用于治療和預(yù)防腎病和脂肪肝病的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療腎病、延緩腎病、減慢腎病進(jìn)程和/或預(yù)防腎病的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：(a)卡格列凈和(b)一種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB或一種或多種PPAR?γ激動劑；并且本發(fā)明涉及用于治療脂肪肝病(例如，NASH或NAFLD)、延緩脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程和/或預(yù)防脂肪肝病的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的卡格列凈。
【專利說明】
用于治療和預(yù)防腎病和脂肪肝病的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求提交于2014年1月31日的美國臨時申請61/934,003以及提交于2014年 3月6日的美國臨時申請61/948,882的權(quán)益，其全文以引用方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于治療腎病、延緩腎病、減慢腎病進(jìn)程和/或預(yù)防腎病的方法，該方 法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、 由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或一 種或多種ARB。
[0004]本發(fā)明還涉及用于治療脂肪肝病(例如NAFLD或NASH)、延緩脂肪肝病、減慢脂肪肝 病進(jìn)程和/或預(yù)防脂肪肝病的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量 的卡格列凈。本發(fā)明還涉及用于治療脂肪肝病(例如NAFLD或NASH)、延緩脂肪肝病、減慢脂 肪肝病進(jìn)程和/或預(yù)防脂肪肝病的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有 效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成： (a)卡格列凈和(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB或一種或多種PPAR- γ激動劑。
【背景技術(shù)】
[0005] 腎是位于背部中央附近的豆形器官。每個腎內(nèi)約有一百萬個稱為腎單位的微小結(jié) 構(gòu)，它們能過濾血液。這些腎單位清除廢物和多余的水，使之變成尿液。腎單位的損傷是腎 病的重要形式。該損傷可使腎無法清除廢物。一些損傷，例如與過度濾過相關(guān)的損傷最初通 常沒有明顯癥狀，但可在數(shù)年內(nèi)緩慢發(fā)生。
[0006] "過度濾過性假說"意味著對有限腎儲備的過度需求引起了腎的適應(yīng)性變化及最 終病理變化，最后導(dǎo)致"腎單位衰竭"。在單個腎單位水平上，據(jù)推測過度濾過是從腎小球內(nèi) 高血壓引起白蛋白尿并隨后引起降低的腎小球濾過率(GFR)的事件鏈中的早期環(huán)節(jié)。在此 基礎(chǔ)上，過度濾過因此代表了后續(xù)腎損傷的風(fēng)險，并可歸類為腎病理現(xiàn)象的早期表現(xiàn)，通常 稱為過度濾過階段。這種腎過度濾過可引起早期腎小球病變和微量白蛋白尿，微量白蛋白 尿本身又可引起大量白蛋白尿和終末期腎病。
[0007] 過度濾過對腎功能衰退的影響已在腎移植受者和供者中及因獲得性腎病而切除 單腎的患者中、而且在患有糖尿病的患者中受到最透徹地評估(Magee等人，Diabetologia 2009; 52:691-697)。理論上，功能性腎單位數(shù)量的任何降低將引起適應(yīng)性腎小球過度濾過， 不論是遺傳學(xué)上誘發(fā)、由外科手術(shù)誘發(fā)，還是由獲得性腎病誘發(fā)。此外，已表明，即使腎實(shí)質(zhì) 是完整的（例如，在糖尿病的情況下），過度濾過也會在某些病理生理狀況下發(fā)生。因此，醫(yī) 療上需要以良好療效對腎過度濾過性損傷進(jìn)行干預(yù)。
[0008] 肌酸酐是磷酸肌酸在肌肉組織中的分解產(chǎn)物，并且通常在機(jī)體中以恒定速率產(chǎn) 生。血清肌酸酐是腎健康狀況的重要指標(biāo)，因為它是肌肉代謝的易測副產(chǎn)物，并通過腎穩(wěn)定 不變地分泌。從血液中清除肌酸酐的過程首要由腎負(fù)責(zé)，腎主要采取腎小球過濾，以及近端 腎小管分泌的方式進(jìn)行該過程。一般很少發(fā)生或不會發(fā)生腎小管對肌酸酐的重吸收。如果 腎中過濾不足，則血液肌酸酐水平會升高。因此，血液和尿液中的肌酸酐水平可用于計算肌 酸酐清除率(CrCl)，該值與腎小球濾過率(GFR)相關(guān)聯(lián)。還可單獨(dú)使用血液肌酸酐水平來估 算GFRkGFRhGFR因是腎功能的量度，而在臨床上很重要。當(dāng)連同尿素一起解讀肌酸酐的血 液(血漿)濃度時，可進(jìn)行腎功能的替代估算。BUN與肌酸酐比率(血尿素與肌酸酐的比率)可 指示除腎固有的那些問題之外的其他問題;例如，尿素水平與肌酸酐不成比例地升高可指 示腎前性問題，諸如血容量減少。
[0009] 僅在功能性腎單位發(fā)生顯著損傷時，才會觀察到血液肌酸酐水平的升高。通過計 算估算腎小球濾過率(eGFR)得出腎功能的估值?？墒褂醚寮∷狒麧舛葴?zhǔn)確地計算eGFR。 人血清肌酸酐的典型參考值范圍是：女性0.5至1.0mg/dl (約45-90μπιο1/1)，男性0.7至 1.2mg/dl (60-110μπιο1/1)。血清肌酸酐水平隨時間推移的趨勢一般比絕對肌酸酐水平更重 要。
[0010] 當(dāng)服用ACE抑制劑(ACEi)或血管緊張素 II受體拮抗劑(或血管緊張素受體阻斷劑， ARB)時，肌酸酐水平可適度升高。同時使用ACE抑制劑和ARB會使肌酸酐水平升高到比單獨(dú) 使用這兩種藥物時更高的程度。使用ACE抑制劑或ARB時該水平預(yù)計會升高〈30%。
[0011] 白蛋白尿是尿液中存在白蛋白的病癥。健康個體的腎能過濾白蛋白。當(dāng)腎無法正 常地從尿液中過濾大分子(諸如白蛋白）時，白蛋白會分泌到尿液中，并通常是腎損傷或鹽 攝入量過多的體征。白蛋白尿還可在患有長期糖尿?。?(1)型或11(2)型糖尿?。┑幕颊咧?發(fā)生。尿白蛋白可通過試紙條測量，或作為在24小時期間采集的總尿液體積中分泌的蛋白 量而直接測量。
[0012] 當(dāng)腎小球?qū)Π椎鞍子挟惓８叩臐B透性，因而腎滲漏少量白蛋白到尿液中時，會出 現(xiàn)微量白蛋白尿。當(dāng)24小時期間的尿白蛋白水平在30mg至300mg的范圍內(nèi)時，貝IJ會指示作為 糖尿病性腎病病癥的微量白蛋白尿。
[0013] 微量白蛋白尿的替代指標(biāo)是血清中的肌酸酐水平及白蛋白與肌酸酐的比率。白蛋 白/肌酸酐比率(ACR)和微量白蛋白尿被定義為ACR彡3 · 5mg/mmo 1 (女性)或彡2 · 5mg/mmo 1 (男性），或在兩種物質(zhì)均按質(zhì)量測量的情況下，被定義為ACR在30yg白蛋白/mg肌酸酐與300 yg白蛋白/mg肌酸酐之間。
[0014] 微量白蛋白尿可為腎病的發(fā)展及進(jìn)程的重要預(yù)后標(biāo)志，對于患有糖尿病或高血壓 的患者而言尤為如此。微量白蛋白尿也是亞臨床心血管疾病的指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能不全的 標(biāo)志以及形成靜脈血栓的風(fēng)險因素。
[0015] 糖尿病性腎病是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，并且其特征在于白蛋白尿持續(xù)存在 以及腎功能逐漸衰退。高血糖是糖尿病性腎病發(fā)作及進(jìn)程推進(jìn)的重要因素。
[0016] 人們已充分了解患有T1 DM (1型糖尿?。┑幕颊咧刑悄虿⌒阅I病的臨床進(jìn)程的特 征。起初，可以觀察到過度濾過并伴有腎小球濾過率(GFR)增加以及腎血漿流量升高。元分 析發(fā)現(xiàn)，患有T1DM的患者若存在過度濾過的病癥，則會使微量白蛋白尿或大量白蛋白尿發(fā) 生的風(fēng)險增加到兩倍以上。該階段之后出現(xiàn)GFR下降并發(fā)生微量白蛋白尿（被定義為多 30mg/天(或20yg/min)且<300mg/24h (或<200yg/min)的尿白蛋白分泌），這可伴隨血壓的升 高。之后在疾病進(jìn)程中，隨著GFR繼續(xù)下降，接著會出現(xiàn)明顯的蛋白尿（即，大量白蛋白尿） (被定義為>300mg/天的尿白蛋白分泌），這與高血壓加重相關(guān)聯(lián)。最后，ESKD(終末期腎?。?進(jìn)程推進(jìn)，從而需要腎替代療法。
[0017] 對于患有2型糖尿病(T2DM)的患者，臨床進(jìn)程是多變的，主要原因是多發(fā)性腎損 傷，這不僅包括高血糖，而且包括血管病理，從而導(dǎo)致缺血性腎損傷。然而，其他常見特征可 能促使患有T2DM的患者發(fā)生腎損傷，包括單個腎單位水平的過度濾過、近端腎小管葡萄糖 毒性，以及因鈉葡萄糖向腎小管細(xì)胞中的增強(qiáng)共轉(zhuǎn)運(yùn)而對腎小管細(xì)胞生長的刺激。
[0018] 研究已證實(shí)，白蛋白尿是用于預(yù)測糖尿病性腎病進(jìn)程的生物標(biāo)志，也是心血管 (CV)風(fēng)險因素。當(dāng)與具有正常白蛋白尿且估算腎小球濾過率(eGFR)多90mL/min/1.73m 2的 患者比較時，具有大量白蛋白尿且eGFR〈60mL/min/l. 73m2的患者其心血管疾病死亡的風(fēng)險 是前者的5.9倍(95%CI3.5至10.2)，而經(jīng)歷ESKD的風(fēng)險是前者的22.2倍(95%CI7.6至 64.7)，并且具有大量白蛋白尿和降低的eGFR( 即，<60mL/min/l. 73m2)的受檢者有將近6倍 經(jīng)歷復(fù)合腎事件（即，因腎病而死亡，需要透析或移植，或血清肌酸酐增倍）的可能性。參見 例如J Am Soc Nephrol 20(8) :1813-1821,2009。還已在RENAAL研究中證實(shí)白蛋白尿程度 與心血管疾病之間具有緊密聯(lián)系，表明與ACR〈1.5g/g的患者相比，具有高基線尿白蛋白/肌 酸酐比率(ACR)(多3g/g)的患者并發(fā)心肌梗塞(MI)、中風(fēng)、心力衰竭或不穩(wěn)定型心絞痛首次 住院、冠狀血管或外周血管重建、或心血管死亡的風(fēng)險是前者的1.2倍（95 % Cl，1.54至 2.38)，并且發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險是前者的2.7倍(95%CI，1.94至3.75)。尿白蛋白分泌升高 和eGFR降低也獨(dú)立地與患有T2DM的患者中的心血管預(yù)后和腎預(yù)后兩者的風(fēng)險相關(guān)聯(lián)，但尚 無這些風(fēng)險因素之間相互作用的證據(jù)。白蛋白尿適度升高也與腎病進(jìn)程的加快相關(guān)聯(lián)。
[0019] 概括地說，白蛋白尿的程度與ESKD的發(fā)生以及心血管不良預(yù)后呈正相關(guān)。為患有 T2DM和白蛋白尿的患者使用通過血液動力學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用的藥劑（即，ACE i和ARB)時，該患 者的白蛋白尿因治療而減輕的現(xiàn)象，與糖尿病性腎病進(jìn)程及心血管不良預(yù)后發(fā)生率的降低 相關(guān)聯(lián)。因此，通過獨(dú)特血液動力學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用使白蛋白尿減少到超過采用其他抗高血 壓或抗高血糖藥劑時所觀察到的程度，并對破壞腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥劑起到加和效 應(yīng)的藥劑，可發(fā)揮腎保護(hù)作用并可能減少糖尿病性腎病中的心血管不良預(yù)后。
[0020] 脂肪肝，也稱為脂肪肝病(FLD)，是可逆的病癥，其中甘油三酯脂肪液泡經(jīng)由脂肪 變性過程（即，脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的異常滯留）蓄積在肝細(xì)胞中。脂肪的蓄積還可伴有肝的進(jìn)行 性炎癥(肝炎），這稱為脂肪性肝炎?？紤]到酒精的促成作用，脂肪肝可稱為酒精性脂肪變性 或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，而更嚴(yán)重的形式稱為酒精性脂肪性肝炎(酒精性肝病的一部 分)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0021] 脂肪在肝中沉積(脂肪變性)時會發(fā)生脂肪肝，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是出現(xiàn) 脂肪肝的病因之一。NAFLD被認(rèn)為涵蓋疾病活動譜。該疾病活動譜一開始是肝中的脂肪蓄積 (肝脂肪變性）。肝可在肝功能未受干擾的情況下保留脂肪，但通過改變機(jī)制和對肝的可能 損傷，也可進(jìn)展成NASH，即脂肪變性合并炎癥和纖維化的狀態(tài)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 是NAFLD的漸進(jìn)性、嚴(yán)重形式。在10年時間內(nèi)，多達(dá)20%的NASH患者會發(fā)展成肝硬化，并且 10%會因肝病而死亡。NAFLD的確切病因尚屬未知，然而，肥胖癥和胰島素抵抗被認(rèn)為在疾 病過程中起著強(qiáng)有力的作用。疾病從一個階段進(jìn)展到下一階段的確切原因和機(jī)制是未知 的。
[0022] NAFLD與胰島素抵抗（IR)和代謝綜合征（MS)有關(guān)。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS)在胰島素抵抗中、繼而在NAFLD和NASH中起著核心作用，因此已提出將阻斷RAS過表達(dá) 的有害效應(yīng)的嘗試作為治療靶點(diǎn)。雖然NASH中測試的許多潛在療法僅靶向該病癥的結(jié)果， 或試圖"去除"過多脂肪，但血管緊張素受體阻斷劑(ARB)可充當(dāng)用于修正各種失衡的工具， 使之在NASH/NAFLD中發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。實(shí)際上，通過抑制RAS，可改善細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo) 通路，從而更好地控制脂肪組織增殖和脂肪因子生成，并使各種細(xì)胞因子的局部水平和系 統(tǒng)水平更加均衡。與此同時，通過控制肝中的局部RAS，可預(yù)防纖維化并減慢將脂肪變性與 壞死性炎癥聯(lián)系起來的周期。(GEORGESCU，E.F.，載于Advances in Therapy，2008,第1141-1174頁，第25卷，第11期）。
[0023]目前仍然需要用于治療腎病、延緩腎病、減慢腎病進(jìn)程和/或預(yù)防腎病的藥物療 法。
[0024]也仍然需要用于治療脂肪肝病(包括例如NAFLD和NASH)、延緩脂肪肝病、減慢脂肪 肝病進(jìn)程和/或預(yù)防脂肪肝病的藥物療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明涉及用于治療腎病、延緩腎病、減慢腎病進(jìn)程和/或預(yù)防腎病的方法，該方 法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、 由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或一 種或多種ARB。
