九里香在制備利膽藥物方面的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及九里香的新用途，即在制備利膽藥物方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 膽石癥、膽囊炎等膽道疾病是世界性的常見病和多發(fā)病。以膽石癥為例，膽石癥發(fā) 生于膽囊、肝內(nèi)膽管和膽總管。其患病率因種族、遺傳、地理、飲食等因素而不同。20世紀(jì)80 年代，美國(guó)、德國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家膽石癥發(fā)生率約為10%~15%。我國(guó)膽石癥的總檢出率為 6.6%，不同地區(qū)的檢出率在3%~11 %之間，>80歲的人群發(fā)病率高達(dá)23%。膽石癥有膽固 醇結(jié)石、膽色素結(jié)石和混合結(jié)石之分，大多數(shù)為膽固醇結(jié)石，占90%左右。近年來，由于生活 水平不斷提高，飲食中脂肪、蛋白質(zhì)等攝入量增多，膽石癥發(fā)病率明顯上升，患者越來越多。 同時(shí)，膽囊炎的發(fā)病率也明顯增加，而絕大多數(shù)的膽囊炎均與膽結(jié)石有因果關(guān)系。
[0003] 膽結(jié)石常出現(xiàn)上腹部絞痛、寒戰(zhàn)發(fā)熱、黃疸等癥狀，可造成膽管梗阻、癌變、肝受損 和急性胰腺炎等危害，嚴(yán)重影響患者身心健康。
[0004] 膽石癥可以動(dòng)手術(shù)治療，但大多數(shù)人還是以藥物治療為主，只有在危急狀況下才 選擇手術(shù)治療。因此，臨床對(duì)利膽藥的需求與日倶增。
[0005] 利膽藥，是指能促進(jìn)膽汁分泌，加強(qiáng)膽囊收縮，促進(jìn)膽囊排空的藥物。臨床主要用 于膽囊炎、膽石癥等膽道疾病。根據(jù)其作用分類，分為促進(jìn)膽汁分泌的泌膽藥和促進(jìn)膽汁排 泄的排膽藥。
[0006] 綜觀西藥利膽藥市場(chǎng)，多年來不但利膽藥物品種少，且大多數(shù)是我國(guó)在20世紀(jì)70 ~80年代開始生產(chǎn)的，（如去氫膽酸、利膽酚、羥甲基煙酰胺、苯丙醇、熊去氧膽酸、羥甲香玉 素、亮菌甲素等品種），近一、二十年來很少有新藥推出，其療效也不盡如意?，F(xiàn)在我國(guó)市場(chǎng) 上，有一些中成藥利膽藥，如利膽片、舒膽片、消炎利膽片、利膽排石片、復(fù)方膽通片、膽舒膠 囊、膽石通膠囊等，可在一定程度上滿足患者需求，但療效仍不十分理想?？偠灾?，利膽藥 現(xiàn)狀已不能滿足目前臨床的需求。因此急需研發(fā)療效好、副作用小的新利膽藥。
[0007] 九里香為蕓香科植物千里香Murraya paniculata(L. )Jack的干燥葉和帶葉嫩枝。 味辛、微苦，性溫，具有行氣止痛、活血散瘀之功效?，F(xiàn)有文獻(xiàn)資料顯示九里香具有鎮(zhèn)痛、抗 菌、抗炎、麻醉、抗氧化、抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)以及減輕糖尿病腎病腎損害等藥理作用。但未見有 關(guān)利膽作用的文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供九里香在制備利膽藥物方面的用途； 本發(fā)明的另一目的是提供九里香提取物在制備利膽藥物方面的用途； 本發(fā)明的另一目的是提供九里香乙酸乙酯提取物在制備利膽藥物方面的用途； 九里香為蕓香科植物千里香Murraya paniculata(L. )Jack的干燥葉和帶葉嫩枝。味 辛、微苦，性溫，具有行氣止痛、活血散瘀之功效，主治胃痛、風(fēng)濕痹痛，外用冶療牙痛、跌撲 腫痛、蟲蛇咬傷等。
