香菇菌多糖的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，設(shè)及香茹菌多糖的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥性腸?。╥nflammato巧bowel disease, IBD)是病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的 大腸粘膜慢性非特異性炎癥，W腹痛、腹瀉、粘液脈血便、和里急后重等為主要臨床表現(xiàn)， 是W結(jié)腸粘膜慢性炎癥和潰瘍?yōu)椴±硖攸c(diǎn)的炎癥性腸道疾病。近年來(lái)由于社會(huì)壓力增 加，飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣改變，其發(fā)病率呈迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)。炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎 OJlcerative Colitis, UC)和克羅恩?。–rohn's Disease, CD)。潰瘍性結(jié)腸炎 OJlcerative Colitis, UC)的病理特點(diǎn)為直腸、乙狀結(jié)腸部位為主的粘膜彌漫性充血、水腫、糜爛及淺潰 瘍形成，病變亦可延伸至近端結(jié)腸。UC的病變主要累及結(jié)腸粘膜層和粘膜下層，范圍多自遠(yuǎn) 段結(jié)腸開(kāi)始，可逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸及末段回腸，呈連續(xù)性分布。臨床上呈慢 性病程，其復(fù)發(fā)率高達(dá)71 %，同時(shí)患者發(fā)生結(jié)腸癌的比例明顯增加，預(yù)后較差，且目前尚無(wú) 特異性且副作用小的治療藥物，臨床常用治療藥物柳氮橫胺化晚、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑 等雖取得一定療效，但藥物副作用大且仍有一部分患者對(duì)療效并不滿意，為消化系統(tǒng)疾病 中常見(jiàn)的難治性疾病。
[0003] 炎性腸病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但有證據(jù)顯示IBD的發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境 及感染因素有關(guān)，免疫因素在其中發(fā)揮著重要作用，由活化的淋己細(xì)胞、單核一巨隧細(xì)胞所 分泌的作為免疫調(diào)節(jié)劑的促炎性細(xì)胞因子TNF-0、比-6、IL-8等參與了腸黏膜炎性反應(yīng)的 起始和發(fā)展過(guò)程，在正?；虍惓５哪c道免疫反應(yīng)中起重要的作用。目前認(rèn)為遺傳易感性、粘 膜免疫和腸道微生態(tài)環(huán)境可能共同參與了其疾病的發(fā)生和進(jìn)展。
[0004] 目前對(duì)該結(jié)腸炎的治療主要W灌腸為主。灌腸可W使藥物直接和病變部位接觸并 減少藥物的全身副作用。目前用于灌腸的藥物主要有柳氮橫胺化晚，各種糖皮質(zhì)激素 W及 一些免疫抑制劑。柳氮橫胺化晚其血清橫胺化晚及其代謝產(chǎn)物的濃度（20~40 μg/ml)與 毒性有關(guān)，濃度超過(guò)50 y g/ml時(shí)具毒性；糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑雖有一定療效但藥物副 作用大且仍有一部分患者療效并不滿意，部分藥物會(huì)通過(guò)炎癥的粘膜被吸收入血因此會(huì)導(dǎo) 致患者浮腫、血糖升高。因此研究高效安全且價(jià)格合適的藥物對(duì)結(jié)腸炎患者有很重要的意 義。近年來(lái)，也有不少研究人員主張中藥治療結(jié)腸炎，但中藥治療方法偏于彌散，其分型診 斷，辯證施治缺乏客觀、微觀和定性定量的衡量標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)僅見(jiàn)對(duì)常規(guī)指標(biāo)和病理學(xué)觀 察，尚欠深入；且復(fù)方制劑的組成復(fù)雜，難W明確其發(fā)揮作用的主要成分。因此迫切需要開(kāi) 發(fā)療效確切、副作用小且價(jià)格低廉的治療炎性腸病的藥物。 陽(yáng)0化]多糖是一類源于高等植物、動(dòng)物細(xì)胞膜和微生物細(xì)胞壁，由10個(gè)W上單糖聚合而 成的多聚糖，是由醒糖或酬糖通過(guò)巧鏈連接而成的天然高分子化合物，其分子量一般為數(shù) 萬(wàn)甚至達(dá)數(shù)百萬(wàn)，多糖是一類具有生物生理活性和特殊保健功能的多糖類物質(zhì)，是構(gòu)成生 命的四大基本物質(zhì)之一。它不僅為生物提供骨架結(jié)構(gòu)和能量來(lái)源，還廣泛參與細(xì)胞各種生 理過(guò)程的調(diào)節(jié)。1958年日本學(xué)者首先從香茹中分離出具有0-葡聚糖結(jié)構(gòu)的抗腫瘤多糖， 此后，多糖的研究工作全面展開(kāi)，人們不斷從動(dòng)物、植物、微生物中獲取各種多糖，并對(duì)其生 物活性進(jìn)行深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，多糖最主要的生物活性體現(xiàn)在對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的調(diào) 節(jié)上。多糖對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制包括：激活巨隧細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞使其產(chǎn)生相關(guān)的 細(xì)胞因子；活化B淋己細(xì)胞和T淋己細(xì)胞；激活補(bǔ)體系統(tǒng)。