[0026] 本發(fā)明還涉及用于(a)治療微量白蛋白尿(尿白蛋白水平升高）、延緩微量白蛋白 尿、減慢微量白蛋白尿進(jìn)程、誘導(dǎo)緩解微量白蛋白尿或預(yù)防微量白蛋白尿；（b)治療大量白 蛋白尿、延緩大量白蛋白尿、減慢大量白蛋白尿進(jìn)程或預(yù)防大量白蛋白尿；（c)降低尿白蛋 白水平;和/或(d)降低白蛋白/肌酸酐比率(ACR)的方法;該方法包括向有需要的受檢者施 用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由 如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0027] 本發(fā)明還涉及用于使尿白蛋白水平減少大于或等于約30%、優(yōu)選地大于或等于約 50 %的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如 下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成:治療學(xué)上的有效量的(a)卡格列凈與(b)-種或多種 ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0028] 本發(fā)明還涉及用于使尿白蛋白水平減少約30 %至約90 %、優(yōu)選地約30 %至約 70 %、更優(yōu)選地約30%至約50 %的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用協(xié)同治療，該協(xié) 同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成:治療學(xué)上的有效量的(a) 卡格列凈與(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0029] 本發(fā)明還涉及用于使尿白蛋白/肌酸酐比率減少大于或等于約30%、優(yōu)選地大于 或等于約50%、優(yōu)選地大于或等于約80%的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用協(xié)同 治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：治療學(xué)上的有 效量的(a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0030] 本發(fā)明還涉及用于使尿白蛋白/肌酸酐比率減少約30%至約90%、優(yōu)選地約30% 至約70%、更優(yōu)選地約30%至約50%的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用協(xié)同治療， 該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：治療學(xué)上的有效量 的(a)卡格列凈與(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0031] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防腎過度濾過性損傷、減慢腎過度濾過性損傷進(jìn)程、延緩和/ 或治療腎過度濾過性損傷的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用協(xié)同治療，該協(xié)同治 療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成:治療學(xué)上的有效量的(a)卡格 列凈與(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0032] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防如下病癥或疾病、減慢如下病癥或疾病進(jìn)程、延緩或治療 如下病癥或疾病的方法，所述病癥或疾病選自：過度濾過性糖尿病性腎病、腎過度濾過、腎 小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過(例如，在通過外科手術(shù)減小腎 實(shí)質(zhì)之后）、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭以及肥胖癥，該方法包括向有需 要的受檢者施用協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物 質(zhì)組成:治療學(xué)上的有效量的(a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的 組合。
[0033] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防糖尿病性腎病、減慢糖尿病性腎病進(jìn)程、延緩或治療糖尿 病性腎病的方法，該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié) 同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種 或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB。
[0034] 本發(fā)明還涉及用于避免患有糖尿病性腎病的受檢者對腎替換治療(包括腎透析、 腎移植等)的需求、減慢對該需求的進(jìn)展或延緩該需求的方法，該方法包括向受檢者施用治 療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下 物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB。
[0035] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防患有糖尿病性腎病的受檢者腎壞死、減慢腎壞死進(jìn)程或延 緩腎壞死的方法，該方法包括向受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包 含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE 抑制劑或一種或多種ARB。
[0036] 本發(fā)明還涉及預(yù)防患有糖尿病性腎病的受檢者發(fā)生心血管事件的方法，該方法包 括向受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組 成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB。
[0037] 本發(fā)明還涉及用于治療脂肪肝病、延緩脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程和/或預(yù)防脂 肪肝病的方法(所述脂肪肝病包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH) (包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒 精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化）， 該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的卡格列凈。
[0038] 本發(fā)明還涉及用于治療脂肪肝病、延緩脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程和/或預(yù)防脂 肪肝病的方法(所述脂肪肝病包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH) (包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒 精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化）， 該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物 質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或 一種或多種ARB。
[0039] 本發(fā)明還涉及用于治療脂肪肝病、延緩脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程和/或預(yù)防脂 肪肝病的方法(所述脂肪肝病包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH) (包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒 精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化）， 該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物 質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種PPAR-γ激動 劑。
[0040] 本發(fā)明還涉及用于(a)治療酒精性單純性脂肪肝、延緩酒精性單純性脂肪肝、減慢 酒精性單純性脂肪肝進(jìn)程或預(yù)防酒精性單純性脂肪肝；（b)治療酒精性脂肪性肝炎(ASH) (包括酒精性肝纖維化）、延緩該酒精性脂肪性肝炎、減慢該酒精性脂肪性肝炎進(jìn)程或預(yù)防 該酒精性脂肪性肝炎；（c)治療酒精性肝纖維化、延緩酒精性肝纖維化、減慢酒精性肝纖維 化進(jìn)程或預(yù)防酒精性肝纖維化；（d)治療酒精性肝硬化、延緩酒精性肝硬化、減慢酒精性肝 硬化進(jìn)程或預(yù)防酒精性肝硬化；（e)治療NAFLD、延緩NAFLD、減慢NAFLD進(jìn)程或預(yù)防NAFLD; (f)治療非酒精性單純性脂肪肝、延緩非酒精性單純性脂肪肝、減慢非酒精性單純性脂肪肝 進(jìn)程或預(yù)防非酒精性單純性脂肪肝；（g)治療NASH、延緩NASH、減慢NASH進(jìn)程或預(yù)防NASH; (h)治療非酒精性肝纖維化、延緩非酒精性肝纖維化、減慢非酒精性肝纖維化進(jìn)程或預(yù)防非 酒精性肝纖維化;和/或（i)治療非酒精性肝硬化、延緩非酒精性肝硬化、減慢非酒精性肝硬 化進(jìn)程或預(yù)防非酒精性肝硬化的方法;該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效 量的卡格列凈。
[0041] 本發(fā)明還涉及用于(a)治療酒精性單純性脂肪肝、延緩酒精性單純性脂肪肝、減慢 酒精性單純性脂肪肝進(jìn)程或預(yù)防酒精性單純性脂肪肝；（b)治療酒精性脂肪性肝炎(ASH) (包括酒精性肝纖維化）、延緩該酒精性脂肪性肝炎、減慢該酒精性脂肪性肝炎進(jìn)程或預(yù)防 該酒精性脂肪性肝炎；（c)治療酒精性肝纖維化、延緩酒精性肝纖維化、減慢酒精性肝纖維 化進(jìn)程或預(yù)防酒精性肝纖維化；（d)治療酒精性肝硬化、延緩酒精性肝硬化、減慢酒精性肝 硬化進(jìn)程或預(yù)防酒精性肝硬化；（e)治療NAFLD、延緩NAFLD、減慢NAFLD進(jìn)程或預(yù)防NAFLD; (f)治療非酒精性單純性脂肪肝、延緩非酒精性單純性脂肪肝、減慢非酒精性單純性脂肪肝 進(jìn)程或預(yù)防非酒精性單純性脂肪肝；（g)治療NASH、延緩NASH、減慢NASH進(jìn)程或預(yù)防NASH; (h)治療非酒精性肝纖維化、延緩非酒精性肝纖維化、減慢非酒精性肝纖維化進(jìn)程或預(yù)防非 酒精性肝纖維化;和/或（i)治療非酒精性肝硬化、延緩非酒精性肝硬化、減慢非酒精性肝硬 化進(jìn)程或預(yù)防非酒精性肝硬化的方法;該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效 量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a) 卡格列凈與(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。
[0042] 本發(fā)明還涉及用于(a)治療酒精性單純性脂肪肝、延緩酒精性單純性脂肪肝、減慢 酒精性單純性脂肪肝進(jìn)程或預(yù)防酒精性單純性脂肪肝；（b)治療酒精性脂肪性肝炎(ASH) (包括酒精性肝纖維化）、延緩該酒精性脂肪性肝炎、減慢該酒精性脂肪性肝炎進(jìn)程或預(yù)防 該酒精性脂肪性肝炎；（c)治療酒精性肝纖維化、延緩酒精性肝纖維化、減慢酒精性肝纖維 化進(jìn)程或預(yù)防酒精性肝纖維化；（d)治療酒精性肝硬化、延緩酒精性肝硬化、減慢酒精性肝 硬化進(jìn)程或預(yù)防酒精性肝硬化；（e)治療NAFLD、延緩NAFLD、減慢NAFLD進(jìn)程或預(yù)防NAFLD; (f)治療非酒精性單純性脂肪肝、延緩非酒精性單純性脂肪肝、減慢非酒精性單純性脂肪肝 進(jìn)程或預(yù)防非酒精性單純性脂肪肝；（g)治療NASH、延緩NASH、減慢NASH進(jìn)程或預(yù)防NASH; (h)治療非酒精性肝纖維化、延緩非酒精性肝纖維化、減慢非酒精性肝纖維化進(jìn)程或預(yù)防非 酒精性肝纖維化;和/或（i)治療非酒精性肝硬化、延緩非酒精性肝硬化、減慢非酒精性肝硬 化進(jìn)程或預(yù)防非酒精性肝硬化的方法;該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效 量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a) 卡格列凈與(b)-種或多種PPAR- γ激動劑的組合。
[0043] 在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含(a)卡格列 凈、（b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB和(c)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的一個 例示是通過混合(a)卡格列凈、（b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB和（c)藥學(xué)上可 接受的載體而制備的藥物組合物。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及用于制備藥物組合 物的方法，該方法包括混合以下物質(zhì)：（a)卡格列凈、（b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多 種ARB和(c)藥學(xué)上可接受的載體。
[0044] 在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含(a)卡格列凈、 (b)-種或多種PPAR-γ激動劑和(c)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的一個例示是通過混合 (a) 卡格列凈、（b)-種或多種PPAR-γ激動劑和(c)藥學(xué)上可接受的載體而制備的藥物組合 物。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及用于制備藥物組合物的方法，該方法包括混合以下 物質(zhì)：（a)卡格列凈、(b)-種或多種PPAR-γ激動劑和(c)藥學(xué)上可接受的載體。
[0045] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療腎病的方法(所述腎病選自由以下項組成的 組:尿白蛋白水平升高、白蛋白/肌酸酐比率升高、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、腎過度濾 過性損傷、糖尿病性腎病(包括但不限于過度濾過性糖尿病性腎?。?、腎過度濾過、腎小球過 度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急 性腎衰竭和肥胖癥），該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該 協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈與(b) - 種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合，或者該協(xié)同治療包含如上所述的藥物組合 物。
[0046] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將卡格列凈與一種或多種ACE抑制劑或一種或多 種ARB結(jié)合使用作為藥物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將卡格列凈與一種或多種ACE 抑制劑或一種或多種ARB結(jié)合使用，用于治療腎病(諸如尿白蛋白水平升高、白蛋白/肌酸酐 比率升高、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、腎過度濾過性損傷、糖尿病性腎病(包括但不限于 過度濾過性糖尿病性腎?。?、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償 性過度濾過、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭和肥胖癥）。在另一個實(shí)施方案 中，本發(fā)明涉及用于治療腎病(諸如尿白蛋白水平升高、白蛋白/肌酸酐比率升高、微量白蛋 白尿、大量白蛋白尿、腎過度濾過性損傷、糖尿病性腎病(包括但不限于過度濾過性糖尿病 性腎?。?、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過、過度 濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭和肥胖癥）的組合物，該組合物包含卡格列凈和一 種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB。
