包含交聚維酮的片劑的制作方法
【專利說明】包含交聚維酮的片劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含交聚維酮的可分散片劑，尤其是包含交聚維酮和抗生素例如阿莫 西林的片劑，本發(fā)明還涉及制備所述片劑的方法和所述片劑的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 交聚維酮也被稱為聚乙烯聚吡咯烷酮、PVPP、交聯(lián)聚維酮或E1202,其是高度交聯(lián) 改性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。交聚維酮不溶于水，但它仍然吸水并非常迅速地膨脹從而產(chǎn) 生膨脹力。這種性質(zhì)使得它可被用作崩解劑以產(chǎn)生可分散片劑。此外，交聚維酮可具有以下 有益的性質(zhì)，例如吸收某些化合物如可引起腹瀉的內(nèi)毒素。交聚維酮的E數(shù)字代碼為E1202， 其還被用作穩(wěn)定劑。
[0004] 使用交聚維酮作為含抗生素的制劑中的崩解劑是眾所周知的。在可分散片劑中， 崩解劑的存在量通常為5-10% (w/w)，在一些情況下，已報(bào)告了低至2% (w/w)的量。這種崩 解劑可以是交聚維酮但也可以是其它崩解劑例如淀粉或者交聚維酮與其它崩解劑的組合。 例如，GB 1403584描述了一種可分散片劑，其包含接近10% (w/w)的崩解劑，即8% (w/w)的 淀粉和少于1 % (w/w)的交聚維酮。WO 92/19227描述了一種可分散片劑，其包含阿莫西林、 克拉維酸和2.73-3.78% (w/w)的交聚維酮。包含抗生素和交聚維酮的可分散片劑的其它公 開文件有WO 91/07174(18%交聚維酮）、CN 101524333(15%交聚維酮）、ZA 9107789(10% 交聚維酮）、CN 101502511(6%交聚維酮）、CN 1803135(2-5%交聚維酮）和EP 578231 (1.7%交聚維酮），但這些文件沒有明確公開精確的崩解時(shí)間，從而使得難以判斷所公開的 片劑是否的確可以在可接受的時(shí)段(例如，少于2或3分鐘）內(nèi)分散。
[0005] IN 185249B描述了改進(jìn)的制備速溶性β-內(nèi)酰胺抗生素粉末的方法，其中公開了包 含阿莫西林三水合物的組合物，其包含0.2-0.8% (w/w)的交聚維酮。然而，其涉及粉末，而 非適合迅速崩解的片劑。
[0006] WO 98/35672中也公開了片劑中存在少量的交聚維酮，然而該文件描述了顆粒、小 袋(sachet)、常規(guī)非分散性片劑、咀嚼性片劑而沒有描述可分散片劑，且該文件還主張:可 分散片劑將傾向于包含比例相對(duì)較高的外加崩解劑以有助于溶解過程。類似地，US 2002/ 168405和WO 00/66169中公開了少量交聚維酮，但這些文件再次涉及咀嚼性雙層片劑而非 可分散片劑。
[0007] 最后，US 5,262，171公開了這樣的片劑，其包含0.5-10%的某些具有特定K-值(K-30至K-120)的指定聚乙烯聚吡咯烷酮，但這種類型的崩解劑顯示出僅適合除抗生素（例如 內(nèi)酰胺抗生素，如阿莫西林、氨芐西林、頭孢氨芐等)之外的活性藥物成分。特別地，US 5， 262,171公開了包含對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、氯霉素、氯丙嗪、氫氯噻嗪、羥苯甲脂 (methyl paraben)、磺胺噻唑和甲氧節(jié)氨啼啶（trimethoprim)的片劑?？紤]到這些活性藥 物成分與內(nèi)酰胺抗生素的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)不同這一事實(shí)，尤其是鑒于與現(xiàn)有技術(shù)所 主張的大量相反，不能外推或者以其它方式預(yù)測(cè)它們與交聚維酮的相互作用。
[0008] 鑒于實(shí)際上持續(xù)需要含有少至絕對(duì)需要的輔助成分或者盡可能多的藥物活性成 分的抗生素片劑，所以仍然需要改進(jìn)的片劑，其包含抗生素和相較于現(xiàn)有技術(shù)中迄今為止 所報(bào)告的較少的崩解劑。
[0009] 發(fā)明詳述
[0010] 在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"崩解劑"指的是制備藥片中所使用的試劑，其導(dǎo)致藥片 崩解并釋放藥片的藥用物質(zhì)與水分接觸。崩解劑在變濕時(shí)膨脹并溶解，這導(dǎo)致片劑在消化 道中分裂，從而釋放活性成分用于吸收。崩解劑確保片劑在接觸水時(shí)迅速分解成較小的片 段，從而促進(jìn)溶解。崩解劑的實(shí)例包括藻酸鹽、交聯(lián)聚合物例如交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、甲醛_酪蛋白、淀粉、可膨脹的離子交換樹脂和羧基乙酸淀粉鈉。
