管時(shí)，結(jié)構(gòu)柵格應(yīng)創(chuàng)建足夠大的開(kāi)口，而不破壞支撐件。所述結(jié)構(gòu)應(yīng)具有足夠的強(qiáng)度和彈 性來(lái)抵抗包括卷曲在導(dǎo)管球囊上、靈活地穿過(guò)血管腔、在病變部位擴(kuò)張/展開(kāi)、和由血管腔 引起的周期應(yīng)力的所有的應(yīng)力。
[0110] 支架具有多排形成環(huán)的圓柱形的單元或支撐件。這些圓柱形單元通過(guò)連接單元或 連接支撐件連接。由兩個(gè)連續(xù)的圓柱形單元和兩個(gè)連續(xù)的連接單元形成的形狀稱為"柵格" 或"柵格結(jié)構(gòu)"。通過(guò)控制這些單元相互之間的連接方式，以實(shí)現(xiàn)不同的結(jié)構(gòu)特性。通過(guò)使這 些柵格具有不同的長(zhǎng)度和寬度，能夠?qū)崿F(xiàn)設(shè)計(jì)的靈活性。具有較大的長(zhǎng)度和寬度的柵格會(huì) 導(dǎo)致強(qiáng)度較低。換句話說(shuō)，具有更短的長(zhǎng)度和寬度的柵格會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)度更高。對(duì)于相同支撐厚 度來(lái)說(shuō)，與寬度更窄的支撐件相比，寬度更寬的支撐件具有更高的強(qiáng)度，并能更好地抵抗動(dòng) 脈壁的壓縮應(yīng)力。術(shù)語(yǔ)"單元"和"支撐件"在本申請(qǐng)全文中交替使用。
[0111] 本發(fā)明中的支架的骨架結(jié)構(gòu)一般包括多排具有規(guī)則或不規(guī)則形狀的正弦波形的 圓柱形單元，沿支架的軸向長(zhǎng)度上設(shè)有多個(gè)波峰和波谷。柵格是通過(guò)直的或彎曲的連接件 ("連接單元"或"連接支撐件"）連接前一排的圓柱形單元和后一排的圓柱形單元而形成的。 這些連接單元在沿單元側(cè)邊長(zhǎng)度的任意位置處連接前一排的圓柱形單元和后一排的圓柱 形單元。這些相互連接形成支架的圓柱形骨架結(jié)構(gòu)。
[0112] 連接支撐件為支架提供韌性，便于在身體腔道的彎曲和曲折的路徑內(nèi)靈活地輸送 支架。不規(guī)則曲線的圓柱形單元的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度可以通過(guò)改變沿單元長(zhǎng)度上連接的連接支撐件 的位置來(lái)改變。在本發(fā)明所描述的實(shí)施例中，這些連桿位于波峰和波谷或接近單元各側(cè)的 中心。單個(gè)支撐件和柵格的寬度和形狀設(shè)計(jì)成能夠提供有效的卷曲、在擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)給予足 夠的徑向強(qiáng)度、同時(shí)保持回縮和長(zhǎng)度變化在可接受的范圍內(nèi)。擴(kuò)張后，所述骨架結(jié)構(gòu)提供可 接受的側(cè)分支通道。不規(guī)則的曲線結(jié)構(gòu)在波峰和波谷區(qū)域具有變化的曲率。改變曲率以提 供不同的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度。在沿支架軸向的各層和一段內(nèi)，形狀應(yīng)均勻、且低卷曲外形、以及沿支 架圓周的單個(gè)單元的均勻的徑向膨脹。當(dāng)額定的展開(kāi)壓力通過(guò)導(dǎo)管球囊而施加到支架上 時(shí)，支架沿其整個(gè)長(zhǎng)度均達(dá)到一致的直徑，盡管沿軸向具有不同的單元強(qiáng)度。
[0113] 正弦曲線的骨架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)成具有支撐件和直的或彎曲的連接件以分成具有高彈 性的多個(gè)分段。擴(kuò)張狀態(tài)的支架在其展開(kāi)的期間，這些分段的圓周發(fā)生形變，從卷曲直徑擴(kuò) 展到擴(kuò)張直徑?？梢酝ㄟ^(guò)改變正弦曲線單元和連接支撐件的大小、形狀和橫截面，來(lái)實(shí)現(xiàn)不 同的徑向膨脹特性。此外，支架的徑向強(qiáng)度可以通過(guò)增加每一排的柵格數(shù)量來(lái)增強(qiáng)。同樣 地，可以通過(guò)增加連接支撐件的數(shù)量和寬度，來(lái)增強(qiáng)柵格的強(qiáng)度?？梢酝ㄟ^(guò)操縱連接前一排 柵格和后一排柵格的連接支撐件的位置，來(lái)增加支架的強(qiáng)度和整體韌性。
[0114] 改變柵格任一側(cè)的曲率可以改變柵格的形狀。在一個(gè)極限位置，可以得到一個(gè)直 線的形狀。這樣的變化可以影響柵格的整體強(qiáng)度，進(jìn)而影響作為一個(gè)整體的排和支架結(jié)構(gòu) 的強(qiáng)度。
[0115] 支架中相連通的骨架結(jié)構(gòu)的幾何形狀應(yīng)設(shè)計(jì)為滿足:擴(kuò)張狀態(tài)下的支架的彈性回 縮和長(zhǎng)度變化保持在可接受的限度內(nèi)。