[0047]本發(fā)明的另一個示例是將卡格列凈與一種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB結(jié) 合使用以制備藥物，該藥物用于為有需要的受檢者治療以下疾?。海╝)尿白蛋白水平升高、 (b) 血清白蛋白/肌酸酐比率升高、（c)微量白蛋白尿、（d)大量白蛋白尿、（e)腎過度濾過性 損傷、（f)糖尿病性腎病(包括但不限于過度濾過性糖尿病性腎?。?、（g)腎過度濾過、（h)腎 小球過度濾過、（i)腎同種異體移植過度濾過、（j)代償性過度濾過、（k)過度濾過性慢性腎 病、（1)過度濾過性急性腎衰竭或(m)肥胖癥。
[0048] 在另一個示例中，本發(fā)明涉及在為有需要的受檢者治療腎病(諸如尿白蛋白水平 升高、血清白蛋白/肌酸酐比率升高的、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、腎過度濾過性損傷、 糖尿病性腎病(包括但不限于過度濾過性糖尿病性腎?。⒛I過度濾過、腎小球過度濾過、腎 同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭和 肥胖癥)的方法中，將卡格列凈與一種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB結(jié)合使用。
[0049] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純性脂肪 肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒 精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝 纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地NAFLD或NASH)的方法，該方法包括向有需要的受檢者施 用治療學(xué)上的有效量的卡格列凈或包含卡格列凈的藥物組合物。
[0050] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純性脂肪 肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒 精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝 纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地NAFLD或NASH)的方法，該方法包括向有需要的受檢者施 用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由 如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合，或者該 協(xié)同治療包含如上所述的藥物組合物。
[0051] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純性脂肪 肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒 精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝 纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地NAFLD或NASH)的方法，該方法包括向有需要的受檢者施 用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由 如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈與(b)-種或多種PPAR-γ激動劑的組合，或者該協(xié)同治療包含 如上所述的藥物組合物。
[0052] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純 性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬 化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒 精性肝纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地為NAFLD或NASH)的卡格列凈。在另一個實(shí)施方案 中，本發(fā)明涉及用于治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒 精性肝硬化;優(yōu)選地為NAFLD或NASH)的組合物，該組合物包含卡格列凈。
[0053]在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將卡格列凈與一種或多種ACE抑制劑或一種或 多種ARB結(jié)合使用，以治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝 炎（ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒 精性肝硬化;優(yōu)選地為NAFLD或NASH)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療脂肪肝病 (包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒 精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精 性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地為NAFLD或NASH)的組 合物，該組合物包含卡格列凈和一種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB。
[0054]在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將卡格列凈與一種或多種PPAR- γ激動劑結(jié)合 使用，以治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括 酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性 單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地 NAFLD或NASH)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療脂肪肝病(包括但不限于酒精性 單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、酒精性肝纖維化、酒精性 肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、 非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化;優(yōu)選地為NAFLD或NASH)的組合物，該組合物包含卡 格列凈和一種或多種PPAR- γ激動劑。
[0055]本發(fā)明的另一個示例是在制備藥物時使用卡格列凈，該藥物用于為有需要的受檢 者治療以下疾?。海╝)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖 維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、（f)非酒精 性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒精性肝纖維化;或（i)非酒精性 肝硬化。在另一個示例中，本發(fā)明涉及在為有需要的受檢者治療(a)酒精性單純性脂肪肝、 (b)酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬 化、（e)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、（h)非酒精性肝纖維化;或（i)非酒精性肝硬化的方法中使用卡格列凈。
[0056]本發(fā)明的另一個示例是將卡格列凈與一種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB結(jié) 合使用以制備藥物，該藥物用于為有需要的受檢者治療以下疾?。海╝)酒精性單純性脂肪 肝、（b)酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝 硬化、（e)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、（h)非酒精性肝纖維化;或（i)非酒精性肝硬化。在另一個示例中，本發(fā)明涉及在為 有需要的受檢者治療(a)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝 纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、（f)非酒 精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒精性肝纖維化;或（i)非酒精 性肝硬化的方法中，將卡格列凈與一種或多種ACE抑制劑和/或一種或多種ARB結(jié)合使用。 [0057]本發(fā)明的另一個示例是將卡格列凈與一種或多種PPAR- γ激動劑結(jié)合使用以制備 藥物，該藥物用于為有需要的受檢者治療以下疾?。海╝)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂 肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精 性脂肪肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒 精性肝纖維化;或（i)非酒精性肝硬化。在另一個示例中，本發(fā)明涉及在為有需要的受檢者 治療(a)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒 精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪 肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒精性肝纖維化;或（i)非酒精性肝硬化的方法 中，將卡格列凈與一種或多種PPAR- γ激動劑結(jié)合使用。
【附圖說明】
[0058] 圖1不出了在CANVAS臨床試驗中，患有微量白蛋白尿的受檢者體內(nèi)白蛋白/肌酸酉干 比率的中值隨時間推移而自基線變化的百分比。
[0059] 圖2不出了在CANVAS臨床試驗中，患有大量白蛋白尿的受檢者體內(nèi)白蛋白/肌酸酉干 比率的中值隨時間推移而自基線變化的百分比。
[0060] 圖3示出了在CANVAS臨床試驗中，在末次施用研究藥物的2天內(nèi)，在不考慮援救藥 物的情況下，eGFR(mL/min/1.73m2)隨時間推移而偏離基線的平均變化量。
[0061 ] 圖4示出了在DIA3004臨床試驗中，eGFR(mL/min/1.73m2)隨時間推移而偏離基線 的平均變化量。
[0062]圖5示出了在DIA3009臨床試驗中，在末次施用研究藥物的2天內(nèi)，在不考慮急救藥 物的情況下，eGFR(mL/min/1.73m2)隨時間推移而偏離基線的平均變化量。
【具體實(shí)施方式】
[0063] 本發(fā)明涉及用于預(yù)防腎病、減慢腎病進(jìn)程、延緩和/或治療腎病的方法，該方法包 括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療;其中該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、 由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或一 種或多種ARB。
[0064] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程、延緩和/或治療脂肪肝病的 方法，所述脂肪肝病選自由以下項組成的組：（a)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂肪性肝 炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精性脂肪 肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒精性肝 纖維化;和(i)非酒精性肝硬化;該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的卡 格列凈。
[0065] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程、延緩和/或治療脂肪肝病的 方法，所述脂肪肝病選自由以下項組成的組：（a)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂肪性肝 炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精性脂肪 肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒精性肝 纖維化;和(i)非酒精性肝硬化;該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié) 同治療;其中該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡 格列凈和(b) -種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB。
[0066] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防脂肪肝病、減慢脂肪肝病進(jìn)程、延緩和/或治療脂肪肝病的 方法，所述脂肪肝病選自由以下項組成的組：（a)酒精性單純性脂肪肝、（b)酒精性脂肪性肝 炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）、（c)酒精性肝纖維化、（d)酒精性肝硬化、（e)非酒精性脂肪 肝病(NAFLD)、（f)非酒精性單純性脂肪肝、（g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、（h)非酒精性肝 纖維化;和(i)非酒精性肝硬化;該方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié) 同治療;其中該協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡 格列凈和(b)-種或多種PPAR- γ激動劑。
[0067] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是被診斷出以下任意疾病，或表現(xiàn) 出該疾病的一種或多種癥狀的任何個體：
[0068] (a)糖尿病，無論任何類型；
[0069] (b)慢性腎病(CKD);
[0070] (c)急性腎衰竭(ARF);
[0071] (d)腎移植受者；
[0072] (e)腎移植供者；
[0073] (f)單側(cè)腎全部或部分切除的患者;或
[0074] (g)腎病綜合征。
[0075] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，有需要的受檢者經(jīng)診斷患有糖尿病，或表現(xiàn)出糖尿 病的癥狀。在另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者經(jīng)診斷患有1型糖尿病或2型糖尿病，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。在另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者經(jīng)診斷患有1型糖尿病，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。在另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿 病和血糖控制不充分，或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的 受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病和糖尿病性腎病，或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。
