一種葛根素納米晶膠囊劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種葛根素納米晶膠囊劑及其制備方法。制備方法為：1)將葛根素和十二烷基硫酸鈉(質(zhì)量比≥1:5且＜1:1.5)加入水中，混勻得混合液；2)將混合液勻質(zhì)(40-45℃、700-2000Bar)5次以上，得混懸液(粒徑150-500nm)；3)采用方式①或②進(jìn)行：①將混懸液于-50～-40℃預(yù)凍1.5～2.5h，再于-30～-20℃保溫3.5～4.5h，然后于-5℃下升華干燥12～16h，25℃下解析干燥1.5～2.5h，粉碎，過篩，填充至膠囊；②將混懸液在進(jìn)風(fēng)口溫度為150-200℃下噴霧干燥，填充至膠囊。本發(fā)明制得的膠囊劑滿足葛根素口服給藥的要求。
【專利說明】
一種葛根素納米晶膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種葛根素納米晶膠囊劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 葛根素，又名葛根黃酮，8- β -D-葡萄吡喃糖-4'，7-二羥基異黃酮，主要存在于豆 科植物葛 Pueraria Iobata(Willd)Ohwi 根或野葛 P.thunbergiana Benth.根中。葛根素 為無色結(jié)晶；熔點(diǎn)203~205°C ;在水和有機(jī)溶劑中溶解度都不大，加熱可溶于水、甲醇、乙 醇，但不溶于乙醇乙酯、氯仿、苯；不被酶解，也不易被稀酸水解。
[0003] 葛根素具有活血化瘀、改善微循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量等作 用，對動物和人體的腦循環(huán)以及外周循環(huán)有明顯的促進(jìn)作用。不僅改善人體的正常腦微循 環(huán)，而且對微循環(huán)障礙也有明顯的改善作用，主要表現(xiàn)為局部微血管血流和運(yùn)動的幅度增 加。葛根素對突發(fā)性耳聾患者的甲皺微循環(huán)也有改善作用，能加快微血管血流速度，清除血 管袢淤血，提高患者的聽力。葛根素對缺氧心肌具有保護(hù)作用，葛根素能明顯降低缺血心肌 的耗氧量，保護(hù)心臟免受缺血再港灌注所致的超微結(jié)構(gòu)損傷。葛根素通過胃吸收可保護(hù)肝 損傷，誘導(dǎo)活化肝星狀細(xì)胞凋亡，有效逆轉(zhuǎn)化學(xué)誘導(dǎo)的肝纖維化，對四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝 損傷也具有保護(hù)作用，同時具有多方面的生理活性。
[0004] 目前，臨床上使用的葛根素制劑有葛根素注射劑和葛根素滴眼液，臨床用于治療 心腦血管疾病及視網(wǎng)膜血管病、眼底病及突發(fā)性耳聾等。注射劑使用不方便，且病人在用藥 時常出現(xiàn)暫時性腹脹、惡心等消化道反應(yīng)；少數(shù)病人可出現(xiàn)皮疹、過敏性哮喘、過敏性休克、 發(fā)熱等過敏反應(yīng)，極少數(shù)病人出現(xiàn)溶血反應(yīng)，安全性差?？诜o藥方便、安全，但由于葛根素 的水溶性與脂溶性都很差，水中的溶解度為I. IX 10 2mol/L，因而口服吸收差，其口服給藥 的絕對生物利用度為4%左右，因此，目前還沒有口服給藥制劑上市。