[0116] 形成柵格的單元排的數(shù)目取決于支架的總長(zhǎng)度。沿支架的圓周上的一排柵格的數(shù) 目，被定義為冠，取決于支架的直徑和柵格的寬度?？梢愿淖児诘臄?shù)量以保持與卷曲外形相 平衡。
[0117] 支架的整體結(jié)構(gòu)決定了支架的徑向強(qiáng)度、韌性和抗疲勞性能。每一個(gè)柵格的尺寸 及其間距需要調(diào)整到足夠的接近，以防止在支架的植入位點(diǎn)處的斑塊或體腔的任何一部分 相對(duì)突出。同時(shí)，調(diào)整這些尺寸以實(shí)現(xiàn)支架無(wú)故障的卷曲在導(dǎo)管的球囊上而不影響支架的 韌性。也可調(diào)整間距以實(shí)現(xiàn)側(cè)分支進(jìn)入的需求。這樣的結(jié)構(gòu)使得支架完全擴(kuò)張后，支架的支 撐件能夠均勻覆蓋腔道的壁。所述支架被良好地牢固地放置于體腔內(nèi)。在展開(kāi)期間，部分單 個(gè)單元可能會(huì)受到鄰近的圓柱形單元的輕微影響卻不致使整體骨架結(jié)構(gòu)發(fā)生變形。在支架 擴(kuò)張后，所述單元的一部分產(chǎn)生輕微的尖端，并稍稍嵌入血管壁中，以使得支架恰當(dāng)?shù)胤胖?于身體腔道內(nèi)。這有助于使擴(kuò)張后的支架放置牢固到位。
[0118] 單個(gè)柵格、連接單元和它們的互連的結(jié)構(gòu)被設(shè)計(jì)用于在卷曲、擴(kuò)張期間，使應(yīng)力均 勻地分布在整個(gè)支架上。
[0119]如上所述，各柵格相互之間通過(guò)連接單元來(lái)連接。這些連接是在形成柵格的正弦 波形的單元的波峰或波谷處連接。這些連接也可以連接在形成正弦波形柵格的一個(gè)單元的 中心位置附近。如此，得到了一種以良好支撐的結(jié)構(gòu)梁的形式的結(jié)構(gòu)，在連接單元的連接處 減少跨距，像一個(gè)交叉連接的桁架梁。連接單元也可以連接到偏離柵格一側(cè)單元的中心。這 將該單元的跨距劃分為3段。這些單元的跨距取決于這些連接單元的位置。柵格的單元在擴(kuò) 張之后經(jīng)過(guò)充分的塑性形變，以保持彈性回縮在可接受的范圍內(nèi)。
[0120]如上所述的支架骨架結(jié)構(gòu)的配置為支架設(shè)計(jì)者留有足夠的余地來(lái)改變支架的單 元的形狀和其它尺寸，以有效地減小支架支撐件的厚度，賦予支架結(jié)構(gòu)必要的徑向強(qiáng)度，并 獲得理想的抗疲勞性能。如上所述，公認(rèn)的事實(shí)是，支架的厚度減少，導(dǎo)致對(duì)身體腔道壁的 損傷減少。
[0121]支架的彈性取決于沿支架圓周的連接單元的厚度、數(shù)量、及其位置。如果這些連接 件的數(shù)目減少，一些正弦曲線段成為自由，能給支架提供更多的彈性。然而，這將降低支架 的機(jī)械強(qiáng)度。因此，在彈性和強(qiáng)度之間取得平衡以優(yōu)化支架的整體性能是非常重要的。
[0122] 本發(fā)明的具體實(shí)施例中所描述的支架的設(shè)計(jì)基于以上所述的原理，一般用于冠狀 血管。然而，本發(fā)明中所描述的配置可以改變，以獲得不同形狀的支架，從而使支架能夠根 據(jù)功能在強(qiáng)度和彈性之間尋求平衡，進(jìn)而可用于其他的應(yīng)用，如腦血管、腎血管、外周血管 等等。以這種方式，本發(fā)明中所描述的支架結(jié)構(gòu)的配置為支架設(shè)計(jì)者提供了足夠的靈活性 來(lái)調(diào)整支架使其適用于任何應(yīng)用。
[0123] 通過(guò)使用上述的基本原理和具體的骨架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使具有130微米或更薄厚度的 支撐件的生物可吸收支架成為可能，厚度優(yōu)選在100微米到110微米之間，因此，本發(fā)明還包 括球囊擴(kuò)張支架，由生物可吸收聚合物制得，具有薄的支撐件(支撐件厚度為130微米或低 于130微米，優(yōu)選為100-110微米），疲勞強(qiáng)度和徑向強(qiáng)度高。
[0124] 典型的支架骨架結(jié)構(gòu)描述如下并且如圖4到圖7所示。這些結(jié)構(gòu)作為典型例子描 述，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，厚度為130微米或更低的支撐件，可以通過(guò)使用上面所描 述的原理且具有類似特征的其他的設(shè)計(jì)得到。
[0125] 骨架結(jié)構(gòu)包括多排曲線的正弦形支撐件。這些排相互之間通過(guò)連接支撐件來(lái)連接 以形成整體的支架結(jié)構(gòu)。這些排的形狀和排相互連接的方式可以改變，以獲得理想的支架 機(jī)械強(qiáng)度和其他的特性，如韌性(可推性和輸送性）、腔道與支架的表面積比、理想的側(cè)分支 通道、所需的卷曲外形等。
[0126] 骨架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，基于以上所述的基本原理，如圖4、4六、48、4(：、5、6和7所示。這些結(jié) 構(gòu)具有足夠的徑向和疲勞強(qiáng)度，采用本發(fā)明所述的聚合物和工藝，能夠制得具有厚度低于 130微米的支撐件。