[0076] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是經(jīng)診斷患有其他類型的糖尿病 (諸如青春晚期糖尿病(maturity onset diabetes of the youth，M0DY)、成人隱匿性自身 免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期），或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀的任何個體。在本發(fā)明的另 一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是經(jīng)診斷患有糖尿病前期、血糖水平升高或葡萄糖耐受 性異常，或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀的任何個體。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受 檢者是經(jīng)診斷患有代謝綜合征(亦稱X綜合征），或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀的任何個體。 [0077]在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是所測GFR等于或大于約125mL/ min/1.73m2的患者。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是所測GFR等于或大于 約 140mL/min/l. 73m2的患者。
[0078] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是：
[0079] (1)診斷出患有選自由以下項組成的組中的一種或多種病癥的個體:超重、肥胖 癥、內(nèi)臟型肥胖和腹部肥胖;或
[0080] (2)表現(xiàn)出以下病征中的一種、兩種或更多種的個體：
[0081 ] (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于約100mg/dL、優(yōu)選地大于約125mg/dL;
[0082] (b)餐后血漿葡萄糖等于或大于約140mg/dL;
[0083] (c)HbAlc值等于或大于約6.0%、優(yōu)選地等于或大于約6.5%、優(yōu)選地等于或大于 7.0 %、優(yōu)選地等于或大于約7.5 %、優(yōu)選地等于或大于約8.5 % ;或
[0084] (3)存在以下病癥中的一種、兩種、三種或更多種的個體：
[0085] (a)肥胖癥、內(nèi)臟型肥胖和/或腹部肥胖，
[0086] (b)血液甘油三酯水平等于或大于約150mg/dL，
[0087] (c)女性患者的血液HDL-膽固醇水平小于約40mg/dL，男性患者的血液HDL-膽固醇 水平小于約50mg/dL，
[0088] (d)收縮壓等于或大于約130mm Hg，舒張壓等于或大于約85mm Hg，
[0089] (e)空腹血糖水平等于或大于約100mg/dL;或
[0090] (4)患有肥胖癥的個體(BMI計算值大于約30的個體，更優(yōu)選地BMI計算值大于約35 的個體），更優(yōu)選地患有重度肥胖癥的個體(BMI計算值大于約40,或BMI計算值大于約35并 患有共病諸如糖尿病或高血壓的個體）。
[0091] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是被診斷出以下任意疾病，或表現(xiàn) 出該疾病的一種或多種癥狀的任何個體：
[0092] (a)酒精性單純性脂肪肝；
[0093] (b)酒精性脂肪性肝炎(ASH)(包括酒精性肝纖維化）；
[0094] (c)酒精性肝纖維化；
[0095] (d)酒精性肝硬化；
[0096] (e)非酒精性脂肪肝病(NAFLD);
[0097] (f)非酒精性單純性脂肪肝；
[0098] (g)非酒精性脂肪性肝炎(NASH);
[0099] (h)非酒精性肝纖維化;或
[0100] (i)非酒精性肝硬化。
[0101] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是被診斷出以下任意疾病，或表 現(xiàn)出該疾病的一種或多種癥狀的任何個體：（a)非酒精性脂肪肝病(NAFLD); (b)非酒精性單 純性脂肪肝；（c)非酒精性脂肪性肝炎(NASH); (d)非酒精性肝纖維化;或（e)非酒精性肝硬 化。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有需要的受檢者是被診斷出以下任意疾病，或表現(xiàn)出該 疾病的一種或多種癥狀的任何個體：（a)NAFLD或(b)NASH。
[0102]
[0103] ^文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"卡格列凈"應(yīng)指式(i-x)的化合物
[0104]
[0105]或式（I-X)化合物的結(jié)晶半水合物形式。式(I-X)的化合物表現(xiàn)出對于鈉依賴性葡 萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白諸如SGLT2的抑制活性;并且可根據(jù)Nomura，S.等人在美國專利公布US 2005/ 0233988 A1中所公開的方法來制備，該專利公布于2005年10月20日，其以引用方式并入本 文。
[0106]如本文所用，術(shù)語"卡格列凈"還應(yīng)包括立體異構(gòu)體的混合物，或各自純的或基本 上純的異構(gòu)體。另外，術(shù)語"卡格列凈"應(yīng)包括其分子內(nèi)鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。在 一個實(shí)施方案中，術(shù)語"卡格列凈"應(yīng)指式（I-X)化合物的結(jié)晶半水合物形式，如W0 2008/ 069327中所述，該專利的公開內(nèi)容據(jù)此全文以引用方式并入本文。
[0107] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，卡格列凈以約50mg至約500mg范圍內(nèi)的量施用。在本 發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，卡格列凈以約l〇〇mg至約300mg范圍內(nèi)的量施用。在本發(fā)明的另 一個實(shí)施方案中，卡格列凈以約l〇〇mg的量施用。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，卡格列凈 以約300mg的量施用。
[0108] 如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"ACE抑制劑"或"血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑" 應(yīng)指任何如下藥劑:其抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，從而減小血管的張力和血容量（即，減小血 管擴(kuò)張），由此降低血壓。因此，ACE抑制劑可用于治療高血壓、急性心肌梗塞(MI，心臟病發(fā) 作）、心力衰竭(例如，左心室收縮功能不全）、充血性心力衰竭、糖尿病的腎并發(fā)癥(例如，糖 尿病性腎?。?、慢性腎衰竭及系統(tǒng)性硬化癥中的腎臟損害。
[0109] ACE抑制劑可基于其分子結(jié)構(gòu)分為三組：（a)含巰基的藥劑，包括但不限于阿拉普 利、卡托普利(CAP〇TENK)和佐芬普利；（b)含二羧酸根的藥劑，包括但不限于依那普利 (VASOTEC?)、雷米普利（ALTACE?、PRILAC#、RAMACE? )、喹那普利 (八€(311?1111^)、培哚普利（(：0\71：1^\1\八0!0>^),賴諾普利（報丨~丨\，[1_/、28：=；丁1<丄 <)、 貝那普利(LOTENSIK?)、咪達(dá)泠利（TANATRir、TANAPRESS" X：ARDIPRIL!i ), 佐芬普利(ZOFECARD?)、群多普利（MAVIK?、ODRIKf5:)、莫西普利(UNIVASC?)、西拉 普利、地拉普利、螺普利和替莫普利；以及（c)含磷酸根的藥劑，包括但不限于福辛普利 (FOSnTEN K、MONOPRILK )。優(yōu)選地，ACE抑制劑選自由以下項組成的組：貝那普利、 卡托普利、依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。更優(yōu)選地，ACE抑制劑選自由以下項 組成的組:依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。
[0110] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，ACE抑制劑選自由以下項組成的組：貝那普利、卡托 普利、依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，ACE抑制 劑選自由以下項組成的組:依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。
[0111] 如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"ARB"和"血管緊張素受體阻斷劑"及"血管 緊張素 II受體拮抗劑"應(yīng)指調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的任何藥劑。更具體地講， ARB會阻斷血管緊張素 II ATI受體的活化，從而引起血管舒張(血管的擴(kuò)張）、加壓素的分泌 減少、醛固酮的生成和分泌減少，以及其他作用。該組合效果會降低血壓。因此，ARB可用于 治療高血壓、糖尿病性腎病和充血性心力衰竭。
[0112] A R B的合適示例包括但不限于氯沙坦（COZAAR:K：)、厄貝沙坦 (APROVEL?、KARVEA K、AVAPRO* )、奧美沙坦（BENICARi;_)、坎地沙坦 (BLOPRESS⑧、ATACAND? )、纈沙坦(DIOVAN?1)、替米沙坦(MICARDIS,、 阿齊沙坦CEDARBI?)和依普沙坦CTEVETAN?：)。優(yōu)選地，ARB選自由以下項組成的組:坎 地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦。更優(yōu)選地，ARB選自由以下項組成的組:厄貝沙坦和氯 沙坦。
[0113] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，ARB選自由以下項組成的組:坎地沙坦、厄貝沙坦、氯 沙坦和纈沙坦。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，ARB選自由以下項組成的組:厄貝沙坦和氯 沙坦。
[0114] 如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"PPAR- γ激動劑"應(yīng)指任何如下藥劑:其充 當(dāng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ )的激動劑，可用于降低血糖、降低甘油三酯 等。合適的示例包括噻唑烷二酮類(TZD)，其用于治療例如2型糖尿病及其他表現(xiàn)出胰島素 抵抗的疾病。
[0115] PPAR-γ激動劑的合適示例包括但不限于吡格列酮(ACTOS、、利格列酮、羅格列 酮(AVANDIA、、曲格列酮、萘格列酮、環(huán)格列酮等。優(yōu)選地，PPAR- γ激動劑選自由以下 項組成的組:吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。更優(yōu)選地，PPAR- γ激動劑選自由以下項組成 的組:吡格列酮和羅格列酮。
[0116] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，PPAR- γ激動劑選自由以下項組成的組:啦格列酮、 利格列酮、羅格列酮、曲格列酮、萘格列酮和環(huán)格列酮。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中， PPAR- γ激動劑選自由以下項組成的組:吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。
[0117] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地認(rèn)識到，已知和/或市售的ACE抑制劑、ARB和PPAR- γ 激動劑的推薦劑量和給藥方案可通過查閱適當(dāng)參考資料諸如藥品包裝說明書、FDA指南、 《醫(yī)師案頭參考》等來確定。
[0118]如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"腎病"應(yīng)指與腎功能和/或腎過度濾過相關(guān) 的或影響腎功能和/或腎過度濾過的任何疾病。腎病包括但不限于尿白蛋白水平升高、血清 白蛋白/肌酸酐比率升高、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、腎過度濾過性損傷、糖尿病性腎病 (包括但不限于過度濾過性糖尿病性腎病）、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植 過度濾過、代償性過度濾過、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭和肥胖癥。
[0119] 根據(jù)美國腎臟基金會(NKF)腎病預(yù)后質(zhì)量倡議(KD0QI)、糖尿病性腎病的篩查和診 斷指南，對于白蛋白-肌酸酐比率(ACR)介于30mg/g與300mg/g之間的受檢者（患者)診斷出 微量白蛋白尿;對于白蛋白-肌酸酐比率(ACR)大于300mg/g的受檢者（患者）診斷出大量白 蛋白尿。
[0120] 術(shù)語"過度濾過"被定義為腎小球濾過率升高。在一個方面，過度濾過被定義為全 腎濾過率等于或大于約125mL/min/l. 73m2，尤其是等于或大于約140mL/min/l. 73m2，如使用 下文所述的方法所測量。過度濾過也可被定義為在對性別、年齡、體重、身高及ACE抑制劑或 ARB的使用作出調(diào)整后，與大于研究群體的約第90百分位數(shù)或約第95百分位數(shù)的絕對GFR相 關(guān)（Melsom等人，Diabetes Care 2011;D0I:10.2337/dcll-0235)〇
[0121] 術(shù)語"腎小球濾過率(GFR)"被定義為每單位時間從腎（腎臟)腎小球毛細(xì)血管過濾 到鮑氏囊中的流體容量。其指示總體腎功能?？赏ㄟ^測量任何如下化學(xué)物質(zhì)來計算腎小球 濾過率(GFR):該化學(xué)物質(zhì)在血液中具有穩(wěn)定水平，能被腎自由地濾過，但既不會被腎重吸 收，也不會由腎分泌。由此測得的濾過率是源自可計算血液容積的該物質(zhì)在尿液中的量。 GFR通常以單位時間內(nèi)的體積單位數(shù)(例如，每分鐘的毫升數(shù))計，并可使用下式進(jìn)行計算： 「_ _ (尿藥濃度x尿液體積) 血縣復(fù)
[0123]可通過將菊粉注入血漿中來測定GFR。由于菊粉在腎小球過濾后既不會被腎重吸 收也不會由腎分泌，因此其排泄率與水和溶質(zhì)經(jīng)過腎小球濾膜的濾過率成正比。正常值為： GFR = 90-125mL/min/1.73m2,尤其是 6?1?=100-12511117111丨11/1.731112。其他測定6?1?的原理涉及 測量51Cr-EDTA、[125I]碘酞酸鹽或碘海醇。
[0124] "估算腎小球濾過率（eGFR)"被定義為基于例如慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作組 (CKD-EPI)公式、Cockcroft-Gault公式或腎病膳食改良實(shí)驗(MDRD)公式(這些公式均是本 領(lǐng)域已知的），在從血清肌酸酐值篩選時得出。將eGFR等于或大于90ml/min的受檢者定義為 腎功能正常。將eGFR等于或大于60ml/min且小于90ml/min的受檢者定義為腎功能輕度受 損。將eGFR等于或大于30ml/min且小于60ml/min的受檢者定義為腎功能中度受損。將eGFR 等于或大于15ml/min且小于30ml/min的受檢者定義為腎功能嚴(yán)重受損。