[0005] 將葛根素納米化是改善其口服吸收的主要途徑。專利1 (申請?zhí)?01310102810. 3) 公開了一種葛根素納米晶體組合物及其制備方法，其組合物主要由葛根素及兩種穩(wěn)定劑組 成，穩(wěn)定劑I占10~20%，穩(wěn)定劑II占2~5%，主要采用介質(zhì)碾礦法制備成一種葛根素 混合物混懸液，平均粒徑300nm左右，用大鼠試驗表明該發(fā)明的葛根素納米晶體混懸液能 提高葛根素的生物利用度，但沒有具體數(shù)據(jù)，根據(jù)藥時曲線圖判斷提高約1倍左右（估計 絕對生物利用度不到10% )。專利2 (申請?zhí)枺?01010157869. 9)公開的是一種基于混合油 的葛根素自微乳組合物及其制備方法，其由葛根素、混合油、乳化劑、助乳化劑等組成，該發(fā) 明制備的葛根素自微乳組合物可以改善傳統(tǒng)乳劑乳粒大、穩(wěn)定性差、貯存體積大等問題，并 可提高葛根素的溶解度和分散度，增加藥物的體內(nèi)吸收，提高生物利用度。大鼠動物試驗 表明，以葛根素混懸劑為對照，該發(fā)明的葛根素自微乳組合物相對口服相對生物利用度為 276.7% (估計絕對生物利用度達(dá)10%左右）。這些發(fā)明雖然能顯著提高葛根素口服給藥 的生物利用度，但由于葛根素本身口服很難吸收，絕對生物利用度僅4%左右，因此，上述發(fā) 明的技術(shù)還不能滿足口服給藥的要求（口服給藥絕對生物利用度需要達(dá)20%以上）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是克服葛根素溶解度差，口服很難吸收，絕對生物利 用度低（4%左右），現(xiàn)有技術(shù)雖然能顯著提高葛根素口服給藥的生物利用度，但還不能滿 足口服給藥的要求（口服給藥絕對生物利用度要求達(dá)20%以上）的缺陷，而提供了一種葛 根素納米晶膠囊劑及其制備方法。該膠囊劑作為一種口服制劑，口服后以葛根素混懸液為 對照的相對生物利用度為447 %，絕對生物利用度為22 % (達(dá)20 %以上），顯著地增加了葛 根素的口服吸收，大大提高了葛根素口服生物利用度，能夠滿足葛根素口服給藥的要求，具 有良好的應(yīng)用前景。
[0007] 本發(fā)明還提供了一種葛根素納米晶膠囊劑的制備方法，其包括如下步驟：
[0008] (1)將葛根素和十二烷基硫酸鈉加入水中，混合均勻，得混合液；所述葛根素和 十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比為大于等于（1:5)且小于（1:1.5);
[0009] (2)將上述混合液循環(huán)勻質(zhì)5次以上，得葛根素納米晶混懸液；其中，所述勻質(zhì) 的溫度為40-45°C，所述勻質(zhì)的壓力為700-2000Bar ;所述葛根素納米晶混懸液的粒徑為 150-500nm ；
[0010] (3)步驟（3)采用下述方式中的任一種進(jìn)行：
[0011] 方式一：將所述葛根素納米晶混懸液于-50~-40 °C預(yù)凍1. 5~2. 5h，再 于-30~-20°C保溫3. 5~4. 5h，然后于-5°C下升華干燥12~16h，25°C下解析干燥1. 5~ 2. 5h，得葛根素納米晶凍干產(chǎn)物，粉碎，過篩，將粉末填充至膠囊中，即可；
[0012] 方式二：將所述葛根素納米晶混懸液在進(jìn)風(fēng)口溫度為150-200°C下進(jìn)行噴霧干 燥，得葛根素納米晶粉末，填充至膠囊中，即可。
[0013] 步驟（1)中，所述葛根素與所述水的質(zhì)量體積比較佳地為（1~2) g : (50~500) mL，更佳地為Ig :50mL。
[0014] 步驟（1)中，所述葛根素占40%以下，但不為零，較佳地為30% -35% ;所述十二 烷基硫酸鈉占60-80 %，較佳地為60% -70% ;所述百分比均為占所述葛根素納米晶凍干產(chǎn) 物或占所述葛根素納米晶粉末的質(zhì)量百分比。
[0015] 步驟（1)中，所述葛根素與所述十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量之比較佳地為（1:2)~ (1:3)。
[0016] 步驟（1)中，所述混合均勻為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳地為伴以攪拌使其混合均勻。 其中，所述的攪拌較佳地為磁力攪拌。