[0127] 圖4顯示了具有優(yōu)選的骨架結(jié)構(gòu)的支架在垂直位置的平面結(jié)構(gòu)，其中包括形成環(huán) 的正弦曲線的多排彎曲支撐件100,如具有波峰P和波谷V的形狀。術(shù)語(yǔ)"波峰"和"波谷"是相 對(duì)的，并取決于骨架結(jié)構(gòu)的定位。參考圖4,波峰是垂直上升的部分而波谷是顯示凹處的部 分。多排的支撐件是對(duì)齊的，通過(guò)一排/環(huán)的波峰與隨后排/環(huán)的波谷相對(duì)的方式，反之亦 然。形成支撐件100的多排/環(huán)波浪形的正弦曲線通過(guò)連接支撐件101連接從而形成支架。連 接支撐件101連接下一排的波峰和上一排的波谷。連接支撐件101的位置是在離開(kāi)2個(gè)隨后 的波峰和波谷之后，從而形成柵格103。所述支撐件101賦予機(jī)械強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)連通性。在支架 結(jié)構(gòu)的端部的連接支撐件（104)的長(zhǎng)度稍長(zhǎng)于其他的這樣的單元，以方便固定射線不透性 標(biāo)記物102。采用本發(fā)明的聚合物和工藝設(shè)計(jì)制得的支架具有125微米厚度的支撐件且表現(xiàn) 出冠狀動(dòng)脈支架所需的足夠的機(jī)械強(qiáng)度，即，徑向強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度。這種結(jié)構(gòu)也表現(xiàn)出足夠 的輸送性、可推性、足夠大的側(cè)分支通道以及其他的基本特性。
[0128] 如圖4A所示，支撐件101可以放置在每隔一個(gè)的波峰和波谷處。與圖4所示結(jié)構(gòu)相 比，這將增加圖4A所示結(jié)構(gòu)中的連接支撐件101的數(shù)量。與圖4所示結(jié)構(gòu)相比，這些連接支撐 件101所增加的數(shù)量，將賦予骨架更高的機(jī)械強(qiáng)度。因此，圖4A的結(jié)構(gòu)比圖4的結(jié)構(gòu)更堅(jiān)固。 因此，與圖4所示結(jié)構(gòu)相比，圖4A所示結(jié)構(gòu)具有更薄的支撐件(厚度<125微米)能夠?qū)崿F(xiàn)相 同的機(jī)械強(qiáng)度。在極限情況下，連接單元可以設(shè)置在每一個(gè)波峰和波谷處，如圖4B所示。在 這種情況下，支架的強(qiáng)度將是最大的，但這種設(shè)計(jì)會(huì)使其他性能讓步，如易于卷曲性、彈性、 側(cè)分支進(jìn)入性等，因此，必須在強(qiáng)度和其它性能之間取得平衡。
[0129] 如圖4所示的支架設(shè)計(jì)的一種變異如圖4C所示。圖4C中所示的設(shè)計(jì)與圖4中的設(shè)計(jì) 是相同的，除了通過(guò)在每個(gè)波峰和波谷處的連接單元IOf連接，使得在支架結(jié)構(gòu)兩端部的 柵格短。因此，在兩端部的柵格的機(jī)械強(qiáng)度高于其他的柵格。當(dāng)這種結(jié)構(gòu)擴(kuò)張時(shí)，與支架的 中心部分的柵格相比，端部的封閉柵格提供了更多的對(duì)擴(kuò)張的抵抗。因此，支架中心部分的 擴(kuò)張?jiān)缬诙瞬?。這將導(dǎo)致在中心部分早于端部接觸到動(dòng)脈壁。這消除了經(jīng)典的"狗骨效應(yīng)"， 其端部擴(kuò)張?jiān)缬谥行牟糠诌M(jìn)而導(dǎo)致在植入過(guò)程中對(duì)動(dòng)脈的邊緣損傷。采用本發(fā)明的聚合物 和工藝制得的支架展現(xiàn)出具有105微米支撐件厚度的冠狀動(dòng)脈支架所需的足夠的機(jī)械強(qiáng) 度，即，徑向強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度。
[0130] 圖5所示為具有不同的幾何結(jié)構(gòu)和形狀的類似的骨架結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)同樣包括多 排的正弦曲線支撐件105,其曲率不同于圖4中所示的支撐件。連接支撐件106不是直的而是 傾斜的。在兩端部的連接支撐件108保持直的并且射線不透性標(biāo)記物107位于這些支撐件 上。柵格109的形狀與圖4中所示的結(jié)構(gòu)稍有不同。這種結(jié)構(gòu)將比圖4所示的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定差 異的力學(xué)性能。
[0131] 圖6中所示的仍然是不同的骨架結(jié)構(gòu)。排111是波浪形的，但不是正弦形的。不同的 設(shè)計(jì)有特定的形狀。連接單元112是直的。射線不透性標(biāo)記物113固定在支架端部的連接單 元上。