[0125] 術(shù)語"腎過度濾過性損傷"被定義為主要由腎過度濾過引起的腎損傷的表現(xiàn)，腎過 度濾過通常是進(jìn)一步腎損傷的事件鏈中的早期環(huán)節(jié)，這確認(rèn)了過度濾過在腎損傷的發(fā)病中 通常與其他慢性腎病風(fēng)險因素協(xié)同作用。
[0126] 人類患者的術(shù)語"身體質(zhì)量指數(shù)"或"ΒΜΓ被定義為體重（以千克計）除以身高（以 米計）的平方，因此BMI的單位為kg/m 2。術(shù)語"超重"被定義為歐裔成年個體的BMI大于25kg/ m2且小于30kg/m2的病癥。對于亞裔受檢者，術(shù)語"超重"被定義為成年個體的BMI大于23kg/ m2且小于25kg/m2的病癥。術(shù)語"超重"和"肥胖前期"可互換使用。
[0127] 術(shù)語"肥胖癥"被定義為歐裔成年個體的BMI等于或大于30kg/m2的病癥。根據(jù)WHO 定義，術(shù)語肥胖癥可歸類如下：術(shù)語"I級肥胖癥"是BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的 病癥;術(shù)語"II級肥胖癥"是BMI等于或大于35kg/m 2但低于40kg/m2的病癥;術(shù)語"III級肥胖 癥"是BMI等于或大于40kg/m 2的病癥。對于亞裔受檢者，術(shù)語"肥胖癥"被定義為成年個體的 BMI等于或大于25kg/m2的病癥。亞裔人群的肥胖癥可進(jìn)一步歸類如下：術(shù)語"I級肥胖癥"是 BMI等于或大于25kg/m2但低于30kg/m2的病癥;術(shù)語"II級肥胖癥"是BMI等于或大于30kg/m 2 的病癥。
[0128] 術(shù)語"內(nèi)臟型肥胖"被定義為男性所測得的腰臀比大于或等于1.0,女性所測得的 腰臀比大于或等于0.8的病癥。其定義了胰島素抵抗的風(fēng)險和糖尿病前期的發(fā)展。術(shù)語"腹 部肥胖"通常被定義為男性腰圍>40英寸或102cm，女性腰圍>35英寸或94cm的病癥(要了解 人群的正常范圍，參見例如 "Joint scientific statement(IDF，NHLBI，AHA,WHO, IAS, IAS0)·Circulation 2009;120:1640-1645"）。
[0129] 本文中，術(shù)語"病態(tài)肥胖癥"被定義為歐裔個體BMIM0或BMI>35且患有共病(諸如 糖尿病或高血壓）的病癥（參見World Health 0rganization.0besity:Preventing and Managing the Global Epidemic:Report on a WHO Consultation.World Health Organ Tech Rep Ser.2000;894:i-xii，l_253)〇
[0130] 術(shù)語"空腹"具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語的通常含義。
[0131] 術(shù)語"血糖正常"被定義為受檢者的空腹血糖濃度在大于70mg/dL(3.89mmol/L)且 小于10〇11^/(1以5.61111]1〇1凡)的正常范圍內(nèi)，并且餐后2小時血糖濃度小于14〇11^/(11的病癥。
[0132] 術(shù)語"高血糖"被定義為受檢者的空腹血糖濃度高于正常范圍即大于100mg/dL (5.6mmol/L)的病癥。
[0133] 術(shù)語"低血糖"被定義為受檢者的血糖濃度低于正常范圍、尤其是低于70mg/dL (3.89mmol/L)的病癥。
[0134] 術(shù)語"餐后高血糖"被定義為受檢者的餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度大于 200mg/dL(ll · llmmol/L)的病癥。
[0135] 術(shù)語"空腹血糖耐受性異常"或"IFG"被定義為受檢者的空腹血糖濃度或空腹血清 葡萄糖濃度在l〇〇mg/dl至125mg/dl (即，5.6mmol/l至6.9mmol/l)范圍內(nèi)的病癥。具有"正常 空腹血糖"的受檢者的空腹血糖濃度小于l〇〇mg/dl，即小于5.6mmol/l。
[0136] 術(shù)語"葡萄糖耐受性異常"或"IGT"被定義為受檢者的餐后2小時血糖或血清葡萄 糖濃度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(ll · llmmol/L)的病癥。葡萄糖耐受性 異常即餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度可以用禁食后服用75g葡萄糖之后2小時的血糖水 平來測量，單位為 mg葡萄糖/dL血衆(zhòng)。"葡萄糖耐受性正常"的受檢者的餐后2小時血糖或血 清葡萄糖濃度小于140mg/d 1 (7 · 78mmo 1 /L)。
[0137] 術(shù)語"高胰島素血癥"被定義為如下病癥:其中具有胰島素抵抗的受檢者(無論是 否具有正常血糖）的空腹或餐后血清或血漿胰島素水平升高到超過不具有胰島素抵抗、腰 臀比〈1.0(對于男性)或〈〇.8(對于女性)的正常消瘦個體的水平。
[0138] 術(shù)語"胰島素抵抗"被定義為如下狀態(tài):其中需要超過對葡萄糖負(fù)荷正常響應(yīng)的循 環(huán)胰島素水平才能保持血糖正常狀態(tài)(Ford E S等人，JAMA. (2002)287: 356-9)。測定胰島 素抵抗的方法是正常血糖-高血胰島素鉗夾試驗。胰島素與葡萄糖之比在組合胰島素-葡萄 糖輸注技術(shù)的范圍內(nèi)測定。如果葡萄糖吸收低于所研究的背景群體的25%，則認(rèn)為存在胰 島素抵抗(WHO定義）。比鉗夾試驗繁復(fù)性更小的是所謂的極小模型，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐 量測試期間，以固定時間間隔測量血液中的胰島素和葡萄糖濃度，然后以此計算胰島素抵 抗。使用該方法，無法區(qū)分肝胰島素抵抗和外周胰島素抵抗。
[0139] 通常，在日常臨床實(shí)踐中使用其他參數(shù)來評估胰島素抵抗。優(yōu)選地，例如因為甘油 三酯水平升高與胰島素抵抗的存在顯著相關(guān)，所以使用患者的甘油三酯濃度來評估胰島素 抵抗。
[0140]具有發(fā)展IGT或IFG或2型糖尿病的易感體質(zhì)的患者是血糖正常且伴有高胰島素血 癥的那些患者，并且按照定義，這些患者具有胰島素抵抗。具有胰島素抵抗的典型患者通常 超重或肥胖。如果可檢出胰島素抵抗，則這是存在糖尿病前期的特別強(qiáng)的指征。因此，可能 的情況是，為了維持葡萄糖動態(tài)平衡，人體需要健康人體2-3倍的胰島素，若非如此，則會導(dǎo) 致任何臨床癥狀。
[0141] 術(shù)語"糖尿病前期"是個體存在發(fā)展成2型糖尿病的前期傾向的病癥。糖尿病前期 擴(kuò)展了葡萄糖耐受性異常的定義，將具有高正常范圍100mg/dL內(nèi)的空腹血糖(J.B.Meigs等 人，Diabetes 2003;52:1475-1484)和空腹高胰島素血癥(血漿胰島素水平升高）的個體納 入在內(nèi)。用于將糖尿病前期鑒定為嚴(yán)重健康威脅的科學(xué)和醫(yī)學(xué)依據(jù)在名稱為"The Prevention or Delay of Type 2Diabetes"的立場聲明中提出，該立場聲明由美國糖尿病 協(xié)會(American Diabetes Association)和國立糖尿病消化與腎病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)耳關(guān)合發(fā)表（Diabetes Care 2002; 25: 742-749)。可能出現(xiàn)胰島素抵抗的個體是具有兩種或更多種以下特征的那 些個體：1)超重或肥胖、2)高血壓、3)高血脂、4)存在一名或多名一級親屬被診斷出IGT或 IFG或2型糖尿病。
[0142] 術(shù)語"2型糖尿病"被定義為如下病癥:其中在最少兩個獨(dú)立場合測量時，受檢者具 有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹（即，8小時內(nèi)無熱量攝入)血糖或血清葡萄糖濃度。血 糖值的測量采用常規(guī)醫(yī)療分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。2型糖尿病也被定義為如下病癥:其中受檢者 具有等于或大于6.5%的HbAlc、在口服葡萄糖耐量測試(OGTT)期間等于或大于200mg/dL (11. lmmol/L)的兩小時血衆(zhòng)葡萄糖、或等于或大于200mg/dL(ll. lmmol/L)的隨機(jī)葡萄糖濃 度，并伴有高血糖或高血糖危象的經(jīng)典癥狀。在沒有明確高血糖癥狀時，與大多數(shù)診斷性測 試一樣，應(yīng)重復(fù)診斷出糖尿病的測試結(jié)果以排除實(shí)驗室誤差。應(yīng)使用經(jīng)國家糖化血紅蛋白 標(biāo)準(zhǔn)化計劃(NGSP)認(rèn)證，并經(jīng)糖尿病控制和并發(fā)癥研究(DCCT)參考測定法標(biāo)準(zhǔn)化或可溯源 的方法進(jìn)行HbAlc的評估。如果執(zhí)行0GTT，則在空腹?fàn)顟B(tài)下服用75g葡萄糖之后2小時，糖尿 病的血糖水平將超過200mg葡萄糖/dL血漿（11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量測試中，在空腹最 少8小時之后、通常在空腹10-12小時之后給待測試的患者口服施用75g葡萄糖，并在即將服 用葡萄糖之前及服用葡萄糖1和2小時之后記錄血糖水平。對于健康受檢者，其在服用葡萄 糖之前的血糖水平將介于60mg/dL與110mg/dL血衆(zhòng)之間，在服用葡萄糖1小時之后血糖水平 將小于200mg/dL，并且在2小時之后血糖水平將小于140mg/dL。如果2小時之后，該值介于 140mg與200mg之間，這認(rèn)為存在葡萄糖耐受性異常。
[0143] 術(shù)語"晚期2型糖尿病"包括具有長期糖尿病、繼發(fā)性藥物失效、胰島素治療指征， 以及可能向微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD)進(jìn)展的患者。
[0144] 術(shù)語"1型糖尿病"被定義為如下病癥:其中在存在對于胰島細(xì)胞的自身免疫的情 況下（即，檢出循環(huán)胰島細(xì)胞自身抗體["1Α型糖尿病"]，即如下至少一種:GAD65[谷氨酸脫 羧酶-65]、ICA[胰島細(xì)胞胞漿]、ΙΑ-2[酪氨酸磷酸酶樣蛋白質(zhì)ΙΑ-2的胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域]、ΖηΤ8 [鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8]或抗胰島素；或其他自身免疫體征而不存在典型循環(huán)自身抗體[1Β型糖尿 病]，即通過胰活檢或成像檢出），受檢者的空腹（即，8小時內(nèi)無熱量攝入)血糖或血清葡萄 糖濃度大于12511^/(1以6.941111]1〇1/1)。1型糖尿病也被定義為如下病癥 :其中在存在對于胰島 β細(xì)胞的自身免疫的情況下，受檢者具有等于或大于6.5%的HbAlc、在口服葡萄糖耐量測試 (0GTT)期間等于或大于200mg/dL( 11. lmmol/L)的兩小時血衆(zhòng)葡萄糖、或等于或大于200mg/ dL(ll.lmmol/L)的隨機(jī)葡萄糖，并伴有高血糖或高血糖危象的經(jīng)典癥狀。在沒有明確高血 糖癥狀時，與大多數(shù)診斷性測試一樣，應(yīng)重復(fù)診斷出糖尿病的測試結(jié)果以排除實(shí)驗室誤差。 血糖值的測量采用常規(guī)醫(yī)療分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。應(yīng)使用經(jīng)國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計劃 (NGSP)認(rèn)證，并經(jīng)糖尿病控制和并發(fā)癥研究(DCCT)參考測定法標(biāo)準(zhǔn)化或可溯源的方法進(jìn)行 HbAlc的評估。如果執(zhí)行0GTT，則在存在對于胰島細(xì)胞的自身免疫的情況下，在空腹?fàn)顟B(tài)下 服用75g葡萄糖之后2小時，糖尿病的血糖水平將超過200mg葡萄糖/dL血漿（11. lmmol/1)。 在葡萄糖耐量測試中，在空腹最少8小時之后、通常在空腹10-12小時之后給待測試的患者 口服施用75g葡萄糖，并在即將服用葡萄糖之前及服用葡萄糖1和2小時之后記錄血糖水平。 某些基因（例如，HLA、INS VNTR和PTPN22)通常使人體存在遺傳易感性，但并非總是如此。
[0145] 術(shù)語"M0DY"（ "青春晚期糖尿病"）描述了單基因型糖尿病，其根據(jù)基因影響分為 M0DY 變型，例如M0DY 1、2、3、4等。
[0146] 術(shù)語"LADA"（ "成人隱匿性自身免疫性糖尿病"）是指患者被臨床診斷為具有2型糖 尿病，但檢出具有對于胰島辟田胞的自身免疫。
[0147] 術(shù)語"HbAlc"是指血紅蛋白β鏈的非酶糖基化產(chǎn)物。其測定法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所 熟知。在糖尿病治療的監(jiān)測過程中，HbAlc值非常重要。由于HbAlc的產(chǎn)生主要依賴于血糖水 平及紅細(xì)胞壽命，因此"血糖記憶"意義上的HbAlc反映了先前4-6周的平均血糖水平。通過 糖尿病強(qiáng)化治療始終很好地調(diào)節(jié)HbAlc值（即樣品中〈6.5%的總血紅蛋白），會給糖尿病患 者帶來明顯更好的對于糖尿病性微血管病的防護(hù)。例如，單獨(dú)使用二甲雙胍時可使糖尿病 患者的HbAlc值平均改善約1.0-1.5 %。在所有糖尿病患者中HbA 1C值的這種減少不足以達(dá) 到所期望的〈6.5 %、優(yōu)選〈6 % HbAl c的目標(biāo)范圍。
[0148] 本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語"血糖控制不充分"或"血糖控制不足"是指患者顯示出的 HbAlc值高于6.5%、尤其是高于7.0%、甚至更優(yōu)選地高于7.5%、尤其是高于8%的病癥。
[0149] "代謝綜合征"（也稱為"X綜合征"（當(dāng)用于代謝紊亂語境中時），還稱為"異常代謝 綜合征"）是一種以胰島素抵抗為主要特征的復(fù)雜綜合征（Laaksonen D E等人，Am J Epidemiol 2002; 156:1070-7)。根據(jù)ATP III/NCEP指南（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)JAMA:Journal of the American Medical Association (2001)285:2486-2497)，當(dāng)存在以下風(fēng)險因素中的三種或更多種時，可診斷為代謝綜合征： [0150] 1.腹部肥胖，其定義為男性腰圍大于約40英寸或102cm，女性腰圍大于約35英寸或 94cm；
[0151] 2.甘油三酯等于或大于約150mg/dL;
[0152] 3.男性HDL-膽固醇小于約40mg/dL，女性HDL-膽固醇小于約50;
[0153] 4.血壓等于或大于約130/85mm Hg(SBP等于或大于約130,或DBP等于或大于約 85);
[0154] 5.空腹血糖等于或大于約100mg/dL。
[0155] 根據(jù)常用定義，如果收縮壓(SBP)的值超過140mm Hg且舒張壓(DBP)的值超過90mm Hg，則診斷為高血壓。如果患者罹患顯性糖尿病，則目前推薦將收縮壓降至低于130mmHg，且 將舒張壓降至低于80mmHg的程度。
[0156] N0DAT(移植后新發(fā)糖尿病)及PTMS(移植后代謝綜合征）的定義密切遵循美國糖尿 病協(xié)會(American Diabetes Association)關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義，以及國際糖尿 病聯(lián)合會（International Diabetes Federation，IDF)與美國心臟協(xié)會/美國國家心臟、肺 及血液石開究所（American HeartAssociation/National Heart, Lung , and Blood Institute)關(guān)于代謝綜合征的定義。N0DAT和/或PTMS與微血管及大血管疾病和事件、移植 排斥、感染及死亡的風(fēng)險增加有關(guān)。已將多種預(yù)測因子確定為與N0DAT和/或PTMS相關(guān)的潛 在風(fēng)險因素，包括移植時較高的年齡、男性性別、移植前身體質(zhì)量指數(shù)、移植前糖尿病及免 疫抑制。