[0017] 步驟（2)中，所述勻質(zhì)采用的設(shè)備為本領(lǐng)域常規(guī)設(shè)備，較佳地為高壓乳勻機(jī)。
[0018] 步驟⑵中，所述勻質(zhì)的溫度較佳地為43°C。
[0019] 步驟（2)中，所述勻質(zhì)的壓力較佳地為700Bar。
[0020] 步驟（2)中，所述勻質(zhì)的循環(huán)次數(shù)較佳地為6-15次，更佳地為10次。
[0021] 步驟（2)中，所述葛根素納米晶混懸液的粒徑較佳地為100-300nm，更佳地為 242nm〇
[0022] 步驟⑶中，所述的預(yù)凍的溫度較佳地為_45°C ;所述的預(yù)凍的時間較佳地為2h。
[0023] 步驟⑶中，所述的保溫的溫度較佳地為_25°C ;所述的保溫的時間較佳地為4h。
[0024] 步驟（3)中，所述的升華干燥的時間較佳地為14h。
[0025] 步驟（3)中，所述的解析干燥的時間較佳地為2h。
[0026] 步驟（3)中，所述預(yù)凍、所述保溫、所述升華干燥和所述解析干燥所采用的設(shè)備為 本領(lǐng)域常規(guī)設(shè)備，較佳地為凍干機(jī)。
[0027] 步驟（3)中，所述的過篩為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳地為過80目篩。
[0028] 步驟（3)的方式一中，在所述預(yù)凍之前，較佳地，還向所述葛根素納米晶混懸液中 加入凍干保護(hù)劑。
[0029] 其中，所述凍干保護(hù)劑較佳地為甘露醇、葡萄糖和蔗糖中的一種或多種。所述凍干 保護(hù)劑的添加量較佳地為0-10 %，但不為零，更佳地為6 %，所述百分比為占所述葛根素納 米晶凍干產(chǎn)物的質(zhì)量百分比。
[0030] 步驟（3)中，所述噴霧干燥采用本領(lǐng)域常規(guī)的噴霧干燥機(jī)進(jìn)行。所述進(jìn)風(fēng)口溫度 較佳地為170-190°C，更佳地為180°C。所述噴霧干燥的進(jìn)料流速為本領(lǐng)域常規(guī)，較佳地為 4-8rpm，更佳地為8rpm，rpm是指根據(jù)所用的噴霧干燥機(jī)所用的懦動泵每分鐘轉(zhuǎn)動的圈數(shù)。
[0031] 本發(fā)明中，步驟（3)較佳地選擇方式一進(jìn)行。
[0032] 本發(fā)明中，所述的葛根素納米晶膠囊劑的內(nèi)容物經(jīng)過復(fù)溶后得到的葛根素納米晶 粒徑較佳地為180-600nm，更佳地為246nm。
[0033] 本發(fā)明中，涉及到的粒徑均由納米粒度測定儀測得。
[0034] 本發(fā)明還提供了由上述制備方法制得的葛根素納米晶膠囊劑。
[0035] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實 例。
[0036] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0037] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明制得的葛根素納米晶膠囊劑的有效成分含量 高，口服方便，口服后能大大提高葛根素的生物利用度（高達(dá)22% )，同時克服了注射劑臨 床使用時不良反應(yīng)，使其在臨床使用時比現(xiàn)有制劑更加方便、安全，并保證了其有效性，臨 床上可用于輔助治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、視網(wǎng)膜動、靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾。本發(fā)明 提供的葛根素納米晶膠囊劑，常用的劑量為每天1. 0-3. 0克/50公斤體重，具體可根據(jù)患者 的年齡、性別和病情確定。
【附圖說明】
