用于治療淺表病變的組合物的制作方法
【專利說明】用于治療巧表病變的組合物
[0001] 本申請是2011年7月15日提交的申請?zhí)枮镻CT/EP2011/062166、發(fā)明名稱為"用于 治療淺表病變的組合物"的國際申請的分案申請，所述國際申請于2013年3月14日進入中國 國家階段，其申請?zhí)枮?01180044265.6。
技術(shù)領域
[0002] 本發(fā)明設及用于治療淺表病變，尤其是皮膚病變和/或甲病變和/或粘膜病變，的 組合物;包括運種組合物的涂敷器W及運種組合物的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 已知多種用于治療皮膚病變，例如痛、雞眼和老雖、光線性角化病、毛發(fā)角化病、瘦 瘡、皮膚色素沉著和/或甲病變?nèi)缜吨杭?，?或粘膜病變?nèi)绱搅稣詈涂谇粷?，的組合物。 很多已知的組合物是無效的。因此，需要開發(fā)更讓人滿意的治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目標是提供一種用于治療皮膚病變和/或甲病變和/粘膜病變的有效的 和改進的組合物。
[0005] 本發(fā)明提供一種用于治療皮膚病變和/或甲病變的組合物，所述組合物包括有效 量的=氯乙酸、至少一種增稠劑、至少一種生理上可接受的溶劑W及任選的其他活性成分。 本文所描述的組合物中的S氯乙酸(TCA)被證明能有效治療多種皮膚病變，尤其是痛、雞眼 和老雖、傳染性軟痛、瘦瘡、皮膚色素沉著、光化性角化病、甲病變(包括嵌趾甲和甲癖），W 及粘膜病變?nèi)缈谇粷兒痛搅稣睢Ｊ┯?氯乙酸對生殖器痛尤其有效，尤其是肛口生殖器 痛，運已在比較其與其他抗痛治療方法的有效性的對比試驗中研究過。此外，施用TCA可有 效治療多種其他皮膚病癥，尤其是：也由HPV病毒引起的痛狀表皮發(fā)育不良性 (veruciformis)皮膚病癥、瘦瘡，W去除瘦瘡瘤痕和皺紋、去除文身、眼險黃色斑、老年斑、 老年性雀斑捷和日光性雀斑捷、黑斑病。
[0006] 水楊酸在治療皮膚和甲中具有積極的效果。此此之外，水楊酸能提供溫和的麻醉 效果。優(yōu)選地，水楊酸使用的濃度范圍是l%-20%(w/w)。
[0007] 水楊酸與TCA結(jié)合顯示出對皮膚病變和甲病變的協(xié)同效應。使用水楊酸與TCA的結(jié) 合物的另一個優(yōu)點是，可使得具有相對低濃度的水楊酸和TCA任一種的組合物具有與使用 僅TCA或僅水楊酸的組合物相似的效果。使用相對低濃度的TCA和水楊酸降低了由運兩種化 合物的任一種導致皮膚刺激的可能性。此外，水楊酸減弱了 W含大量TCA的產(chǎn)品治療的人有 時會經(jīng)歷的皮膚和甲上令人不適的燒灼感。
[0008] 本文所描述的組合物可包括在化妝品和藥品中常用的其他成分，例如表面活性 劑、乳化劑、著色劑和香料。
[0009] TCA的有效量優(yōu)選是至少0.1% (重量比），更優(yōu)選地是至少l%(w/w)。對于更低的 濃度，所述組合物因濃度太低而不能有效地起作用。優(yōu)選地，所述組合物包括濃度在0.1- 50% (w/w)范圍內(nèi)的TCA。濃度高于50% (w/w)的TCA也是有效的，但是有增加的并發(fā)癥風險， 因此應僅由技術(shù)人員施用。
[0010] 所述組合物優(yōu)選是流體，W能夠簡單地施用并將活性成分分配到皮膚或甲表面 上。流體包括液體組合物和凝膠組合物，W及半固體組合物。所述組合物可用于例如脫皮治 療、用于醫(yī)學治療或美容性治療選自痛、雞眼和老雖的皮膚病變，W及用于治療包括嵌趾甲 的甲病變。提出的作用機制是，包含TCA的所述組合物軟化皮膚或甲，并使所述甲和皮膚病 變脫落。對于嚴重病變，可能需要多次治療。可用本發(fā)明的組合物進行美容性治療和醫(yī)學治 療。還可添加其他有助于治療所述病變的活性成分。例如，水楊酸是有效腐蝕皮膚或甲的另 一種組分，并可與=氯乙酸結(jié)合用作為另外的活性成分。
[0011] 所述液體載體可W是能溶解所用的TCA濃縮物或與之混合的單溶劑或溶劑與添加 劑的混合物。優(yōu)選的液體載體是水或水基混合物。水可W與有機溶劑混合。還可能使用無水 載體，優(yōu)選使用易于蒸發(fā)的溶劑。使用可蒸發(fā)溶劑使得有可能在皮膚或甲的治療位置達相 對較高濃度的TCA。合適的可蒸發(fā)溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、甲基乙基酬、丙酬、乙酸乙醋和 它們的混合物。