[0157] 術(shù)語"妊娠期糖尿病"（孕期糖尿病)表示發(fā)展于懷孕期間且通常在產(chǎn)后又立即結(jié) 束的糖尿病形式。妊娠期糖尿病通過篩查測試來診斷，該篩查測試常在懷孕第24周至第28 周進(jìn)行，但也可在懷孕期的任何時間進(jìn)行，特別是已診斷出既往曾患妊娠期糖尿病的情況 下。該測試一般較為簡單，其中在施用50g葡萄糖溶液之后一小時，測量血糖水平。若此1小 時水平高于140mg/dl，則疑似患有妊娠期糖尿病。可通過標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量試驗（例如使用 75g葡萄糖)獲得最終確認(rèn);在不存在50g負(fù)荷時，該測試也可用作診斷測試。
[0158] 如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"脂肪肝病"應(yīng)指以肝細(xì)胞中脂肪(例如甘油 三酯)蓄積為特征的任何疾病、障礙或病癥。脂肪肝病包括酒精性肝疾病、障礙和病癥；以及 非酒精性脂肪肝疾病、障礙和病癥。
[0159] 酒精性肝?。ㄒ喾Q酒精性肝損傷)是因酒精攝入造成的肝細(xì)胞中脂肪蓄積所引發(fā) 的疾病。酒精性肝病的示例包括但不限于酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、 酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化等;其中酒精性脂肪性肝炎也稱為酒精性脂肪肝炎，并且包 括酒精性肝纖維化。
[0160] 非酒精性脂肪肝病是肝中有脂肪沉積的疾病，該疾病出現(xiàn)于酒精攝入不足而引起 肝損傷的患者體內(nèi)，但已知病因的情況諸如病毒性肝炎和自身免疫性肝炎除外。非酒精性 肝病的示例包括但不限于非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性 肝纖維化、非酒精性肝硬化等。非酒精性單純性脂肪肝是僅具有肝細(xì)胞中脂肪沉積癥狀的 疾病。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是具有肝脂肪變性，并伴有炎癥、肝細(xì)胞壞死、氣球樣變 性和纖維化(與酒精性脂肪性肝炎相似)癥狀的疾病，并且還包括非酒精性肝纖維化。非酒 精性肝纖維化是具有肝組織晚期纖維化，并伴有膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)組分過量產(chǎn)生 并蓄積之癥狀的疾病。非酒精性肝硬化是因晚期纖維化而具有重建的肝小葉結(jié)構(gòu)的疾病。
[0161] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，脂肪肝病選自由以下項組成的組:酒精性脂肪肝障 礙、疾病和病癥。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，脂肪肝病選自由以下項組成的組:酒精性 單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化等。
[0162] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，脂肪肝病選自由以下項組成的組:非酒精性脂肪肝 障礙、疾病和病癥。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，脂肪肝病選自由以下項組成的組:非酒 精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒精性肝硬化。在 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，脂肪肝病選自由以下項組成的組:NAFLD和NASH。
[0163] 如本文所用，術(shù)語"受檢者"是指已成為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選指哺乳 動物，最優(yōu)選指人。優(yōu)選地，受檢者已經(jīng)歷和/或表現(xiàn)出待治療和/或預(yù)防的疾病或障礙的至 少一種癥狀。
[0164] 如本文所用，除非另有說明，否則術(shù)語"治療(動詞)"、"治療(名詞)"等應(yīng)包括為對 抗疾病、病癥或障礙而對受檢者或患者(優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人)進(jìn)行的管理和護(hù)理。 術(shù)語"治療(動詞)"和"治療（名詞)"包括施用本文所述的化合物或藥物組合物，以(a)緩解 疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀或并發(fā)癥；（b)預(yù)防疾病、病癥或障礙的一種或多種癥 狀或并發(fā)癥的發(fā)作;和/或(c)根除疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀或并發(fā)癥。
[0165] 如本文所用，除非另有說明，否則術(shù)語"延緩...進(jìn)程"和"減慢...進(jìn)程"應(yīng)包括(a) 延緩或減慢疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀或并發(fā)癥的發(fā)展；（b)延緩或減慢疾病、病 癥或障礙的一種或多種新/額外癥狀或并發(fā)癥的發(fā)展;和/或(c)延緩或減慢疾病、病癥或障 礙向所述疾病、病癥或障礙的晚期或更嚴(yán)重形式發(fā)展的進(jìn)程。
[0166] 如本文所用，除非另有說明，否則術(shù)語"預(yù)防(動詞)"和"預(yù)防（名詞)"應(yīng)包括(a)降 低一種或多種癥狀的頻率；（b)減輕一種或多種癥狀的嚴(yán)重性；（c)延緩、減慢或避免一種或 多種額外癥狀的發(fā)展和/或(d)延緩、減慢或避免障礙、病癥或疾病向晚期或更嚴(yán)重形式的 發(fā)展。
[0167] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在其中本發(fā)明涉及預(yù)防方法的情況中，對其有需要的 受檢者（即需要進(jìn)行預(yù)防的受檢者)應(yīng)包括任何已經(jīng)歷或表現(xiàn)出待預(yù)防的障礙、疾病或病癥 的至少一種癥狀的受檢者或患者(優(yōu)選地為哺乳動物，更優(yōu)選地為人）。此外，有需要的受檢 者還可以是沒有表現(xiàn)出要預(yù)防的障礙、疾病或病癥中的任何癥狀，但被內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生 或其他醫(yī)學(xué)專業(yè)人士認(rèn)為具有罹患所述障礙、疾病或病癥的風(fēng)險的受檢者(優(yōu)選地為哺乳 動物，更優(yōu)選地為人）。例如，由于該受檢者的病史，包括但不限于家族史、易患病的體質(zhì)、共 存的障礙或病癥（同時具有的病態(tài)）、遺傳測試等，該受檢者可被認(rèn)為具有罹患障礙、疾病或 病癥的風(fēng)險(并因此需要預(yù)防或預(yù)防性治療）。
[0168] 本文所用的術(shù)語"治療學(xué)上的有效量"意指能在組織系統(tǒng)、動物或人體上引起研究 人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的生物或藥物反應(yīng)(包括所治療疾病或障礙的癥 狀的緩解)的活性化合物或藥劑的量。
[0169] 在本發(fā)明涉及包括施用(a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑、或一種或多種 ARB、或一種或多種PPAR- γ激動劑的協(xié)同治療或組合治療的情況下，"治療學(xué)上的有效量" 應(yīng)指一起服用，以使得組合效果會引發(fā)期望的生物響應(yīng)或藥物響應(yīng)的藥劑組合量。例如，所 述包括施用(a)卡格列凈和(b)ACE抑制劑的協(xié)同治療的治療學(xué)上的有效量，將是一起或依 次服用(a)卡格列凈和(b)ACE抑制劑時，具有治療學(xué)上的有效的組合效果的所述藥物的量。 此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到就如以上示例中具有治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療而言， (a)卡格列凈的量和/或(b)ACE抑制劑的量在單獨(dú)給藥時可能有療效或可能無療效。
[0170] 待施用的最佳劑量(對于卡格列凈、ACE抑制劑、ARB、PPAR_ γ激動劑、或包含卡格 列凈和一種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB或一種或多種PPAR-γ激動劑的協(xié)同治療而 言)可易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，并且將隨著例如施用方式、制劑強(qiáng)度和病情進(jìn)展而變 化。此外，與接受治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及施用時間，將 導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。
[0171]如本文所用，術(shù)語"組合物"旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及通過組 合指定量的指定成分而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
[0172] 為了提供更簡明的描述，本文給出的一些數(shù)量表述沒有用術(shù)語"約"修飾。應(yīng)當(dāng)理 解，無論是否明確地使用了術(shù)語"約"，本文所給出的每個量都意在指代實(shí)際的給定值，并且 還意在指代由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可合理推測出的這些給定值的近似值，包括這些給定 值的由實(shí)驗和/或測量條件所引起的近似值。此外，為了提供更簡潔的描述，本文中一些定 量表述被敘述為約X量至約Υ量的范圍。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)敘述范圍時，所述范圍并不限制于所敘 述的上下界限，而應(yīng)包括約X量至約Υ量的整個范圍或者它們之間的任何量或范圍。
[0173] 除其他機(jī)制之外，腎對葡萄糖的濾過和重吸收也有助于得到穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃 度，并因此可用作抗糖尿病靶標(biāo)。濾過的葡萄糖跨過腎上皮細(xì)胞的重吸收是通過位于腎小 管刷狀緣膜中的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT)沿著鈉梯度進(jìn)行的。有至少3種SGLT同工 型，它們在其表達(dá)模式以及其物理-化學(xué)特性上具有差異。SGLT2幾乎專門在腎中表達(dá)，而 SGLT1還另外在其他組織如腸、結(jié)腸、骨骼肌和心肌中表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)，SGLT3是腸間質(zhì)細(xì)胞中 的葡萄糖感受器，且不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其他相關(guān)但尚未表征的基因有可能會進(jìn)一步促 使腎葡萄糖重吸收。在血糖量正常的情況下，葡萄糖被腎中的SGLT完全重吸收，而在葡萄糖 濃度高于10mM時，腎的重吸收容量出現(xiàn)飽和，從而導(dǎo)致糖尿（"糖尿病"）?？赏ㄟ^抑制SGLT2 來降低該閾值濃度。在采用SGLT抑制劑根皮苷的實(shí)驗中已經(jīng)證實(shí)，抑制SGLT將部分地抑制 葡萄糖從腎小球濾液重吸收到血液中，從而引起血糖濃度下降及糖尿。
[0174] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明語境中的受檢者是表現(xiàn)出腎過度濾過癥狀，或具有發(fā) 展成腎過度濾過的風(fēng)險的個體。此類受檢者是例如診斷出或表現(xiàn)出糖尿病的個體(參見例 如Melsom等人，Diabetes Care 2011;D0I:10.2337/dcll-0235)。此類受檢者是例如診斷出 或表現(xiàn)出1型糖尿病、2型糖尿病、M0DY、LADA、糖尿病前期、肥胖癥、先天性或獲得性阻塞性 尿路病/腎病、慢性腎病(CKD)和/或急性腎衰竭(ARF)的個體。此類患者也是例如腎移植受 者、腎移植供者或單側(cè)腎全部或部分切除的患者。
[0175] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明語境中的受檢者是腎小球濾過率(GFR)等于或高于 125ml/min/1.73m2的個體。在另外的方面，本發(fā)明語境中的受檢者是GFR等于或高于140ml/ min/1.73m2的個體。個體的GFR是通過本領(lǐng)域已知的或本文所述的方法測量的。
[0176] 在一個實(shí)施方案中，受檢者是經(jīng)診斷患有1型糖尿病的個體。在另一個實(shí)施方案 中，受檢者是經(jīng)診斷患有2型糖尿病、M0DY、LADA或糖尿病前期的個體。在一個實(shí)施方案中， 受檢者：
[0177] (1)是診斷出患有選自由以下項組成的組中的一種或多種病癥的個體:超重、肥胖 癥、內(nèi)臟型肥胖和腹部肥胖;或
[0178] (2)是表現(xiàn)出以下病征中的一種、兩種或更多種的個體：
[0179] (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL、特別是大于125mg/dL;
[0180] (b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL;
[0181] (c)HbAlc值等于或大于6.0%、尤其是等于或大于6.5%、尤其是等于或大于 8.0% ；
[0182] (3)是存在以下病癥中的一種、兩種、三種或更多種的個體：
[0183] (a)肥胖癥、內(nèi)臟型肥胖和/或腹部肥胖，
[0184] (b)血液甘油三酯水平彡150mg/dL，
[0185] (c)女性患者的血液HDL-膽固醇水平<40mg/dL，男性患者的血液HDL-膽固醇水平〈 50mg/dL，
[0186] (d)收縮壓^130mm Hg且舒張壓^85mm Hg，
[0187] (e)空腹血糖水平彡100mg/dL;或
[0188] (4)是患有肥胖癥(優(yōu)選為病態(tài)肥胖癥)的個體。
[0189] 通過施用根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施方案的藥物組合物，特別是鑒于卡格列凈的SGLT2 抑制活性，過量血糖會通過患者的尿液排泄，從而可起到體重不增加或甚至體重減輕的效 果。因此，根據(jù)本發(fā)明的治療或預(yù)防方式有利地適用于需要進(jìn)行這種治療或預(yù)防的、且被診 斷出患有選自由以下項組成的組中的一種或多種病癥的那些患者:超重和肥胖癥，特別是I 級肥胖癥、II級肥胖癥、III級肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、內(nèi)臟型肥胖和腹部肥胖。另外，根據(jù)本發(fā) 明的治療或預(yù)防方式有利地適用于應(yīng)優(yōu)先避免體重增加的那些受檢者。
[0190] 此外，根據(jù)本發(fā)明的方法和/或用途有利地適用于表現(xiàn)出一種、兩種或更多種以下 體征的那些受檢者：
[0191] (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL、特別是大于125mg/dL;
[0192] (b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL;
[0193] (c)HbAlc值等于或大于6.0%、等于或大于6.5%、等于或大于7.0%、等于或大于 7.5%、或等于或大于8.0%。
[0194] 根據(jù)本發(fā)明的方法和用途對于如下受檢者可特別有利:那些用抗糖尿病藥物預(yù)先 治療，并且具有發(fā)展成過度濾過的風(fēng)險或診斷為患有過度濾過的受檢者。根據(jù)本發(fā)明的方 法和用途還對于如下受檢者可特別有利:那些用抗糖尿病藥物預(yù)先治療，并且具有發(fā)展成 糖尿病性腎病的風(fēng)險或診斷為患有糖尿病性腎病的受檢者。