[0038] 圖1為效果實施例1的XRD衍射圖譜。
[0039] 圖2為效果實施例1的DSC結(jié)果。
[0040] 圖3為效果實施例2中葛根素注射液的藥時曲線圖。
[0041] 圖4為效果實施例2中原料藥、Pue-PVP納米晶膠囊和Pue-SDS納米晶膠囊的藥 時曲線圖。
【具體實施方式】
[0042] 下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0043] 下述實施例中，16h粒徑是指葛根素納米晶混懸液放置16h后的粒徑（nm)。
[0044] 實施例1
[0045] 取葛根素2g、十二烷基硫酸鈉4g，加入IOOmL水中，磁力攪拌均勻；將上述混合液 加入高壓乳勻機(jī)中，控制制備過程的溫度于43°C，在700Bar壓力下循環(huán)勻質(zhì)10次，得葛根 素納米晶混懸液；取葛根素納米晶混懸液，置于凍干機(jī)中于_45°C預(yù)凍后進(jìn)行凍干（_45°C 預(yù)凍2h，-25°C保持4h，-5°C升華干燥保持14h，25°C解析干燥保持2h出箱），得葛根素納米 晶凍干產(chǎn)物；將葛根素納米晶凍干產(chǎn)物，粉碎過80目篩，粉末填充膠囊后，即得葛根素納米 晶膠囊劑。
[0046] 實施例2
[0047] 本實施例與實施例1基本相同，不同之處在于，取葛根素納米晶混懸液，改冷凍干 燥為噴霧干燥，在進(jìn)風(fēng)口溫度180°C下，以Srpm的流速進(jìn)行噴霧干燥，得葛根素納米晶粉 末，填充膠囊后，即得葛根素納米晶膠囊劑。
[0048] 實施例3
[0049] 取與實施例1相同的葛根素納米晶混懸液，加入6%的甘露醇，置于凍干機(jī)中 于-20°C預(yù)凍后進(jìn)行凍干，得葛根素納米晶凍干產(chǎn)物；將葛根素納米晶凍干產(chǎn)物，粉碎過80 目篩，粉末填充膠囊后，即得葛根素納米晶膠囊劑。
[0050] 實施例4
[0051] 本實施例的原料組分和制備過程均同實施例1，不同之處在于：十二烷基硫酸鈉 的質(zhì)量為5g。
[0052] 實施例5
[0053] 本實施例的原料組分和制備過程均同實施例1，不同之處在于：勻質(zhì)壓力為 lOOOBar。
[0054] 實施例6
[0055] 本實施例的原料組分和制備過程均同實施例1，不同之處在于：勻質(zhì)壓力為 1500Bar。
[0056] 實施例7
[0057] 本實施例的原料組分和制備過程均同實施例1，不同之處在于：勻質(zhì)次數(shù)為5次。
[0058] 實施例8
[0059] 本實施例的原料組分和制備過程均同實施例1，不同之處在于：勻質(zhì)次數(shù)為20次。
[0060] 對比實施例1~8原料組分不同對產(chǎn)物的影響
[0061] 取葛根素（Pue) 2g，按下列比例加入不同的穩(wěn)定劑，加入水IOOmL,按實施例1制備 葛根素納米晶混懸液，具體如表1所示。結(jié)果表明，當(dāng)葛根素與羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 聚乙烯醇（PVA)、泊洛沙姆188 (P188)分別按質(zhì)量比為1 :1、1 :2及葛根素與聚乙烯吡咯烷 酮（PVP)按質(zhì)量比1 :1制備時均無法制備成合適的葛根素納米晶混懸液，也就不能制備成 葛根素納米晶膠囊劑。
[0062] 表1對比實施例1~8的配方和結(jié)果對比
[0063]
[0064] 對比實施例9~11原料配比不同對產(chǎn)物的影響
[0065] 取葛根素與SDS，按下列比例加入IOOmL水中，磁力攪拌均勻，其余同實施例1，具 體如表2所示。結(jié)果表明，當(dāng)葛根素與SDS之比大于等于1:1. 5時，難以制備得葛根素納米 晶混懸液，也就不能制備成葛根素納米晶膠囊劑。
[0066] 表2對比實施例9~11的配方和結(jié)果對比