[0011] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"片劑"指的是包含活性藥物成分和賦形劑的混合物的 藥物劑型，所述混合物通常是粉末形式，并由粉末被擠壓或壓縮成固態(tài)劑。賦形劑可包括稀 釋劑、粘合劑或?；瘎⒅鲃?流動(dòng)助劑)和潤滑劑以確保有效壓片;崩解劑以促進(jìn)片劑在 消化道內(nèi)崩裂;甜味劑或香料以增強(qiáng)味道;和顏料以使得片劑在視覺上有吸引力。通常施加 聚合物包衣以使得片劑更加光滑和更容易吞咽，以控制活性成分的釋放速率，以使其更耐 受環(huán)境(延長其保質(zhì)期），或者以增強(qiáng)片劑的外觀。片劑可被制成許多形狀和顏色以幫助區(qū) 分不同藥物。片劑上通常標(biāo)有符號(hào)、字母和數(shù)字，這使得它們能夠被識(shí)別。將要吞咽的片劑 的尺寸范圍可以為幾毫米至約一厘米。一些片劑的形狀為膠囊，它們也被稱為"囊片"。
[0012] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"可分散片劑"指的是未包衣的或膜包衣的片劑，其旨 在于給藥前分散在水中以產(chǎn)生均勻的分散體，如WHO修訂版藥片專著(WHO Revision of ]\1〇11〇8抑口11〇111&1316七8)(文件為(^3/09.324/^;[仙1，2011年3月）中所概述。因此，當(dāng)在15-25°(3下通過如043/09.324八^1^1中所述(但使用水10的用于片劑和膠囊的5.3崩解試驗(yàn)檢 驗(yàn)時(shí)，可分散片劑在三分鐘內(nèi)崩解。通過將2個(gè)片劑放在IOOmL水R中，隨后攪拌直至完全分 散來測(cè)定根據(jù)QAS/09.324/Final的分散體的細(xì)度(fitness)。產(chǎn)生了平滑的分散體，其能夠 通過標(biāo)稱網(wǎng)目孔徑為710μπι的篩屏(sieve screen)。優(yōu)選地，當(dāng)將可分散片劑放入水中時(shí)， 其在120秒內(nèi)、更優(yōu)選地在10-90秒內(nèi)、最優(yōu)選地在30-60秒內(nèi)崩解。對(duì)于在水中的穩(wěn)定性不 足的活性藥物成分，可分散片劑更加方便。對(duì)于相同量的活性成分(體積更小，重量更輕）， 它們可以更易于運(yùn)輸且它們產(chǎn)生較低的處理和運(yùn)輸費(fèi)用。此外，可分散片劑通常更易于生 產(chǎn)且生產(chǎn)成本更低，這使得它們比標(biāo)準(zhǔn)的液體制劑更能負(fù)擔(dān)得起。其它優(yōu)點(diǎn)包括適用于非 常小的孩子(0-6個(gè)月），易于分散(使用前需要保健專業(yè)人士和父母極少的操作，從而使錯(cuò) 誤的風(fēng)險(xiǎn)最小化），需要少量水來給藥且可分散在母乳中。對(duì)于液體制劑，可分散片劑的味 道是關(guān)鍵的參數(shù)，其將調(diào)節(jié)對(duì)治療的可接受性(尤其是兒童的可接受性)和依從性。掩味可 通過向制劑中加入香料和/或甜味劑來實(shí)現(xiàn)。可分散片劑可被保護(hù)避免環(huán)境濕度并可被包 裝在含有干燥劑的瓶子或泡罩(錯(cuò)/錯(cuò)）中。吞咽前，可將可分散片劑分散在少量(5-10ml)液 體(清潔水或奶)中，并可溫和攪拌液體以幫助分散。
[0013] 本發(fā)明的第一方面公開了一種片劑，其包含β-內(nèi)酰胺抗生素和所述片劑的0.1-1.8重量％的崩解劑，其特征在于:所述崩解劑包含交聚維酮。優(yōu)選地，所述β-內(nèi)酰胺抗生素 是阿莫西林，阿莫西林的形式優(yōu)選地為阿莫西林三水合物且阿莫西林三水合物的量為所述 片劑的50-97重量％，優(yōu)選地所述片劑的60-96重量％，更優(yōu)選地所述片劑的70-95重量％。 優(yōu)選地，交聚維酮的量為所述片劑的0.2-1.7重量％，更優(yōu)選地所述片劑的0.3-1.6重量％， 仍然更優(yōu)選地所述片劑的0.4-1.5重量％，仍然更優(yōu)選地所述片劑的0.5-1.4重量％。最優(yōu) 選地，交聚維酮的量為所述片劑的1.0±0.3重量％，仍然最優(yōu)選地所述片劑的0.9±0.1重 量％，