[0009] 發(fā)明人采用摘取小鼠膽囊直接稱重法觀察九里香醇提物、乙酸乙酯提取物以及水 提物對(duì)正常小鼠和結(jié)扎膽管小鼠膽汁分泌和排泄的影響;采用大鼠膽管引流法觀察九里香 醇提物、乙酸乙酯提取物對(duì)正常大鼠膽汁流量及其膽汁成分的影響。發(fā)現(xiàn)九里香醇提物、乙 酸乙酯提取物能夠顯著減輕正常小鼠的膽汁系數(shù)，顯著增加結(jié)扎膽管小鼠的膽汁系數(shù);能 夠顯著增加膽管引流大鼠的膽汁排出量，同時(shí)顯著降低大鼠膽汁總膽固醇含量。表明九里 香醇提物和乙酸乙酯提取物能夠促進(jìn)膽汁的分泌與排泄，具有利膽作用。而九里香水提物 有減輕正常小鼠的膽汁系數(shù)和增加結(jié)扎膽管小鼠的膽汁系數(shù)的趨勢(shì)，即具有利膽作用的趨 勢(shì)。
[0010] 因此，申請(qǐng)人提供九里香在制備利膽藥物方面的用途;特別是九里香提取物、九里 香乙醇提取物和九里香乙醇提取物經(jīng)乙酸乙酯萃取后的萃取物在制備利膽藥物方面的用 途。
[0011]本發(fā)明的另一目的是提供九里香乙酸乙酯萃取物的制備方法。
[0012]所述的九里香乙酸乙酯萃取物的制備方法 包括以下步驟： 將九里香藥材干燥，粉碎，先用乙醇提取，回收乙醇并濃縮，制成醇提物;將醇提物用石 油醚萃取清洗，除去溶解于石油醚的成分，然后用乙酸乙酯對(duì)石油醚萃取清洗后的醇提物 進(jìn)行萃取，對(duì)乙酸乙酯萃取物進(jìn)行回收乙酸乙酯，并濃縮制備而成。
[0013] 具體的，本發(fā)明所述的九里香乙酸乙酯萃取物的提取方法包括以下步驟： a. 九里香藥材干燥，粉碎后用體積百分濃度為50%以上的乙醇加熱回流提取，濾過，濾 液回收乙醇至無醇味，濃縮得乙醇提取物A; b. 將乙醇提取物A加水制成混懸液，用石油醚萃取，棄去石油醚液，剩余部分為提取物 B； c. 將提取物B用乙酸乙酯萃取，萃取液回收乙酸乙酯并濃縮成膏，即得九里香乙酸乙 酯提取物。
[0014] 優(yōu)選地， 所述的九里香乙酸乙酯萃取物的提取方法包括以下步驟： a. 取九里香藥材干燥，粉碎后，用相當(dāng)于九里香重量4-12倍的體積百分濃度50%-95%的 乙醇浸泡〇.5-2h后，加熱回流提取l-3h，濾過，收集濾液;藥渣加入相當(dāng)于九里香重量4-8倍 的體積百分濃度50%_95%的乙醇加熱回流提取兩次，每次l-3h，濾過，收集濾液;合并3次濾 液，回收乙醇至無醇味，濃縮得乙醇提取物A; b. 將乙醇提取物A溫度降溫至0°C以下，然后往乙醇提取物A中加入帶冰塊的冰水，在冰 塊融化過程中不斷研磨使乙醇提取物A溶解制成混懸液;控制混懸液溫度在10°C以下，然后 用石油醚進(jìn)行萃取清洗，除去溶解于石油醚的成分，棄去石油醚萃取液，剩余部分為提取物 B； c. 將提取物B用乙酸乙酯溶液充分萃取，收集萃取液，回收乙酸乙酯濃縮成浸膏，即得 所述九里香乙酸乙酯提取物。
[0015] 本發(fā)明還提供九里香提取物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體配合制成在制備利膽藥物 方面的新用途。九里香提取物配合醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體，按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成片劑、 顆粒劑、膠囊劑、滴丸、酊劑等劑型。
[0016] 本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于以下： 稀釋劑:淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、無機(jī)鹽等。