[0195] 本發(fā)明還包括含有卡格列凈和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本 發(fā)明還包括含有(a)卡格列凈、（b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB或一種或多種 PPAR-γ激動劑和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物?？梢愿鶕?jù)常規(guī)的藥物 配混技術(shù)，通過將一種或多種本文所述的本發(fā)明化合物與藥用載體緊密混合而制備含有所 述化合物作為活性成分的藥物組合物。取決于期望的施用途徑(如經(jīng)口施用、腸胃外施用）， 載體可采取多種形式。因而，對于諸如混懸劑、酏劑和溶液劑之類的液體口服制劑，合適的 載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等;對于固體口 服制劑，諸如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤滑 劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。固體口服制劑還可包覆有物質(zhì)諸如糖或包覆有腸溶衣，以便調(diào)節(jié)主 要的吸收位點(diǎn)。對于腸胃外施用，載體將通常由無菌水組成并且可添加其他成分以增加溶 解度或防腐。注射用混懸劑或溶液劑也可以利用含水載體連同合適的添加劑來制備。
[0196] 為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，將作為活性成分的一 種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體緊密混合，所述載體取決于施用（如經(jīng)口施用或諸如肌 內(nèi)施用之類的腸胃外施用)所期望的制劑形式可采取多種形式。在制備口服劑型的組合物 時，可以采用任何常用的藥用介質(zhì)。因而，對于液體口服制劑諸如例如混懸劑、酏劑和溶液 劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等;對于固體 口服制劑諸如例如散劑、膠囊劑、小膠囊劑、軟膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀 粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于其在施用方面的方便性，片劑和膠 囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然采用固體藥用載體。如果需要，片劑 可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸溶衣。對于腸胃外給藥劑型，載體將通常包含無菌水，但還可 包含其他成分，例如用于諸如幫助溶解或防腐之類的目的。還可以制備注射用混懸劑，在這 種情況下，可以采用合適的液態(tài)載體、助懸劑等。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位(如每片、 每粒膠囊、每份散劑、每支注射劑、每茶匙等)將包含遞送上述有效劑量必需的活性成分的 量。本文的藥物組合物每劑量單位(如每片、每粒膠囊、每份散劑、每支注射劑、每份栓劑、每 茶匙等)將包含約1. 〇mg至約500mg的每種ACE抑制劑或ARB或PPAR- γ激動劑，或其中的任何 量或任何范圍（當(dāng)藥物組合物包含活性成分的組合時）；以及約25mg至約500mg的卡格列凈， 或其中的任何量或任何范圍（優(yōu)選地選自由以下項組成的組：約50mg、約75mg、約1 OOmg、約 150mg、約200mg和約300mg的卡格列凈）。然而，根據(jù)患者的需要、所治療的病癥的嚴(yán)重程度 和所采用的化合物，劑量可以有所不同?？刹捎妹咳帐┯没蛑芷诤蠼o藥的使用方式。
[0197] 優(yōu)選地，這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、粒劑、腸胃外用無 菌溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑;用于經(jīng) 口施用、腸胃外施用、鼻內(nèi)施用、透皮施用、舌下或直腸施用，或用于通過吸入或吹入施用。 為制備固體組合物諸如片劑，將主要的活性成分與藥用載體(如常規(guī)的制片成分，諸如玉米 淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠）以及其它藥用稀釋 劑(如水)混合，以形成含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù) 配制組合物。在某些實(shí)施方案中，可將這兩種活性成分配制在一起，例如配制成雙層片劑制 劑。當(dāng)將這些預(yù)配制組合物稱為均勻時，意指活性成分在整個組合物中均勻分散，使得該組 合物可容易細(xì)分成等效劑型，諸如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)配制組合物細(xì)分成 上述類型的單位劑型，該單位劑型包含約l.Omg至約500mg的每種ACE抑制劑或ARB或PPAR-γ激動劑，或其中的任何量或任何范圍（當(dāng)藥物組合物包含活性成分的組合時）；以及約 25mg至約500mg的卡格列凈(優(yōu)選地lOOmg或300mg的卡格列凈），或其中的任何量或任何范 圍。可將該組合物的片劑或丸劑包衣或以其他方式配混，以提供具有長效優(yōu)勢的劑型。例 如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑型組分和外劑型組分，后者為在前者上面的包層的形式。這兩種 組分可通過腸溶層分開，該腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，并且使內(nèi)組分完整地進(jìn)入 十二指腸或得以延遲釋放。有多種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括與諸如紫 膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素之類的材料一起的多種高分子酸。在某些實(shí)施方案中，外劑型組分 和內(nèi)劑型組分可包含不同活性成分(例如，外層可包含卡格列凈，而內(nèi)層可包含一種或多種 ACE抑制劑，或一種或多種ARB，或一種或多種PPAR-γ激動劑;或者外層可包含一種或多種 ACE抑制劑，或一種或多種ARB，或PPAR- γ激動劑，而內(nèi)層可包含卡格列凈，等等）。
[0198] 本發(fā)明的組合物可摻入其中以用于經(jīng)口施用或通過注射施用的液體形式包括水 性溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水性混懸劑或油混懸劑和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰 子油或花生油）調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似藥用溶媒。適用于水性混懸劑的分散劑或懸浮 劑包括合成樹膠或天然樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
[0199] 本發(fā)明所述的腎病、脂肪肝?。ɡ鏝ASH或NAFLD)和相關(guān)疾病的治療方法也可以 用含有本文所定義的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物來進(jìn)行。載體包括必 要且惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘結(jié)劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染 料和包衣。適用于口服的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、小膠囊劑、膠囊劑(分別包 括速釋型、定時釋放型和持續(xù)釋放型）、顆粒劑和散劑；以及液體形式，如溶液劑、糖漿劑、酏 劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谀c胃外施用的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。
[0200] 有利地，用于治療脂肪肝?。ɡ纾琋A SH或NAFLD)的卡格列凈可以單次日劑量施 用，或者總的日劑量可以每日兩次、三次或四次的分劑量施用。此外，用于治療脂肪肝病(例 如，NASH或NAFLD)的卡格列凈可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式施用，或通過本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的透皮藥貼劑施用。要以透皮遞送體系的形式施用，則在整個給 藥方案中劑量施用將當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
[0201] 有利地，本發(fā)明的協(xié)同治療的組合物可以單次日劑量施用，或總的日劑量可以每 日兩次、三次或四次的分劑量施用。此外，本發(fā)明的協(xié)同治療的化合物可通過局部使用合適 的鼻內(nèi)介質(zhì)經(jīng)鼻內(nèi)形式施用，或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的透皮藥貼劑施用。要以 透皮遞送體系的形式施用，則在整個給藥方案中劑量施用將當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
[0202] 例如，對于以片劑或膠囊劑形式口服施用，可以將活性藥物組分與口服、無毒性的 藥學(xué)上可接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)組合。此外，在希望或必要時，也可以將合 適的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘結(jié)劑包括但不限于淀粉、明 膠、天然糖類(例如葡萄糖或乳糖）、玉米甜味劑、天然樹膠和合成樹膠(如阿拉伯樹膠、黃 蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀 粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
[0203] 液體形式在經(jīng)適當(dāng)矯味的懸浮劑或分散劑中，該懸浮劑或分散劑諸如合成樹膠和 天然樹膠，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素等。對于腸胃外施用，無菌混懸劑和溶液劑 是期望的。當(dāng)需要進(jìn)行靜脈內(nèi)施用時，采用通常含有合適的防腐劑的等滲制劑。
[0204] 為了制備本發(fā)明的某些藥物組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，可將作為活性成 分的卡格列凈與藥用載體緊密混合，根據(jù)施用（如口服或腸胃外施用)所需的制劑形式，該 載體可采取多種的形式。為了制備本發(fā)明的另外的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)， 可將作為活性成分的卡格列凈和一種或多種ACE抑制劑或ARB或PPAR-γ激動劑與藥用載體 緊密混合，根據(jù)施用(如□服或腸胃外施用)所需的制劑形式，該載體可采取多種的形式。合 適的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域所熟知的。這些藥學(xué)上可接受的載體中的一些的描述可 見于美國藥學(xué)協(xié)會（American Pharmaceutical Association)和英國藥學(xué)會 (Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《藥用輔料手冊》）中，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入。
[0205] 配制藥物組合物的方法在多種出版物中均有描述，諸如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第二修訂增發(fā)版，第1-3卷，Lieberman等人編輯;Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications，第 1-2卷，Avis等人編輯；以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第 1-2卷，Lieberman等人編輯；Marcel Dekker，Inc·出版，這些 文獻(xiàn)的公開內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入。
[0206] 以下實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā)明而示出的，并非旨在且不應(yīng)該被解釋為以任何 方式限制實(shí)施例之后的權(quán)利要求書中所示出的本發(fā)明。
[0207] 實(shí)施例1:卡格列凈對在患有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的受檢者體內(nèi)測得的 白蛋白/肌酸酐比率的影響
[0208] 對于分別參與卡格列凈心血管評估研究(CANVAS)、DIA3004臨床試驗和DIA3009臨 床試驗的受檢者，在基線處測量12周內(nèi)、52周內(nèi)以及104周內(nèi)的白蛋白/肌酸酐比率。 (CANVAS、DIA3004和DIA3009臨床試驗的完整方案細(xì)節(jié)可以在www. clinicaltrials .gov上 獲得)。
[0209] 在CANVAS試驗中治療的52周之后，對于進(jìn)行了卡格列凈治療的患有微量白蛋白尿 和大量白蛋白尿的受檢者，在基線處觀察到白蛋白尿減少，如圖1和圖2中所示。對于CANVAS 試驗中患有大量白蛋白尿的受檢者而言，第52周時ACR偏離基線的中值百分比變化在安慰 劑組中為-3.6%，在卡格列凈100mg組中為-58.6%，并且在卡格列凈300mg組中為-53.3%。 值得注意的是，該影響是在使用ACEi和ARB的背景下(CANVAS中82%的受檢者在基線處服用 ACEI或ARB)觀察到的。
[0210] 在對中度腎受損（即，基線eGFR為30至<50ml/min/l · 73m2)的受檢者的52周研究 (DIA3004)中，相對于安慰劑（19.7%)而言，對于用卡格列凈10〇11^和30〇1^治療的受檢者還 觀察到白蛋白尿的中值百分比減少(分別為-16.4%和-28.0% )。
[0211]卡格列凈的治療效果還與eGFR的劑量依賴性可逆降低相關(guān)，eGFR在首次基線后訪 視時最高，并且繼續(xù)治療時保持穩(wěn)定或衰減。圖3中示出了在CANVAS臨床試驗中52周內(nèi)eGFR 變化的時間進(jìn)程；圖4中示出了對中度腎受損的受檢者的52周研究(DIA3004臨床試驗中）內(nèi) eGFR變化的時間進(jìn)程；圖5中示出了在主動對比研究(DIA3009，二甲雙胍的加載試驗）中104 周時間內(nèi)eGFR變化的時間進(jìn)程。eGFR隨時間推移而無進(jìn)展并且可能衰減的這些急劇下降、 適度下降的現(xiàn)象符合血液動力學(xué)介導(dǎo)的效應(yīng)，該效應(yīng)在某種程度上與采用ACEi和ARB療法 時所觀察到的效應(yīng)沒有什么不同。
[0212]盡管上述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，以示例為目的提供了實(shí)施例，但應(yīng)當(dāng)理解 本發(fā)明的實(shí)施涵蓋落入所附的權(quán)利要求及其等同形式的范圍內(nèi)的所有通常的變型形式、改 變形式和/或修改形式。
【主權(quán)項】