[0069] 對比實施例11為其余條件均同實施例1時，Pue :SDS小于1 :5時，制備葛根素納 米晶膠囊劑的對比實施例。結(jié)果表明，SDS含量太高可能引起腸道不適。
[0070] 對比實施例12勻質(zhì)壓力對制備結(jié)果的影響
[0071] 按實施例1，將上述混合液加入高壓乳勻機(jī)中，控制制備過程的溫度于40°C，在不 同的壓力下循環(huán)勻質(zhì)10次，其余同實施例1，具體見表3。結(jié)果表明，當(dāng)勻質(zhì)壓力大于等于 700Bar以上時才能制備得葛根素納米晶混懸液，也就能制備成葛根素納米晶膠囊劑。
[0072] 表3對比實施例12的參數(shù)設(shè)置和結(jié)果對比
L0074」 對比買施例13習(xí)質(zhì)次數(shù)對制備結(jié)采的影啊
[0075] 按實施例1，將上述混合液加入高壓乳勻機(jī)中，控制制備過程的溫度于40°C，在 700Bar壓力下循環(huán)勻質(zhì)不同次數(shù)，其余同實施例1，具體見表4。結(jié)果表明，當(dāng)勻質(zhì)次數(shù)在5 次以上時才能制備得葛根素納米晶混懸液，也就能制備成葛根素納米晶膠囊劑。
[0076] 表4對比實施例13的參數(shù)設(shè)置和結(jié)果對比 LOO/8」
[0079] 對比例14~16勻質(zhì)溫度對制備結(jié)果的影響
[0080] 按實施例1，將上述混合液加入高壓乳勻機(jī)中，控制制備過程中不同的溫度，在 700Bar壓力下循環(huán)勻質(zhì)10次，其余同實施例1，具體見表5。結(jié)果表明，當(dāng)勻質(zhì)過程中溫度 控制于40°C以上時才能制備得葛根素納米晶混懸液，也就能制備成葛根素納米晶膠囊劑， 但溫度過高（> 46°C )時，混懸液的穩(wěn)定性不好。
[0081] 表5對比實施例14~16的參數(shù)設(shè)置和結(jié)果對比

[0083] 對比實施例17~22升華干燥溫度和解析干燥溫度對制備結(jié)果的影響
[0084] 按實施例1，凍干時預(yù)凍溫度保持不變，改變升華干燥與解析干燥，其余與實施例 1制備葛根素納米晶膠囊劑，取凍干粉進(jìn)行復(fù)溶，測定粒徑，具體見表6。結(jié)果表明，當(dāng)升華 干燥大于或小于_5°C、解析干燥大于或小于25°C，均有可能使凍干粉的粒子發(fā)生改變。
[0085] 表6對比實施例17~22的參數(shù)設(shè)置和結(jié)果對比
[0087]
[0088] 效果實施例1
[0089] 對實施例1得到的葛根素納米晶膠囊劑的內(nèi)容物，取樣分別用X射線衍射（XRD)、 示差掃描量熱法（DSC)進(jìn)行分析其結(jié)晶狀態(tài)，結(jié)果見圖1、圖2。圖1中，A曲線代表葛根素， B曲線代表葛根素與SDS物理混合物，C曲線代表SDS，D曲線代表納米結(jié)晶凍干粉。圖2 中，A曲線代表葛根素，B曲線代表納米結(jié)晶凍干粉，C曲線代表葛根素與SDS物理混合物， D曲線代表SDS。結(jié)果表明，葛根素本身的結(jié)晶峰經(jīng)制備成葛根素納米晶后結(jié)晶峰消失，已 變成無定形末，說明葛根素結(jié)晶已融合在SDS中。
[0090] 效果實施例2
[0091] 葛根素納米晶膠囊劑對葛根素 Beagle犬口服給藥生物利用度的影響
[0092] (1)實驗材料
[0093] 葛根素，98%，所述百分比為質(zhì)量百分比，由上?？低∩锟萍加邢薰咎峁?；葛 根素注射液，由浙江康恩貝制藥股份有限公司提供（2mL:0. lg，批號：130201);葛根素納米 晶膠囊劑，按實施例1方法制備得到；葛根素納米晶（PVP)膠囊，按照對比實施例8的方法 制備得到。
[0094] Beagle犬20只，12月齡，體重8-1 lKg，由上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供。