[0017] 潤(rùn)濕劑與粘合劑:純化水、乙醇、明膠、聚乙二醇、纖維素衍生物等。
[0018] 崩解劑:淀粉、羧甲基淀粉鈉、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮等。
[0019] 潤(rùn)滑劑:硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇等。
[0020] 助溶劑:水、乙醇、甘油、丙二醇、液狀石蠟、植物油等。
[0021] 矯味劑:蔗糖、單糖、芳香劑等。
[0022] 防腐劑:苯甲酸、山梨酸、甲酯、乙酯、丙酯等。
[0023]現(xiàn)有文獻(xiàn)資料顯示九里香具有鎮(zhèn)痛、抗菌、抗炎、麻醉、抗氧化、抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)以 及減輕糖尿病腎病腎損害等藥理作用。但未見有關(guān)利膽作用的文獻(xiàn)報(bào)道。
[0024] 本發(fā)明提供的九里香、九里香提取物制備利膽藥物方面的新用途具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1、九里香提取物利膽作用效果理想。對(duì)正常小鼠和結(jié)扎膽管小鼠膽汁分泌和排泄的影 響，以及對(duì)正常大鼠膽汁流量及其膽汁成分的影響等試驗(yàn)結(jié)果顯示:本發(fā)明九里香提取物 能夠顯著減輕正常小鼠的膽汁系數(shù)，顯著增加結(jié)扎膽管小鼠的膽汁系數(shù);能夠顯著增加膽 管引流大鼠的膽汁排出量，同時(shí)顯著降低大鼠膽汁總膽固醇含量。提示本發(fā)明能夠促進(jìn)膽 汁的分泌與排泄，具有利膽作用，為開發(fā)成為利膽藥物提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)，具有潛在巨大 的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0025] 2、九里香藥材資源豐富，提取制備方法簡(jiǎn)單易行、原料來源方便易得、可用于九里 香提取物的大量制備。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 實(shí)施例1 a. 取九里香藥材lkg，干燥，粉碎后，置提取容器中，加4L 95%乙醇浸泡0.5h，加熱回流 提取1.5h，濾過，收集濾液。藥渣加95%乙醇5L，提取1. Oh;濾過，收集濾液;藥渣再加95%乙醇 4L提取1.Oh;濾過，收集濾液。合并3次濾液，回收乙醇至無醇味，濃縮得乙醇提取物A; b. 將乙醇提取物A溫度降溫至0°C以下，然后往乙醇提取物A中加入帶冰塊的冰水，在 冰塊融化過程中不斷研磨使乙醇提取物A溶解制成混懸液;控制混懸液溫度在10 °C以下，然 后用石油醚進(jìn)行萃取清洗，除去溶解于石油醚的成分，棄去石油醚萃取液，剩余部分為提取 物B; c. 將提取物B用乙酸乙酯溶液充分萃取，收集萃取液，回收乙酸乙酯濃縮成浸膏，即得 所述九里香乙酸乙酯提取物。
[0027] 實(shí)施例2 a.取九里香藥材lkg，干燥，粉碎后，置提取容器中，加8L 75%乙醇浸泡1. Oh，加熱回流 提取lh，濾過，收集濾液。藥渣加75%乙醇6L，提取2h;濾過，收集濾液;藥渣再加95%乙醇6L提 取lh;濾過，收集濾液。合并3次濾液，回收乙醇濃縮成膏，得九里香乙醇提取物A。
[0028] b.將乙醇提取物A溫度降溫至0°C以下，然后往乙醇提取物A中加入帶冰塊的冰 水，在冰塊融化過程中不斷研磨使乙醇提取物A溶解制成混懸液;控制混懸液溫度在10°C以 下，然后用石油醚進(jìn)行萃取清洗，除去溶解于石油醚的成分，棄去石油醚萃取液，剩余部分 為提取物B; C.將提取物B用乙酸乙酯溶液充分萃取