[0012] 增稠劑對所述組合物提供增加的粘度，使得它更容易將活性成分集中在皮膚或甲 的目標位置上，在一定程度上防止所述組合物向不需要其作用的位置擴散。同時，所述增稠 劑改善了活性成分保留在治療表面的時間，改善了所述組合物的效力。所述增稠劑可W是 單化合物，但是也可包括化合物的混合物。所述增稠劑優(yōu)選是與所使用的液體載體相容的 凝膠形成劑。
[0013] 優(yōu)選地，所述組合物具有使用旋轉(zhuǎn)粘度測定法在25°C下測量的至少3000mPas的粘 度。粘度按照歐洲藥典化.Eur(01/2005:20210)陸.Eur.第5版第1卷29頁第2.2.10章中的旋 轉(zhuǎn)粘度計方案進行測量。運類組合物具有對皮膚和/或甲的顯著粘附效應，使得可進行位點 治療。具有最高達約SOOOOmPas的粘度的組合物被認為是可用的；具有更高的粘度的液體組 合物被認為是難W操作的。
[0014] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物是具有在25°C下在1 .Om化S至約2000mPas 范圍內(nèi)的粘度的可噴霧液體。噴霧是向要治療表面施用所述組合物的簡單而快速的方法。
[0015] 在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物具有按照歐洲藥典Ph.Eur(01/2005: 20210)陸.Eur.第5版第1卷29頁第2.2.10章旋轉(zhuǎn)粘度測定法中的方案在25°C下測量的至少 SOOOmPas的粘度。運種粘度給予了所述組合物對皮膚和甲的特別有用的粘附效應。優(yōu)選地， 所述組合物是具有在25°C下在約3000mPas至60000m化S范圍內(nèi)的粘度的凝膠組合物。無論 是手動還是通過使用合適的涂敷器，所述凝膠組合物均相對易于施用，兼有相對強的粘附 效應。所述凝膠尤其適于向具體位點如痛選擇性施用所述組合物。
[0016] 優(yōu)選地，所述組合物具有在25°C下在450m化S至10000m化S范圍內(nèi)的粘度，更優(yōu)選 在25°C下SOOOmPas至1000 OmPas的粘度。運類組合物顯示出足夠的粘附效應，同時仍然相對 易于施用和加工。如果液體載體是水性載體，那么運是有利的。水基組合物是相對易于制備 的，并且可很好地溶解TCA。水可與其他溶劑如C1-C6醇或酬W及添加劑如表面活性劑混合。 優(yōu)選地，所述液體載體包括至少50 %的水。
[0017]優(yōu)選地，所述組合物具有小于4的pH。低抑組合物似乎可提供更好的治療效果。此 夕h所述低抑組合物似乎對抑制皮膚或甲上的微生物(包括細菌、真菌和酵母，尤其是甲癖 (甲真菌））威脅有額外的效應。
[0018] 在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包括至少1 % (w/w)的S氯乙酸，更優(yōu)選至少 20% (w/w)的S氯乙酸，更優(yōu)選在20%-50% (w/w)范圍內(nèi)的S氯乙酸。具有至少20% (w/w) 的濃度的組合物在相對短的治療中顯示出治療皮膚和甲病變的良好效果。雖然低于50%的 TCA濃度治療后會偶爾出現(xiàn)皮膚刺激，但是已發(fā)現(xiàn)超過50%的TCA濃度顯著增加了皮膚刺激 的可能性。
[0019] 優(yōu)選地，所述增稠劑至少包括選自多糖增稠劑、交聯(lián)丙締酸聚合物和聚硅氧烷或 它們的混合物的增稠劑。運些增稠劑顯示出與=氯乙酸的良好相容性。多糖增稠劑除顯示 其增稠效應W外，還顯示出皮膚刺激可能性降低。
[0020] 在優(yōu)選的實施方案中，所述增稠劑包括至少一種選自W下的增稠劑:直鏈淀粉、支 鏈淀粉、聚簇乙締、娃酬、黃胞膠、瓊脂、聚二甲硅氧烷(及其混合物）、二甲基硅油、角叉菜、 纖維素、簇甲基纖維素或其鹽、乙基纖維素、徑丙基纖維素和甲基纖維素、天然橡膠、蜂蠟、 羊毛脂、凡±林、石蠟、松香(及其混合物）。具有極好粘附效應的制劑的粘度可使用運些增 稠劑實現(xiàn)。Carbopol是丙締酸的交聯(lián)聚合物的商標名，它包括市售的產(chǎn)品：Ca;rbopol 71G NFXarbopol 971P NFXarbopol 974P NFXarbopol 934P NFXarbopol 980P NF^ Carbopol 981P NFXarbopol 日984EP、Ca;rbopo