[0095] (2)方法
[0096] 取葛根素粉末裝入普通膠囊中，制備成葛根素膠囊，每粒含葛根素0. lg。
[0097] 將Beagle犬20只隨機(jī)分成4組，每組5只，第一組通過靜脈注射葛根素注射液； 第二組口服給予葛根素膠囊，第三組給予葛根素納米晶（PVP)膠囊，第四組給予葛根素納 米晶膠囊劑，均按照50mg/Kg分別給藥。給藥后分別于5min、15min、30min、45min、lh、l. 5h、 2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h取血，每次取血2mL，將所采血液置離心機(jī)中以3000r/min離心 IOmin，取上清液，置-20°C冰箱中，待測。
[0098] 測定方法：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱，0. 1%枸櫞酸：甲醇（75:25)為流 動相，流速1.0 mL/min，檢測波長為250nm，按250uL血漿+250uL5%高氯酸甲醇溶液+500uL Pue標(biāo)液+IOOuL內(nèi)標(biāo)標(biāo)液加樣，將其置漩潤上3min,然后以12000r/min離心10min,取上 清液IOuL進(jìn)樣，每個濃度進(jìn)三針，以平均值建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。Pue標(biāo)準(zhǔn)溶液分別為：0. 05、0. 1、 0.25、0.5、l、2.5、5、10ug/mL。對羥基苯甲酸（內(nèi)標(biāo)物）濃度為 32.8ug/mL。
[0099] 按IOuL內(nèi)標(biāo)標(biāo)液+50uL血漿+50uL5%高氯酸甲醇溶液的比例加入樣品，將其置漩 潤上3min，然后以12000r/min離心10min,取上清液IOuL進(jìn)樣，記錄峰面積，代入標(biāo)曲中 即可求得血藥濃度。
[0100] (3)結(jié)果
[0101] 葛根素、Pue-PVP納米晶膠囊和Pue-SDS納米晶膠囊及葛根素注射液在Beagle犬 中的藥動學(xué)參數(shù)如表7。
[0102] 表7實驗結(jié)果
[0104] 表7的結(jié)果表明，以本發(fā)明實施例1制備的以SDS為穩(wěn)定劑的納米晶膠囊能夠使 葛根素的絕對生物利用度達(dá)到20%以上，比葛根素原料藥高4. 47倍，能實現(xiàn)葛根素的口服 給藥，而以PVP為穩(wěn)定劑的納米晶不能提高葛根素的生物利用度。葛根素注射液的藥時曲 線見圖3,其它三種樣品的藥時曲線見圖4。
【主權(quán)項】
1. 一種葛根素納米晶膠囊劑的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟： (1) 將葛根素和十二烷基硫酸鈉加入水中，混合均勻，得混合液；其中，所述葛根素和 十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比為大于等于（1:5)且小于（1:1.5); (2) 將上述混合液循環(huán)勻質(zhì)5次以上，得葛根素納米晶混懸液；其中，所述勻質(zhì)的 溫度為40-45 °C，所述勻質(zhì)的壓力為700-2000Bar ;所述葛根素納米晶混懸液的粒徑為 150-500nm ； (3) 步驟（3)采用下述方式中的任一種進(jìn)行： 方式一：將所述葛根素納米晶混懸液于-50~-40 °C預(yù)凍1. 5~2. 5h，再 于-30~-20°C保溫3. 5~4. 5h，然后于-5°C下升華干燥12~16h，25°C下解析干燥1. 5~ 2. 5h，得葛根素納米晶凍干產(chǎn)物，粉碎，過篩，將粉末填充至膠囊中，即可； 方式二：將所述葛根素納米晶混懸液在進(jìn)風(fēng)口溫度為150_20(TC下進(jìn)行噴霧干燥，得 葛根素納米晶粉末，填充至膠囊中，即可。