[0132] 圖7中描述了另一個(gè)不同的骨架結(jié)構(gòu)。排114是不完全正弦曲線的形狀，且他們有 一個(gè)不同于圖4和圖6所示的設(shè)計(jì)。在這個(gè)設(shè)計(jì)中，排的支撐件是對(duì)齊的，具體方式為，一排/ 環(huán)的波峰與隨后一排/環(huán)的波峰相對(duì)，一排/環(huán)的波谷與隨后一排/環(huán)的波谷相對(duì)。多個(gè)支撐 排/環(huán)114通過(guò)連接支撐件115相互連接從而形成支架。連接支撐件115連接連續(xù)排的波峰。 每隔一個(gè)波峰設(shè)置一個(gè)連接支撐件115,從而形成柵格116。連接支撐件115是直的且長(zhǎng)于圖 6中所示的結(jié)構(gòu)。射線不透性標(biāo)記物117固定在支架兩端部的連接支撐件上。
[0133] 上面所描述的每一個(gè)支架的設(shè)計(jì)都遵循前文描述的一般規(guī)律，但卻具有不同的特 性和強(qiáng)度。使用上述的原則，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以發(fā)展出許多具有所需特性的可替代的 設(shè)計(jì)。
[0134] 使用異丙醇（IPA)清洗激光切割支架的表面，以去除表面缺陷。
[0135] 支架應(yīng)表現(xiàn)出足夠的射線不透性，以便于植入手術(shù)。聚合物支架不具有足夠的用 于使其在X射線成像中可見(jiàn)的射線不透性。在X射線成像中的可見(jiàn)性是通過(guò)在支架上設(shè)置射 線不透性標(biāo)記物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在X射線成像的幫助下，射線不透性標(biāo)記物有助于在部署過(guò)程中 和部署之后對(duì)支架的位置進(jìn)行定位。在管上進(jìn)行激光切割支架圖案的操作中，在位于支架 結(jié)構(gòu)的近端和遠(yuǎn)端的連接單元上切割出孔或洞，用于固定射線不透性標(biāo)記物。所述射線不 透性標(biāo)記物通過(guò)使用帶有或不帶有可以產(chǎn)生10到15英寸汞柱真空的真空栗的鑷子而儲(chǔ)存 于這些孔或洞中。射線不透性標(biāo)記物是由射線不透性金屬制成的，它應(yīng)該是具有生物相容 性的并且不應(yīng)該干擾治療部位。這樣的金屬包括鉑、金、鉭等等。在優(yōu)選的實(shí)施例中，六個(gè)鉑 的標(biāo)記物固定在支架上，支架每個(gè)端部設(shè)置的三個(gè)沿圓周等間隔地分布，任意兩個(gè)彼此之 間間隔120°。這些標(biāo)記物的形狀是三軸橢圓形的，如圖8所示。這種形狀在X射線成像中清楚 可見(jiàn)。這種設(shè)置使得支架的位置以及支架兩端部在兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的正交視圖中清晰明確而不需 要OCT或IVUS的幫助。
[0136] 將標(biāo)記物放置到孔或洞中的過(guò)程被簡(jiǎn)化。標(biāo)記物可在光學(xué)顯微鏡下或在放大鏡下 被一個(gè)平面工具擠壓到孔或洞中，直至該標(biāo)記被牢固地固定在孔的中心或洞中。為了使標(biāo) 記物更好地固定在孔或洞中，可以使用生物相容性的粘合劑。生物相容性的粘合劑選自但 不限于以下化合物：如聚酯、聚酰胺、PEG、蛋白質(zhì)、纖維素、淀粉和它們的混合物。適當(dāng)?shù)娜?劑用于制備粘合劑。該溶劑應(yīng)是揮發(fā)性的，能夠蒸發(fā)，以避免殘留溶劑存在于支架上。該溶 劑選自但不限于化合物:如氯仿、乙醇、水、丙酮或它們的混合物。
[0137] 在另一實(shí)施例中，帶有射線不透性標(biāo)記物的激光切割支架的退火是在90°C至120 °(：的溫度間進(jìn)行的，優(yōu)選為100°C至110°C之間，時(shí)間從30分鐘到16小時(shí)不等，優(yōu)選為2小時(shí) 到8小時(shí)，更進(jìn)一步優(yōu)選為3小時(shí)到4小時(shí)。施加高達(dá)650至700毫米汞柱（絕對(duì)壓力為60-110 毫米汞柱）的真空以除去單體。然后在20秒到10分鐘內(nèi)將支架冷卻至室溫，優(yōu)選為30秒到2 分鐘。這個(gè)階段的支架達(dá)到足夠的機(jī)械強(qiáng)度，即，徑向強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度。這個(gè)階段的結(jié)晶度 在40 %和50 %之間。
[0138]然后使用溶劑如異丙醇（IPA)、氯仿、全氯乙烯(本身或用適當(dāng)?shù)娜軇┫♂?或以上 物質(zhì)的混合物來(lái)清洗支架表面。清洗操作消除表面缺陷，并使表面光滑。該過(guò)程包括將安裝 在芯軸的退火后的支架骨架浸漬入溶劑混合物中以清潔骨架。清洗是在室溫下，通過(guò)在溶 劑混合物中旋轉(zhuǎn)支架最多10分鐘來(lái)完成的。凈化后的支架在真空下干燥，以除去表面的殘 留溶劑?？刂圃撨^(guò)程以使得在這個(gè)操作中實(shí)現(xiàn)所需的支撐件厚度。