1. 一種用于治療或預(yù)防腎病的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上的 有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含(a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或 多種ARB。2. -種用于治療微量白蛋白尿(尿白蛋白水平升高）的方法，所述方法包括向有需要的 受檢者施用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成 或基本上由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組 合。3. -種用于降低尿白蛋白水平的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療學(xué)上 的有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上由如下物質(zhì) 組成：（a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。4. 一種用于降低白蛋白/肌酸酐比率(ACR)的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施 用治療學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含如下物質(zhì)、由如下物質(zhì)組成或基本上 由如下物質(zhì)組成：（a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種ARB的組合。5. -種用于治療或預(yù)防腎過度濾過性損傷的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施 用協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含治療學(xué)上的有效量的(a)卡格列凈與(b)-種或多種ACE抑 制劑或一種或多種ARB的組合。6. -種用于治療或預(yù)防選自由以下項組成的組中的病癥或疾病的方法:過度濾過性糖 尿病性腎病、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過、過 度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭和肥胖癥，所述方法包括向有需要的受檢者施 用協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含治療學(xué)上的有效量的(a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑 制劑或ARB。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有以下病癥，或表現(xiàn) 出一種或多種以下病癥的癥狀： (a) 糖尿病，無論任何類型； (b) 慢性腎病(CKD); (c) 急性腎衰竭(ARF); (d) 腎移植受者； (e) 腎移植供者;或 (f) 單側(cè)腎全部或部分切除的患者;或 (g) 腎病綜合征。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有糖尿病，或表現(xiàn)出 糖尿病的癥狀。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有1型糖尿病、2型糖 尿病、青春晚期糖尿病(maturity onset diabetes of the youth，MODY)、成人隱匿性自身 免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期，或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病和血 糖控制不充分，或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病和糖 尿病性腎病，或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者是所測GFR等于或大于 125mL/min/l. 73m2的患者。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者是所測GFR等于或大于 140mL/min/l. 73m2的患者。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有需要的受檢者是： (1) 診斷出患有選自由以下項組成的組中的一種或多種病癥的個體:超重、肥胖癥、內(nèi) 臟型肥胖和腹部肥胖;或 (2) 表現(xiàn)出以下病征中的一種、兩種或更多種的個體： (a) 空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于約100mg/dL，尤其是大于約125mg/dL; (b) 餐后血衆(zhòng)葡萄糖等于或大于約140mg/dL; (c) HbAlc值等于或大于約7.0%; (3) 存在以下病癥中的一種、兩種、三種或更多種的個體： (a) 肥胖癥、內(nèi)臟型肥胖和/或腹部肥胖， (b) 血液甘油三酯水平等于或大于約150mg/dL， (c) 女性患者的血液HDL-膽固醇水平小于約40mg/dL，男性患者的血液HDL-膽固醇水 平小于約50mg/dL， (d) 收縮壓等于或大于約130mm Hg，舒張壓等于或大于約85mm Hg， (e) 空腹血糖水平等于或大于約100mg/dL;或 (4) 患有肥胖癥的個體。16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述卡格列凈以結(jié)晶半水合物形式存在。17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述卡格列凈以約1 OOmg至約300mg范圍內(nèi)的量施 用。18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ACE抑制劑選自由以下項組成的組：貝那普 利、卡托普利、依那普利、賴諾普利、咪達(dá)普利和雷米普利。19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ACE抑制劑選自由以下項組成的組：依那普 利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ARB選自由以下項組成的組：坎地沙坦、厄貝 沙坦、氯沙坦和纈沙坦。21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ARB選自由以下項組成的組:厄貝沙坦和氯沙 坦。22. -種用于治療或預(yù)防脂肪肝病的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療 學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含(a)卡格列凈和(b)-種或多種ACE抑制劑或 一種或多種ARB。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:酒精性單 純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒 精性肝硬化。24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:非酒精性 脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維 化和非酒精性肝硬化。25. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:NAFLD和 NASH。26. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有糖尿病，或表現(xiàn) 出糖尿病的癥狀。27. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有1型糖尿病、2型 糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。28. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病，或 表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。29. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述卡格列凈以結(jié)晶半水合物形式存在。30. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述卡格列凈以約lOOmg至約300mg范圍內(nèi)的量 施用。31. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述ACE抑制劑選自由以下項組成的組：貝那普 利、卡托普利、依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。32. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述ACE抑制劑選自由以下項組成的組:依那普 利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。33. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述ARB選自由以下項組成的組:坎地沙坦、厄貝 沙坦、氯沙坦和纈沙坦。34. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述ARB選自由以下項組成的組：厄貝沙坦和氯 沙坦。35. -種藥物組合物，其包含(a)卡格列凈和（b)-種或多種ACE抑制劑或一種或多種 ARB;及藥學(xué)上可接受的載體。36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述卡格列凈以結(jié)晶半水合物形式存在。37. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述卡格列凈的量在約50mg至約500mg范 圍內(nèi)。38. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述卡格列凈的量在約lOOmg至約300mg 范圍內(nèi)。39. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述ACE抑制劑選自由以下項組成的組： 貝那普利、卡托普利、依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。40. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述ACE抑制劑選自由以下項組成的組： 依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和雷米普利。41. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述ARB選自由以下項組成的組：坎地沙 坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦。42. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述ARB選自由以下項組成的組：厄貝沙 坦和氯沙坦。43. -種用于治療或預(yù)防脂肪肝病的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療 學(xué)上的有效量的協(xié)同治療，所述協(xié)同治療包含(a)卡格列凈和(b)-種或多種PPAR-γ激動 劑。44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:酒精性單 純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒 精性肝硬化。45. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:非酒精性 脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維 化和非酒精性肝硬化。46. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:NAFLD和 NASH。47. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有糖尿病，或表現(xiàn) 出糖尿病的癥狀。48. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有1型糖尿病、2型 糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。49. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病，或 表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。50. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述卡格列凈以結(jié)晶半水合物形式存在。51. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述卡格列凈以約10Omg至約30Omg范圍內(nèi)的量 施用。52. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述PPAR-γ激動劑選自由以下項組成的組：吡 格列酮、利格列酮、羅格列酮、曲格列酮、萘格列酮和環(huán)格列酮。53. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述PPAR-γ激動劑選自由以下項組成的組：吡 格列酮、羅格列酮和曲格列酮。54. -種藥物組合物，其包含(a)卡格列凈和(b)-種或多種PPAR-γ激動劑;及藥學(xué)上 可接受的載體。55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述卡格列凈以結(jié)晶半水合物形式存在。56. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述卡格列凈的量在約50mg至約500mg范 圍內(nèi)。57. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述卡格列凈的量在約100mg至約300mg 范圍內(nèi)。58. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述PPAR-γ激動劑選自由以下項組成的 組:吡格列酮、利格列酮、羅格列酮、曲格列酮、萘格列酮和環(huán)格列酮。59. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述PPAR-γ激動劑選自由以下項組成的 組:啦格列酮、羅格列酮和曲格列酮。60. -種用于治療或預(yù)防脂肪肝病的方法，所述方法包括向有需要的受檢者施用治療 學(xué)上的有效量的卡格列凈。61. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:酒精性單 純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化和非酒 精性肝硬化。62. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:非酒精性 脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維 化和非酒精性肝硬化。63. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述脂肪肝病選自由以下項組成的組:NAFLD和 NASH。64. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有糖尿病，或表現(xiàn) 出糖尿病的癥狀。65. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有1型糖尿病、2型 糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期，或表 現(xiàn)出所述疾病的癥狀。66. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述有需要的受檢者經(jīng)診斷患有2型糖尿病，或 表現(xiàn)出所述疾病的癥狀。67. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述卡格列凈以結(jié)晶半水合物形式存在。68. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述卡格列凈以約50mg至約500mg范圍內(nèi)的量施 用。69. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述卡格列凈以約100mg至約300mg范圍內(nèi)的量 施用。
【文檔編號】A61K38/05GK105939728SQ201580006608
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年1月30日
【發(fā)明人】K.S.尤斯金
【申請人】詹森藥業(yè)有限公司