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述葛根素與所述水的質(zhì) 量體積比為（1~2) g : (50~500) mL ;所述葛根素占40%以下，但不為零；所述十二烷基硫 酸鈉占60-80% ;所述百分比均為占所述葛根素納米晶凍干產(chǎn)物或占所述葛根素納米晶粉 末的質(zhì)量百分比。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述葛根素與所述水的質(zhì) 量體積比為lg :50mL ;所述葛根素占30 % -35 % ;所述十二烷基硫酸鈉占60 % -70 %。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述葛根素與所述十二烷 基硫酸鈉的質(zhì)量比為（1:2)~（1:3)。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述勻質(zhì)采用的設(shè)備為 高壓乳勻機(jī)；所述勻質(zhì)的溫度為43°C ;所述勻質(zhì)的壓力為700Bar ;所述勻質(zhì)的循環(huán)次數(shù)為 6-15次；所述葛根素納米晶混懸液的粒徑為100-300nm。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述勻質(zhì)的循環(huán)次數(shù)為10次；所述葛 根素納米晶混懸液的粒徑為242nm。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，所述預(yù)凍的溫度為-45°C; 所述預(yù)凍的時間為2h ;所述保溫的溫度為-25°C;所述保溫的時間為4h ;所述的升華干燥的 時間為14h ;所述的解析干燥的時間為2h ;所述預(yù)凍、所述保溫、所述升華干燥和所述解析 干燥所采用的設(shè)備為凍干機(jī)；所述的過篩為過80目篩。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)選擇方式一進(jìn)行；方式一中， 在所述預(yù)凍之前，還向所述葛根素納米晶混懸液中加入凍干保護(hù)劑；所述凍干保護(hù)劑的添 加量為0-10%，但不為零，所述百分比為占所述葛根素納米晶凍干產(chǎn)物的質(zhì)量百分比； 方式二中，所述噴霧干燥采用噴霧干燥機(jī)進(jìn)行；所述進(jìn)風(fēng)口溫度為170-190°C，所述噴 霧干燥的進(jìn)料流速為4-8rpm ; 所述的葛根素納米晶膠囊劑的內(nèi)容物經(jīng)過復(fù)溶后得到的葛根素納米晶粒徑為 180_600nm。9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述凍干保護(hù)劑為甘露醇、葡萄糖和蔗 糖中的一種或多種；所述凍干保護(hù)劑的添加量為6% ;方式二中，所述進(jìn)風(fēng)口溫度為180°C， 所述噴霧干燥的進(jìn)料流速為8rpm ; 所述的葛根素納米晶膠囊劑的內(nèi)容物經(jīng)過復(fù)溶后得到的葛根素納米晶粒徑為246nm。10. -種如權(quán)利要求1~9任一項所述的制備方法制得的葛根素納米晶膠囊劑。
【文檔編號】A61P9/10GK105982877SQ201510041914
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月27日
【發(fā)明人】奉建芳, 涂亮星, 胡凱莉, 徐磊, 張艷
【申請人】上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司, 南京朗尼醫(yī)藥科技有限公司