[0139]在進(jìn)一步的實(shí)施例中，支架通過(guò)噴涂法涂覆治療制劑。治療制劑可以為抗增殖藥 物，其按配方制造帶有可以允許在受控的方式內(nèi)釋放治療制劑的載體。治療制劑和載體可 以溶解在一個(gè)合適的溶劑中，以方便噴涂工藝。然后可在真空下蒸發(fā)去除溶劑。在一個(gè)實(shí)施 例中，一個(gè)包括西羅莫司的制劑和TOLLA聚合物的載體以50:50的重量比溶解在合適的溶劑 中，并將該溶液用于涂覆。所述溶劑選自化合物如二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇和它們的混合 物。通過(guò)噴涂機(jī)將溶液噴涂至支架上，從而得到均勻且光滑的涂層。噴涂工藝的參數(shù)需精確 控制。這些參數(shù)包括支架和噴槍嘴之間的距離、校對(duì)旋轉(zhuǎn)、溶液流速和用于噴涂的惰性氣體 壓力。
[0140] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，參數(shù)具體如下。
[0141] ?噴槍嘴和支架之間的距離可為3厘米到10厘米，更具體地可為4厘米到6厘米。
[0142] ?校對(duì)旋轉(zhuǎn)速度可為10到20轉(zhuǎn)每分鐘
[0143] ?噴槍每分鐘振動(dòng)可為30到60次，更進(jìn)一步為每分鐘35到55次。
[0144] ?惰性氣體是氮?dú)猓瑝毫?.5到2.5kg/cm2。
[0145] ?溶液的流速保持在0.10到0.40毫升/分鐘，更具體地為0.15到0.30毫升/分鐘。
[0146] ?涂層處理后，將支架保持在真空中以除去溶劑。
[0147] 然后將支架(有涂層或無(wú)涂層)卷曲至導(dǎo)管的球囊上。卷曲操作是非常關(guān)鍵的。它 不應(yīng)影響支架的表面，并且不會(huì)造成涂層或支架的機(jī)械損傷。卷曲參數(shù)包括卷曲后的支架 直徑、卷曲壓力、保壓時(shí)間和溫度。卷曲操作可以改變聚合物的性能，進(jìn)而改變支架的性能。 支架的長(zhǎng)度和球囊的尺寸影響卷曲操作。為了有效的卷曲，卷曲參數(shù)隨著支架的長(zhǎng)度和球 囊的尺寸而變化。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，卷曲分6至8個(gè)階段完成，且保壓時(shí)間為200至310 秒。卷曲溫度為25 °C至40 °C。
[0148] 最后，根據(jù)本發(fā)明制備的支架通過(guò)電子束消毒工藝來(lái)滅菌。這種方法通常用于醫(yī) 療器械的消毒，因?yàn)榕c伽馬射線或X射線相比，電子束輻射能提供更高的劑量率，從而減少 曝光時(shí)間以及減少聚合物的潛在降解。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，滅菌過(guò)程無(wú)殘留。在室溫或低于室溫 的溫度下進(jìn)行滅菌，以避免溫度導(dǎo)致的聚合物降解。
[0149] 眾所周知，電子束輻射導(dǎo)致聚合物降解，從而對(duì)生物可吸收聚合物的重均分子量 Mw和數(shù)均分子量1影響顯著，進(jìn)而影響其力學(xué)性能。我們研究了在很寬的劑量范圍內(nèi)的電子 束輻射的影響，其中劑量在低至5千戈瑞到高至50千戈瑞的范圍內(nèi)變化。其目的是研究電子 束劑量對(duì)^和1的影響的降低率從電子束劑量為5千戈瑞時(shí)的23 %變化至電子束劑量為 50千戈瑞時(shí)的58% Jn的降低率從電子束劑量為5千戈瑞時(shí)的32%變化至電子束劑量為50 千戈瑞時(shí)的67 %。
[0150]因此，為了最小化聚合物的降解，減少電子束的劑量是十分必要的。可以通過(guò)在聚 合物基體中添加穩(wěn)定劑，而在一定程度上降低電子束劑量對(duì)聚合物的降解的影響。所述穩(wěn) 定劑應(yīng)具有良好的生物相容性，且不應(yīng)該產(chǎn)生任何不良的臨床效應(yīng)。
[0151]有效殺菌的電子束的正常劑量是超過(guò)20千戈瑞的。本發(fā)明在不影響有效滅菌和不 使用穩(wěn)定劑的前提下，通過(guò)減少相當(dāng)?shù)碾娮邮膭┝縼?lái)降低降解。本發(fā)明的殺菌工藝是在 如以下所描述的兩個(gè)部分中完成。
[0152] 支架系統(tǒng)包括部件如支架和輸送導(dǎo)管。電子束劑量影響聚合物支架而不影響其他 部件。支架系統(tǒng)除支架以外的所有部件分別使用環(huán)氧乙烷(ETO)或電子束各自滅菌。然后聚 合物支架在潔凈的環(huán)境中通過(guò)卷曲工藝安裝到無(wú)菌導(dǎo)管上。然后連同卷曲支架的裝配在15 °(：至25°(：的溫度下進(jìn)行電子束滅菌。
[0153] 使用這一工藝，實(shí)現(xiàn)有效殺菌所采用的電子束劑量低于15千戈瑞;優(yōu)選為5千戈瑞 至12千戈瑞，這比高于20千戈瑞的常規(guī)有效劑量低得多。滅菌后的聚合物的重均分子量M w 的變化從23%到40%不等，取決于劑量水平。這種方法導(dǎo)致低于3細(xì)菌菌落總數(shù)的可接受的 生物負(fù)載量和"減少6個(gè)數(shù)量級(jí)"（10- 6)的無(wú)菌保證水平(SAL)。滅菌不會(huì)對(duì)旋光度或結(jié)晶度 產(chǎn)生任何顯著的影響。
[0154] 以下舉例說(shuō)明滅菌工藝及其對(duì)聚合物分子量的影響。這些案例的描述是為了解釋 說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制。
[0155] 案例 1:
[0156] 具有Mw為378240、1"為211740、結(jié)晶度約為48%、徑向強(qiáng)度約為31牛頓的支架經(jīng)歷 上述滅菌處理。導(dǎo)管及其他部件使用ETO消毒。未經(jīng)消毒的支架在潔凈的環(huán)境中卷曲到無(wú)菌 導(dǎo)管的球囊上，且以適當(dāng)?shù)姆绞浇M裝成裝配，并在15°C的溫度下采用10千戈瑞劑量的電子 束滅菌。劑量能夠產(chǎn)生有效滅菌。滅菌后的MjPM n分別為275940和131310,結(jié)晶度為47%和 徑向強(qiáng)度為27牛頓。Mw和1的降低率分別為27%和38%，PDI從1.79變化至2.1。比旋度為-158。。
[0157] 案例2:
[0158] 具有Mw為360980、1"為200550、結(jié)晶度為51%、徑向強(qiáng)度約為32牛頓的支架經(jīng)歷上 述滅菌處理。導(dǎo)管及其他部件使用ETO消毒。未經(jīng)消毒的支架在潔凈的環(huán)境中卷曲到無(wú)菌導(dǎo) 管的球囊上，且以適當(dāng)?shù)姆绞浇M裝成裝配用于電子束滅菌。在15°C的溫度下采用6千戈瑞劑 量以實(shí)現(xiàn)有效滅菌。滅菌后的MjPM n分別為268930和132760,結(jié)晶度為49%和徑向強(qiáng)度為28 牛頓。MjPMn的降低率分別為25.5%和33.8%，PDI從1.8變化至2.03。比旋度為-161°。
[0159] 案例3:
[0160] 具有1為345460和Mn為189900的支架經(jīng)歷電子束滅菌處理。在15°C的溫度下電子 束劑量為25千戈瑞。滅菌后的MjPM n分別為206250和91152。1和1的降低率分別為40.3% 和52%，PDI從1.82變化至2.26。比旋度為-158°。
[0161] 案例4:
[0162] 具有Mw為352670和1為192750的支架經(jīng)歷電子束滅菌處理。在15°C的溫度下電子 束劑量為45千戈瑞。滅菌后的M w和1分別為165750和71320 Jw和1的降低率分別為53%和 63%，PDI從1.83變化至2.32。比旋度為-154°。 實(shí)施例
[0163] 以下示例僅用于說(shuō)明和幫助理解本發(fā)明。并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制。實(shí) 施例1
[0164] 用于制造支架的原始材料是擠出PLLA管，其]\^為591280、]^為354890、PDI為1.67、 比旋度為-158°、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為60 °C、以及結(jié)晶度為9 %。
[0165] 該管在74°C時(shí)通過(guò)施加軸向應(yīng)力而發(fā)生形變，直到達(dá)到所需的拉伸度，以達(dá)到1.6 的軸向膨脹率。保持條件15-20秒，然后移除軸向應(yīng)力。然后在74°C的溫度下通入氮?dú)?級(jí)增 壓管進(jìn)而實(shí)現(xiàn)徑向膨脹，從而得到4的徑向形變率。
[0166] 第一級(jí):270鎊/平方英寸。
[0167] 第二級(jí):390鎊/平方英寸。
[0168] 第三級(jí)：520鎊/平方英寸。
[0169] 在每一階段，保持工藝條件15-20秒。
[0170] 在保持壓力時(shí)，經(jīng)過(guò)大約1分鐘的時(shí)間將管加熱至IHTC，并保持該溫度1分鐘。然 后經(jīng)歷大約30秒的時(shí)間將管冷卻到20°C。然后釋放壓力并將管從模具內(nèi)移出。
[0171] 最后變形管的^"和？01分別為518350(降低12.3%)、324760(降低8.5%)和 1.596。很明顯的是經(jīng)過(guò)處理后，分子量分布變窄，這是有利的。（單級(jí)處理同樣的管，在150 鎊/平方英寸的壓力下達(dá)到相同的徑向形變率，即4,會(huì)導(dǎo)致M w降低16.2%、Mn降低18%以及 PDI為1.7)。
[0172] 采用異丙醇清潔變形管，然后在激光機(jī)中用波長(zhǎng)為1400納米的激光束切割出如圖 4C所示的圖案，從而形成支架。
[0173] 激光切割支架在700毫米汞柱的真空度下，保持105°C退火3.5小時(shí)。然后在1分鐘 內(nèi)將支架冷卻至室溫。加工支架的M wUPPDI分別為447620(降低13.6%)、248160(降低 23.6 % )和1.804。此階段的結(jié)晶度為48 %。
[0174] 然后在常溫下，通過(guò)在過(guò)氯乙烯中旋轉(zhuǎn)支架10分鐘來(lái)清洗支架。此操作的最后，實(shí) 現(xiàn)了 105微米的支撐厚度。
[0175] 形狀如圖8所示的3個(gè)鉑的射線不透性標(biāo)志物固定在支架的兩端部，而無(wú)需在激光 切割操作期間形成的孔中使用粘合劑。
[0176] 然后將支架在35°C且潔凈的環(huán)境中分8個(gè)階段地卷曲至預(yù)先滅菌的PTCA導(dǎo)管上， 且總的保壓時(shí)間為250-270秒。
[0177] 支架系統(tǒng)在18°C下使用6千戈瑞電子束劑量進(jìn)行有效的消毒。無(wú)菌支架的MW、M4P PDI分別為332130(降低25 · 8% )、163290(降低34 · 2% )和2 · 03。