[0006] 從香茹子實(shí)體中經(jīng)水、醇提取的香茹多糖僅具有中醫(yī)辯證理論中的扶正、固本的 作用，主要成分為葡聚糖膚，分子量約為40-80萬(wàn)。香茹菌多糖為采用特殊香茹菌種的菌絲 體經(jīng)深層液體培養(yǎng)后提取制得的一種重要的具有生理活性的多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。香茹 菌多糖的主要成分為甘露聚糖膚，即a鍵合的甘露糖與膚的結(jié)合體。其多糖部分W甘露 糖為主，其次為半乳糖、葡萄糖、木糖和巖藻糖；膚鏈則由天口冬氨酸、絲氨酸、賴氨酸、谷 氨酸等18種L型氨基酸組成。目前在臨床上主要用于因自身免疫功能低下而引起的多種 疾病，并用于慢性病毒性肝炎、保肝治療；也可W作為腫瘤化療的輔助藥物，療效確切。但 是，目前關(guān)于香茹菌多糖在炎癥性腸病中的應(yīng)用尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。因此在深入了解其發(fā)病機(jī) 制的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新型的治療炎癥性腸病的藥物迫在眉睫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中用于治療炎癥性腸病的藥物療效不佳的缺陷，本發(fā)明提供了一種 香茹菌多糖在制備治療炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用。
[0008] 在上述應(yīng)用中，香茹菌多糖在制備治療炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用包括：香茹菌 多糖在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 在上述應(yīng)用中，香茹菌多糖中的多糖含量在60重量％ W上。
[0010] 在上述應(yīng)用中，香茹菌多糖對(duì)人的有效治療劑量為0. 83~3. 32mg/kg/d。
[0011] 在上述應(yīng)用中，治療炎癥性腸病的藥物包含香茹菌多糖、香茹菌多糖在藥學(xué)上可 接受的鹽、醋、水合物或它們的組合W及輔料。
[0012] 在上述應(yīng)用中，治療炎癥性腸病的藥物選自片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、氣霧劑、口 服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、酒劑、町劑、露劑、膜劑或它們的組合。
[0013] 在上述應(yīng)用中，治療炎癥性腸病的藥物的給藥方式包括口服、注射、植入、外用、噴 霧、吸入或它們的組合。
[0014] 與從香茹子實(shí)體中經(jīng)水、醇提取的香茹多糖不同，本發(fā)明提供的香茹菌多糖具有 顯著的生物活性，它的作用類似一種宿主免疫增強(qiáng)劑，能夠刺激關(guān)鍵細(xì)胞的成熟、分化和增 殖，改善宿主機(jī)體平衡，達(dá)到恢復(fù)或提高宿主細(xì)胞對(duì)淋己因子、激素及其他生物活性因子的 反應(yīng)性作用。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)NF- K B的活化對(duì)IL-8, IL6等炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié) 與炎癥性腸病關(guān)系密切。本研究結(jié)果表明，香茹菌多糖可W抑制炎性腸病模型小鼠腸粘膜 組織中NF- K B的核轉(zhuǎn)位，且可W降低血清中IL-8和IL-12的含量，從而可W有效地治療炎 癥性腸病。
[0015] 本發(fā)明提供的香茹菌多糖采用特殊香茹菌種發(fā)酵，不同于香茹多糖的扶正、固本 作用，具有很好的生物活性，可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，使腸道局部的免疫狀態(tài)恢復(fù)正 常，并抑制炎細(xì)胞釋放炎癥因子，降低血清中IL-8和IL-12的含量，抑制腸道局部素亂的炎 癥反應(yīng)，最終干預(yù)炎性腸病病程的發(fā)生和進(jìn)展；可W明顯減輕慢性潰瘍性結(jié)腸炎慢性期、急 性期W及克羅恩病小鼠結(jié)直腸粘膜的炎癥、水腫程度，并可W有效地修復(fù)病變小鼠結(jié)直腸 的粘膜損傷，使?jié)冇?，明顯縮小病變小鼠結(jié)直腸粘膜的損傷范圍，并且可W有效地治療 病變小鼠的腹瀉。因此，本發(fā)明提供的香茹菌多糖可W有效地治療潰瘍性結(jié)腸炎W及克羅 恩病。
[0016] 發(fā)明提供的治療炎性腸病藥物的優(yōu)勢(shì)在于：該藥物作用機(jī)制明確，藥效確切，具有 很好的應(yīng)用前景，患者不僅容易接受，且價(jià)格低廉、來(lái)源廣泛、容易獲取，還便于了解患者對(duì) 藥物的反應(yīng)。此外，香茹多糖將改變已有慢性腸炎藥物的市場(chǎng)格局，成為一種可長(zhǎng)期服用、 安全、副作用低的臨床藥物。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期結(jié)直腸長(zhǎng)度、大體及組織病變的影 響的示意圖；
[0018] 圖IA是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期結(jié)直腸長(zhǎng)度影響的示意圖；
[0019] 圖IB是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期結(jié)直腸大體病變影響的示意圖；
[0020] 圖IC是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期結(jié)直腸組織顯微鏡下病變影響的 不意圖；
[0021] 圖2是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期結(jié)直腸長(zhǎng)度的影響，#，與空白對(duì)照 組相比，P<〇. 05 ;*，與DSS模型對(duì)照組相比，P<0. 05 ;
[0022] 圖3是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期大體病變?cè)u(píng)分的影響，#，與空白對(duì) 照組相比，P<〇. 05 ;*，與DSS模型對(duì)照組相比，P<0. 05 ;
[0023] 圖4是香茹菌多糖對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期組織病變?cè)u(píng)分的影響，#，與空白對(duì) 照組相比，P<〇. 05 ;*，與DSS模型對(duì)照組相比，P&l