[0178]支架顯示20-25牛頓的取決于支架尺寸的徑向強(qiáng)度和足夠的疲勞強(qiáng)度。
[0179] 實(shí)施例2
[0180] 用于制造支架的原始材料是擠出PLLA管，其MwS605440、Mn為366920、PDI為1.65、 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為62°C、結(jié)晶度為11.5%、以及旋光度為-159.2°。
[0181] 該管在75°C時(shí)通過(guò)施加軸向應(yīng)力而發(fā)生形變，直到達(dá)到所需的拉伸度，以達(dá)到1.5 的軸向膨脹率。保持工藝條件15-20秒，然后移除軸向應(yīng)力。然后在75°C的溫度下通入氮?dú)? 級(jí)增壓管進(jìn)而實(shí)現(xiàn)徑向膨脹，從而得到3.9的徑向形變率。
[0182] 第一級(jí)：280鎊/平方英寸。
[0183] 第二級(jí):400鎊/平方英寸。
[0184] 第三級(jí)：510鎊/平方英寸。
[0185] 在每一階段，保持工藝條件15-20秒。
[0186] 在保持壓力時(shí)，經(jīng)過(guò)1分鐘的時(shí)間將管加熱至100°C，并保持該溫度1分鐘。然后經(jīng) 歷30秒的時(shí)間將管冷卻到20°C并且釋放壓力。然后將管從模具內(nèi)移出。
[0187] 最后變形管的^"和？01分別為526460(降低13.05%)、326980(降低10.9%)和 1.61。很明顯的是經(jīng)過(guò)處理后，分子量分布變窄，這是有利的。
[0188] 采用異丙醇清潔變形管，然后在激光機(jī)中用波長(zhǎng)為1500納米的激光束切割出如圖 4C所示的圖案，從而形成支架。
[0189] 激光切割支架在700毫米汞柱的真空度下，保持105°C退火3.5小時(shí)。然后在1分鐘 內(nèi)將支架冷卻至室溫。加工支架的M wUPPDI分別為450120(降低14.5%)、248460(降低 24.0 % )和1.812。此階段的結(jié)晶度為46 %。
[0190]然后在常溫下，通過(guò)在過(guò)氯乙烯中旋轉(zhuǎn)支架10分鐘來(lái)清洗支架。此操作的最后，實(shí) 現(xiàn)了 110微米的支撐厚度。
[0191] 形狀如圖8所示的3個(gè)鉑的射線不透性標(biāo)志物固定在支架的兩端部，而無(wú)需在激光 切割操作期間形成的孔中使用粘合劑。
[0192] 然后將支架在38°C且潔凈的環(huán)境中分7個(gè)階段地卷曲至預(yù)先滅菌的PTCA導(dǎo)管上， 且總的保壓時(shí)間為240-260秒。
[0193] 支架系統(tǒng)在18°C下使用10千戈瑞電子束劑量進(jìn)行有效的消毒。無(wú)菌支架的MW、M4P PDI分別為321830(降低28.5)、161240(降低35.1%)和2.0。
[0194] 支架顯示20-25牛頓的取決于支架尺寸的徑向強(qiáng)度和足夠的疲勞強(qiáng)度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 由PLLA(聚左旋乳酸）制得的具有厚度小于130微米的支撐件的可生物降解的聚合物 支架的制備工藝，包括： (a) 通過(guò)施加軸向應(yīng)力使得擠出PLLA管在70°C_80°C的溫度下發(fā)生軸向形變直到達(dá)到 所需的拉伸，以及在70°C至80°C的溫度下、通過(guò)惰性氣體三級(jí)增壓所述管從而使得所述管 徑向膨脹，即，第一級(jí)為250-280鎊/平方英寸，第二級(jí)為375-410鎊/平方英寸，第三級(jí)為 500-530鎊/平方英寸； (b) 徑向形變后，在相同的壓力條件下，于100°C至110°C的溫度條件下加熱所述管，并 保持多達(dá)2分鐘，然后在20-30秒內(nèi)冷卻至20°C，得到成品變形管； (c) 通過(guò)激光機(jī)在變形管上切割得到骨架結(jié)構(gòu)的具體圖案； (d) 在儲(chǔ)存射線不透性標(biāo)記物之前或之后，對(duì)所述激光切割的支架進(jìn)行退火處理； (e) 對(duì)具有射線不透性標(biāo)記物的退火后的支架使用溶劑清洗，用以消除不規(guī)則并獲得 光滑表面； (f) 用噴涂方法將抗增殖藥物制劑和載體聚合物涂覆于清洗后的支架上； (g) 在清潔環(huán)境中，將涂層支架或無(wú)涂層支架卷曲至已預(yù)先消毒的輸送導(dǎo)管的球囊上； 和 (h) 將卷曲支架和導(dǎo)管系統(tǒng)通過(guò)電子束法滅菌，其中，電子束劑量低于20千戈瑞卻不影 響滅菌效果。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由PLLA制得的可生物降解的聚合物支架的制備工藝，其中，所 述擠出PLLA管以具有590000到620000的重均分子量M w、350000到370000的數(shù)均分子量Mn以 及7%至12%的結(jié)晶度為特征。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，管的軸向形變實(shí)現(xiàn)的條件為:溫度為74°C至76°C、 軸向膨脹率為1.4至1.7，以及保持溫度和壓力條件15-20秒。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，管的徑向形變實(shí)現(xiàn)的條件為:溫度為74°C至76°C， 徑向形變率為3至5,采用氮?dú)馊?jí)增壓管，并且在每一級(jí)增壓均保持溫度和壓力條件15-20 秒。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，在保持壓力時(shí)，徑向形變后的管在100°C至110°C 的溫度下受熱并維持30秒到2分鐘，然后在20-30秒內(nèi)冷卻至20°C，以得到成品變形管。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，成品變形管的激光切割操作是在1300至1600納米 的波長(zhǎng)下完成的。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，所述支架的骨架結(jié)構(gòu)包括呈正弦曲線形狀的多排 支撐件圖案，其中，一排的波峰與后一排的波谷對(duì)準(zhǔn)，并且，一排的波谷通過(guò)直連桿支撐件 與后一排的波峰相連接，在中間段的每第三個(gè)這樣的位置處以及在端部的每一個(gè)波峰與波 谷處。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，退火是在以下條件下完成的：在達(dá)到650至700毫 米汞柱的真空條件下，于100 °C至110°C的溫度下保持3小時(shí)到4小時(shí)，隨后在25-30秒內(nèi)將支 架冷卻到室溫。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，退火后的支架的清洗是通過(guò)在過(guò)氯乙烯本身、或 其稀釋于合適溶劑的稀釋液、或異丙醇和氯仿的混合液中轉(zhuǎn)動(dòng)而完成的。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，由鉑制得的六個(gè)三軸橢圓形狀的射線不透性標(biāo) 記物固定安裝在連接支撐件上，其中，三個(gè)標(biāo)記物相互之間以120°的等間隔固定在支架的 任一端部，如此，在不需要OCT或IVUS幫助的情況下，也能在兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的正交視圖中清楚的 觀察到支架的位置和支架兩端部。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，采用西羅莫司與可生物降解聚合物即PDLLA的重 量比為50:50的制劑涂覆支架，且西羅莫司的劑量為1.25微克每平方毫米支架。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中，使用噴涂的方式進(jìn)行涂覆。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，有涂層支架或無(wú)涂層支架在潔凈的氣氛、25°C至 40°C的溫度下以及200-310秒的保壓時(shí)間內(nèi)分6-8個(gè)階段卷曲到預(yù)先滅菌的輸送導(dǎo)管球囊 上。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中，支架消毒工藝步驟如下： (a) 對(duì)除了支架以外的部件進(jìn)行ETO滅菌工藝； (b) 在潔凈的環(huán)境中，將未滅菌支架如權(quán)利要求13所述地卷曲至已消毒的導(dǎo)管球囊上； 和 (c) 對(duì)整個(gè)支架系統(tǒng)進(jìn)行電子束滅菌，電子束劑量為6至12千戈瑞，優(yōu)選6至10千戈瑞， 溫度為15°C至25°C。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的工藝，其中，滅菌工藝實(shí)現(xiàn)了小于3細(xì)菌菌落總數(shù)的生物負(fù) 載量和"減少6個(gè)數(shù)量級(jí)" 即10-6的無(wú)菌保證水平即SAL，卻不會(huì)對(duì)旋光度或結(jié)晶度產(chǎn)生顯著 影響。16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15所述的工藝，其中，具有100-110微米支撐件厚度的支架能夠?qū)?現(xiàn)具有基于支架尺寸的20-25牛頓的徑向強(qiáng)度和足夠的疲勞強(qiáng)度。17. 由生物可吸收聚合物制得的具有薄支撐件(支撐件厚度為130微米甚至更低，優(yōu)選 為100-110微米)具有高疲勞強(qiáng)度和徑向強(qiáng)度的球囊擴(kuò)張支架。
【文檔編號(hào)】A61F2/915GK105992571SQ201480056097
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2014年11月20日
【發(fā)明人】R·G·維亞斯, P·K·米諾卡, D·M·科斯瓦拉
【申請(qǐng)人】美利奴生命科學(xué)有限公司